Ondexxya 200 mg Prášok na infúzny roztok

Farmakoterapeutická skupina: Všetky ostatné liečivá, antidotá. ATC kód: V03AB38 Mechanizmus účinku

Andexanet alfa je rekombinantnou formou ľudského proteínu FXa, ktorý bol modifikovaný tak, aby

nemal enzymatickú aktivitu FXa. Serín na aktívnej pozícii sa substituoval za alanín, čím sa zmenila molekula tak, že nie je schopná rozštiepiť a aktivovať protrombín, a odstránila sa doména kyseliny gamakarboxyglutamovej (Gla) na znemožnenie schopnosti proteínu spojiť sa do protrombinázového komplexu, takže sa tým odstránili antikoagulačné účinky.

Andexanet alfa je špecifická látka na zvrátenie účinku inhibítorov FXa. Mechanizmus účinku zahŕňa väzbu a odstraňovanie inhibítora FXa. Navyše sa pozorovalo, že andexanet alfa sa viaže na inhibítor cesty tkanivového faktora (TFPI) a inhibuje jeho aktivitu. Inhibícia aktivity TFPI môže zvýšiť tvorbu trombínu vyvolanú tkanivovým faktorom, čo má za následok prokoagulačný efekt.

Farmakodynamické účinky

Účinky andexanetu alfa je možné merať farmakodynamickými markermi, vrátane voľnej frakcie dostupného inhibítora FXa, ako aj prostredníctvom obnovy tvorby trombínu. Navyše sa u andexanetu alfa preukázala inhibičná aktivita voči TFPI.

Komerčné stanovenia aktivity anti-FXa nie sú vhodné na meranie aktivity anti-FXa po podaní andexanetu alfa. V dôsledku reverzibilnej väzby andexanetu alfa na inhibítor FXa vedie vysoké riedenie vzoriek, ktoré sa v súčasnosti používa pri týchto stanoveniach, k oddeleniu inhibítora od andexanetu alfa, a tým k detekcii chybne zvýšenej úrovne aktivity anti-FXa, čo spôsobuje podstatné podhodnotenie reverznej aktivity andexanetu alfa.

V prospektívnej, randomizovanej, placebom kontrolovanej štúdii s určovaním rozsahu dávok

u zdravých osôb sa stanovili dávka a dávkovací režim andexanetu alfa potrebné na zvrátenie aktivity anti-FXa a obnovenie tvorby trombínu pre inhibítory FXa (apixabán alebo rivaroxabán) pomocou upravených stanovení, ktoré nie sú komerčne dostupné.

Maximálne zvrátenie anti-FXa aktivity sa dosiahlo do dvoch minút od ukončenia podávania bolusu. Po podaní andexanetu alfa vo forme bolusu nasledovala kontinuálna infúzia vedúca k trvalému zníženiu anti-FXa aktivity. Anti-FXa aktivita sa vrátila na placebo hodnoty a vyššie približne dve hodiny po ukončení podávania bolusu alebo infúzie, v závislosti od dávkovania.

Keď sa andexanet alfa podával ako bolus, po ktorom nasledovala kontinuálna infúzia, bolo maximálne zníženie hladín nenaviazaných inhibítorov FXa rýchle (do dvoch minút od ukončenia podávania bolusu) a udržalo sa počas priebehu infúzie a potom sa časom postupne zvyšovalo, s dosiahnutím maximálnej hodnoty približne dve hodiny po ukončení podávania infúzie.

Obnovenie tvorby trombínu po podaní bolo závislé od dávky a dávkovacieho režimu a nekorelovalo s anti-FXa aktivitou po približne štyroch hodinách (pozri nižšie „Obnovenie tvorby trombínu“).

Preukázalo sa, že aktivita plazmatického TFPI sa po podaní bolusu andexanetu alfa zdravým osobám úplne inhibuje po dobu od 2 minút až do 14,5 hodiny a vracia sa do východiskovej hodnoty v priebehu 3 dní. Tvorba trombínu vyvolaná tkanivovým faktorom (tissue-factor, TF) sa oproti placebu okamžite zvýšila nad východiskovú hodnotu (hodnotu pred podaním antikoagulancia) a zostala zvýšená počas

> 20 hodín. Hodnovernosť prokoagulačného účinku inhibície TFPI je podporovaná následným a trvalým stúpaním hladín D-dimérov, TAT a F1+2.

Imunogenicita

Protilátky proti lieku (anti-drug antibodies, ADA) boli detegované zriedkavo. Nepozoroval sa žiadny dôkaz o vplyve ADA na farmakokinetiku, účinnosť alebo bezpečnosť. Údaje sú však stále obmedzené.

