KAYFANDA 400 mikrogramov tvrdé kapsuly

Odevixibát
2

Iné liečivá žlčových ciest Liečivá na žlčové cesty

Terapeutické indikácie

Dávkovanie a spôsob podávania

Zoznam interakcií

Obmedzenia

Preskripčné informácie

Indikačná skupina

43 - CHOLERETICA, CHOLEKINETICA

Spôsob úhrady

Liek nie je v zozname.

Režim výdaja

Rx - Viazaný na lekársky predpis s obmedzením predpisovania

Indikačné obmedzenie úhrady

Žiadne data

Ďalšie informácie

Meno LP

KAYFANDA 400 mikrogramov tvrdé kapsuly

Zloženie

Žiadne data

Lieková forma

Tvrdá kapsula

Držiteľ registrácie

Ipsen Pharma

Posledná aktualizácia SmPC

11. 7. 2025

Použiť aplikáciu Mediately

Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.

Skenujte pomocou kamery v telefóne.

4.9

Viac ako 36k hodnotení

Použiť aplikáciu Mediately

Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.

4,9 hviezd, viac ako 20 000 hodnotení

SPC - KAYFANDA 400 µg

Terapeutické indikácie

Liek KAYFANDA je indikovaný na liečbu cholestatického pruritu pri Alagillovom syndróme (ALGS) u pacientov vo veku 6 mesiacov a starších (pozri časti 4.4 a 5.1).

Dávkovanie a spôsob podávania

Liečba musí byť začatá pod dohľadom lekárov, ktorí majú skúsenosti s liečbou ALGS. Dávkovanie

Odporúčaná dávka odevixibátu je 120 μg/kg podávaná perorálne jedenkrát denne ráno. Odevixibát sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla.

V tabuľke 1 sú uvedené sila a počet kapsúl, ktoré sa majú podávať denne, podľa telesnej hmotnosti na dosiahnutie dávky približne 120 μg/kg/denne s maximálnou dennou dávkou 7 200 μg denne.

Tabuľka 1: Počet kapsúl odevixibátu potrebných na dosiahnutie nominálnej dávky 120 μg/kg/denne

Telesná hmotnosť (kg)	Celková dávka v µg	Počet 600 μg kapsúl		Počet 1 200 μg kapsúl
4 až < 7,5	600	1	alebo	nepoužiteľné (N/A)
7,5 až < 12,5	1200	2	alebo	1
12,5 až < 17,5	1800	3	alebo	N/A
17,5 až < 25,5	2400	4	alebo	2
25,5 až < 35,5	3600	6	alebo	3
35,5 až < 45,5	4800	8	alebo	4
45,5 až < 55,5	6000	10	alebo	5
≥ 55,5	7200	12	alebo	6

Sila a počet kapsúl uvedených tučným písmom sa odporúča na základe predpokladaného zjednodušenia podávania. Ak je to potrebné, ktorúkoľvek zo štyroch síl kapsúl možno kombinovať podľa potreby na dosiahnutie nominálnej dávky.

Zníženie dávky

Ak sa vyskytnú problémy so znášanlivosťou bez iných príčin (hnačka, ktorá trvá ≥ 3 dni a je považovaná za závažnú alebo vyžaduje IV hydratáciu (pozri časť 4.4)),, môže sa zvážiť zníženie dávky na 40 μg/kg/deň. Po stabilizácii problémov so znášanlivosťou sa má dávka zvýšiť na

120 μg/kg/deň.

V tabuľke 2 sú uvedené sila a počet kapsúl, ktoré sa majú podávať denne, podľa telesnej hmotnosti na dosiahnutie dávky približne 40 μg/kg/denne.

Tabuľka 2: Počet kapsúl odevixibátu potrebných na dosiahnutie nominálnej dávky 40 μg/kg/denne

Telesná hmotnosť (kg)	Celková dávka v µg	Počet 200 μg kapsúl		Počet 400 μg kapsúl
4 až < 7,5	200	1	alebo	N/A
7,5 až < 12,5	400	2	alebo	1
12,5 až < 17,5	600	3	alebo	N/A
17,5 až < 25,5	800	4	alebo	2
25,5 až < 35,5	1 200	6	alebo	3
35,5 až < 45,5	1 600	8	alebo	4
45,5 až < 55,5	2 000	10	alebo	5
≥ 55,5	2 400	12	alebo	6

U pacientov, u ktorých nie je možné stanoviť prínos liečby po 6 mesiacoch nepretržitej dennej liečby odevixibátom, je potrebné zvážiť alternatívnu liečbu.

