Tremfya 200 mg Koncentrát na infúzny roztok

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresíva, inhibítory interleukínu, ATC kód: L04AC16. Mechanizmus účinku

Guselkumab je humánna monoklonálna protilátka (mAb) IgG1λ, ktorá sa selektívne viaže na proteín interleukín 23 (IL-23) s vysokou špecifickosťou a afinitou cez väzobné miesto pre antigén. IL-23 je cytokín, ktorý sa podieľa na zápalovej a imunitnej odpovedi. Tým, že guselkumab blokuje IL-23

a bráni mu vo väzbe na jeho receptor, inhibuje bunkovú signalizáciu závislú od IL-23 a uvoľňovanie prozápalových cytokínov.

Hladiny IL-23 sú v koži pacientov s ložiskovou psoriázou zvýšené. U pacientov s ulceróznou kolitídou alebo Crohnovou chorobou sú hladiny IL-23 v tkanive hrubého čreva zvýšené. V modeloch in vitro sa preukázalo, že guselkumab inhibuje biologickú aktivitu IL-23 blokovaním jeho

interakcie s receptorom IL-23 na povrchu bunky, čím narúša signalizáciu, aktiváciu a cytokínové kaskády sprostredkované IL-23. Guselkumab vykazuje pri ložiskovej psoriáze, psoriatickej artritíde, ulceróznej kolitíde a Crohnovej chorobe klinické účinky blokádou cytokínovej cesty IL-23.

Ukázalo sa, že myeloidné bunky exprimujúce Fc-gama receptor 1 (CD64) sú dominantným zdrojom IL-23 v zapálenom tkanive pri psoriáze, ulceróznej kolitíde a Crohnovej chorobe. Guselkumab preukázal in vitro blokovanie IL-23 a väzbu na CD64. Tieto výsledky naznačujú, že guselkumab je schopný neutralizovať IL-23 v bunkovom zdroji zápalu.

Farmakodynamické účinky

V štúdii fázy I viedla liečba guselkumabom k zníženej expresii génov cesty IL-23/Th17 a expresných profilov génu súvisiaceho s psoriázou, ako bolo preukázané analýzami mRNA získanými z biopsií

kožných lézií pacientov s ložiskovou psoriázou v 12. týždni v porovnaní s východiskovým stavom.

V rovnakej štúdii fázy I viedla v 12. týždni liečba guselkumabom k zlepšeniu histologických meradiel psoriázy, vrátane zníženia hrúbky pokožky a hustoty T-buniek. Navyše boli v štúdiách fázy II a III

s ložiskovou psoriázou pozorované znížené hladiny IL-17A, IL-17F a IL-22 v sére pacientov liečených guselkumabom v porovnaní s placebom. Tieto výsledky sú v súlade s klinickým prínosom pozorovaným pri liečbe ložiskovej psoriázy guselkumabom.

U pacientov so psoriatickou artritídou v štúdiách fázy III boli na začiatku liečby zvýšené hladiny proteínov akútnej fázy v sére vrátane C-reaktívneho proteínu, sérového amyloidu A a IL-6

a efektorových cytokínov lymfocytov Th17 IL-17A, IL-17F a IL-22. Guselkumab znížil hladiny týchto proteínov do 4 týždňov od začiatku liečby. Guselkumab ďalej znížil hladiny týchto proteínov do 24. týždňa v porovnaní s východiskovou hodnotou a tiež s placebom.

U pacientov s ulceróznou kolitídou alebo Crohnovou chorobou viedla liečba guselkumabom k poklesu zápalových markerov vrátane C-reaktívneho proteínu (CRP) a fekálneho kalprotektínu do 12. týždňa indukčnej liečby, ktorý sa udržal počas jedného roka udržiavacej liečby. Hladiny sérových proteínov IL-17A, IL-22 a IFNγ sa znížili už v 4. týždni a ďalej klesali až do 12. týždňa indukčnej liečby.

Guselkumab znížil aj hladiny RNA IL-17A, IL-22 a IFNγ z biopsie sliznice hrubého čreva v 12. týždni.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Ulcerózna kolitída

Účinnosť a bezpečnosť guselkumabu sa hodnotila v troch multicentrických, randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách fázy III (štúdia intravenóznej indukčnej liečby QUASAR, štúdia udržiavacej liečby QUASAR a štúdia subkutánnej indukčnej liečby ASTRO) u dospelých pacientov so stredne ťažkou až ťažkou ulceróznou kolitídou, ktorí mali nedostatočnú odpoveď, stratu odpovede alebo intoleranciu na kortikosteroidy, konvenčné imunomodulátory (AZA, 6-MP), biologickú liečbu (blokátory TNF, vedolizumab), inhibítor Janusovej kinázy (JAK) a/alebo modulátory receptora sfingozín-1-fosfátu (S1PRM), čo platí iba pre ASTRO. Okrem toho sa účinnosť a bezpečnosť guselkumabu hodnotila v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii fázy IIb na stanovenie indukčnej dávky (štúdia rozsahu indukčnej dávky QUASAR), do ktorej bola zaradená podobná populácia pacientov s ulceróznou kolitídou ako do štúdie indukčnej liečby fázy III.

Aktivita ochorenia sa hodnotila pomocou modifikovaného Mayo skóre (mMS), čo je 3-zložkové Mayo skóre (0 – 9), ktoré pozostáva zo súčtu nasledujúcich čiastkových skóre (0 až 3 pre každé čiastkové skóre): frekvencia stolice (z angl. stool frequency, SFS), rektálne krvácanie (z angl. rectal bleeding, RBS) a nálezy na centrálne kontrolovanej endoskopii (ES). Stredne ťažká až ťažká aktívna ulcerózna kolitída bola definovaná ako mMS medzi 5 a 9, RBS ≥ 1 a ES 2 (definované výrazným erytémom, chýbajúcou cievnou štruktúrou, krehkosťou a/alebo eróziami) alebo ES 3 (definované spontánnym krvácaním a ulceráciou).

Štúdia indukčnej liečby: QUASAR IS

V štúdii indukčnej liečby QUASAR IS boli pacienti randomizovaní v pomere 3:2, aby dostávali buď guselkumab 200 mg, alebo placebo intravenóznou infúziou v 0., 4. a 8. týždni. Celkovo bolo hodnotených 701 pacientov. Na začiatku bol medián mMS 7, pričom 35,5 % pacientov malo východiskový mMS 5 až 6 a 64,5 % pacientov malo mMS 7 až 9 a 67,9 % pacientov malo východiskový ES 3. Medián veku bol 39 rokov (v rozmedzí od 18 do 79 rokov); 43,1 % tvorili ženy; 72,5 % belosi, 21,4 % Ázijci a 1 % černosi.

Zaradení pacienti mohli užívať stabilné dávky perorálnych aminosalicylátov, MTX, 6-MP, AZA a/alebo perorálnych kortikosteroidov. Na začiatku liečby dostávalo 72,5 % pacientov aminosalicyláty, 20,8 % pacientov imunomodulátory (MTX, 6-MP alebo AZA) a 43,1 % pacientov dostávalo kortikosteroidy. Súbežná biologická liečba alebo inhibítory JAK neboli povolené.

U 49,1 % pacientov predtým zlyhala aspoň jedna biologická liečba a/alebo inhibítor JAK. U 87,5 % z týchto pacientov predtým zlyhal blokátor TNF, u 54,1 % zlyhal vedolizumab a u 18 % zlyhal inhibítor JAK a u 47,4 % zlyhala liečba dvoma alebo viacerými z týchto terapií. Celkovo 48,4 % pacientov bolo bez predchádzajúcej biologickej liečby a liečby inhibítorom JAK a 2,6 % pacientov bolo predtým liečených biologickým liekom alebo inhibítorom JAK, ale u nich nedošlo k zlyhaniu.