Populačný farmakokinetický/farmakodynamický (FK/FD) model a simulácia

FK/FD model a simulácie sú založené na farmakokinetickej interakcii medzi andexanetom alfa

a inhibítorom FXa a na vzťahoch medzi biomarkermi, v tomto prípade aktivitou FXa, aktivitou TFPI a ETP. Stále pretrvávajú nejasnosti týkajúce sa rozdielneho účinku antikoagulancií apixabánu alebo rivaroxabánu, trvania reverzného účinku závislého na anti-TFPI účinku a nevyhnutnosti kontinuálnej infúzie. Presnosť simulácií u pacientov s krvácaním je nižšia ako u zdravých dobrovoľníkov z dôvodu vysokej interindividuálnej variability.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Účinnosť a bezpečnosť andexanetu alfa sa hodnotili v nasledujúcich: 1) randomizované, placebom kontrolované štúdie fázy II s určovaním rozsahu dávky u zdravých dobrovoľníkov, ktorým sa podávali inhibítory FXa na určenie dávok pre zvrátenie účinku; 2) dve štúdie fázy III, jedna s apixabánom

a druhá s rivaroxabánom na potvrdenie účinnosti režimov s vysokou a s nízkou dávkou; 3) globálna, multicentrická, prospektívne definovaná, otvorená štúdia fázy IIIb/IV (ANNEXA-4) u pacientov

s epizódou akútneho veľkého krvácania vyžadujúceho bezodkladné zvrátenie antikoagulačného účinku na FXa; a 4) randomizovaná, otvorená štúdia fázy IV (ANNEXA-I) u pacientov s akútnou intrakraniálnou hemorágiou (intracranial haemorrhage, ICrH).

Zvrátenie antikoagulačného účinku u zdravých osôb vo veku 50 - 75 rokov (štúdie 14-503 a 14-504) V prospektívnej, randomizovanej, placebom kontrolovanej štúdii dostávali zdravé osoby s mediánom veku 56,5 rokov užívajúce 5 mg apixabánu dvakrát denne andexanet alfa (n = 24) podávaný ako

400 mg i.v. bolus, po ktorom okamžite nasledovala i.v. infúzia s rýchlosťou 4 mg za minútu po dobu 120 minút (480 mg) alebo placebo (n = 8).

V podobnej štúdii dostávali osoby s mediánom veku 57 rokov užívajúce 20 mg rivaroxabánu denne andexanet alfa (n = 26) podávaný ako 800 mg i.v. bolus, po ktorom okamžite nasledovala i.v. infúzia s rýchlosťou 8 mg za minútu po dobu 120 minút (960 mg) alebo placebo (n = 13).

Zníženie anti-FXa aktivity

Primárnym koncovým ukazovateľom štúdie 14-503 (apixabán) aj štúdie 14-504 (rivaroxabán) bola percentuálna zmena anti-FXa aktivity od počiatočného stavu do najnižšej hodnoty (nadir) po infúzii.

U osôb, ktoré dostávali apixabán v štúdii 14-503, bola percentuálna zmena [± štandardná odchýlka (SD)] anti-FXa aktivity -92,34 % (± 2,809 %) pre skupinu s andexanetom alfa a -32,70 % (± 5,578 %) pre skupinu s placebom (p < 0,0001), pričom táto zmena odzrkadľovala prirodzený klírens antikoagulancia.

U osôb, ktoré dostávali rivaroxabán v štúdii 14-504, bola percentuálna zmena (± SD) anti-FXa aktivity -96,72 % (± 1,838 %) pre skupinu s andexanetom alfa a -44,75 % (± 11,749 %) pre skupinu s placebom (p < 0,0001), pričom táto zmena odzrkadľovala prirodzený klírens antikoagulancia.

Časové priebehy anti-FXa aktivity pred a po podaní andexanetu alfa sú ukázané na obrázku 1. Zníženie anti-FXa aktivity koreluje s obnovením tvorby trombínu. Hraničná hodnota anti-FXa aktivity pre normalizáciu tvorby trombínu (definované priemernou hodnotou ETP a štandardnými odchýlkami) sa stanovila na 44,2 ng/ml (v rámci štandardnej odchýlky normálnej hodnoty ETP) na základe súhrnných údajov zo štúdií 14-503 a 14-504.

