Abirateron MSN 250 mg filmom obalené tablety
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Abirateron 250 mg
Abirateron MSN je indikovaný spolu s prednizónom alebo prednizolónom na:
-
liečbu novodiagnostikovaného vysokorizikového metastatického, hormonálne citlivého karcinómu prostaty (mHSPC) u dospelých mužov v kombinácii s androgén-deprivačnou liečbou (ADT) (pozri časť 5.1).
-
liečbu metastatického karcinómu prostaty rezistentného na kastráciu (mCRPC) u dospelých mužov, ktorí sú asymptomatickí alebo mierne symptomatickí po zlyhaní androgén-deprivačnej liečby a u ktorých dosiaľ nie je klinicky indikovaná chemoterapia (pozri časť 5.1).
-
liečbu mCRPC u dospelých mužov, ktorých ochorenie progredovalo počas alebo po chemoterapii na báze docetaxelu.
Tento liek predpisuje lekár so špecializáciou v príslušnom odbore.
Dávkovanie
Odporúčaná dávka je 1 000 mg (štyri 250 mg tablety alebo dve 500 tablety) ako jednorazová dávka za deň, ktorá sa nesmie užívať spolu s jedlom (pozri „Spôsob podávania“ nižšie). Užívanie tabliet s jedlom zvyšuje systémovú expozíciu abirateronu (pozri časti 4.5 a 5.2).
Dávkovanie prednizónu alebo prednizolónu
Pri mHSPC sa Abirateron MSN užíva s 5 mg prednizónu alebo prednizolónu denne. Pri mCRPC sa Abirateron MSN užíva s 10 mg prednizónu alebo prednizolónu denne.
U pacientov, ktorí nepodstúpili chirurgickú kastráciu, má počas liečby pokračovať lieková kastrácia analógom hormónu uvoľňujúceho luteinizačný hormón (LHRH).
Odporúčané sledovanie
Pred začiatkom terapie, ako aj každé dva týždne počas prvých troch mesiacov liečby a potom raz za mesiac je potrebné merať hodnoty sérových transamináz. Tlak krvi, sérový draslík a retenciu tekutín treba monitorovať raz mesačne (pozri časť 4.4). Pacientov s významným rizikom kongestívneho zlyhania srdca treba sledovať každé 2 týždne počas prvých troch mesiacov liečby a následne jedenkrát mesačne (pozri časť 4.4).
U pacientov s existujúcou hypokaliémiou alebo u pacientov, u ktorých sa vyvinie hypokaliémia počas liečby liekom Abirateron MSN, zvážte udržanie hladiny draslíka u pacienta ≥ 4,0 mM.
U pacientov, u ktorých sa vyvinie toxicita ≥ 3. stupňa, vrátane hypertenzie, hypokaliémie, opuchu a iných nemineralokortikoidných toxicít, sa má liečba pozastaviť a má sa začať vhodná liečba. Liečba liekom Abirateron MSN sa nemá opätovne začať, kým príznaky toxicity neustúpia na 1. stupeň závažnosti alebo východiskovú hodnotu.
V prípade, že sa vynechá denná dávka či už lieku Abirateron MSN, prednizónu alebo prednizolónu, je potrebné v liečbe pokračovať nasledujúci deň zvyčajnou dennou dávkou.
Hepatotoxicita
U pacientov, u ktorých sa objaví počas liečby hepatotoxicita (alanínaminotransferáza [ALT] alebo aspartátaminotransferáza [AST] sa zvýši 5-násobne nad hornú hranicu normy [HHN]), je potrebné liečbu okamžite zastaviť (pozri časť 4.4). Liečbu je možné obnoviť po normalizácii hepatálnych testov pacienta na pôvodnú úroveň so zníženou dávkou na 500 mg (dve tablety/jedna tableta) raz denne. Pri obnovenej liečbe je potrebné u pacientov monitorovať hodnoty sérových transamináz najmenej každé dva týždne počas prvých troch mesiacov a potom raz za mesiac. Ak sa pri zníženej dávke 500 mg denne znova prejaví hepatotoxicita, liečbu je potrebné ukončiť.
Ak sa u pacienta kedykoľvek počas liečby objaví závažná hepatotoxicita (ALT alebo AST 20-násobok HHN), liečbu je potrebné prerušiť a pacienti nemajú byť opätovne liečení.
Porucha funkcie pečene
Nie je nutné upravovať dávkovanie u pacientov s už existujúcou miernou poruchou funkcie pečene, Childova-Pughova trieda A.
Preukázalo sa, že stredne ťažká porucha funkcie pečene (Childova-Pughova trieda B) zvyšuje systémovú expozíciu abirateronu približne 4-násobne po podaní jednorazových perorálnych dávok 1 000 mg abirateron-acetátu (pozri časť 5.2). Neexistujú žiadne údaje o klinickej bezpečnosti a
účinnosti viacnásobných dávok abirateron-acetátu, keď sa podával pacientom so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie pečene (Childova-Pughova trieda B alebo C). Nemožno predpovedať žiadnu úpravu dávky. Použite lieku Abirateron MSN sa má dôkladne posúdiť u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene, u ktorých by mal prínos zjavne prevážiť potenciálne riziko (pozri časti 4.2 a
5.2). Abirateron MSN sa nemá používať u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.2).
Porucha funkcie obličiek
Nie je nutné upravovať dávkovanie u pacientov s poruchou funkcie obličiek (pozri časť 5.2). Neexistuje však klinická skúsenosť u pacientov s karcinómom prostaty a ťažkou poruchou funkcie obličiek. U týchto pacientov sa odporúča opatrnosť (pozri časť 4.4).
Pediatrická populácia
K dispozícii nie sú žiadne údaje o použití abirateron-acetátu v pediatrickej populácii.
Spôsob podávania
Abirateron MSN je určený na perorálne použitie.
Tablety sa musia užívať v jednej dávke jedenkrát denne nalačno. Abirateron MSN sa musí užívať minimálne dve hodiny po jedle a jedlo sa nesmie jesť minimálne jednu hodinu po užití Abirateron MSN. Abirateron MSN tablety sa musia prehltnúť celé a zapiť vodou.
-
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
-
Ženy, ktoré sú alebo potenciálne môžu byť tehotné (pozri časť 4.6)
-
Ťažká porucha funkcie pečene [Childova-Pughova trieda C (pozri časti 4.2, 4.4 a 5.2)].
-
Abirateron MSN s prednizónom alebo prednizolónom je kontraindikovaný v kombinácii s Ra-223.
Hypertenzia, hypokaliémia, retencia tekutín a zlyhanie srdca v dôsledku nadbytku mineralokortikoidov Abirateron MSN môže spôsobiť hypertenziu, hypokaliémiu a zadržiavanie tekutín (pozri časť 4.8), čo je dôsledok zvýšenej hladiny mineralokortikoidov vyplývajúcej z inhibície CYP17 (pozri časť 5.1).
Súbežné podávanie kortikosteroidu potláča vylučovanie adrenokortikotropného hormónu (ACTH), čo má za následok zmiernenie incidencie a závažnosti týchto nežiaducich reakcií. Opatrnosť sa vyžaduje v liečbe pacientov, ktorých aktuálny zdravotný stav môže byť zhoršený zvýšením tlaku krvi, hypokaliémiou (napr. u pacientov liečených srdcovými glykozidmi), alebo zadržiavaním tekutín (napr. u pacientov so zlyhaním srdca, závažnou alebo nestabilnou angínou pektoris, nedávnym infarktom myokardu alebo ventrikulárnou arytmiou a u pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek).
Abirateron-acetát sa má používať s opatrnosťou u pacientov s kardiovaskulárnym ochorením v anamnéze. Zo štúdií fázy III s abirateron-acetátom boli vylúčení pacienti s nekontrolovanou hypertenziou, klinicky významným ochorením srdca s dokumentovaným infarktom myokardu, alebo arteriálnymi trombotickými príhodami za posledných 6 mesiacov, závažnou alebo nestabilnou angínou alebo zlyhaním srdca triedy III alebo IV (štúdia 301) alebo zlyhanie srdca triedy II až IV (štúdie 3011 a 302) podľa New York Heart Association (NYHA) alebo nameranou ejekčnou frakciou srdca < 50 %. V štúdiách 3011 a 302 boli vylúčení pacienti s atriálnou fibriláciou alebo inou srdcovou arytmiou, ktorá si vyžadovala liečbu. Bezpečnosť u pacientov s ejekčnou frakciou ľavej komory (LVEF) < 50 % alebo zlyhávaním srdca triedy III alebo IV podľa NYHA (v štúdii 301) alebo zlyhávaním srdca triedy II až IV podľa NYHA (v štúdiách 3011 a 302) nebola stanovená (pozri časti 4.8 a 5.1).
Pred začatím liečby u pacientov s významným rizikom kongestívneho zlyhania srdca (napr. zlyhanie srdca, nekontrolovaná hypertenzia alebo srdcové príhody ako napríklad ischemická choroba srdca v anamnéze) zvážte posúdenie funkcie srdca (napr. echokardiogram). Pred začatím liečby abirateronom-acetátom sa má liečiť zlyhanie srdca a majú sa optimalizovať funkcie srdca.