Primárnym cieľovým ukazovateľom bola klinická remisia definovaná podľa mMS v 12. týždni. Sekundárne cieľové ukazovatele v 12. týždni zahŕňali symptomatickú remisiu, endoskopické hojenie, klinickú odpoveď, histologické endoskopické hojenie sliznice, odpoveď z hľadiska únavy a remisiu podľa IBDQ (tabuľka 3).

V skupine liečenej guselkumabom bol v 12. týždni významne väčší podiel pacientov v klinickej remisii v porovnaní so skupinou s placebom.

Tabuľka 3: Podiel pacientov, ktorí dosiahli cieľové ukazovatele účinnosti v 12. týždni štúdie QUASAR IS

1. Guselkumab 200 mg ako intravenózna indukčná dávka v 0., 4. a 8. týždni.

2. Podskóre frekvencie stolice 0 alebo 1 a bez zvýšenia oproti východiskovej hodnote, podskóre krvácania z konečníka 0 a endoskopické podskóre 0 alebo 1 bez krehkosti (friability).

3. p < 0,001, upravený rozdiel v liečbe (95 % IS) na základe Cochranovej-Mantelovej-Haenszelovej metódy (upravený podľa

   stratifikačných faktorov: stav zlyhania biologickej liečby a/alebo inhibítora JAK a súbežné užívanie kortikosteroidov na začiatku liečby).

4. Ďalších 7 pacientov v skupine s placebom a 11 pacientov v skupine s guselkumabom absolvovalo predtým biologickú liečbu alebo liečbu inhibítorom JAK, ale u nich táto liečba nezlyhala.

5. Zahŕňa nedostatočnú odpoveď, stratu odpovede alebo intoleranciu na biologickú liečbu (blokátory TNF, vedolizumab) a/alebo na inhibítor Janusovej kinázy (JAK) pri ulceróznej kolitíde.

6. Podskóre frekvencie stolice 0 alebo 1 a bez zvýšenia oproti východiskovej hodnote indukcie a podskóre rektálneho krvácania 0.

7. Endoskopické podskóre 0 alebo 1 bez krehkosti.

8. Zníženie modifikovaného Mayo skóre oproti východiskovým hodnotám indukcie o ≥ 30 % a ≥ 2 body a zároveň zníženie podskóre rektálneho krvácania oproti východiskovej hodnote ≥ 1 bod alebo podskóre rektálneho krvácania 0 alebo 1.

9. Kombinácia histologického hojenia [infiltrácia neutrofilov v < 5 % krýpt, neprítomnosť deštrukcie krýpt a neprítomnosť erózie,

   ulcerácie alebo granulačného tkaniva podľa Geboesovho klasifikačného systému] a endoskopického hojenia, ako je definované vyššie.

10. Únava sa hodnotila pomocou formulára PROMIS-Fatigue Short form 7a. Odpoveď z hľadiska únavy bola definovaná ako zlepšenie o ≥ 7 bodov oproti východiskovej hodnote, čo sa považuje za klinicky významné.

11. Celkové skóre v Dotazníku pre zápalové ochorenie čriev ≥ 170.

Do štúdie QUASAR IS a štúdie rozsahu indukčnej dávky QUASAR bolo zaradených aj 48 pacientov s východiskovou hodnotou mMS 4 vrátane ES 2 alebo 3 a RBS ≥ 1. U pacientov s východiskovou hodnotou mMS 4 bola účinnosť guselkumabu v porovnaní s placebom, meraná klinickou remisiou,

klinickou odpoveďou a endoskopickým hojením v 12. týždni, zhodná s celkovou populáciou pacientov so stredne ťažkou až ťažkou aktívnou ulceróznou kolitídou.

Podskóre rektálneho krvácania a frekvencie stolice

Zníženie podskóre rektálneho krvácania a frekvencie stolice sa u pacientov liečených guselkumabom pozorovalo už v 2. týždni a pokračovalo v znižovaní až do 12. týždňa.

Štúdia udržiavacej liečby: QUASAR MS

V štúdii QUASAR MS sa hodnotilo 568 pacientov, ktorí dosiahli klinickú odpoveď 12 týždňov

po intravenóznom podaní guselkumabu buď v štúdii QUASAR IS, alebo v štúdii rozsahu indukčnej dávky QUASAR. V štúdii QUASAR MS boli títo pacienti randomizovaní na podávanie subkutánneho udržiavacieho režimu buď guselkumabu 100 mg každých 8 týždňov, guselkumabu 200 mg každé

4 týždne, alebo placeba počas 44 týždňov.

Primárnym cieľovým ukazovateľom bola klinická remisia definovaná na základe mMS v 44. týždni. Sekundárne cieľové ukazovatele v 44. týždni zahŕňali okrem iného symptomatickú remisiu, endoskopické hojenie, klinickú remisiu bez kortikosteroidov, histologické endoskopické hojenie sliznice, odpoveď z hľadiska únavy a remisiu podľa IBDQ (tabuľka 4).

V oboch skupinách liečených guselkumabom bol v 44. týždni v klinickej remisii významne väčší podiel pacientov v porovnaní s placebom.

Tabuľka 4: Podiel pacientov, ktorí dosiahli cieľové ukazovatele účinnosti v 44. týždni štúdie QUASAR MS

1. Guselkumab 100 mg ako subkutánna injekcia každých 8 týždňov po indukčnom režime.

2. Guselkumab 200 mg ako subkutánna injekcia každé 4 týždne po indukčnom režime.

3. Podskóre frekvencie stolice 0 alebo 1 a bez zvýšenia oproti východiskovej hodnote, podskóre krvácania z konečníka 0 a endoskopické podskóre 0 alebo 1 bez krehkosti (friability).

4. Pacienti, ktorí dosiahli klinickú odpoveď 12 týždňov po intravenóznom podaní guselkumabu buď v štúdii indukčnej liečby QUASAR, alebo v štúdii rozsahu indukčnej dávky QUASAR.

5. p < 0,001, upravený rozdiel v liečbe (95 % IS) na základe Cochranovej-Mantelovej-Haenszelovej metódy upravený podľa stratifikačných faktorov randomizácie.

6. Ďalších 7 pacientov v skupine s placebom, 6 pacientov v skupine s guselkumabom 100 mg a 6 pacientov v skupine s guselkumabom 200 mg absolvovalo predtým biologickú liečbu alebo liečbu inhibítorom JAK, ale u nich táto liečba nezlyhala.

7. Zahŕňa nedostatočnú odpoveď, stratu odpovede alebo intoleranciu na biologickú liečbu (blokátory TNF, vedolizumab) a/alebo na inhibítor Janusovej kinázy [JAK] pri ulceróznej kolitíde.

8. Podskóre frekvencie stolice 0 alebo 1 a bez zvýšenia oproti východiskovej hodnote indukcie a podskóre rektálneho krvácania 0.

9. Nevyžadujú žiadnu liečbu kortikosteroidmi najmenej 8 týždňov pred 44. týždňom a zároveň spĺňajú kritériá klinickej remisie v 44. týždni.

10. Endoskopické podskóre 0 alebo 1 bez krehkosti.

11. Kombinácia histologického hojenia [infiltrácia neutrofilov v < 5 % krýpt, neprítomnosť deštrukcie krýpt a neprítomnosť erózie, ulcerácie alebo granulačného tkaniva podľa Geboesovho klasifikačného systému] a endoskopického hojenia, ako je definované vyššie.

12. Zníženie modifikovaného Mayo skóre oproti východiskovým hodnotám indukcie o ≥ 30 % a ≥ 2 body a zároveň zníženie podskóre rektálneho krvácania oproti východiskovej hodnote ≥ 1 bod alebo podskóre rektálneho krvácania 0 alebo 1.

13. p < 0,01, upravený rozdiel v liečbe (95 % IS) na základe Cochranovej-Mantelovej-Haenszelovej metódy upravený podľa stratifikačných faktorov randomizácie

14. Endoskopické podskóre 0.

o Únava sa hodnotila pomocou formulára PROMIS-Fatigue Short form 7a. Odpoveď z hľadiska únavy bola definovaná ako zlepšenie

o ≥ 7 bodov oproti východiskovej hodnote, čo sa považuje za klinicky významné.