Obrázok 1: Zmena anti-FXa aktivity (ng/ml) u zdravých osôb, u ktorých bol antikoagulačný účinok vyvolaný apixabánom (A) a rivaroxabánom (B)

(A)

Koniec bolusu

Koniec infúzie

Placebo bolus + 2 h infúzie (n = 8)

Anti-fXa (ng/ml)

ONDEXXYA 400 mg bolus + 480 mg x 2 h infúzie (n = 23)

Čas po podaní bolusu (h)

(B)

Koniec bolusu

Koniec infúzie

Placebo bolus + 2 h infúzie (n = 13)

Anti-fXa (ng/ml)

ONDEXXYA 800 mg bolus + 960 mg x 2 h infúzie (n = 26)

Čas po podaní bolusu (h)

Obnovenie tvorby trombínu

V štúdii 14-503 aj v štúdii 14-504 viedlo podanie andexanetu alfa aj ku štatisticky významnému zvýšeniu tvorby trombínu u zdravých osôb, u ktorých bol antikoagulačný účinok vyvolaný apixabánom alebo rivaroxabánom, oproti placebu (p < 0,0001). U osôb užívajúcich apixabán sa obnovenie tvorby trombínu na hodnoty v rámci normálneho rozsahu (definované ako jedna štandardná odchýlka od počiatočných hladín) do dvoch minút a udržanie po dobu 20 hodín dosiahlo podaním bolusu samotného a bolusu s infúziou nízkej dávky andexanetu alfa. U osôb užívajúcich rivaroxabán viedla vysoká dávka andexanetu alfa (bolus s infúziou) k zvýšenej tvorbe trombínu nad dve štandardné odchýlky. V týchto štúdiách sa nevykonalo klinické hodnotenie osôb užívajúcich apixabán s vysokou dávkou andexanetu alfa ani osôb užívajúcich rivaroxabán s nízkou dávkou andexanetu alfa.

Zmena od počiatočnej hodnoty koncentrácií voľného inhibítora FXa oproti najnižšej hodnote (nadir)

Priemerné koncentrácie nenaviazaného apixabánu a rivaroxabánu boli < 3,5 ng/ml a 4 ng/ml,

v uvedenom poradí, po podaní bolusu andexanetu alfa, a udržali sa po dobu podávania kontinuálnej infúzie.

Zvrátenie antikoagulačného účinku inhibítorov FXa u pacientov s akútnym veľkým krvácaním (štúdia 14-505)

V štúdii 14-505 (ANNEXA-4), medzinárodnej, prospektívnej, otvorenej štúdii fázy IIIb/IV s jednou liečebnou skupinou sa andexanet alfa podával 477 pacientom užívajúcim inhibítory FXa, z ktorých u 419 užívajúcich apixabán a rivaroxabán došlo k akútnemu veľkému krvácaniu. Dva koprimárne

koncové ukazovatele boli: a) percentuálna zmena anti-FXa aktivity od počiatočného stavu po najnižšiu hodnotu (nadir) dosiahnutú medzi 5 minútami po ukončení bolusu a ukončením podávania infúzie a;

b) miera dobrej alebo veľmi dobrej (v porovnaní so slabou alebo žiadnou) hemostatickej účinnosti do 12 hodín po infúzii, hodnotená nezávislou komisiou posudzujúcou koncové ukazovatele (Independent Endpoint Adjudication Committee).

Približne polovica pacientov boli muži a priemerný vek bol 77,9 rokov. Väčšina pacientov predtým dostávala buď apixabán (245/477; 51,4 %) alebo rivaroxabán (174/477; 36,5 %) alebo edoxabán (36/477; 7,5 %) alebo enoxaparín (22/477; 4,6 %) a vyskytla sa u nich buď intrakraniálna hemorágia (ICrH) (329/477; 69 %) alebo gastrointestinálne (GI) krvácanie (109/477; 22,9 %). 381/477 (79,9 %) dostávalo režim s nízkou dávkou andexanetu alfa, zatiaľ čo 96/477 pacientov (20,1 %) dostávalo režim s vysokou dávkou, v súlade s časťou 4.2.

Zmena anti-FXa od počiatočnej hodnoty na nadir

Zo 477 zaradených pacientov bolo 347 (73 %) vhodných na hodnotenie účinnosti, pretože boli kvôli potvrdenému veľkému krvácaniu liečení andexanetom alfa a mali počiatočnú hodnotu aktivity

anti-FXa nad 75 ng/ml. Pre týchto pacientov bol počiatočný medián anti-FXa aktivity 147 ng/ml u pacientov užívajúcich apixabán a 214 ng/ml u pacientov užívajúcich rivaroxabán. Čo sa týka aktivity anti-Fxa, medián (95 % IS) poklesu od počiatočnej hodnoty na najnižšiu hodnotu (nadir) anti-FXa aktivity bol pre apixabán -93,3 % (-94,2 %; -92,5 %) a pre rivaroxabán bol -94,1 %

(-95,1 %; -93,0).