Hypertenzia, hypokaliémia a zadržiavanie tekutín sa má upraviť a kontrolovať. Počas liečby sa má
každé 2 týždne v prvých 3 mesiacoch, a potom na mesačnej báze sledovať tlak krvi, hladina draslíka v sére, zadržiavanie tekutín (nárast hmotnosti, periférny opuch) a iné známky a príznaky kongestívneho zlyhania srdca a abnormality sa majú upraviť. V súvislosti s liečbou abirateron- acetátom bolo u pacientov s hypokaliémiou pozorované predĺženie QT intervalu. Posúďte funkčnosť srdca ako je klinicky indikované, začnite vhodnú liečbu a zvážte prerušenie tejto liečby, ak sa vyskytne klinicky významný pokles vo funkčnosti srdca (pozri časť 4.2).
Hepatotoxicita a porucha funkcie pečene
V kontrolovaných klinických štúdiách sa vyskytlo výrazné zvýšenie hodnôt hepatálnych enzýmov, čo viedlo k prerušeniu liečby alebo zmene dávkovania (pozri časť 4.8). Hladina sérových transamináz sa má merať pred začiatkom terapie, každé dva týždne počas prvých troch mesiacov liečby a potom raz mesačne. Ak sa objavia klinické príznaky alebo známky poukazujúce na hepatotoxicitu, je potrebné okamžite stanoviť sérové transaminázy. Ak sa kedykoľvek ALT alebo AST zvýši 5-násobne nad HHN, terapiu je potrebné okamžite prerušiť a dôkladne monitorovať funkciu pečene. Obnovenie liečby je možné uskutočniť až po návrate hepatálnych testov pacienta na východiskové hodnoty, pričom sa liek podáva v zníženej dávke (pozri časť 4.2). Ak sa kedykoľvek počas terapie u pacientov objaví závažná hepatotoxicita (ALT alebo AST je 20násobne vyššia než HHN), liečba sa má ukončiť a u týchto pacientov sa už nemá obnoviť.
Pacienti s aktívnou alebo symptomatickou vírusovou hepatitídou boli vylúčení z klinických štúdií, z toho dôvodu neexistujú žiadne údaje, ktoré by podporovali použitie abirateron-acetátu v tejto populácii.
Neexistujú žiadne údaje o klinickej bezpečnosti a účinnosti viacnásobných dávok abirateron-acetátu, keď sa podával pacientom so stredne ťažkým alebo ťažkým poškodením funkcie pečene
(Childova-Pughova trieda B alebo C). Použitie abirateron-acetátu sa má dôkladne posúdiť u pacientov so stredne ťažkým poškodením funkcie pečene, u ktorých by mal prínos zjavne prevážiť potenciálne riziko (pozri časti 4.2 a 5.2). Abirateron-acetát sa nemá používať u pacientov s ťažkým poškodením funkcie pečene (pozri časti 4.2, 4.3 a 5.2).
Počas postmarketingového sledovania boli zriedkavo hlásené prípady akútneho zlyhania pečene a fulminantnej hepatitídy, niektoré so smrteľnými následkami (pozri časť 4.8).
Vysadenie kortikosteroidov a zvládanie stresových situácií
V prípade, že sa u pacientov ukončí liečba prednizónom alebo prednizolónom, odporúča sa opatrnosť a monitorovanie s ohľadom na adrenokortikálnu insuficienciu. Ak sa abirateron-acetát naďalej podáva aj po tom, ako bola ukončená liečba kortikosteroidmi, je potrebné pacientov sledovať z hľadiska príznakov nadbytku mineralokortikoidov (pozri informáciu vyššie).
U pacientov, ktorí dostávajú prednizón alebo prednizolón a sú vystavení neobvyklému stresu, je možné indikovať zvýšenú dávku kortikosteroidov pred stresujúcou situáciou, počas nej alebo po nej.
Kostná denzita
U mužov s metastázujúcim pokročilým karcinómom prostaty sa môže vyskytnúť zníženie kostnej denzity. Použitie abirateron-acetátu v kombinácii s glukokortikoidmi môže tento účinok zosilniť.
Predošlé užívanie ketokonazolu
U pacientov, ktorí sa predtým liečili na karcinóm prostaty ketokonazolom, možno očakávať nižší podiel odpovedí.
Hyperglykémia
Užívanie glukokortikoidov môže zvýšiť hyperglykémiu, preto sa má u pacientov s diabetom často merať hladina cukru v krvi.
Hypoglykémia
U pacientov s už existujúcim diabetom užívajúcich pioglitazón alebo repaglinid boli pri užívaní abirateron-acetátu v kombinácií s prednizónom/prednizolónom hlásené prípady hypoglykémie (pozri časť 4.5); preto je u pacientov s diabetom potrebné sledovať hladinu cukru v krvi.
Použitie s chemoterapiou
Bezpečnosť a účinnosť súčasného užívania abirateron-acetátu s cytotoxickou chemoterapiou nebola stanovená (pozri časť 5.1).
Intolerancia pomocných látok
Laktóza
Tento liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.
Sodík
Tento liek obsahuje 27 mg sodíka na dennú dávku 1000 mg (štyri 250 mg tablety alebo dve 500 mg tablety), čo zodpovedá 1,35 % odporúčaného maximálneho denného príjmu 2 g podľa WHO pre dospelého človeka.
Potenciálne riziká
U mužov s metastázujúcim karcinómom prostaty, vrátane tých, ktorí sa liečia abirateron-acetátom, sa môže objaviť anémia a sexuálna dysfunkcia.
Účinky na kostrové svalstvo
U pacientov liečených abirateron-acetátom boli hlásené prípady myopatie a rabdomyolýzy. Väčšina prípadov sa vyskytla počas prvých 6 mesiacov liečby a zlepšila sa po vysadení abirateron-acetátu. U pacientov súbežne liečených liekmi, o ktorých je známe, že súvisia s myopatiou/rabdomyolýzou, sa odporúča opatrnosť.
Interakcie s inými liekmi
Z dôvodu rizika zníženej expozície abirateronu sa počas liečby treba vyhnúť používaniu silných induktorov CYP3A4 okrem prípadu, že by neexistovala žiadna alternatívna liečba (pozri časť 4.5).
Kombinácia abirateronu a prednizónu/prednizolónu s Ra-223
Liečba abirateronom a prednizónom/prednizolónom v kombinácii s Ra-223 je kontraindikovaná (pozri časť 4.3) z dôvodu zvýšeného rizika zlomenín a tendencie k zvýšenej úmrtnosti medzi asymptomatickými a mierne symptomatickými pacientmi s karcinómom prostaty na základe pozorovania v klinických štúdiách.
Následnú liečbu s Ra-223 sa neodporúča začať najmenej 5 dní po poslednom podaní abirateron- acetátu v kombinácii s prednizónom/prednizolónom.
Vplyv jedla na abirateron
Podávanie spolu s jedlom významne zvyšuje vstrebávanie abirateronu. Účinnosť a bezpečnosť pri podávaní spolu s jedlom nebola stanovená, preto sa tento liek nesmie užívať s jedlom (pozri časti 4.2 a 5.2).
Interakcie s inými liekmi
Potenciál iných liekov ovplyvniť expozície abirateronu
V klinickej interakčnej štúdii farmakokinetiky u zdravých jedincov predliečených rifampicínom, silným induktorom CYP3A4, v dávke 600 mg denne počas 6 dní, po ktorej nasledovala jednorazová dávka abirateron-acetátu 1 000 mg, sa priemerná plazmatická AUC∞ abirateronu znížila o 55 %.
Používaniu silných induktorov CYP3A4 (napr., fenytoín, karbamazepín, rifampicín, rifabutín, rifapentín, fenobarbital, ľubovník bodkovaný [Hypericum perforatum]) sa počas liečby treba vyhnúť okrem prípadu, že by neexistovala žiadna alternatívna liečba.
V samostatnej klinickej interakčnej štúdii farmakokinetiky u zdravých jedincov nemalo súbežné podávanie ketokonazolu, silného inhibítora CYP3A4, klinicky významný vplyv na farmakokinetiku abirateronu.
Potenciál ovplyvniť expozície iným liekom
Abirateron je inhibítor hepatálnych lieky metabolizujúcich enzýmov CYP2D6 a CYP2C8. V klinickej štúdii na stanovenie účinkov abirateron-acetátu (spolu s prednizónom) na jednorazovú dávku dextrometorfánu, substrátu CYP2D6, sa systémová expozícia (AUC) dextrometorfánu zvýšila približne 2,9-násobne. AUC24 dextrorfánu, aktívneho metabolitu dextrometorfánu, sa zvýšila približne o 33 %.
Odporúča sa opatrnosť v prípade, že podávanie spolu s liekmi aktivovanými alebo metabolizovanými prostredníctvom CYP2D6, najmä s liekmi, ktoré majú úzky terapeutický index. Je potrebné zvážiť zníženie dávky liekov s úzkym terapeutickým indexom, ktoré sú metabolizované prostredníctvom CYP2D6. Príklady liekov metabolizovaných prostredníctvom CYP2D6 zahŕňajú metoprolol, propranolol, dezipramín, venlafaxín, haloperidol, risperidón, propafenón, flekainid, kodeín, oxykodón a tramadol (posledné tri lieky potrebujú CYP2D6 na vytvorenie svojich aktívnych analgetických metabolitov).