Vynechané dávky

V prípade vynechania dávky odevixibátu má pacient užiť vynechanú dávku čo najskôr, pričom nesmie prekročiť jednu dávku za deň.

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávkovania.

K dispozícii nie sú klinické údaje o užívaní odevixibátu u pacientov so stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie obličiek alebo pacientov v konečnom štádiu ochorenia obličiek (end-stage renal disease, ESRD), ktorí potrebujú hemodialýzu. Avšak vzhľadom na zanedbateľné vylučovanie obličkami nie je u týchto pacientov potrebná úprava dávky (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie pečene

U pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie pečene nie je potrebná úprava dávkovania (pozri časti 5.1 a 5.2).

Odevixibát nebol dostatočne skúmaný u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (trieda C podľa Childa‑Pughovej). Vzhľadom na minimálnu absorpciu nie je potrebná úprava dávky. U pacientov s konečným štádiom ochorenia pečene alebo progresiou do dekompenzácie sa však odporúča dôkladné sledovanie (pozri časť 4.4).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosťodevixibátu u detí mladších ako 6 mesiacov neboli stanovené. Nie sú dostupné žiadne údaje.

Spôsob podávania

Liek KAYFANDA je určený na perorálne použitie. Užíva sa ráno s jedlom alebo bez jedla (pozri časť 5.2).

Väčšie 200 μg a 600 μg kapsuly sú určené na otvorenie a nasypanie na jedlo alebo do nápoja, ale môžu sa prehltnúť aj celé.

Menšie 400 μg a 1 200 μg kapsuly sú určené na prehltnutie vcelku, môžu sa však otvoriť a nasypať na jedlo alebo do nápoja.

Ak sa kapsula prehĺta celá, pacient má byť poučený, aby ju užíval ráno s pohárom vody.

Podávanie s mäkkým jedlom

Ak sa kapsuly budú otvárať a ich obsah sa nasype na mäkké jedlo, pacient/opatrovateľ má byť poučený, aby postupoval nasledovne:

Do misky sa vloží malé množstvo (30 ml/2 polievkové lyžice) mäkkého jedla (jogurt, jablkové pyré, ovsená kaša, banánové pyré, mrkvové pyré, puding s čokoládovou príchuťou alebo ryžový puding). Jedlo má mať izbovú alebo nižšiu teplotu.
Kapsula sa drží na oboch koncoch vo vodorovnej polohe, konce sa otočia opačným smerom a odtiahnu sa od seba, aby sa pelety vysypali do misky s mäkkým jedlom. Na kapsulu sa má jemne poklepať, aby sa zaručilo, že sa vysypú všetky pelety.
Ak je potrebných viac kapsúl ako jedna, predchádzajúci krok sa zopakuje.
Pelety sa lyžicou jemne premiešajú s mäkkým jedlom.
Celá dávka sa užíva ihneď po zamiešaní. Neuchovávajte zmes na neskoršie použitie.
Dávka sa zapíja pohárom vody.
Všetky prázdne obaly kapsúl sa majú zlikvidovať.

Podávanie v nápoji (vyžaduje použitie perorálnej striekačky)