Hemostatická účinnosť

Hemostatická účinnosť bola hodnotená ako dobrá alebo veľmi dobrá u 79 % zo 169 pacientov užívajúcich apixabán a u 80 % zo 127 pacientov užívajúcich rivaroxabán.

V analýze štúdie 14-505 sa preukázalo, že zmena anti-FXa aktivity (náhrada) nebola prediktívna pre dosiahnutie hemostatickej účinnosti.

Anti-TFPI účinok

U pacientov s veľkým krvácaním bol zaznamenaný okamžitý a pretrvávajúci (počas približne 3 dní po podaní infúzie) prokoagulačný anti-TFPI účinok – čo je v súlade s príslušnými výsledkami zo štúdií

u zdravých dobrovoľníkov (14-503, 14-504, 16-508, 19-514).

Úmrtia

V populácii na stanovenie bezpečnosti (N = 419), 75 pacientov (18 %) zomrelo. Miery úmrtnosti boli 19,0 % (55/289) u pacientov s ICrH, 14,7 % (14/95) pri GI krvácaní a 17,1 % (6/35) pri iných typoch krvácania. Kardiovaskulárne príčiny úmrtia (n = 36) zahŕňali: hemoragickú mŕtvicu (n = 6), ischemickú mŕtvicu (n = 10), náhle srdcové úmrtie (vrátane príhod bez svedkov) (n = 6), kardiomechanické zlyhanie/zlyhanie pumpy (n = 4), infarkt myokardu (n = 2), krvácanie iné ako hemoragická mŕtvica (n = 2) a iné kardiovaskulárne príčiny (n = 6). Iné ako kardiovaskulárne úmrtia (n = 39) zahŕňali: infekciu/sepsu (n = 11), zlyhanie dýchania (n = 6), úraz/traumu (n = 2), nádorové ochorenie (n = 2) a ďalšie/iné ako kardiovaskulárne príčiny (n = 18). Priemerný čas do úmrtia bol

15 dní po liečbe. K všetkým úmrtiam došlo pred 44. dňom.

Tromboembolické príhody

V štúdii 14-505 sa u 45/419 (11 %) pacientov vyskytla jedna alebo viacero nasledujúcich tromboembolických príhod: cerebrovaskulárna príhoda (CVA) (19/45; 42 %), hlboká žilová trombóza (11/45; 24 %), infarkt myokardu (IM) zahŕňajúci akútny infarkt myokardu a ischémiu myokardu (9/45; 20 %), pľúcna embólia (PE) (5/45; 11 %) a prechodný ischemický atak (TIA) (1/45; 2 %).

Medián času do výskytu prvej tromboembolickej príhody bol 10 dní. U celkovo 38 % pacientov

s tromboembolickými príhodami (17/45) sa tromboembolické príhody vyskytli počas prvých troch dní. Zo 419 účastníkov, ktorí dostávali andexanet alfa, 266 dostalo minimálnej jednu dávku antikoagulačnej liečby v priebehu 30 dní, ako profylaktické opatrenie na základe klinického posúdenia.

Hemostatická účinnosť a zvrátenie FXa aktivity u pacientov s ICrH (štúdia 18-513)

Štúdia 18-513 (ANNEXA-I) bola randomizovaná, otvorená štúdia fázy IV so zaslepeným hodnotením primárnych cieľových ukazovateľov účinnosti a bezpečnosti s cieľom určiť účinnosť a bezpečnosť andexanetu alfa v porovnaní s obvyklou liečbou u pacientov s akútnou intrakraniálnou hemorágiou (ICrH) s objemom hematómu ≥ 0,5 až ≤ 60 ml, v priebehu 6 hodín od nástupu symptómov do východiskového skenovania a do 15 hodín po užití perorálneho FXa inhibítora.

Primárnym koncovým ukazovateľom bolo vyhodnotenie účinku andexanetu alfa v porovnaní

s obvyklou liečbou na mieru účinnej hemostázy, ktorá bola hodnotená 12 hodín po randomizácii a definovaná ako kompozitný nárast objemu hematómu o ≤ 35 % v porovnaní s východiskovou hodnotou A zmena NIHSS skóre o < 7 bodov oproti východiskovej hodnote A bez záchrannej liečby

podanej 3 až 12 hodín po randomizácii. Sekundárnym koncovým ukazovateľom bola percentuálna zmena od východiskovej hodnoty po nadir v anti-FXa aktivite počas prvých 2 hodín po randomizácii.