V štúdii liekových interakcií s CYP2C8 u zdravých osôb sa AUC pioglitazónu zvýšila o 46 % a AUC M-III a M-IV, aktívnych metabolitov pioglitazónu, sa znížili o 10 %, keď sa pioglitazón podával spolu s jednorazovou dávkou 1 000 mg abirateron-acetátu. U pacientov sa majú sledovať prejavy toxicity súvisiace so substrátom CYP2C8 s úzkym terapeutickým indexom, ak sa užívajú súbežne. Príklady liekov metabolizovaných prostredníctvom CYP2C8 zahŕňajú pioglitazón a repaglinid (pozri časť 4.4).
Ukázalo sa, že hlavné metabolity abirateron sulfát a N-oxid abirateron sulfát inhibujú in vitro vychytávanie transportéra OATP1B1 hepatocytom, čo následne môže zvýšiť koncentráciu liekov vylučovaných prostredníctvom OATP1B1. K dispozícii nie sú žiadne klinické údaje, ktoré by potvrdili interakciu súvisiacu s transportérom.
Užívanie s liekmi, o ktorých je známe, že predlžujú QT interval
Vzhľadom na to, že androgén deprivačná liečba môže predlžovať QT interval, odporúča sa opatrnosť, keď sa abirateron-acetát podáva s liekmi, o ktorých je známe, že predlžujú QT interval alebo s liekmi, ktoré môžu vyvolať torsades de pointes, ako sú antiarytmiká triedy IA (napr. chinidín, dizopyramid) alebo triedy III (napr. amiodarón, sotalol, dofetilid, ibutilid), metadón, moxifloxacín, antipsychotiká, atď.
Užívanie so spironolaktónom
Spironolaktón sa viaže na androgénový receptor a môže zvýšiť hladiny prostatického špecifického antigénu (PSA). Užívanie s abirateron-acetátom sa neodporúča (pozri časť 5.1).
Ženy v reprodukčnom veku
K dispozícii nie sú žiadne údaje o humánnom použití abirateron-acetátu v gravidite a tento liek nie je určený na užívanie u žien v reprodukčnom veku.
Antikoncepcia u mužov a žien
Nie je známe, či abirateron alebo jeho metabolity sú prítomné v sperme. Ak pacient sexuálne žije s tehotnou partnerkou, je potrebné používať kondóm. Ak pacient sexuálne žije so ženou v reprodukčnom veku, je potrebné používať kondóm spolu s ďalšou účinnou antikoncepčnou metódou. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).
Gravidita
Abirateron-acetát nie je určený na užívanie u žien a je kontraindikovaný u žien, ktoré sú alebo potenciálne môžu byť tehotné (pozri časť 4.3 a 5.3).
Dojčenie
Abirateron-acetát nie je určený na užívanie u žien.
Fertilita
Abirateron-acetát ovplyvnil fertilitu u samcov a samíc potkanov, ale tieto účinky boli plne reverzibilné (pozri časť 5.3).
Abirateron-acetát nemá žiadny alebo má len zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Súhrn bezpečnostného profilu
V analýze nežiaducich reakcií zlúčených štúdií fázy III s abirateron-acetátom, nežiaduce reakcie, ktoré boli pozorované u ≥ 10 % pacientov, boli periférny edém, hypokaliémia, hypertenzia, infekcia močových ciest a zvýšené hodnoty alanínaminotransferázy a/alebo zvýšené hodnoty aspartátaminotransferázy. Iné dôležité nežiaduce reakcie zahŕňajú poruchy srdca, hepatotoxicitu, zlomeniny a alergickú alveolitídu.
Abirateron-acetát môže vyvolávať hypertenziu, hypokaliémiu a retenciu tekutín ako farmakodynamický dôsledok svojho mechanizmu účinku. V štúdiách fázy III sa predpokladané mineralokortikoidné nežiaduce reakcie častejšie pozorovali u pacientov liečených abirateron-acetátom než u pacientov, ktorí dostávali placebo: hypokaliémia 18 % oproti 8 %, hypertenzia 22 % oproti 16 % a retencia tekutín (periférny edém) 23 % oproti 17 % (v poradí liek – placebo). U pacientov liečených abirateron-acetátom v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali placebo, sa pozoroval: 3. a 4. stupeň CTCAE (verzia 4.0) hypokaliémie u 6 % v porovnaní s 1 %; 3. a 4. stupeň CTCAE (verzia 4.0) hypertenzie u 7 % v porovnaní s 5 % a retencia tekutín (periférny edém) 3. a 4. stupňa u 1 % v porovnaní s 1 % pacientov. Vo všeobecnosti sa mineralokortikoidné reakcie dali úspešne medicínsky zvládnuť. Súbežné podávanie kortikosteroidu znižuje incidenciu a zmierňuje závažnosť uvedených nežiaducich reakcií (pozri časť 4.4).
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
V klinických štúdiách u pacientov s metastázujúcim pokročilým karcinómom prostaty, ktorí užívali analóg LHRH alebo ktorí boli v minulosti liečení orchiektómiou, sa abirateron-acetát podával v dávke 1 000 mg denne v kombinácii s nízkou dávkou prednizónu alebo prednizolónu (5 mg alebo 10 mg denne v závislosti na indikácii).
Nežiaduce reakcie pozorované počas klinických štúdií a post-marketingových skúseností sú uvedené nižšie podľa kategórie frekvencie. Kategórie frekvencie sú definované nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov).
V rámci jednotlivých skupín frekvencie sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie zistené v klinických štúdiách a postmarketingovom používaní
| Trieda orgánových systémov | Nežiaduca reakcia a frekvencia |
| Infekcie a nákazy | veľmi časté: infekcia močových ciest časté: sepsa |
| Poruchy imunitného systému | neznáme: anafylaktické reakcie |
| Poruchy endokrinného systému | menej časté: adrenálna insuficiencia |
| Poruchy metabolizmu a výživy | veľmi časté: hypokaliémia časté: hypertriglyceridémia |
| Poruchy srdca a srdcovej činnosti | časté: srdcové zlyhanie*, angína pektoris, atriálna fibrilácia, tachykardiamenej časté: iné arytmieneznáme: infarkt myokardu, predĺženie QT intervalu (pozri časti 4.4 a 4.5) |
| Poruchy ciev | veľmi časté: hypertenzia |
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína | zriedkavé: alergická alveolitídaa |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | veľmi časté: diarea časté: dyspepsia |
| Poruchy pečene a žlčových ciest | veľmi časté: zvýšené hodnoty alanínaminotransferázy a/alebo zvýšené hodnoty aspartátaminotransferázybzriedkavé: fulminantná hepatitída, akútne zlyhanie pečene |
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | časté: vyrážka |
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva | menej časté: myopatia, rabdomyolýza |
| Poruchy obličiek a močových ciest | časté: hematúria |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | veľmi časté: periférny edém |
| Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu | časté: zlomeniny** |
* Pod srdcové zlyhanie sa zaraďuje aj kongestívne srdcové zlyhanie, dysfunkcia ľavej komory a zníženie ejekčnej frakcie.
** Zlomeniny zahŕňajú osteoporózu a všetky zlomeniny okrem patologických zlomenín.
a Spontánne hlásenia z postmarketingových skúseností.
b Zvýšené hodnoty alanínaminotransferázy a/alebo zvýšené hodnoty aspartátaminotransferázy zahŕňajú zvýšenie ALT, zvýšenie AST a abnormálnu funkciu pečene.
U pacientov liečených abirateron-acetátom sa vyskytli nasledujúce nežiaduce liekové reakcie 3. stupňa CTCAE (verzia 4.0): hypokaliémia 5 %; infekcia močových ciest 2 %; zvýšené hodnoty alanínaminotransferázy a/alebo zvýšené hodnoty aspartátaminotransferázy 4 %; hypertenzia 6 %; zlomeniny 2 %; periférny edém, srdcové zlyhávanie a atriálna fibrilácia – každá reakcia s frekvenciou
1 %. Hypertriglyceridémia a angína pectoris 3. stupňa CTCAE (verzia 4.0) sa vyskytli u < 1 % pacientov. Infekcia močových ciest, zvýšené hodnoty alanínaminotransferázy a/alebo zvýšené hodnoty aspartátaminotransferázy, hypokaliémia, srdcové zlyhávanie, atriálna fibrilácia a zlomeniny 4. stupňa CTCAE (verzia 4.0) sa vyskytli u < 1 % pacientov. Vyššia incidencia hypertenzie a hypokaliémie bola pozorovaná v hormonálne citlivej populácii (štúdia 3011). Hypertenzia bola hlásená u 36,7 % pacientov v hormonálne citlivej populácii (štúdia 3011) v porovnaní s 11,8 % v štúdii 301 a s 20,2 % v štúdii 302. Hypokaliémia bola pozorovaná u 20,4 % pacientov v hormonálne citlivej populácii (štúdia 3011) v porovnaní s 19,2 % v štúdii 301 a s 14,9 % v štúdii 302.