1. Celkové skóre v dotazníku pre zápalové ochorenie čriev ≥ 170.

2. Pacienti, ktorí dosiahli klinickú remisiu12 týždňov po intravenóznom podaní guselkumabu buď v štúdii indukčnej liečby QUASAR, alebo v štúdii rozsahu indukčnej dávky QUASAR.

3. Ďalší 3 pacienti v skupine s placebom, 3 pacienti v skupine s guselkumabom 100 mg a 3 pacienti v skupine s 200 mg absolvovalo predtým biologickú liečbu alebo liečbu inhibítorom JAK, ale u nich táto liečba nezlyhala.

V štúdiách QUASAR IS a QUASAR MS bola účinnosť a bezpečnosť guselkumabu konzistentne preukázaná bez ohľadu na vek, pohlavie, rasu, telesnú hmotnosť a predchádzajúcu liečbu biologickou liečbou alebo inhibítorom JAK.

V štúdii QUASAR MS mali pacienti s vysokou zápalovou záťažou po ukončení indukčného dávkovania ďalší prínos z podávania guselkumabu 200 mg subkutánne q4w v porovnaní s dávkovaním 100 mg subkutánne q8w. Klinicky významné číselné rozdiely > 15 % sa pozorovali medzi oboma skupinami dávok guselkumabu medzi pacientmi s hladinou CRP > 3 mg/l po ukončení indukčného dávkovania pre nasledujúce cieľové ukazovatele v 44. týždni: klinická remisia (48 % 200 mg q4w oproti 30 % 100 mg q8w), udržanie klinickej remisie (88 % 200 mg q4w oproti 50 % 100 mg q8w), klinická remisia bez kortikosteroidov (46 % 200 mg q4w oproti 30 % 100 mg q8w), endoskopické hojenie (52 % 200 mg q4w oproti 35 % 100 mg q8w) a histologicko-endoskopické hojenie sliznice (46 % 200 mg q4w oproti 29 % 100 mg q8w).

Do štúdie QUASAR MS bolo zaradených 31 pacientov s indukčnou východiskovou hodnotou mMS 4 vrátane ES 2 alebo 3 a RBS ≥ 1, ktorí dosiahli klinickú odpoveď 12 týždňov po intravenóznom podaní guselkumabu v štúdii QUASAR IS alebo v štúdii rozsahu indukčnej dávky QUASAR. U týchto pacientov bola účinnosť guselkumabu v porovnaní s placebom meraná klinickou remisiou, klinickou odpoveďou a endoskopickým hojením v 44. týždni zhodná s celkovou populáciou.

Symptomatická remisia v priebehu času

V štúdii QUASAR MS sa symptomatická remisia definovaná ako podskóre frekvencie stolice 0 alebo 1 a bez zvýšenia oproti indukčnej východiskovej hodnote a podskóre rektálneho krvácania 0 udržala do 44. týždňa v oboch skupinách liečených guselkumabom, zatiaľ čo v skupine s placebom sa pozoroval pokles (obrázok 1):

Obrázok 1: Podiel pacientov v symptomatickej remisii do 44. týždňa v štúdii QUASAR MS

Pacienti s odpoveďou na predĺženú liečbu guselkumabom v 24. týždni

Pacienti liečení guselkumabom, ktorí nemali klinickú odpoveď v indukčnom 12. týždni, dostávali guselkumab 200 mg subkutánne v 12., 16. a 20. týždni. V štúdii QUASAR IS 66/120 (55 %) pacientov liečených guselkumabom, ktorí nemali klinickú odpoveď v indukčnom 12. týždni, dosiahlo klinickú odpoveď v 24. týždni. Pacienti s odpoveďou na guselkumab v 24. týždni vstúpili do štúdie QUASAR MS a dostávali guselkumab 200 mg subkutánne každé 4 týždne. V 44. týždni štúdie QUASAR MS si 83/123 (67 %) z týchto pacientov udržalo klinickú odpoveď a 37/123 (30 %) dosiahlo klinickú remisiu.

Opätovné dosiahnutie účinnosti po strate odpovede na guselkumab

Devätnásť pacientov dostávajúcich guselkumab 100 mg subkutánne q8w, u ktorých došlo k prvej strate odpovede (10 %) medzi 8. a 32. týždňom štúdie QUASAR MS, dostalo zaslepené dávkovanie guselkumabu s 200 mg guselkumabu subkutánne q4w a 11 z týchto pacientov (58 %) dosiahlo po 12 týždňoch symptomatickú odpoveď a 5 pacientov (26 %) dosiahlo symptomatickú remisiu.

Histologické a endoskopické hodnotenie

Histologická remisia bola definovaná ako Geboesovo histologické skóre ≤ 2 B.0 (neprítomnosť neutrofilov v sliznici [lamina propria aj epitel], neprítomnosť deštrukcie krýpt a neprítomnosť erózie, ulcerácie alebo granulačného tkaniva podľa Geboesovho klasifikačného systému). V štúdii QUASAR IS sa histologická remisia v 12. týždni dosiahla u 40 % pacientov liečených guselkumabom a u 19 % pacientov v skupine s placebom. V štúdii QUASAR MS sa histologická remisia v 44. týždni dosiahla u 59 % resp. 61 % pacientov liečených guselkumabom 100 mg subkutánne q8w resp. guselkumabom 200 mg subkutánne q4w a u 27 % pacientov v skupine s placebom.

Normalizácia endoskopického vzhľadu sliznice bola definovaná ako ES 0. V štúdii QUASAR IS sa endoskopická normalizácia v 12. týždni dosiahla u 15 % pacientov liečených guselkumabom a u 5 % pacientov v skupine s placebom.

Zložené histologicko-endoskopické výsledky sliznice

Kombinovanú symptomatickú remisiu, endoskopickú normalizáciu, histologickú remisiu a fekálny kalprotektín ≤ 250 mg/kg v 44. týždni dosiahol väčší podiel pacientov liečených guselkumabom

100 mg subkutánne q8w alebo 200 mg subkutánne q4w v porovnaní s placebom (22 % a 28 % oproti 9 %).

Kvalita života súvisiaca so zdravím

V 12. týždni štúdie QUASAR IS sa u pacientov, ktorí dostávali guselkumab, preukázalo väčšie

a klinicky významné zlepšenie oproti východiskovému stavu v porovnaní s placebom v kvalite života špecifickej pre zápalové ochorenie čriev (z angl. inflammatory bowel disease, IBD) hodnotenej podľa celkového skóre IBDQ a skóre všetkých domén IBDQ (črevné príznaky vrátane bolesti brucha

a naliehavého nutkania na stolicu, systémové funkcie, emocionálne funkcie a sociálne funkcie). Tieto zlepšenia sa u pacientov liečených guselkumabom v štúdii QUASAR MS udržali až do 44. týždňa.

Hospitalizácie súvisiace s ulceróznou kolitídou

Do 12. týždňa štúdie QUASAR IS bol nižší podiel pacientov v skupine s guselkumabom v porovnaní so skupinou s placebom hospitalizovaný v súvislosti s ulceróznou kolitídou (1,9 %, 8/421 oproti

5,4 %, 15/280).

ASTRO

V štúdii ASTRO boli pacienti randomizovaní v pomere 1 : 1 : 1 na podávanie indukčnej dávky guselkumabu 400 mg subkutánne v 0., 4. a 8. týždni, po ktorom nasledovalo podávanie udržiavacej dávky guselkumabu 100 mg subkutánne každých 8 týždňov, alebo podávanie indukčnej dávky guselkumabu 400 mg subkutánne v 0., 4. a 8. týždni, po ktorom nasledovalo podávanie udržiavacej dávky guselkumabu 200 mg subkutánne každé 4 týždne, alebo podávanie placeba.