V štúdii ANNEXA-I boli vhodní pacienti randomizovaní v pomere 1:1 na andexanet alfa alebo obvyklú liečbu. Celkovo bolo zaradených 530 pacientov, z toho 320 (60,4 %) dostávalo apixabán

a 154 (29,1 %) dostávalo rivaroxabán. Títo pacienti tvorili rozšírenú populáciu, ktorá bola použitá pri analýze bezpečnosti a citlivosti. Účinnosť sa hodnotila v priebežnej analýze, ktorá zahŕňala

452 pacientov (populácia primárnej účinnosti), z toho 275 (60,8 %) pacientov dostávalo apixabán

a 129 (28,5 %) dostávalo rivaroxabán. V rozšírenej populácii bol medián veku 80 rokov, 52,3 % boli muži a 93,3 % pacientov boli belosi. Najčastejšími indikáciami pre FXa inhibítory bola atriálna fibrilácia (84,0 %).

Celkovo 76,8 % pacientov v skupine s andexanetom alfa dostávalo režim nízkej dávky a 21,2 % režim vysokej dávky. V skupine s obvyklou liečbou bolo 87,6 % pacientov liečených PCC, 10,3 % pacientov nedostalo žiadnu hemostatickú liečbu (trombocyty alebo transfúzie koncentrátu červených krviniek boli povolené) a 0,9 % pacientov bolo liečených inou liečbou.

Najčastejším miestom krvácania bolo intracerebrálne krvácanie (91,7 %), väčšina krvácaní bola spontánna (86,9 %) a medián (IQR) objemu hematómu na začiatku bol 9,9 (3,6; 24,5) ml. Medián času od nástupu symptómov do liečby bol 4,1 hodín.

Hemostatická účinnosť

V populácii s primárnou účinnosťou bol andexanet alfa štatisticky nadradený oproti obvyklej liečbe pri dosahovaní účinnej hemostázy po 12 hodinách pri akútnej ICrH u pacientov, ktorí dostávali priamy perorálny FXa inhibítor (67,0 % oproti 53,1 %, rozdiel 13,4 % [95 % IS 4,6 %, 22,2 %], p = 0,0032).

Anti-FXa zmena od východiskovej hodnoty po nadir

V populácii s primárnou účinnosťou bol andexanet alfa štatisticky nadradený oproti obvyklej liečbe pri znižovaní aktivity anti-FXa od východiskovej hodnoty po nadir počas prvých 2 hodín po randomizácii pri akútnej ICrH u pacientov, ktorí dostávali priamy perorálny FXa inhibítor (-94,4 % oproti -27,5 % medián zníženia, p < 0,0001). Medián nadiru v aktivite anti-FXa počas liečby bol 5,1 ng/ml v skupine s andexanetom alfa a 80,9 ng/ml v skupine s obvyklou liečbou. Medián (95 % IS) zníženia aktivity anti-FXa od východiskovej hodnoty po nadir bol -94,1 % (-95,1 %, -93,3 %) oproti -20,8 %

(-28,4 %, -13,9 %) u pacientov, ktorí predtým užívali apixabán a -96,4 % (-97,3 %, -94,9 %)

oproti -46,8 % (-60,6 %, -35,5 %) pri rivaroxabáne, v skupine s andexanetom alfa a obvyklou liečbou, v uvedenom poradí.

Trombotické príhody

V štúdii ANNEXA-I boli hodnotené trombotické príhody počas 30 dní po randomizácii hlásené

u 26 pacientov (10,9 %) v skupine s andexanetom alfa a u 13 pacientov (5,6 %) v skupine s obvyklou liečbou.

Pri zvažovaní anamnézy základného ochorenia sa zistilo, že u pacientov v skupine s andexanetom alfa s predchádzajúcou anamnézou cievnej mozgovej príhody alebo infarktu myokardu alebo anamnézou srdcového zlyhávania bola numericky vyššia miera trombotických príhod v porovnaní s pacientmi bez týchto základných ochorení v anamnéze. Spomedzi 73 pacientov s predchádzajúcou anamnézou cievnej mozgovej príhody alebo infarktu myokardu malo trombotickú príhodu 10 pacientov (13,7 %) v porovnaní so 16 zo 166 pacientov (9,6 %) bez tejto anamnézy. Spomedzi 40 pacientov

s predchádzajúcou anamnézou srdcového zlyhávania malo 8 pacientov (20,0 %) trombotickú príhodu v porovnaní s 18 zo 199 pacientov (9,0 %) bez tejto anamnézy (pozri časť 4.4). Takéto numerické zvýšenia sa nepozorovali v zodpovedajúcich podskupinách v skupine s obvyklou liečbou.