Incidencia a závažnosť nežiaducich udalostí bola vyššia v podskupine pacientov s východiskovou hodnotou výkonnostného stavu ECOG 2 a tiež u starších pacientov (≥ 75 rokov).
Popis vybraných nežiaducich reakcií
Kardiovaskulárne reakcie
Z troch štúdií III. fázy boli vylúčení pacienti s nekontrolovanou hypertenziou, s klinicky významným ochorením srdca ako dokázaný infarkt myokardu alebo arteriálne trombotické príhody za posledných 6 mesiacov, závažnou alebo nestabilnou angínou pectoris, zlyhaním srdca triedy III alebo IV (štúdia 301) alebo zlyhaním srdca triedy II až IV (štúdie 3011 a 302) podľa Newyorskej kardiologickej spoločnosti (NYHA, z angl. New York Heart Association) alebo nameranou ejekčnou frakciou srdca < 50 %. Všetci zaradení pacienti (aktívne liečení aj liečení placebom) súbežne dostávali androgén deprivačnú terapiu, prevažne s použitím analógov LHRH, čo bolo spojené s cukrovkou, infarktom myokardu, cerebrovaskulárnou príhodou a náhlou kardiálnou smrťou. Incidencie kardiovaskulárnych nežiaducich reakcií v štúdii III. fázy u pacientov užívajúcich abirateron-acetát v porovnaní s pacientmi užívajúcimi placebo, boli nasledovné: atriálna fibrilácia 2,6 % vs 2,0 %, tachykardia 1,9 % vs 1,0 %, angína pectoris 1,7 % vs 0,8 %, zlyhanie srdca 0,7 % vs 0,2 %, a arytmia 0,7 % vs 0,5 %.
Hepatotoxicita
U pacientov liečených abirateron-acetátom bola hlásená hepatotoxicita so zvýšenými hodnotami ALT, AST a celkového bilirubínu. V rámci klinických štúdií fázy III bola hepatotoxicita 3. a 4. stupňa (napr. zvýšenie ALT alebo AST na > 5-násobok hornej hranice normy (HHN) alebo zvýšenie bilirubínu na > 1,5-násobok HHN) hlásená približne u 6 % pacientov, ktorí dostávali abirateron-acetát, zvyčajne počas prvých 3 mesiacov od začiatku liečby. V štúdii 3011 bola hepatotoxicita 3. alebo 4. stupňa pozorovaná u 8,4 % pacientov liečených abirateron-acetátom. Desať pacientov dostávajúcich abirateron-acetát ukončilo liečbu z dôvodu hepatotoxicity; dvaja mali hepatotoxicitu 2. stupňa, šiesti mali hepatotoxicitu 3. stupňa a dvaja mali hepatotoxicitu 4. stupňa. V štúdii 3011 nezomrel z dôvodu hepatotoxicity ani jeden pacient. V klinických štúdiách fázy III u pacientov, ktorí mali východiskové hodnoty ALT alebo AST zvýšené, bola väčšia pravdepodobnosť, že u nich dôjde k zvýšeným hodnotám hepatálnych testov v porovnaní s pacientmi, ktorí začínali s normálnymi hodnotami. Keď sa pozorovalo zvýšenie buď ALT alebo AST na > 5-násobok HHN, alebo zvýšenie bilirubínu na > 3- násobok HHN, podávanie abirateron-acetátu sa prerušilo alebo sa ukončilo. Vo dvoch prípadoch došlo k výraznému zvýšeniu hodnôt hepatálnych testov (pozri časť 4.4). Títo dvaja pacienti s normálnou východiskovou funkciou pečene mali zvýšené ALT alebo AST na 15- až 40-násobok HHN a bilirubín na 2- až 6-násobok HHN. Po ukončení liečby sa u oboch pacientov hodnoty hepatálnych testov normalizovali a u jedného pacienta sa liečba obnovila bez toho, že by sa uvedené zvýšené hodnoty zopakovali. V štúdii 302 bolo pozorované zvýšenie hodnôt ALT alebo AST 3. alebo 4. stupňa u 35 (6,5 %) pacientov liečených abirateron-acetátom. Zvýšené hodnoty aminotransferázy ustúpili u všetkých pacientov okrem 3 (2 s novými mnohonásobnými metastázami v pečeni a 1 so zvýšenou hodnotou AST približne 3 týždne po poslednej dávke abirateron-acetátu). V klinických štúdiách fázy III bolo prerušenie liečby z dôvodu zvýšených hodnôt ALT a AST alebo abnormálnej funkcie pečene hlásené u 1,1 % pacientov liečených abirateron-acetátom a u 0,6 % pacientov liečených placebom; žiadne úmrtie nebolo hlásené z dôvodu hepatotoxicity.
U klinických skúšaniach sa riziko hepatotoxicity zmiernilo vylúčením pacientov s východiskovou hepatitídou alebo významnými abnormalitami pečeňových testov. Zo štúdie 3011 boli vylúčení pacienti s východiskovou hodnotou ALT a AST > 2,5 x HHN, bilirubínom > 1,5 x HHN alebo pacienti s aktívnou alebo symptomatickou vírusovou hepatitídou alebo chronickým ochorením pečene; ascitom alebo poruchami krvácania kvôli dysfunkcii pečene. Zo štúdie 301 boli vylúčení pacienti s východiskovými hodnotami ALT a AST ≥ 2,5-násobok HHN bez prítomnosti metastáz v pečeni a > 5- násobku HHN, v prítomnosti metastáz v pečeni. Pacienti s metastázami v pečeni neboli vhodní a pacienti s východiskovou hladinou ALT a AST ≥ 2,5x HHN boli vylúčení zo štúdie 302.
Abnormálne hodnoty hepatálnych testov, ku ktorým došlo u pacientov zúčastňujúcich sa na klinických skúšaniach, boli rázne riešené požiadavkou na prerušenie liečby a povolením vrátiť sa k liečbe len po tom, ak sa hodnoty hepatálnych testov u daného pacienta dostali späť na východiskové hodnoty (pozri časť 4.2). Pacienti so zvýšením ALT alebo AST na > 20-násobok HHN sa k liečbe nevrátili.
Bezpečnosť opakovanej liečby u týchto pacientov nie je známa. Mechanizmus hepatotoxicity nie je objasnený.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Skúsenosti s predávkovaním abirateron-acetátom u ľudí sú obmedzené.
Neexistuje žiadne špecifické antidotum. V prípade predávkovania je potrebné podávanie ukončiť a pristúpiť k všeobecným podporným opatreniam, vrátane monitorovania arytmií, hypokaliémie a znakov a príznakov retencie tekutín. Zároveň je potrebné vyhodnocovať funkciu pečene.
Farmakologické vlastnosti - Abirateron 250 mg
Farmakoterapeutická skupina: endokrinná liečba, iné antagonisty hormónov a príbuzné liečivá, ATC kód: L02BX03
Mechanizmus účinku
Abirateron-acetát sa konvertuje v podmienkach in vivo na abirateron, inhibítor biosyntézy androgénov. Konkrétne, abirateron selektívne inhibuje enzým 17α-hydroxylázu/C17,20-lyázu (CYP17). Tento enzým sa nachádza a je potrebný na biosyntézu androgénu v tkanive semenníkov, nadobličiek a v nádorovom tkanive prostaty. CYP17 katalyzuje premenu pregnenolónu a progesterónu na prekurzory testosterónu, DHEA a androsténdionu (v danom poradí) prostredníctvom
17α-hydroxylácie a štiepenia väzby C17,20. Inhibícia CYP17 má za následok taktiež zvýšenú tvorbu mineralokortikoidov v nadobličkách (pozri časť 4.4).
Karcinóm prostaty citlivý na androgény odpovedá na liečbu, ktorá znižuje hladinu androgénov. Androgén deprivačná terapia, ako je liečba analógmi LHRH alebo orchiektómia, znižuje tvorbu androgénov v semenníkoch, avšak nemá vplyv na tvorbu androgénov v nadobličkách alebo v nádore. Terapia abirateron-acetátom znižuje sérový testosterón na nedetekovateľnú hladinu (pri použití komerčných testov) v prípade, že sa podáva spolu s analógmi LHRH (alebo orchiektómiou).