Celkovo bolo hodnotených 418 pacientov. Medián veku pacientov bol 40 rokov (v rozmedzí od 18 do 80 rokov); 38,8 % tvorili ženy; 64,6 % belosi, 28,9 % Ázijci a 3,1 % černosi.

Zaradení pacienti mohli užívať stabilné dávky perorálnych aminosalicylátov, imunomodulátorov (AZA, 6-MP, MTX) a/alebo perorálnych kortikosteroidov (maximálne 20 mg/deň prednizónu alebo ekvivalentu). Na začiatku liečby dostávalo 77,3 % pacientov aminosalicyláty, 20,1 % pacientov imunomodulátory a 32,8 % pacientov dostávalo kortikosteroidy. Súbežná biologická liečba, inhibítory JAK alebo S1PRM neboli povolené. Celkovo u 40,2 % pacientov predtým zlyhala liečba aspoň jedným biologickým liekom, inhibítorom JAK a/alebo S1PRM, 58,1 % bolo bez predchádzajúcej biologickej liečby, liečby inhibítorom JAK alebo S1PRM a 1,7 % predtým dostávalo biologickú liečbu, liečbu inhibítorom JAK alebo S1PRM, ale u nich nezlyhala.

V štúdii ASTRO bola primárnym cieľovým ukazovateľom klinická remisia v 12. týždni definovaná podľa mMS. Sekundárne cieľové ukazovatele v 12. týždni zahŕňali symptomatickú remisiu, endoskopické hojenie, klinickú odpoveď a histologické endoskopické hojenie sliznice (pozri tabuľku 5). Sekundárne cieľové ukazovatele v 24. týždni zahŕňali klinickú remisiu a endoskopické hojenie (pozri tabuľku 6).

Tabuľka 5: Podiel pacientov, ktorí dosiahli cieľové ukazovatele účinnosti v 12. týždni v štúdii ASTRO

1. Guselkumab 400 mg subkutánne, indukčná dávka v 0., 4. a 8. týždni.

2. Upravený rozdiel v liečbe a intervaly spoľahlivosti boli založené na spoločnom rozdiele rizika s použitím Mantel-Haenszelových váh vrstiev a Satovho odhadu rozptylu. Použité stratifikačné premenné boli stav zlyhania predchádzajúcej biologickej liečby, inhibítora JAK a/alebo S1PRM (áno alebo nie) a endoskopické Mayo podskóre na začiatku liečby (stredne ťažké [2] alebo ťažké [3]).

3. Podskóre frekvencie stolice 0 alebo 1 a bez zvýšenia oproti východiskovej hodnote, podskóre krvácania z konečníka 0 a endoskopické podskóre 0 alebo 1 bez krehkosti (friability).

4. Podskóre frekvencie stolice 0 alebo 1 a bez zvýšenia oproti východiskovej hodnote indukcie a podskóre rektálneho krvácania 0.

5. p < 0,001

6. Ďalší 4 pacienti v skupine s placebom a 3 pacienti v skupine s guselkumabom absolvovali predtým biologickú liečbu, liečbu inhibítorom JAK alebo S1PRM, ale u nich táto liečba nezlyhala.

7. Zahŕňa nedostatočnú odpoveď, stratu odpovede alebo intoleranciu na biologickú liečbu (blokátory TNF, vedolizumab), na inhibítor JAK a/alebo S1PRM pri ulceróznej kolitíde.

8. Endoskopické podskóre 0 alebo 1 bez krehkosti.

9. Zníženie modifikovaného Mayo skóre oproti východiskovým hodnotám o ≥ 30 % a ≥ 2 body a zároveň zníženie podskóre rektálneho krvácania oproti východiskovej hodnote ≥ 1 bod alebo podskóre rektálneho krvácania 0 alebo 1.

10. Endoskopické podskóre 0 alebo 1 bez krehkosti a Geboesovo skóre ≤ 3,1 (indikujúce infiltráciu neutrofilov v < 5 % krýpt, neprítomnosť deštrukcie krýpt a neprítomnosť erózie, ulcerácie alebo granulačného tkaniva)

Tabuľka 6: Podiel pacientov, ktorí dosiahli cieľové ukazovatele účinnosti v 24. týždni v štúdii ASTRO

1. Guselkumab 400 mg s. c. indukcia v 0., 4. a 8. týždni, po ktorej nasleduje guselkumab 100 mg s. c. udržiavacia liečba každých 8 týždňov.

2. Guselkumab 400 mg s. c. indukcia v 0., 4. a 8. týždni, po ktorej nasleduje guselkumab 200 mg s. c. udržiavacia liečba každé 4 týždne.

3. Upravený rozdiel v liečbe a intervaly spoľahlivosti boli založené na spoločnom rozdiele rizika s použitím Mantel-Haenszelových váh

   vrstiev a Satovho odhadu rozptylu. Použité stratifikačné premenné boli stav zlyhania predchádzajúcej biologickej liečby, inhibítora JAK a/alebo S1PRM (áno alebo nie) a endoskopické Mayo podskóre na začiatku liečby (stredne ťažké [2] alebo ťažké [3]).

4. Podskóre frekvencie stolice 0 alebo 1 a bez zvýšenia oproti východiskovej hodnote, podskóre krvácania z konečníka 0 a endoskopické podskóre 0 alebo 1 bez krehkosti (friability).

5. p < 0,001

6. Ďalší 4 pacienti v skupine s placebom, 1 pacient v skupine s guselkumabom 100 mg a 2 pacienti v skupine s guselkumabom 200 mg absolvovalo predtým biologickú liečbu, liečbu inhibítorom JAK alebo S1PRM, ale u nich táto liečba nezlyhala.

7. Zahŕňa nedostatočnú odpoveď, stratu odpovede alebo intoleranciu na biologickú liečbu (blokátory TNF, vedolizumab), na inhibítor JAK a/alebo S1PRM pri ulceróznej kolitíde.

8. Endoskopické podskóre 0 alebo 1 bez krehkosti.

Symptomatická remisia v priebehu času

V štúdii ASTRO bola symptomatická remisia definovaná ako podskóre frekvencie stolice 0 alebo 1 bez zvýšenia oproti východiskovej hodnote a podskóre rektálneho krvácania 0 pozorované do

12. týždňa. Symptomatickú remisiu dosiahol väčší podiel pacientov v liečebných skupinách s guselkumabom v porovnaní so skupinou s placebom (obrázok 2):

Obrázok 2: Podiel pacientov v symptomatickej remisii do 12. týždňa v štúdii ASTRO

Podskóre rektálneho krvácania a frekvencie stolice

Zníženie podskóre rektálneho krvácania a frekvencie stolice bolo pozorované už v 2. týždni u pacientov liečených guselkumabom v porovnaní so skupinou s placebom.

Histologické a endoskopické hodnotenie

Histologickú remisiu v 12. týždni dosiahlo 44 % pacientov liečených indukčnou dávkou guselkumabu 400 mg subkutánne v porovnaní s 20 % pacientov užívajúcich placebo.

Endoskopická normalizácia v 24. týždni bola dosiahnutá u 21 % resp. 26 % pacientov liečených indukčnou dávkou guselkumabu 400 mg subkutánne, po ktorej nasledovala subkutánna injekcia guselkumabu v dávke 100 mg v 16. týždni a následne každých 8 týždňov, resp. subkutánna injekcia guselkumabu v dávke 200 mg v 12. týždni a následne každé 4 týždne, v porovnaní so 4 % pacientov užívajúcich placebo.

Bolesť brucha a naliehavé nutkanie na stolicu

Väčší podiel pacientov liečených indukčnou dávkou guselkumabu 400 mg subkutánne v porovnaní s placebom nemal v 12. týždni žiadnu bolesť brucha (56 % oproti 31 %) a žiadne naliehavé nutkanie na stolicu (49 % oproti 24 %).