Ak sa kapsuly budú otvárať a ich obsahom sa vysype do nápoja, pacient/opatrovateľ má byť poučený, aby postupoval nasledovne:
Kapsula sa drží na oboch koncoch vo vodorovnej polohe, konce sa otočia opačným smerom

a odtiahnu sa od seba, aby sa pelety vysypali do malého zmiešavacieho hrnčeka. Na kapsulu sa má jemne poklepať, aby sa zaručilo, že sa vysypú všetky pelety.
Ak je potrebných viac kapsúl ako jedna, predchádzajúci krok sa zopakuje.
Pridá sa 1 čajová lyžička (5 ml) nápoja vhodného pre vek pacienta (napríklad materské mlieko, dojčenská výživa alebo voda). Pelety sa nechajú v nápoji približne 5 minút, aby sa úplne namočili (pelety sa nerozpustia).
Po 5 minútach sa špička perorálnej striekačky úplne ponorí do zmiešavacieho hrnčeka. Piest striekačky sa pomaly zatiahne, aby sa natiahla zmes nápoja/peliet do striekačky. Piest sa znova jemne stlačí nadol, aby sa zmes nápoja/peliet vystrekla späť do zmiešavacieho hrnčeka. Má sa to zopakovať 2 až 3 krát na zaistenie úplného zamiešania peliet do nápoja (pelety sa nerozpustia).
Celý obsah sa natiahne do striekačky zatiahnutím piestu až na koniec striekačky.
Špička striekačky sa umiestni do prednej časti úst dieťaťa medzi jazyk a jednu stranu úst a piest sa jemne zatlačí nadol, aby sa vystrekla zmes nápoja/peliet medzi jazyk a jednu stranu úst dieťaťa. Nápoj/pelety sa nemajú vystreknúť do zadnej časti hrdla dieťaťa, pretože to môže spôsobiť dávenie alebo dusenie.
Ak v zmiešavacom hrnčeku zostane akákoľvek zmes nápoja/peliet, má sa zopakovať predchádzajúci krok, až kým sa nepodá celá dávka. Neuchovávajte zmes na neskoršie použitie.
Materské mlieko, dojčenská výživa alebo iný nápoj vhodný pre vek dieťaťa sa má pridať po dávke.
Všetky prázdne obaly kapsúl sa majú zlikvidovať.

Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Zvláštne upozornenie

Enterohepatálna cirkulácia

Mechanizmus účinku odevixibátu vyžaduje, aby sa zachovala enterohepatálna cirkulácia žlčových kyselín a transport solí žlčových kyselín do žlčových kanálikov. Ochorenia, lieky alebo chirurgické zákroky, ktoré zhoršujú gastrointestinálnu motilitu alebo enterohepatálnu cirkuláciu žlčových kyselín vrátane transportu solí žlčových kyselín do žlčových kanálikov, môžu znížiť účinnosť odevixibátu.

Hnačka

Ako častá nežiaduca reakcia pri užívaní odevixibátu bola hlásená hnačka. Hnačka môže viesť

k dehydratácii. Pacientov je potrebné pravidelne sledovať, aby sa zabezpečila dostatočná hydratácia počas epizód hnačky (pozri časť 4.8). Pri pretrvávajúcej hnačke môže byť potrebné prerušenie alebo ukončenie liečby.

Sledovanie pečene

Pri liečbe odevixibátom sa pozorovalo zvýšenie hladín aspartátaminotransferázy (AST), alanínaminotransferázy (ALT), gama-glutamyltransferázy (GGT) a bilirubínu (pozri časť 4.8). Pred začatím a počas liečby odevixibátom sa majú u pacientov monitorovať testy funkcie pečene.

U pacientov so zvýšenými hodnotami testov funkcie pečene a so závažnou poruchou funkcie pečene (trieda C podľa Childa-Pughovej) je potrebné zvážiť častejšie monitorovanie.

Absorpcia vitamínov rozpustných v tukoch

Pred začatím liečby odevixibátom sa u všetkých pacientov odporúča vyhodnotenie hladín vitamínov rozpustných v tukoch (fat-soluble vitamins, FSV) (vitamíny A, D, E) a medzinárodného normalizovaného pomeru (international normalised ratio, INR) s monitorovaním podľa štandardnej klinickej praxe. Ak je diagnostikovaný nedostatok FSV, má sa predpísať doplnková liečba.

Interakcie

Zoznam interakcií

Pridať k interakciám

Vitamíny rozpustné v tukoch

V klinických skúšaniach sa u niektorých pacientov užívajúcich odevixibát pozorovali znížené hladiny vitamínov rozpustných v tukoch. Hladiny vitamínov rozpustných v tukoch sa musia monitorovať (pozri časť 4.4).