Farmakodynamické účinky
Abirateron-acetát znižuje hladinu sérového testosterónu a iných androgénov na úroveň nižšiu než je hladina, ktorá sa dosahuje použitím samotných analógov LHRH alebo orchiektómie. Je to dôsledok selektívnej inhibície enzýmu CYP17, ktorý je potrebný na biosyntézu androgénov. PSA slúži u pacientov s karcinómom prostaty ako biomarker. V klinickej štúdii III. fázy s účasťou pacientov, u ktorých zlyhala predchádzajúca chemoterapia s taxánmi, sa u 38 % pacientov liečených abirateron- acetátom, oproti 10 % pacientov, čo dostávali placebo, zaznamenal prinajmenšom 50 % pokles oproti východiskovej hladine PSA.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Účinnosť bola stanovená v troch randomizovaných placebom kontrolovaných multicentrických klinických štúdiách III. fázy (štúdie 3011, 302 a 301) s pacientmi s mHSPC a mCRPC. Štúdia 3011 zahŕňala pacientov, u ktorých bol novodiagnostikovaný (do 3 mesiacov od randomizácie) mHSPC a ktorí mali vysoko rizikové prognostické faktory. Prognóza s vysokým rizikom bola definovaná ako výskyt najmenej 2 z nasledujúcich 3 rizikových faktorov: (1) Gleasonovo skóre ≥ 8; (2) prítomnosť 3 alebo viacerých lézií na skene kosti; (3) prítomnosť merateľnej viscerálnej (s výnimkou ochorenia lymfatických uzlín) metastázy. V skupine s aktívnou liečbou sa abirateron-acetát podával v dávke
1 000 mg denne v kombinácii s nízkou dávkou prednizónu 5 mg jedenkrát denne a okrem toho ADT (agonista LHRH alebo orchiektómia), čo predstavovalo štandardnú liečbu. Pacienti v kontrolnej skupine dostávali ADT a placebá abirateron-acetátu a prednizónu. Do štúdie 302 boli zaradení pacienti, ktorí predtým nedostávali docetaxel; zatiaľ čo do štúdie 301 boli zaradení pacienti, ktorí dostávali predtým docetaxel. Pacienti užívali analóg LHRH alebo boli predtým liečení orchiektómiou. V skupine s aktívnou liečbou sa abirateron-acetát podával v dávke 1 000 mg denne v kombinácii s nízkou dávkou prednizónu alebo prednizolónu 5 mg dvakrát denne. Pacienti v kontrolnej skupine dostávali placebo a nízku dávku prednizónu alebo prednizolónu 5 mg dvakrát denne.
Zmeny v sérovej koncentrácii PSA samy osebe nie vždy predpovedajú klinický prínos. Z tohto dôvodu sa vo všetkých štúdiách odporúčalo, aby pacienti zotrvali na liečbe v štúdii až do dosiahnutia kritéria pre prerušenie liečby, tak ako je to opísané nižšie pre každú štúdiu.
Vo všetkých štúdiách nebolo povolené užívanie spironolaktónu, pretože spironolaktón sa viaže na androgénový receptor a môže zvýšiť hladiny PSA.
Štúdia 3011 (pacienti s novodiagnostikovaným vysoko rizikovým mHSPC)
V štúdii 3011 (n = 1199) bol medián veku zaradených pacientov 67 rokov. Počet pacientov liečených abirateron-acetátom podľa rasy bol belosi 832 (69,4 %), aziati 246 (20,5 %), černosi alebo afroameričania 25 (2,1 %), iní 80 (6,7 %), neznáma/nehlásená rasa 13 (1,1 %) a americkí indiáni alebo pôvodní obyvatelia Aljašky 3 (0,3 %). Hodnota skóre výkonnostného stavu podľa ECOG bola 0 alebo 1 u 97 % pacientov. Pacienti so známou mozgovou metastázou, nekontrolovanou hypertenziou, významným ochorením srdca alebo zlyhaním srdca triedy II - IV podľa NYHA boli vylúčení. Pacienti, u ktorých bol metastázujúci karcinóm prostaty predtým liečený farmakoterapiou, rádioterapiou alebo chirurgicky, boli vylúčení, s výnimkou ADT do 3 mesiacov alebo 1 procedúry paliatívnej rádioterapie alebo chirurgického zákroku na liečbu príznakov následkom metastatického ochorenia. Spoločné primárne koncové ukazovatele účinnosti boli celkové prežívanie (OS, overall survival) a prežívanie bez rádiografickej progresie (rPFS, radiographic progression-free survival). Medián východiskového skóre bolesti podľa Brief Pain Inventory Short Form (BPI-SF) bol 2,0 v skupine s liekom aj v skupine s placebom. Okrem primárnych koncových ukazovateľov bol prínos tiež hodnotený podľa času do udalosti súvisiacej so skeletom (SRE, skeletal-related event), času do ďalšej liečby karcinómu prostaty, času do začatia chemoterapie, času do progresie bolesti a času do progresie PSA. Liečba pokračovala až do progresie ochorenia, odvolania súhlasu s liečbou, výskytu neprijateľnej toxicity alebo úmrtia.
Prežívanie bez rádiografickej progresie bolo definované ako čas od randomizácie do výskytu rádiografickej progresie alebo úmrtia z akéhokoľvek dôvodu. Rádiografická progresia zahŕňala progresiu podľa skenu kostí (podľa modifikovaných kritérií PCWG2) alebo progresiu lézií mäkkých tkanív podľa CT alebo MRI (podľa RECIST 1.1).
Medzi liečenými skupinami bol pozorovaný významný rozdiel v rPFS (pozri Tabuľku 2 a Obrázok 1).
Tabuľka 2: Prežívanie bez rádiografickej progresie – stratifikovaná analýza; populácia všetkých zaradených pacientov (Štúdia PCR3011)
| AA-P | Placebo | |
| Randomizovaní pacienti | 597 | 602 |
| Udalosť | 239 (40,0 %) | 354 (58,8 %) |
| Cenzurovaní | 358 (60,0 %) | 248 (41,2 %) |
| Čas do udalosti (mesiace) | ||
| Medián (95 % IS) | 33,02 (29,57; NO) | 14,78 (14,69; 18,27) |
| Rozsah | (0,0+; 41,0+) | (0,0+; 40,6+) |
| hodnota paPomer rizik (95 % IS)b | < 0,00010,466 (0,394; 0,550) |
Poznámka: + = cenzurované pozorovanie, NO = nemožno odhadnúť. Pri definovaní udalosti rPFS sa zvažuje rádiografická progresia a úmrtie. AA-P = osoby, ktoré dostali abirateron-acetát a prednizón. a Hodnota p je odvodená z log-rank testu stratifikovaného podľa skóre výkonnostného stavu ECOG
(0/1 alebo 2) a viscerálnej lézie (neprítomná alebo prítomná).
b Hazard ratio je odvodené zo stratifikovaného proporcionálneho modelu rizika. Hazard ratio < 1 v prospech AA-P.
Obrázok 1: Kaplanova-Meierova krivka prežívania bez rádiografickej progresie; populácia všetkých zaradených pacientov (štúdia PCR3011)
Štatisticky významné zlepšenie celkového prežívania v prospech AA-P plus ADT bolo pozorované s 34
% znížením rizika úmrtia v porovnaní s placebom plus ADT (HR = 0,66; 95 % IS: 0,56; 0,78; p < 0,0001) (pozri Tabuľku 3 a Obrázok 2).
Tabuľka 3: Celkové prežívanie pacientov liečených abirateron-acetátom alebo placebom v štúdii PCR3011 (analýza všetkých zaradených pacientov)
| Celkové prežívanie | Abirateron-acetát s prednizónom | Placebo |
| (n = 597) | (n = 602) | |
| Úmrtia (%) | 275 (46 %) | 343 (57 %) |
| Medián prežívania (mesiace) | 53,3 | 36,5 |
| (95 % IS)Hazard ratio (95 % IS)1 | (48,2; NO) (33,5; 40,0)0,66 (0,56; 0,78) | |
NO = nemožno odhadnúť
1 Hazard ratio je odvodené zo stratifikovaného proporcionálneho modelu rizika. Hazard ratio < 1 v prospech abirateron-acetátu s prednizónom.
Obrázok 2: Kaplanova-Meierova krivka celkového prežívania; populácia všetkých zaradených pacientov v analýze štúdie PCR3011
Analýzy podskupín sú konzistentne v prospech liečby abirateron-acetátom. Účinok liečby AA-P na rPFS a OS vo vopred stanovených podskupinách bol priaznivý a zhodný s celkovou skúšanou populáciou, s výnimkou podskupiny s hodnotou skóre ECOG 2, kde sa nepozorovala žiadna tendencia k prínosu liečby; avšak malá veľkosť vzorky (n=40) obmedzuje prijatie akéhokoľvek významného záveru.
Okrem pozorovaných zlepšení celkového prežívania a rPFS, sa prínos liečby abirateron-acetátom v porovnaní s placebom preukázal vo všetkých výhľadovo definovaných meraniach sekundárnych koncových ukazovateľov.
Štúdia 302 (pacienti, ktorí predtým nedostávali chemoterapiu)
Do tejto štúdie boli zaradení pacienti, ktorí boli asymptomatickí alebo mierne symptomatickí a ktorým doposiaľ nebola klinicky indikovaná chemoterapia. Skóre 0-1 najhoršej intenzity bolesti (BPI-SF) počas posledných 24 hodín bolo považované za asymptomatické a skóre 2-3 bolo považované za mierne symptomatické.