Kvalita života súvisiaca so zdravím

Kvalita života súvisiaca so zdravím špecifická pre dané ochorenie bola hodnotená pomocou dotazníka IBDQ. Väčší podiel pacientov v kombinovanej skupine s guselkumabom 400 mg podávaným subkutánne (61 %) dosiahol remisiu podľa IBDQ v 12. týždni v porovnaní so skupinou s placebom (34 %).

Crohnova choroba

Účinnosť a bezpečnosť guselkumabu sa hodnotila v troch klinických štúdiách fázy III u dospelých pacientov so stredne ťažkou až ťažkou aktívnou Crohnovou chorobou, ktorí mali nedostatočnú odpoveď, stratu odpovede alebo netolerovali buď na perorálne kortikosteroidy, konvenčné imunomodulátory (AZA, 6-MP, MTX) a/alebo biologickú liečbu (blokátor TNF alebo vedolizumab): dvoch zhodne navrhnutých 48-týždňových multicentrických, randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom a aktívnou látkou (ustekinumab) kontrolovaných štúdiách s paralelnými skupinami

(GALAXI 2 a GALAXI 3) a jednej 24-týždňovej multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii s paralelnými skupinami (GRAVITI). Vo všetkých troch štúdiách sa použil dizajn štúdie, pri ktorom pacienti randomizovaní na liečbu guselkumabom (alebo ustekinumabom v prípade štúdií GALAXI 2 a GALAXI 3) zostali v tomto liečebnom zaradení počas celého trvania štúdie.

GALAXI 2 a GALAXI 3

V štúdiách fázy III GALAXI 2 a GALAXI 3 bola stredne ťažká až ťažká aktívna Crohnova choroba definovaná ako skóre indexu aktivity Crohnovej choroby [Crohn’s Disease Activity Index, CDAI]

≥ 220 a ≤ 450 a jednoduché endoskopické skóre pre CD (Simple Endoscopic Score for CD, SES-CD)

≥ 6 (alebo ≥ 4 pre pacientov s izolovaným ileálnym ochorením). Ďalšie kritériá pre GALAXI 2/3 zahŕňali priemernú dennú frekvenciu stolice (stool frequency, SF) > 3 alebo priemerné denné skóre bolesti brucha (abdominal pain, AP) > 1.

V štúdiách GALAXI 2 a GALAXI 3 boli pacienti randomizovaní v pomere 2 : 2 : 2 : 1 na indukciu guselkumabom 200 mg intravenózne v 0., 4. a 8. týždni, po ktorej nasledovala udržiavacia dávka guselkumabu 200 mg subkutánne q4w; alebo na indukciu guselkumabom 200 mg intravenózne v 0., 4. a 8. týždni, po ktorej nasledovala udržiavacia dávka guselkumabu 100 mg subkutánne q8w; alebo na indukciu ustekinumabom približne 6 mg/kg intravenózne v 0. týždni, po ktorej nasledovala udržiavacia dávka ustekinumabu 90 mg subkutánne q8w; alebo na placebo. Pacienti bez odpovede

na placebo dostávali ustekinumab od 12. týždňa.

Celkovo bolo v štúdii GALAXI 2 (n = 508) a GALAXI 3 (n = 513) hodnotených 1 021 pacientov. Medián veku bol 34 rokov (v rozmedzí od 18 do 83 rokov); 57,6 % tvorili muži; 74,3 % belosi, 21,3 % Ázijci a 1,5 % černosi.

V štúdii GALAXI 2 u 52,8 % pacientov predtým zlyhala liečba aspoň jednou biologickou liečbou (50,6 % pacientov netolerovalo alebo u nich zlyhala aspoň 1 predchádzajúca anti-TNFα liečba, 7,5 % pacientov netolerovalo alebo u nich zlyhala predchádzajúca liečba vedolizumabom), 41,9 % pacientov bolo bez predchádzajúcej biologickej liečby a 5,3 % pacientov predtým dostávalo biologickú liečbu, ale u nich nezlyhala. Na začiatku liečby dostávalo 37,4 % pacientov perorálne kortikosteroidy a

29,9 % pacientov dostávalo konvenčné imunomodulátory.

V štúdii GALAXI 3 u 51,9 % pacientov predtým zlyhala liečba aspoň jedným biologickým liekom (50,3 % pacientov netolerovalo alebo u nich zlyhala aspoň 1 predchádzajúca anti-TNFα liečba, 9,6 % pacientov netolerovalo alebo u nich zlyhala predchádzajúca liečba vedolizumabom), 41,5 % pacientov bolo bez predchádzajúcej biologickej liečby a 6,6 % pacientov predtým dostávalo biologickú liečbu, ale u nich nezlyhala. Na začiatku liečby dostávalo 36,1 % pacientov perorálne kortikosteroidy a

30,2 % pacientov dostávalo konvenčné imunomodulátory.

Výsledky koprimárnych a hlavných sekundárnych cieľových ukazovateľov v porovnaní s placebom v štúdii GALAXI 2 a GALAXI 3 sú uvedené v tabuľkách 7 (12. týždeň) a 8 (48. týždeň). Výsledky hlavných sekundárnych cieľových ukazovateľov v 48. týždni v porovnaní s ustekinumabom sú uvedené v tabuľkách 9 a 10.

Tabuľka 7: Podiel pacientov, ktorí dosiahli koprimárne a hlavné sekundárne cieľové ukazovatele účinnosti s guselkumabom v porovnaní s placebom v 12. týždni v štúdiách GALAXI 2 a GALAXI 3

1. Indukčná intravenózna liečba guselkumabom 200 mg v 0., 4. a 8. týždni – V tomto stĺpci boli skombinované dve liečebné skupiny s guselkumabom, keďže pacienti dostávali rovnaký režim intravenóznej indukčnej dávky pred 12. týždňom.

2. Klinická remisia je definovaná ako skóre CDAI < 150.

3. Ďalších 9 pacientov v skupine s placebom a 38 pacientov v skupine s liečbou guselkumabom 200 mg intravenózne absolvovalo predtým biologickú liečbu, ale u nich táto liečba nezlyhala.

4. Zahŕňa nedostatočnú odpoveď, stratu odpovede alebo neznášanlivosť biologickej liečby (blokátory TNF alebo vedolizumab) pri Crohnovej chorobe.

5. Endoskopická odpoveď je definovaná ako ≥ 50 % zlepšenie oproti východiskovej hodnote v skóre SES-CD alebo skóre SES-CD ≤ 2.

6. Remisia PRO-2 je definovaná ako priemerné denné skóre AP na úrovni 1 alebo nižšie a priemerné denné skóre SF na úrovni 3 alebo nižšie a žiadne zhoršenie AP alebo SF oproti východiskovému stavu.

7. Odpoveď z hľadiska únavy je definovaná ako zlepšenie o ≥ 7 bodov vo formulári PROMIS-Fatigue Short form 7a.

8. Endoskopická remisia je definovaná ako skóre SES-CD ≤ 2.

9. p < 0,001

10. p < 0,05

Tabuľka 8: Podiel pacientov, ktorí dosiahli hlavné sekundárne cieľové ukazovatele účinnosti s guselkumabom v porovnaní s placebom v 48. týždni v štúdiách GALAXI 2

a GALAXI 3

1. Guselkumab 200 mg intravenózna indukcia v 0., 4. a 8. týždni, po ktorej nasleduje guselkumab 100 mg subkutánne q8w až počas 48 týždňov.

2. Guselkumab 200 mg intravenózna indukcia v 0., 4. a 8. týždni, po ktorej nasleduje guselkumab 200 mg subkutánne q4w až počas 48 týždňov.

3. Klinická remisia bez kortikosteroidov je definovaná ako skóre CDAI < 150 v 48. týždni a bez podávania kortikosteroidov v 48. týždni.

4. Endoskopická odpoveď je definovaná ako ≥ 50 % zlepšenie oproti východiskovej hodnote v skóre SES-CD alebo skóre SES-CD ≤ 2.