U pacientov v skupine s andexanetom alfa a v skupine s obvyklou liečbou sa vyskytla jedna alebo viacero z nasledujúcich hodnotených trombotických príhod: ischemická cievna mozgová príhoda (6,7 % oproti 1,3 %), infarkt myokardu (4,6 % oproti 1,3 %), pľúcna embólia (0,4 % oproti 2,6 %), arteriálna systémová embólia (1,3 % oproti 0,4 %) a hlboká venózna trombóza (0,4 % oproti 0,9 %).

Medián času do trombotickej príhody bol 3 dni v skupine s andexanetom alfa a 14 dní v skupine

s obvyklou liečbou. V skupine s andexanetom alfa u 14 pacientov sa vyskytla trombotická príhoda počas prvých 3 dní v porovnaní s 1 pacientom v skupine s obvyklou liečbou. Všetky trombotické príhody, ktoré sa vyskytli počas prvých 5 dní po liečbe, boli arteriálne príhody. Žiadny z postihnutých pacientov nedostal dávku antikoagulancia pred trombotickou príhodou. Hodnotené trombotické príhody vedúce k úmrtiu boli hlásené u 6 pacientov (2,5 %) v skupine s andexanetom alfa

a u 2 pacientov (0,9 %) v skupine s obvyklou liečbou.

Celkovo 182 pacientom (76,2 %) v skupine s andexanetom alfa a 168 pacientom (72,4 %) v skupine s obvyklou liečbou bolo znovu nasadené antikoagulancium do 30 dní po randomizácii na základe klinického posúdenia.

Úmrtnosť

Celkovo 67 pacientov (28,0 %) v skupine s andexanetom alfa a 61 pacientov (26,3 %) v skupine

s obvyklou liečbou zomrelo pred 30. dňom po randomizácii. Celkovo 54 pacientov (22,6 %) v skupine s andexanetom alfa a 51 pacientov (22,0 %) v skupine s obvyklou liečbou zomrelo v nemocnici.

Úmrtia súvisiace s krvácaním do 72 hodín po randomizácii boli hlásené u 12 pacientov (5,0 %) v skupine s andexanetom alfa a u 16 pacientov (6,9 %) v skupine s obvyklou liečbou.

Funkčné výsledky

Zmena skóre NIHSS oproti východiskovej hodnote do 72 hodín po randomizácii bola numericky lepšia v skupine s andexanetom alfa v porovnaní so skupinou s obvyklou liečbou, s rozdielom -1,2, 95 % IS (-2,3 %, -0,2 %) v priemere za 72 hodín. Účinky na neurologické zhoršenie (zvýšenie skóre NIHSS o ≥ 4 alebo zníženie skóre GCS o ≥ 2 za 24 hodín po randomizácii), skóre mRS a skóre GCS boli v oboch liečebných skupinách podobné. Pomer pravdepodobnosti funkčnej nezávislosti (mRS

0-3) na 30. deň pri porovnaní andexanetu alfa s obvyklou liečbou bol 1,23, 95 % IS (0,78; 1,92),

s rozdielom v skóre GCS 0,1, 95 % IS (-0,4; 0,6) pre priemer za 72 hodín.

Protrombotické laboratórne markery

U 223 zdravých dobrovoľníkov, ktorí dostávali inhibítory FXa a boli liečení andexanetom alfa, sa po podaní andexanetu alfa pozorovali zvýšenia koagulačných markerov F1+2, TAT a D-dimérov závislé od dávky; u týchto zdravých dobrovoľníkov sa neobjavili žiadne tromboembolické príhody. F1+2,

TAT a D-diméry sa nemerali u pacientov zahrnutých do štúdie 14-505 a 18-513; ich význam u krvácajúcich pacientov nie je známy.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s andexanetom alfa v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pre liečbu a prevenciu krvácania spojeného s inhibítormi FXa (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

Podmienečné schválenie

Tento liek bol registrovaný s tzv. podmienkou. To znamená, že sa očakávajú ďalšie údaje o tomto lieku. Európska agentúra pre lieky najmenej raz ročne posúdi nové informácie o tomto lieku a tento súhrn charakteristických vlastností lieku bude podľa potreby aktualizovať.