V štúdii 302 (n=1 088) bol medián veku zaradených pacientov 71 rokov u pacientov liečených abirateron-acetátom plus prednizón alebo prednizolón a 70 rokov u pacientov liečených placebom plus prednizón alebo prednizolón. Počet pacientov liečených abirateron-acetátom podľa rasy bol kaukazská rasa 520 (95,4 %), čierna rasa 15 (2,8 %), ázijská rasa 4 (0,7 %) a iné 6 (1,1 %). Hodnota skóre výkonnostného stavu podľa Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) bola 0 u 76 % pacientov a 1 u 24 % pacientov v oboch ramenách. Päťdesiat percent pacientov malo len metastázy kostí, ďalších 31 % pacientov malo metastázy kostí a mäkkých tkanív alebo lymfatických uzlín a 19 % pacientov malo len metastázy mäkkých tkanív alebo lymfatických uzlín. Pacienti s viscerálnymi metastázami boli vylúčení. Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bolo celkové prežívanie a prežívanie bez rádiografickej progresie (rPFS). Okrem primárnych koncových ukazovateľov účinnosti bol prínos tiež hodnotený podľa času do použitia opiátov na nádorovú bolesť, času do začatia cytotoxickej chemoterapie, času do zhoršenia skóre výkonnostného stavu ECOG o ≥ 1 stupeň a času do progresie PSA na základe kritérií PCWG2 (Prostate Cancer Working Group-2). Liečba v štúdii bola prerušená v
čase jednoznačnej klinickej progresie. Liečba mohla byť tiež prerušená v čase potvrdenia rádiografickej progresie podľa uváženia skúšajúceho.
Prežívanie bez rádiografickej progresie (rPFS) bolo posúdené použitím štúdií sekvenčného snímkovania, ako je to definované kritériami PCWG2 (pre lézie kostí) a modifikovanými kritériami RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) (pre lézie mäkkých tkanív). Analýza rPFS použila centrálne posúdenie vyhodnotenia rádiografickej progresie. Pri plánovanej analýze rPFS bolo k dispozícii 401 prípadov, 150 (28 %) pacientov liečených abirateron-acetátom a 251 (46 %) pacientov liečených placebom malo rádiografický dôkaz progresie alebo zomrelo. Medzi liečenými skupinami bol pozorovaný výrazný rozdiel v rPFS (pozri Tabuľku 4 a Obrázok 3).
Tabuľka 4: Štúdia 302: Prežívanie bez rádiografickej progresie u pacientov liečených buď abirateron-acetátom alebo pacientov s placebom v kombinácii s prednizónom alebo prednizolónom s analógmi LHRH alebo predchádzajúcou orchiektómiou
Prežívanie bez rádiografickej progresie
(rPFS)
Abirateron-acetát (N=546)
Placebo (N=542)
Progresia alebo úmrtie 150 (28 %) 251 (46 %)
Medián rPFS v mesiacoch (95 % IS) nebolo dosiahnuté
(11,66; NO)
hodnota p* < 0,0001
Hazard ratio** (95 % IS) 0,425 (0,347; 0,522) NO = nemožno odhadnúť
8,3
(8,12; 8,54)
* Hodnota p je odvodená z log-rank testu stratifikovaného podľa východiskového skóre ECOG (0 alebo 1)
** Hazard ratio < 1 v prospech abirateron-acetátu
Obrázok 3: Kaplanove-Meierove krivky prežívania bez rádiografickej progresie u pacientov liečených buď abirateron-acetátom alebo pacientov s placebom v kombinácii s prednizónom alebo prednizolónom s analógmi LHRH alebo predchádzajúcou orchiektómiou
AA = abirateron-acetát
Údaje o pacientoch boli naďalej zbierané až do termínu druhej predbežnej analýzy celkového prežívania (OS, z angl. overall survival). Rádiografické posúdenie rPFS vykonané skúšajúcim následne po analýze citlivosti sa uvádza v Tabuľke 5 a na Obrázku 4.
Šesťstosedem (607) pacientov malo rádiografickú progresiu alebo zomrelo: 271 (50 %) v skupine s abirateron-acetátom a 336 (62 %) v skupine s placebom. Liečba abirateron-acetátom znížila riziko rádiografickej progresie alebo úmrtia o 47 % v porovnaní s placebom (HR = 0,530; 95 % IS: [0,451; 0,623], p < 0,0001). Medián rPFS bol 16,5 mesiacov v skupine s abirateron-acetátom a 8,3 mesiacov v skupine s placebom.
Tabuľka 5: Štúdia 302: Prežívanie bez rádiografickej odpovede u pacientov liečených buď abirateron-acetátom alebo pacientov s placebom v kombinácii s prednizónom alebo prednizolónom s analógmi LHRH alebo predchádzajúcou orchiektómiou (druhá predbežná analýza celkového prežívania podľa posúdenia skúšajúcim)
Prežívanie bez rádiografickej progresie (rPFS)
Progresia alebo úmrtie
Abirateron- acetát (N=546)
Placebo (N=542)
271 (50 %) 336 (62 %)
Medián rPFS v mesiacoch (95 % IS) 16,5
(13,80; 16,79)
hodnota p* < 0,0001
Hazard ratio** (95 % IS) 0,530 (0,451; 0,623)
8,3
(8,05; 9,43)
* Hodnota p je odvodená z log-rank testu stratifikovaného podľa východiskového skóre ECOG (0 alebo 1)
** Hazard ratio < 1 v prospech abirateron-acetátu
Obrázok 4: Kaplanove-Meierove krivky prežívania bez rádiografickej progresie u pacientov liečených buď abirateron-acetátom alebo pacientov s placebom v kombinácii s prednizónom alebo prednizolónom s analógom LHRH alebo predchádzajúcou orchiektómiou (Druhá predbežná analýza celkového prežívania podľa posúdenia skúšajúcim)
AA = abirateron-acetát
Po zaznamenaní 333 úmrtí bola vykonaná plánovaná priebežná analýza OS. Štúdia bola odslepená na základe pozorovaného významného klinického prínosu a pacientom v skupine s placebom bola ponúknutá liečba abirateron-acetátom. Celkové prežívanie bolo dlhšie s abirateron-acetátom ako s placebom s 25 % znížením rizika úmrtia (HR = 0,752; 95 % IS: [0,606; 0,934], p = 0,0097), ale údaj o OS nebol zrelý a priebežné výsledky nedosiahli vopred stanovenú hranicu pre ukončenie pre štatistickú významnosť (pozri Tabuľku 6). Prežívanie sa sledovalo aj po tejto priebežnej analýze.
Po zaznamenaní 741 úmrtí bola vykonaná plánovaná záverečná analýza OS (medián follow up 49 mesiacov). Zomrelo 65 % (354 z 546) pacientov liečených abirateron-acetátom, v porovnaní so 71 % (387 z 542) pacientov dostávajúcich placebo. Štatisticky významný prínos OS v prospech skupiny liečenej abirateron-acetátom sa preukázal 19,4 % znížením rizika úmrtia (HR = 0,806; 95 % IS: [0,697; 0,931], p = 0,0033) a zlepšením mediánu OS o 4,4 mesiaca (abirateron-acetát 34,7 mesiacov, placebo 30,3 mesiacov) (pozri Tabuľku 6 a Obrázok 5). Toto zlepšenie sa preukázalo, aj keď 44 % pacientov v skupine s placebom dostávalo abirateron-acetát ako následnú liečbu.
Tabuľka 6: Štúdia 302: Celkové prežívanie u pacientov liečených buď abirateron-acetátom alebo pacientov s placebom v kombinácii s prednizónom alebo prednizolónom s analógmi LHRH alebo predchádzajúcou orchiektómiou
| Abirateron-acetát (N=546) | Placebo (N=542) | ||
| Priebežná analýza prežívania | |||
| Úmrtia (%) | 147 (27 %) | 186 (34 %) | |
| Medián prežívania (mesiace) (95 % IS)Hodnota p* | nebolo dosiahnuté (NO; NO) | 0,0097 | 27,2(25,95; NO) |
Hazard ratio** (95 % IS)
Záverečná analýza prežívania
0,752 (0,606; 0,934)
Úmrtia 354 (65 %) 387 (71 %)
Medián celkového prežívania v mesiacoch (95 % IS)
34,7 (32,7; 36,8) 30,3 (28,7; 33,3)
Hodnota p* 0,0033
Hazard ratio** (95 % IS) 0,806 (0,697; 0,931) NO = nemožno odhadnúť
* Hodnota p je odvodená z log-rank testu stratifikovaného podľa východiskového skóre ECOG (0 alebo 1)
** Hazard ratio < 1 v prospech abirateron-acetátu
Obrázok 5: Kaplanove-Meierove krivky prežívania pacientov liečených buď abirateron- acetátom alebo pacientov s placebom v kombinácii s prednizónom alebo prednizolónom s analógmi LHRH alebo predchádzajúcou orchiektómiou, záverečná analýza
AA = abirateron-acetát
Okrem pozorovaných zlepšení celkového prežívania a rPFS, sa prínos liečby abirateron-acetátom v porovnaní s placebom preukázal vo všetkých meraniach sekundárnych koncových ukazovateľov účinnosti nasledovne:
Čas do progresie PSA na základe kritérií PCWG2: Medián času do progresie PSA bol 11,1 mesiacov u pacientov dostávajúcich abirateron-acetát a 5,6 mesiacov u pacientov dostávajúcich placebo (HR = 0,488; 95 % IS: [0,420; 0,568], p < 0,0001). Čas do progresie PSA bol pri liečbe abirateron-acetátom približne dvojnásobný (HR = 0,488). Podiel pacientov s potvrdenou odpoveďou PSA bol vyšší v skupine s abirateron-acetátom ako v skupine s placebom (62 % oproti 24 %; p < 0,0001). U pacientov s merateľným ochorením mäkkých tkanív boli v liečbe abirateron-acetátom pozorované výrazne vyššie množstvá úplných a čiastočných odpovedí nádorov.