5. p < 0,001

6. Účastníci, ktorí v 12. týždni spĺňali kritériá nedostatočnej odpovede, boli v 48. týždni považovaní za pacientov bez odpovede bez ohľadu na rameno liečby.

Tabuľka 9: Podiel pacientov, ktorí dosiahli hlavné sekundárne cieľové ukazovatele účinnosti

s guselkumabom v porovnaní s ustekinumabom v 48. týždni v štúdiách GALAXI 2 a GALAXI 3

1. Ustekinumab 6 mg/kg intravenózna indukcia v 0. týždni, po ktorej nasleduje ustekinumab 90 mg subkutánne q8w až počas 48 týždňov.

2. Guselkumab 200 mg intravenózna indukcia v 0., 4. a 8. týždni, po ktorej nasleduje guselkumab 100 mg subkutánne q8w až počas 48 týždňov.

3. Guselkumab 200 mg intravenózna indukcia v 0., 4. a 8. týždni, po ktorej nasleduje guselkumab 200 mg subkutánne q4w až počas 48 týždňov.

4. Kombinácia klinickej remisie a endoskopickej odpovede, ako je definovaná nižšie.

5. Endoskopická odpoveď je definovaná ako ≥ 50 % zlepšenie oproti východiskovej hodnote v skóre SES-CD alebo skóre SES-CD ≤ 2.

6. Endoskopická remisia je definovaná ako skóre SES-CD ≤ 2.

7. Klinická remisia je definovaná ako skóre CDAI < 150.

8. Klinická remisia bez kortikosteroidov je definovaná ako skóre CDAI < 150 v 48. týždni a bez podávania kortikosteroidov v 48. týždni.

9. Dlhotrvajúca klinická remisia je definovaná ako CDAI < 150 počas ≥ 80 % všetkých návštev medzi 12. a 48. týždňom (najmenej 8 z 10 návštev), ktoré musia zahŕňať 48. týždeň.

10. Remisia PRO-2 je definovaná ako priemerné denné skóre AP na úrovni 1 alebo nižšie a priemerné denné skóre SF na úrovni 3 alebo nižšie a žiadne zhoršenie AP alebo SF oproti východiskovému stavu.

11. p < 0,05

12. Odpovede v 48. týždni sa hodnotili bez ohľadu na klinickú odpoveď v 12. týždni

    Tabuľka 10: Podiel pacientov, ktorí dosiahli cieľové ukazovatele účinnosti s guselkumabom v porovnaní s ustekinumabom v 48. týždni v zlúčených údajoch z GALAXI 2

    a GALAXI 3

    	Ustekinumab 6 mg/kg intravenózna indukcia→ 90 mg q8w subkutánna injekciaa	Guselkumab intravenózna indukcia→ 100 mg q8wsubkutánna injekciab	Guselkumab intravenózna indukcia→200 mg q4w subkutánna injekciac
    Klinická remisia v 48. týždni a endoskopická odpoveďd v 48. týždni
    Celková populácia	34 % (N = 291)	42 % (N = 286)	47 % (N = 296)
    Bez predch.biol. liečbye	43 % (N = 121)	51 % (N = 116)	55 % (N = 128)
    Predch. zlyhanie biol. liečby f	26 % (N = 156)	37 % (N = 153)	41 % (N = 147)
    Endoskopická odpoveďg v 48. týždni
    Celková populácia	37 % (N = 291)	48 % (N = 286)	53 % (N = 296)

    Bez predchádzajúcej biologickejliečbye	43 % (N = 121)	59 % (N = 116)	59 % (N = 128)
    Predchádzajúce zlyhanie biologickejliečby f	31 % (N = 156)	43 % (N = 153)	47 % (N = 147)
    Endoskopická remisiah v 48. týždni
    Celková populácia	16 % (N = 291)	25 % (N = 286)	21 % (N = 296)
    Bez predchádzajúcej biologickejliečbye	19 % (N = 121)	34 % (N = 116)	27 % (N = 128)
    Predchádzajúce zlyhanie biologickejliečby f	13 % (N = 156)	21 % (N = 153)	14 % (N = 147)
    Klinická remisiai v 48. týždni
    Celková populácia	63 % (N = 291)	65 % (N = 286)	70 % (N = 296)
    Bez predchádzajúcej biologickejliečbye	75 % (N = 121)	73 % (N = 116)	77 % (N = 128)
    Predchádzajúce zlyhanie biologickejliečby f	53 % (N = 156)	61 % (N = 153)	64 % (N = 147)

    1. Ustekinumab 6 mg/kg intravenózna indukcia v 0. týždni, po ktorej nasleduje ustekinumab 90 mg subkutánne q8w až počas 48 týždňov.

    2. Guselkumab 200 mg intravenózna indukcia v 0., 4. a 8. týždni, po ktorej nasleduje guselkumab 100 mg subkutánne q8w až počas 48 týždňov.

    3. Guselkumab 200 mg intravenózna indukcia v 0., 4. a 8. týždni, po ktorej nasleduje guselkumab 200 mg subkutánne q4w až počas 48 týždňov.

    4. Kombinácia klinickej remisie a endoskopickej odpovede, ako je definovaná nižšie.

    5. Ďalších 14 pacientov v skupine s ustekinumabom, 21 pacientov v skupine s guselkumabom 200 mg subkutánne q4w a 17 pacientov v skupine s guselkumabom 100 mg subkutánne q8w absolvovalo predtým biologickú liečbu, ale u nich táto liečba nezlyhala.

    6. Zahŕňa nedostatočnú odpoveď, stratu odpovede alebo neznášanlivosť biologickej liečby (blokátory TNF, vedolizumab) pri Crohnovej chorobe.

    7. Endoskopická odpoveď je definovaná ako ≥ 50 % zlepšenie oproti východiskovej hodnote v skóre SES-CD alebo skóre SES-CD ≤ 2.

    8. Endoskopická remisia je definovaná ako skóre SES-CD ≤ 2.

    9. Klinická remisia je definovaná ako skóre CDAI < 150.

V štúdiách GALAXI 2 a GALAXI 3 bola účinnosť a bezpečnosť guselkumabu konzistentne preukázaná bez ohľadu na vek, pohlavie, rasu a telesnú hmotnosť.

V zlúčenej analýze subpopulácií štúdií fázy III GALAXI mali pacienti s vysokou zápalovou záťažou po ukončení indukčného dávkovania ďalší prínos z režimu udržiavacej dávky guselkumabu 200 mg subkutánne q4w v porovnaní so 100 mg subkutánne q8w. Medzi týmito dvoma skupinami s odlišným dávkovaním guselkumabu sa pozoroval klinicky významný rozdiel u pacientov s hladinou CRP

> 5 mg/l po ukončení indukcie, pokiaľ ide o cieľové ukazovatele klinickej remisie v 48. týždni

(100 mg subkutánne q8w: 54,1 % oproti 200 mg subkutánne q4w: 71,0 %); endoskopickej odpovede v 48. týždni (100 mg subkutánne q8w: 36,5 % oproti 200 mg subkutánne q4w: 50,5 %); a remisia PRO-2 v 48. týždni (100 mg subkutánne q8w: 51,8 % oproti 200 mg subkutánne q4w: 61,7 %).

Klinická remisia v priebehu času

Skóre CDAI sa zaznamenávalo pri každej návšteve pacienta. Podiel pacientov v klinickej remisii do 48. týždňa je uvedený na obrázku 3.

Obrázok 3: Podiel pacientov v klinickej remisii do 48. týždňa v zlúčených údajoch z GALAXI 2 a GALAXI 3

Kvalita života súvisiaca so zdravím

V porovnaní s východiskovým stavom sa v 12. týždni pozorovalo väčšie zlepšenie v skupinách liečených guselkumabom v porovnaní s placebom, pokiaľ ide o kvalitu života špecifickú pre zápalové ochorenie čriev (IBD) hodnotenú celkovým skóre IBDQ. Zlepšenia sa v oboch štúdiách udržali do 48. týždňa.