U zdravých subjektov štúdie s andexanetom alfa v prítomnosti priamych inhibítorov FXa preukázali farmakokinetické vlastnosti závislé od dávky v rámci cieleného terapeutického rozsahu dávok pre obe hodnoty Cmax aj plochu pod krivkou (AUC). Farmakokinetika andexanetu alfa sa neskúmala

u pacientov s krvácaním z dôvodu uskutočniteľnosti.

Tabuľka 5: Farmakokinetické parametre bolusovej injekcie andexanetu alfa v dávke 400 mg a 800 mg

Zdroj: Štúdia 19-514

Uvedené údaje sú geometrické priemery [min, max]

Farmakokinetika v osobitných skupinách pacientov

Staršie osoby

V štúdii porovnávajúcej farmakokinetické vlastnosti andexanetu alfa u starších (65 - 69 rokov)

a mladších (26 - 42 rokov) zdravých osôb, ktorí dostávali apixabán, neboli farmakokinetické vlastnosti andexanetu alfa u starších osôb v porovnaní s mladšími osobami štatisticky rozdielne.

Porucha funkcie obličiek

Nevykonali sa žiadne štúdie na preskúmanie farmakokinetických vlastností andexanetu alfa

u pacientov s poruchou funkcie obličiek. Na základe dostupných farmakokinetických údajov má andexanet alfa malý alebo žiadny renálny klírens a preto sa u pacientov s poruchou funkcie obličiek nevyžaduje žiadna úprava dávky.

Porucha funkcie pečene

Nevykonali sa žiadne štúdie na preskúmanie farmakokinetických vlastností andexanetu alfa

u pacientov s poruchou funkcie pečene. Eliminácia terapeutických proteínov žlčou a/alebo stolicou nie je známou cestou eliminácie proteínov. Preto sa úprava dávky u pacientov s poruchou funkcie pečene nepovažuje sa potrebnú.

Pohlavie

Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy nemá pohlavie žiadny klinicky významný účinok na farmakokinetické vlastnosti andexanetu alfa.

Pediatrická populácia

Farmakokinetické vlastnosti andexanetu alfa sa neskúmali u pediatrických pacientov.

Tris, báza

Tris, hydrochlorid

L-arginínium-chlorid sacharóza

manitol polysorbát 80

Nevykonali sa žiadne štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

Injekčná liekovka (neotvorená)

5 rokov, uchovávaná pri teplote 2 °C až 8 °C.

Rekonštituovaný liek

Chemická a fyzikálna stabilita počas používania bola preukázaná počas 16 hodín pri teplote 2 °C až 8 °C v primárnom balení injekčnej liekovky. Ak je to potrebné, rekonštituovaný roztok sa môže po prenesení do i.v. vaku uchovávať ďalších osem hodín pri izbovej teplote. Z mikrobiologického

hľadiska sa má liek po rekonštitúcii použiť okamžite. Ak sa liek nepoužije okamžite, časy skladovania a podmienky pred použitím sú v zodpovednosti používateľa.

Uchovávajte v chladničke pri teplote (2 °C - 8 °C). Neuchovávajte v mrazničke.

Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii lieku, pozri časť 6.3.

Prášok v 20 ml injekčnej liekovke (sklo typu I) so zátkou (butylová guma). Veľkosť balenia tvoria štyri alebo päť injekčných liekoviek.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

a iné zaobchádzanie s liekom

Rekonštitúcia

Pred začatím rekonštitúcie sú potrebné nasledujúce pomôcky:

• Vypočítané množstvo injekčných liekoviek (pozri časť 4.2).

• Rovnaký počet 20 ml (alebo väčších) striekačiek na rozpúšťadlo s ihlou veľkosti 20 (alebo s menším priemerom, napr. veľkosť 21).

• Alkoholové tampóny.

• Veľké (50 ml alebo väčšie) sterilné striekačky. Pri podávaní pomocou striekačkovej pumpy sa má na dosiahnutie konečného objemu rekonštituovaného lieku použiť niekoľko striekačiek.

• Intravenózne vaky z polyolefínového (PO) alebo polyvinylchloridového (PVC) materiálu (150 ml alebo väčšie) na konečný objem rekonštituovaného lieku (pri podávaní pomocou i.v. vaku).

• Voda na injekcie.

• 0,2 alebo 0,22 mikrónový in-line filter z polyétersulfónu (PES) alebo zodpovedajúci filter s nízkou väzbou proteínov.

Andexanet alfa sa pred rekonštitúciou alebo podaním pacientov nemusí zohriať na izbovú teplotu. Pri rekonštitúcii sa má používať sterilný postup.