Čas do použitia opiátov na rakovinovú bolesť: Medián času do použitia opiátov na bolesť súvisiacu s karcinómom prostaty bol v čase záverečnej analýzy 33,4 mesiacov u pacientov dostávajúcich abirateron-acetát a 23,4 mesiacov u pacientov dostávajúcich placebo (HR = 0,721; 95 % IS: [0,614; 0,846], p < 0,0001).
Čas do začatia cytotoxickej chemoterapie: Medián času do začatia cytotoxickej chemoterapie bol 25,2 mesiacov u pacientov dostávajúcich abirateron-acetát a 16,8 mesiacov u pacientov dostávajúcich placebo (HR = 0,580; 95 % IS: [0,487; 0,691], p < 0,0001).
Čas do zhoršenia skóre výkonnostného stavu ECOG o ≥ 1 stupeň: Medián času do zhoršenia výkonnostného stavu ECOG o ≥ 1 bol 12,3 mesiacov u pacientov dostávajúcich abirateron-acetát a 10,9 mesiacov u pacientov dostávajúcich placebo (HR = 0,821; 95 % IS: [0,714; 0,943], p = 0,0053).
Nasledujúce koncové ukazovatele štúdie preukázali štatisticky významnú výhodu v prospech liečby abirateron-acetátom:
Objektívna odpoveď: Objektívna odpoveď bola definovaná ako podiel pacientov s merateľným ochorením pri dosiahnutí úplnej alebo čiastočnej odpovede podľa kritérií RECIST (za cieľovú léziu sa považovala lymfatická uzlina s východiskovou veľkosťou ≥ 2 cm). Podiel pacientov s merateľným ochorením na začiatku liečby, ktorí dosiahli objektívnu odpoveď, bol 36 % v skupine s abirateron- acetátom a 16 % v skupine s placebom (p < 0,0001).
Bolesť: Liečba abirateron-acetátom výrazne znížila riziko progresie priemernej intenzity bolesti o 18
% v porovnaní s placebom (p = 0,0490). Medián času do progresie bol 26,7 mesiacov v skupine s abirateron-acetátom a 18,4 mesiacov v skupine s placebom.
Čas do zhoršenia vo FACT-P (celkové skóre): Liečba abirateron-acetátom znížila riziko zhoršenia FACTP (celkové skóre) o 22 % v porovnaní s placebom (p = 0,0028). Medián času do zhoršenia vo FACT-P (celkové skóre) bol 12,7 mesiacov v skupine s abirateron-acetátom a 8,3 mesiacov v skupine s placebom.
Štúdia 301 (pacienti, ktorí predtým dostávali chemoterapiu)
Do štúdie 301 boli zaradení pacienti, ktorí predtým dostávali docetaxel. U pacientov sa nevyžadovala progresia ochorenia na docetaxeli, pretože toxicita vyplývajúca z tejto chemoterapie mohla viesť k prerušeniu liečby. Pacienti zotrvali v štúdii až do progresie PSA (potvrdená 25 % zvýšením nad pacientovu východiskovú/nadir hodnotu) spolu s rádiografickou progresiou definovanou v protokole a symptomatickou alebo klinickou progresiou. Pacienti, ktorí boli predtým liečení na karcinóm prostaty ketokonazolom, boli vylúčení z tejto štúdie. Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bolo celkové prežívanie.
Priemerný vek zaradených pacientov bol 69 rokov (rozsah 39-95). Počet pacientov liečených abirateron-acetátom podľa rasy bol kaukazská rasa 737 (93,2 %), čierna rasa 28 (3,5 %), ázijská rasa 11 (1,4 %) a iné 14 (1,8 %). Jedenásť percent zaradených pacientov malo hodnotu skóre výkonnostného stavu ECOG 2; 70 % malo rádiografický dôkaz progresie ochorenia s progresiou PSA
alebo bez nej; 70 % v minulosti absolvovalo jednu cytotoxickú chemoterapiu a 30 % absolvovalo dve takéto chemoterapie. Metastázy v pečeni boli prítomné u 11 % pacientov liečených abirateron- acetátom.
V plánovanej analýze uskutočnenej po tom, ako sa zaznamenalo 552 úmrtí, sa zistilo, že zomrelo 42 % (333 zo 797) pacientov liečených abirateron-acetátom v porovnaní s 55 % (219 z 398) pacientov, ktorí dostávali placebo. Bolo pozorované štatisticky významné zlepšenie mediánu celkového prežívania u pacientov liečených abirateron-acetátom (pozri Tabuľku 7).
Tabuľka 7: Celkové prežívanie pacientov liečených buď abirateron-acetátom alebo pacientov s placebom v kombinácii s prednizónom alebo prednizolónom s analógmi LHRH alebo predchádzajúcou orchiektómiou
Primárna analýza prežívania
Abirateron-acetát (N=797)
Placebo (N=398)
Úmrtia (%) 333 (42 %) 219 (55 %)
Medián prežívania (mesiace) (95 % IS)
14,8
(14,1; 15,4)
10,9
(10,2; 12,0)
hodnota pa<0,0001
Hazard ratio (95 % IS)b 0,646 (0,543; 0,768)
Aktualizovaný analýza prežívania
Úmrtia (%) 501 (63 %) 274 (69 %)
Medián prežívania (mesiace) (95 % IS)
15,8 11,2
(14,8; 17,0) (10,4; 13,1)
Hazard ratio (95 % IS)b 0,740 (0,638; 0,859)
a Hodnota p je odvodená z log-rank testu stratifikovaného podľa skóre výkonnostného stavu ECOG (0-1 vs. 2), skóre bolesti (absentujúca vs. prítomná), počtu predtým absolvovaných chemoterapií (1 vs. 2) a typu progresie ochorenia (iba PSA vs. rádiografická).
b Hazard ratio je odvodené zo stratifikovaného proporcionálneho modelu rizika. Hazard ratio < 1 v prospech abirateron-acetátu
Vo všetkých časových bodoch hodnotenia po niekoľkých úvodných mesiacoch liečby zostal nažive vyšší podiel pacientov liečených abirateron-acetátom v porovnaní s podielom pacientov liečených placebom (pozri Obrázok 6).
Obrázok 6: Kaplanove-Meierove krivky prežívania pacientov liečených buď abirateron- acetátom alebo pacientov s placebom v kombinácii s prednizónom alebo prednizolónom s analógmi LHRH alebo predchádzajúcou orchiektómiou
AA = abirateron-acetát
Analýza prežívania u podskupín poukázala na konzistentný prínos v prežívaní pri liečbe abirateron- acetátom (pozri Obrázok 7).
Obrázok 7: Celkové prežívanie podľa podskupín: pomer rizík a 95 % interval spoľahlivosti
AA = abirateron-acetát; BPI = dotazníková metóda hodnotenia bolesti (z angl. Brief Pain Inventory); IS = interval spoľahlivosti; ECOG = skóre výkonnostného stavu Východnej spolupracujúcej onkologickej skupiny (z angl. Eastern Cooperative Oncology Group performance score); HR = hazard ratio; NE = nehodnotiteľné (z angl. not evaluable)
Navyše k pozorovanému zlepšeniu v celkovom prežívaní všetky sekundárne koncové ukazovatele štúdie poukazovali v prospech abirateron-acetátu a boli štatisticky významné po upravení na viacnásobné testovanie, a to:
U pacientov, liečených abirateron-acetátom sa potvrdila významne vyššia miera odpovede celkového PSA (definované ako ≥ 50 % pokles oproti východiskovému stavu) v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali placebo, 38 % oproti 10 %, p < 0,0001.
Medián času do progresie PSA bol 10,2 mesiaca u pacientov liečených abirateron-acetátom a 6,6 mesiaca u pacientov, ktorí dostávali placebo (HR = 0,580; 95 % IS: [0,462; 0,728], p < 0,0001).
Medián prežívania bez rádiografickej progresie ochorenia bol 5,6 mesiaca u pacientov liečených abirateron-acetátom a 3,6 mesiacov u pacientov, ktorí dostávali placebo (HR = 0,673; 95 % IS: [0,585; 0,776], p < 0,0001).
Bolesť
Podiel pacientov s úľavou bolesti bol štatisticky významne vyšší v skupine s abirateron-acetátom než v skupine s placebom (44 % oproti 27 %, p = 0,0002). Pacient so zmiernením bolesti bol definovaný ako ten, ktorý pocítil najmenej 30 % pokles oproti východiskovému stavu v skóre najhoršej intenzity bolesti BPI-SF počas posledných 24 hodín bez akéhokoľvek zvýšenia skóre použitia analgetík pozorovaného pri dvoch po sebe idúcich hodnoteniach v intervale štyroch týždňov. Jedine pacienti s východiskovým skóre bolesti ≥ 4 a najmenej jedným skóre bolesti po vstupe do štúdie podliehali analýze (N = 512) z hľadiska úľavy bolesti.