GRAVITI

V štúdii fázy III GRAVITI bola stredne ťažká až ťažká aktívna Crohnova choroba definovaná ako skóre CDAI ≥ 220 a ≤ 450 a CD (SES-CD) ≥ 6 (alebo ≥ 4 u pacientov s izolovaným ileálnym ochorením) a priemerné denné skóre SF ≥ 4 alebo priemerné denné skóre AP ≥ 2.

V štúdii GRAVITI boli pacienti randomizovaní v pomere 1 : 1 : 1 na podávanie guselkumabu 400 mg subkutánne v 0., 4. a 8. týždni, po ktorom nasledovalo podávanie guselkumabu 100 mg q8w subkutánne, alebo guselkumabu 400 mg subkutánne v 0., 4. a 8. týždni, po ktorom nasledovalo podávanie guselkumabu 200 mg q4w subkutánne, alebo placeba. Všetci pacienti v skupine

s placebom, ktorí splnili záchranné kritériá, dostali indukčnú dávku guselkumabu 400 mg subkutánne v 16., 20. a 24. týždni, po ktorej nasledoval guselkumab 100 mg subkutánne q8w.

Celkovo bolo hodnotených 347 pacientov. Medián veku pacientov bol 36 rokov (v rozmedzí od 18 do 83 rokov); 58,5 % tvorili muži; 66 % belosi, 21,9 % Ázijci a 2,6 % černosi.

V štúdii GRAVITI u 46,4 % pacientov predtým zlyhala liečba aspoň jedným biologickým liekom, 46,4 % bolo bez predchádzajúcej biologickej liečby a 7,2 % predtým dostávalo biologickú liečbu,

ale u nich nezlyhala. Na začiatku liečby dostávalo 29,7 % pacientov perorálne kortikosteroidy a 28,5 % pacientov dostávalo konvenčné imunomodulátory.

Výsledky koprimárnych a hlavných sekundárnych cieľových ukazovateľov v porovnaní s placebom v 12. týždni sú uvedené v tabuľke 11.

Tabuľka 11: Podiel pacientov, ktorí dosiahli koprimárne a hlavné sekundárne cieľové ukazovatele účinnosti s guselkumabom v porovnaní s placebom v 12. týždni

v štúdii GRAVITI

1. Guselkumab 400 mg subkutánne v 0., 4. a 8. týždni.

2. Klinická remisia: Skóre CDAI < 150

3. p< 0,001

4. Ďalších 8 pacientov v skupine s placebom a 17 pacientov v skupine s liečbou guselkumabom 400 mg subkutánne absolvovalo predtým biologickú liečbu, ale u nich táto liečba nezlyhala.

5. Zahŕňa nedostatočnú odpoveď, stratu odpovede alebo neznášanlivosť biologickej liečby (blokátory TNF, vedolizumab) pri Crohnovej chorobe.

6. Endoskopická odpoveď: ≥ 50 % zlepšenie oproti východiskovej hodnote skóre SES-CD.

7. Klinická odpoveď: ≥ 100-bodové zníženie skóre CDAI oproti východiskovej hodnote alebo skóre CDAI < 150.

8. Remisia PRO-2: priemerné denné skóre AP na úrovni 1 alebo nižšie a priemerné denné skóre SF na úrovni 3 alebo nižšie a žiadne zhoršenie AP alebo SF oproti východiskovému stavu.

Klinickú remisiu v 24. týždni dosiahol významne väčší podiel pacientov liečených guselkumabom 400 mg subkutánne indukčne, po ktorom nasledoval guselkumab 100 mg subkutánne q8w alebo 200 mg subkutánne q4w v porovnaní s placebom (60,9 % a 58,3 % oproti 21,4 %, obe hodnoty

p < 0,001). Klinickú remisiu v 48. týždni dosiahlo 60 % a 66,1 % pacientov liečených guselkumabom 400 mg subkutánne indukčne, po ktorom nasledoval guselkumab 100 mg subkutánne q8w alebo

200 mg subkutánne q4w (obe hodnoty p < 0,001 v porovnaní s placebom).

Endoskopickú odpoveď v 48. týždni dosiahlo 44,3 % a 51,3 % pacientov liečených guselkumabom 400 mg subkutánne indukčne, po ktorom nasledoval guselkumab 100 mg subkutánne q8w alebo 200 mg subkutánne q4w, v uvedenom poradí (obe p-hodnoty < 0,001 v porovnaní s placebom).

Kvalita života súvisiaca so zdravím

V štúdii GRAVITI sa v porovnaní s placebom pozorovalo klinicky významné zlepšenie kvality života špecifickej pre IBD hodnotené pomocou celkového skóre IBDQ v 12. a 24. týždni.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií

s guselkumabom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pre ulceróznu kolitídu a Crohnovu chorobu (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

Absorpcia

Po podaní jednorazovej 100 mg subkutánnej injekcie zdravým osobám dosiahol guselkumab priemernú hodnotu (± SD) maximálnej koncentrácie v sére (Cmax) 8,09 ± 3,68 µg/ml za približne 5,5 dňa po podaní dávky. Absolútna biologická dostupnosť guselkumabu po jednorazovej 100 mg subkutánnej injekcii zdravým osobám sa odhaduje na približne 49 %.

U pacientov s ložiskovou psoriázou po subkutánnom podaní guselkumabu 100 mg v 0. a 4. týždni a následne každých 8 týždňov bola rovnovážna koncentrácia guselkumabu v sére dosiahnutá

do 20. týždňa. Priemerné (± SD) rovnovážne minimálne koncentrácie guselkumabu v sére v dvoch štúdiách fázy III na pacientoch s ložiskovou psoriázou boli 1,15 ± 0,73 µg/ml a 1,23 ± 0,84 µg/ml. Farmakokinetika guselkumabu u pacientov so psoriatickou artritídou bola podobná ako u pacientov so psoriázou. Po subkutánnom podaní guselkumabu 100 mg v 0. a 4. týždni a potom každých

8 týždňov bola priemerná minimálna koncentrácia guselkumabu v sére v rovnovážnom stave tiež približne 1,2 μg/ml. Po subkutánnom podávaní guselkumabu 100 mg každé 4 týždne bola priemerná minimálna koncentrácia guselkumabu v sére v rovnovážnom stave približne 3,8 μg/ml.

Farmakokinetika guselkumabu bola u pacientov s ulceróznou kolitídou a Crohnovou chorobou podobná. Po odporúčanom režime intravenóznej indukčnej dávky guselkumabu 200 mg v 0., 4. a 8. týždni bola priemerná maximálna koncentrácia guselkumabu v sére v 8. týždni u pacientov

s ulceróznou kolitídou 68,27 μg/ml a u pacientov s Crohnovou chorobou 70,5 μg/ml.

Po odporúčanom režime subkutánnej indukčnej dávky guselkumabu 400 mg v 0., 4. a 8. týždni bola priemerná maximálna koncentrácia guselkumabu v sére v 8. týždni u pacientov s ulceróznou kolitídou odhadnutá na 28,8 μg/ml a u pacientov s Crohnovou chorobou na 27,7 μg/ml. Celková systémová expozícia (AUC) po odporúčanom režime indukčnej dávky bola po subkutánnej a intravenóznej indukcii podobná.

Po subkutánnom udržiavacom dávkovaní guselkumabu 100 mg každých 8 týždňov alebo guselkumabu 200 mg každé 4 týždne u pacientov s ulceróznou kolitídou boli priemerné koncentrácie guselkumabu

v rovnovážnom stave v sére približne 1,4 μg/ml resp. 10,7 μg/ml.

Po subkutánnom udržiavacom dávkovaní guselkumabu 100 mg každých 8 týždňov alebo guselkumabu 200 mg každé 4 týždne u pacientov s Crohnovou chorobou boli priemerné koncentrácie guselkumabu v rovnovážnom stave v sére približne 1,2 μg/ml resp. 10,1 μg/ml.