Každá injekčná liekovka sa má rekonštituovať podľa nasledujúcich pokynov:

1. Z injekčnej liekovky odstráňte odklápacie viečko.

2. Utrite gumovú zátku každej injekčnej liekovky alkoholovým tampónom.

3. Použitím 20 ml (alebo väčšej) striekačky a ihly veľkosti 20 (alebo s menším priemerom, napr. veľkosť 21) odoberte 20 ml vody na injekcie.

4. Zasuňte ihlu striekačky cez stred gumovej zátky.

5. Stlačte piest nadol a pomaly vstreknite 20 ml vody na injekcie do injekčnej liekovky, pričom prúd nasmerujte na stranu steny injekčnej liekovky, aby sa minimalizovala tvorba peny.

6. Jemne krúžte každou injekčnou liekovkou, až kým sa prášok úplne nerozpustí. Injekčnými liekovkami NETRASTE, pretože to môže spôsobiť spenenie. Čas rozpustenia je pre každú injekčnú liekovku približne tri až päť minút.

7. Rekonštituovaný roztok sa má pred podaním skontrolovať, či neobsahuje pevné častice a/alebo nie je sfarbený. Nepoužívajte ho, ak sú prítomné nepriehľadné častice alebo sfarbenie.

8. Na najúčinnejšiu rekonštitúciu potrebnej dávky a minimalizovanie chýb vstreknite do každej potrebnej injekčnej liekovky 20 ml vody na injekcie predtým, ako budete pokračovať ďalším krokom.

9. Pri uchovávaní pri izbovej teplote použite do ôsmich hodín po rekonštitúcii.

Podávanie pomocou striekačkovej pumpy

1. Keď sú všetky potrebné injekčné liekovky rekonštituované, rekonštituovaný roztok sa z každej injekčnej liekovky vytiahne použitím striekačky s veľkým objemom (50 ml alebo väčšej) s ihlou veľkosti 20 (alebo s menším priemerom, napr. veľkosť 21).

2. Bolus a infúzia sa pripravia v oddelených striekačkách s veľkým objemom.

3. Kvôli dodatočnému objemu sa musia bolus a infúzia vysokej dávky ďalej rozdeliť do dodatočných striekačiek (dve striekačky pre bolus a infúziu).

4. Aby sa zabránilo neúmyselnému prenosu vzduchu, dbajte na to, aby ste držali ihlu striekačky smerom nahor a striekačku medzi viacerými odbermi z injekčných liekoviek nepoložili.

5. Pripojte pomocné zariadenie (t.j. predlžovaciu hadičku, 0,2 alebo 0,22 mikrónový in-line filter z polyétersulfónu (PES) alebo zodpovedajúci filter s nízkou väzbou proteínov, striekačkovú pumpu) na prípravu podania.

6. Podajte rekonštituovaný roztok primeranou rýchlosťou.

7. Zlikvidujte všetky striekačky, ihly a injekčné liekovky, vrátane všetkých nepoužitých častí rekonštituovaného roztoku.

Podávanie pomocou intravenóznych vakov

1. Keď sú všetky potrebné injekčné liekovky rekonštituované, odoberte rekonštituovaný roztok

   z každej injekčnej liekovky použitím striekačky s veľkým objemom (50 ml alebo väčšej) s ihlou veľkosti 20 (alebo s menším priemerom, napr. veľkosť 21).

2. Preneste rekonštituovaný roztok zo striekačky do vhodného intravenózneho vaku.

3. Podľa potreby zopakujte kroky 1 a 2, aby ste preniesli celý objem bolusu a infúzie do PO alebo PVC i.v. vakov.

4. Odporúča sa, aby sa bolus a infúzia rozdelili do dvoch oddelených vakov na zabezpečenie správnej rýchlosti podávania. Aj keď je povolené použiť len jeden PO alebo PVC vak pre bolus a infúziu, musí sa pri výmene z bolusu na infúziu zabezpečiť správna rýchlosť infúzie.

5. Pripojte pomocné zariadenie (t.j. predlžovaciu hadičku, 0,2 alebo 0,22 mikrónový in-line filter z polyétersulfónu (PES) alebo zodpovedajúci filter s nízkou väzbou proteínov, i.v. pumpu) na prípravu podania.

6. Podajte rekonštituovaný roztok primeranou rýchlosťou.

   Likvidácia

   Všetky použité striekačky, ihly a injekčné liekovky, vrátane všetkých častí nepoužitého rekonštituovaného roztoku, sa majú zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.