Progresia bolesti sa zaznamenala u nižšieho podielu pacientov liečených abirateron-acetátom v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali placebo, a to v 6. (22 % oproti 28 %), 12. (30 % oproti 38 %) a
18. mesiaci (35 % oproti 46 %). Progresia bolesti bola definovaná ako zvýšenie oproti východiskovému stavu ≥ 30 % v skóre najhoršej intenzity bolesti BPI-SF počas predchádzajúcich 24
hodín bez poklesu skóre použitia analgetík pozorovaného pri dvoch po sebe nasledujúcich návštevách, alebo ako ≥ 30 % zvýšenie skóre použitia analgetík pozorované pri dvoch po sebe nasledujúcich návštevách. Čas do progresie bolesti pri 25. percentile bol 7,4 mesiaca v skupine s abirateron-acetátom oproti 4,7 mesiaca v skupine s placebom.
Udalosti súvisiace so skeletom
Udalosti súvisiace so skeletom boli zaznamenané u nižšieho podielu pacientov v skupine s abirateron-acetátom v porovnaní so skupinou s placebom v 6. mesiaci (18 % oproti 28 %), 12. mesiaci (30 % oproti 40 %) a 18. mesiaci (35 % oproti 40 %). Čas do prvej udalosti súvisiacej so skeletom pri 25. percentile v skupine s abirateron-acetátom bol dvojnásobný oproti času v kontrolnej skupine – 9,9 mesiaca oproti 4,9 mesiaca. Udalosť súvisiaca so skeletom bola definovaná ako patologická zlomenina, kompresia miechy, paliatívna rádioterapia kosti alebo chirurgický zákrok na kosti.
Pediatrická populácia
Európska lieková agentúra udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre abirateron- acetát s ohľadom na všetky vekové podskupiny pediatrickej populácie pri pokročilej rakovine prostaty. Pre informácie o použití v pediatrickej populácii pozri časť 4.2.
Po podaní abirateron-acetátu sa farmakokinetika abirateronu skúmala u zdravých jedincov, pacientov s metastázujúcim pokročilým karcinómom prostaty a u jedincov bez karcinómu s poruchou funkcie pečene alebo obličiek. Abirateron-acetát sa rýchlo konvertuje v podmienkach in vivo na abirateron, inhibítor biosyntézy androgénov (pozri časť 5.1).
Absorpcia
Po perorálnom podaní abirateron-acetátu nalačno čas na dosiahnutie maximálnej koncentrácie abirateronu v plazme je približne 2 hodiny.
Podanie abirateron-acetátu s jedlom, v porovnaní s podaním nalačno, vedie až k 10-násobnému (AUC) a až k 17-násobnému (Cmax) zvýšeniu priemernej systémovej expozície abirateronu, v závislosti od obsahu tuku v jedle. Ak vezmeme do úvahy bežnú rozmanitosť obsahu a zloženia jedla, potom užívanie abirateron-acetátu spolu s jedlom má potenciál viesť v konečnom dôsledku k vysoko variabilným expozíciám. Z tohto dôvodu sa abirateron-acetát nesmie užívať spolu s jedlom.
Abirateron-acetát tablety sa musia užívať v jednej dávke jedenkrát denne nalačno. Abirateron-acetát sa musí užiť minimálne dve hodiny po jedle a jedlo sa nesmie jesť minimálne jednu hodinu po užití abirateron-acetátu. Tablety sa musia prehltnúť celé a zapiť vodou (pozri časť 4.2).
Distribúcia
Väzba na plazmatické bielkoviny 14C-abirateronu v ľudskej plazme je 99,8 %. Zdanlivý distribučný objem je približne 5 630 L, čo poukazuje na to, že abirateron sa extenzívne distribuuje do periférnych tkanív.
Biotransformácia
Po perorálnom podaní 14C-abirateron acetatátu vo forme kapsúl sa abirateron-acetát hydrolyzuje na abirateron, ktorý sa následne metabolizuje sulfatáciou, hydroxyláciou a oxidáciou prevažne v pečeni. Väčšina cirkulujúcej rádioaktivity (približne 92 %) sa zisťuje vo forme metabolitov abirateronu.
Spomedzi 15 detekovateľných metabolitov sú 2 hlavné metabolity – abirateron sulfát a N- oxidabirateron sulfát; každý z nich predstavuje približne 43 % celkovej rádioaktivity.
Eliminácia
Priemerný biologický polčas abirateronu v plazme je približne 15 hodín podľa údajov získaných od zdravých jedincov. Po perorálnom podaní 14C-abirateron-acetátu v dávke 1 000 mg sa približne 88 % rádioaktívnej dávky zisťuje v stolici a približne 5 % v moči. Hlavné zložky prítomné v stolici sú nezmenený abirateron-acetát a abirateron (približne 55 % a 22 % podanej dávky, v uvedenom poradí).
Porucha funkcie pečene
Farmakokinetika abirateron-acetátu sa skúšala u jedincov s už existujúcou miernou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (Childova-Pughova trieda A a B, v tomto poradí) ako aj u zdravých jedincov v kontrolnej skupine. Systémová expozícia abirateronu po jednorazovej perorálnej dávke 1 000 mg sa zvýšila približne o 11 % u jedincov s ľahkým o 260 % u jedincov so stredne ťažkou už existujúcou poruchou funkcie pečene. Priemerný biologický polčas abirateronu sa predlžuje na približne 18 hodín u jedincov s ľahkou poruchou funkcie pečene a na približne 19 hodín u jedincov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene.
V ďalšej štúdii sa farmakokinetika abirateronu skúmala u jedincov s už existujúcou ťažkou (n=8) poruchou funkcie pečene (Childova-Pughova trieda C) a u 8 zdravých kontrolných jedincov s normálnou funkciou pečene. AUC abirateronu sa zvýšila o približne 600 % a frakcia voľného lieku sa zvýšila o 80 % u jedincov s ťažkou poruchou funkcie pečene v porovnaní s jedincami s normálnou funkciou pečene.
Nie je potrebná úprava dávkovania u pacientov s už existujúcou miernou poruchou funkcie pečene. Použitie abirateron-acetátu sa má dôkladne posúdiť u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene, u ktorých by mal prínos prevážiť potenciálne riziko (pozri časti 4.2 a 4.4). Abirateron-acetát sa nemá používať u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri časti 4.2, 4.3 a 4.4).
U pacientov, u ktorých sa rozvinie počas liečby hepatotoxicita, môže byť potrebné pozastaviť liečbu alebo upraviť dávkovanie (pozri časť 4.2 a 4.4).
Porucha funkcie obličiek
Farmakokinetika abirateron-acetátu sa porovnávala u pacientov v terminálnom štádiu ochorenia obličiek so stabilným rozvrhom hemodialýzy oproti zodpovedajúcej kontrolnej skupine jedincov s normálnou funkciou obličiek. Systémová expozícia abirateronu sa po jednorazovej perorálnej dávke 1 000 mg u jedincov v terminálnom štádiu ochorenia obličiek liečených dialýzou nezvýšila. Podávanie pacientom s poruchou funkcie obličiek, vrátane jej ťažkého poškodenia, si nevyžaduje zníženie dávkovania (pozri časť 4.2). Nie sú však klinické skúsenosti u pacientov s karcinómom prostaty a ťažkou poruchou funkcie obličiek. U týchto pacientov sa odporúča opatrnosť.
Farmaceutické informácie - Abirateron 250 mg
Jadro tablety Monohydrát laktózy
Sodná soľ kroskarmelózy (E468) Hypromelóza 2910, 3 mPa.s (E464) Laurylsíran sodný Mikrokryštalická celulóza (E460)
Koloidný bezvodý oxid kremičitý (E551) Stearát horečnatý (E470b)
Obal tablety Polyvinylalkohol (E1203) Oxid titaničitý (E171) Makrogol 3350 (E1521) Mastenec (E553b)
Oxid železitý červený (E172)
Oxid železitý žltý (E172) (iba pre 250 mg) Oxid železitý čierny (E172) (iba pre 500 mg)
Veľkosti balení:
250 mg:
Blistre PVC/PE/PVDC-Alu obsahujúce 120 filmom obalených tabliet.
Perforované blistre PVC/PE/PVDC-Alu s jednotlivými dávkami obsahujúce 120 x 1 filmom obalenú tabletu.
500 mg:
Blistre PVC/PE/PVDC-Alu obsahujúce 60 filmom obalených tabliet.
Perforované blistre PVC/PE/PVDC-Alu s jednotlivými dávkami obsahujúce 56 x 1, 60 x 1 alebo 112 x 1 filmom obalenú tabletu.
Nie všetky veľkosti balení musia byť uvedené na trh.
a iné zaobchádzanie s liekom
Na základe mechanizmu účinku môže tento liek poškodiť vyvíjajúci sa plod; preto ženy, ktoré sú tehotné alebo môžu byť tehotné, s ním nesmú zaobchádzať bez ochrany, napr. bez rukavíc. Nepoužitý liek alebo odpad musí byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami. Tento liek môže predstavovať riziko pre vodné prostredie (pozri časť 5.3).