Distribúcia

Priemerný distribučný objem počas terminálnej fázy (Vz) po jednorazovom intravenóznom podaní zdravým osobám sa pohyboval približne v rozsahu 7 až 10 l v rámci všetkých štúdií.

Biotransformácia

Presná dráha, prostredníctvom ktorej sa guselkumab metabolizuje, nebola charakterizovaná. Predpokladá sa, že ako humánna IgG mAb, sa guselkumab rozloží na malé peptidy a aminokyseliny prostredníctvom katabolických dráh rovnakým spôsobom ako endogénny IgG.

Eliminácia

V rámci všetkých štúdií sa priemerný systémový klírens (CL) po jednorazovom intravenóznom podaní zdravým osobám pohyboval v rozsahu od 0,288 do 0,479 l/deň. V rámci všetkých štúdií bol priemerný polčas (T1/2) guselkumabu u zdravých osôb približne 17 dní a približne 15 až 18 dní u pacientov

s ložiskovou psoriázou a približne 17 dní u pacientov s ulceróznou kolitídou alebo Crohnovou chorobou.

Populačné farmakokinetické analýzy ukázali, že súbežné používanie NSAID, AZA, 6-MP, perorálnych kortikosteroidov a csDMARD, ako je MTX, nemalo vplyv na klírens guselkumabu.

Linearita/nelinearita

Po jednorazovej subkutánnej injekcii v dávkach od 10 mg do 300 mg zdravým osobám alebo pacientom s ložiskovou psoriázou sa systémová expozícia guselkumabu (Cmax a AUC) zvyšovala spôsobom približne úmerným dávke. Koncentrácie guselkumabu v sére boli po intravenóznom podaní u pacientov s ulceróznou kolitídou alebo Crohnovou chorobou približne úmerné dávke.

Pediatrická populácia

Farmakokinetika guselkumabu u pediatrických pacientov s ulceróznou kolitídou a Crohnovou chorobou nebola stanovená.

Starší pacienti

Neuskutočnili sa žiadne špecifické štúdie so staršími pacientmi. Spomedzi 1 384 pacientov

s ložiskovou psoriázou vystavených guselkumabu v klinických štúdiách fázy III a zaradených

do analýzy populačnej farmakokinetiky bolo 70 pacientov vo veku 65 rokov alebo starších, vrátane 4 pacientov, ktorí mali 75 rokov alebo boli starší. Zo 746 pacientov so psoriatickou artritídou

vystavených guselkumabu v klinických štúdiách fázy III bolo celkovo 38 pacientov vo veku 65 rokov alebo starších a žiadni pacienti neboli vo veku 75 rokov alebo starší. Z 859 pacientov s ulceróznou kolitídou, ktorí boli vystavení guselkumabu v klinických štúdiách fázy II/III a zahrnutí do populačnej farmakokinetickej analýzy, bolo celkovo 52 pacientov vo veku 65 rokov alebo starších a 9 pacientov bolo vo veku 75 rokov alebo starších. Z 1 009 pacientov s Crohnovou chorobou, ktorí boli vystavení guselkumabu v klinických štúdiách fázy III a zahrnutí do populačnej farmakokinetickej analýzy, bolo celkovo 39 pacientov vo veku 65 rokov alebo starších a 5 pacientov bolo vo veku 75 rokov alebo starších.

Analýzy populačnej farmakokinetiky u pacientov s ložiskovou psoriázou, psoriatickou artritídou, ulceróznou kolitídou a Crohnovou chorobou nepreukázali žiadne zjavné zmeny v odhadoch

CL/F u pacientov vo veku ≥ 65 rokov v porovnaní s pacientmi vo veku < 65 rokov, čo naznačuje, že u starších pacientov nie je potrebná úprava dávky.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek alebo pečene

Neuskutočnila sa žiadna špecifická štúdia za účelom stanovenia vplyvu poruchy funkcie obličiek alebo pečene na farmakokinetiku guselkumabu. Predpokladá sa, že renálna eliminácia intaktného guselkumabu, t. j. IgG mAb, bude nízka a menej významná; podobne sa predpokladá, že porucha funkcie pečene neovplyvní klírens guselkumabu, keďže IgG mAb sa eliminujú hlavne prostredníctvom intracelulárneho katabolizmu. Na základe populačných farmakokinetických analýz nemal klírens kreatinínu alebo funkcia pečene významný vplyv na klírens guselkumabu.

Telesná hmotnosť

Klírens a distribučný objem guselkumabu sa zvyšuje so zvyšujúcou sa telesnou hmotnosťou, avšak pozorované údaje z klinických štúdií naznačujú, že úprava dávky vzhľadom na telesnú hmotnosť nie je opodstatnená.

Dihydrát dvojsodnej soli EDTA Histidín

Histidínium-chlorid, monohydrát Metionín

Polysorbát 80 (E433) Sacharóza

Voda na injekcie

Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6. Tremfya sa má riediť len 0,9 % roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %). Tremfya sa nesmie podávať súbežne v tej istej intravenóznej linke s inými liekmi.

2 roky

Zriedený infúzny roztok

Zriedený infúzny roztok sa môže uchovávať pri izbovej teplote do 25 °C maximálne 10 hodín. Čas uchovávania pri izbovej teplote začína plynúť po príprave zriedeného roztoku. Infúzia sa má dokončiť do 10 hodín po zriedení v infúznom vaku.

Neuchovávajte v mrazničke.

Nepoužitú časť infúzneho roztoku zlikvidujte.

Neotvorená liekovka

Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C). Neuchovávajte v mrazničke. Injekčné liekovky uchovávajte vo vonkajšej škatuli na ochranu pred svetlom.

Podmienky na uchovávanie po prvom zriedení lieku, pozri časť 6.3.

200 mg koncentrát na infúzny roztok v injekčnej liekovke z bezfarebného skla typu I uzavretej butylovou gumovou zátkou, hliníkovým tesnením a polypropylénovým odklápacím viečkom.

Tremfya sa dodáva v balení po 1 injekčnej liekovke.

Tremfyu roztok na intravenóznu infúziu musí riediť, pripravovať a podávať zdravotnícky pracovník s použitím aseptickej techniky. Každá injekčná liekovka je určená len na jedno použitie.

Tremfyu pred podaním vizuálne skontrolujte, či neobsahuje pevné častice a či nemá zmenenú farbu. Tremfya je číry a bezfarebný až svetložltý roztok, ktorý môže obsahovať malé priesvitné častice.

Nepoužívajte, ak tekutina obsahuje veľké častice, má zmenenú farbu alebo je zakalená.

Pokyny na riedenie a podávanie

Pridajte Tremfyu do 250 ml intravenózneho infúzneho vaku s 0,9 % injekčným roztokom chloridu sodného nasledovne:

1. Z 250 ml infúzneho vaku odoberte a potom zlikvidujte 20 ml 0,9 % injekčného roztoku chloridu sodného, čo sa rovná objemu Tremfye, ktorý sa má pridať.

2. Odoberte 20 ml Tremfye z injekčnej liekovky a pridajte ho do 250 ml intravenózneho infúzneho vaku s 0,9 % injekciou chloridu sodného na konečnú koncentráciu 0,8 mg/ml. Zriedený roztok jemne premiešajte. Injekčnú liekovku so zvyšným roztokom zlikvidujte.

3. Pred infúziou vizuálne skontrolujte zriedený roztok, či neobsahuje pevné častice a či nezmenil farbu. Zriedený roztok podávajte infúziou počas najmenej jednej hodiny.

4. Používajte len infúzny set s vloženým sterilným nepyrogénnym filtrom s nízkou väzbou bielkovín (veľkosť pórov 0,2 mikrometra).

5. Nepodávajte infúziu Tremfye súbežne v tej istej intravenóznej linke s inými liekmi.

6. Nepoužitý liek zlikvidujte v súlade s národnými požiadavkami.