Interakcie sprostredkované transportérmi

Odevixibát je substrátom pre efluxný transportér P-glykoproteín (P-gp). U dospelých zdravých osôb zvýšilo súbežné podávanie silného inhibítora P-gp itrakonazolu plazmatickú expozíciu jednorazovej dávky odevixibátu 7 200 μg asi o 50 – 60 %. Toto zvýšenie sa nepovažuje za klinicky významné. In vitro neboli identifikované žiadne ďalšie potenciálne významné interakcie sprostredkované transportérmi (pozri časť 5.2).

Interakcie sprostredkované cytochrómom (CYP) P450

In vitro odevixibát neindukoval enzýmy CYP (pozri časť 5.2).

V štúdiách in vitro sa preukázalo, že odevixibát je inhibítor CYP3A4/5 (pozri časť 5.2).

U dospelých zdravých osôb znížilo súbežné použitie odevixibátu plochu pod krivkou (area under the curve, AUC) perorálneho midazolamu (substrát CYP3A4) o 30 % a expozíciu 1-OH-midazolamu

o menej ako 20 %, čo sa nepovažuje za klinicky významné. Kyselina ursodeoxycholová (UDCA) a rifampicín

Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie s UDCA a rifampicínom. Lipofilné lieky

V interakčnej štúdii s lipofilnou kombinovanou perorálnou antikoncepciou obsahujúcou etinylestradiol (EE) (0,03 mg) a levonorgestrel (LVN) (0,15 mg) vykonanej u zdravých dospelých žien nemalo

súbežné užívanie odevixibátu žiadny vplyv na hodnotu AUC LVN a hodnota AUC EE sa znížila

o 17 %, čo sa nepovažuje za klinicky významné. Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie s inými lipofilnými liekmi a preto nie je možné vylúčiť vplyv na absorpciu iných liekov rozpustných v tukoch.

Pediatrická populácia

Interakčné štúdie sa vykonali iba u dospelých pacientov. Neočakávajú sa žiadne rozdiely medzi populáciou dospelých a pediatrických pacientov.

Fertilia, tehotenstvo a dojčenie

Ženy vo fertilnom veku

Ženy vo fertilnom veku majú počas liečby odevixibátom používať účinnú metódu antikoncepcie. Gravidita

Údaje o používaní odevixibátu u gravidných žien nie sú k dispozícii alebo sú obmedzené. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Neodporúča sa používať odevixibát počas gravidity a u žien vo fertilnom veku nepoužívajúcich antikoncepciu.

Dojčenie

Nie je známe, či sa odevixibát alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Nie sú dostatočné informácie o vylučovaní odevixibátu do zvieracieho mlieka (pozri časť 5.3).

Nedá sa vylúčiť riziko u novorodencov a dojčiat. Rozhodnutie o tom, či sa má ukončiť dojčenie alebo sa má ukončiť/prerušiť liečba odevixibátom, sa musí prijať po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa

a prínosu liečby pre matku. Fertilita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o fertilite u ľudí. Štúdie na zvieratách nepreukázali žiadne priame ani nepriame účinky na fertilitu alebo reprodukciu (pozri časť 5.3).

Schopnosť

Odevixibát nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšie hlásenou nežiaducou reakciou u pacientov s ALGS liečených odevixibátom v klinických štúdiách bola hnačka (36,5 % ). Ďalšie hlásené nežiaduce účinky boli bolesť žalúdka (17,3 %), mierne až stredné zvýšenie hodnôt testov funkcie pečenie (súhrnná incidencia 17,3 %), zníženie hladín vitamínov D (13,5 %) a E (9.6 %) a vracanie (5,8 %).

Tabuľka s prehľadom nežiaducich reakcií

V tabuľke 3 sú uvedené nežiaduce reakcie identifikované u pacientov s ALGS.

Nežiaduce reakcie sú klasifikované podľa triedy orgánových systémov a skupín frekvencií. Frekvencie sú definované s použitím nasledujúcich konvencií: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov).

Tabuľka 3: Frekvencia nežiaducich reakcií hlásených u pacientov s ALGS

Trieda orgánových systémov podľa databázy MedDRA	Frekvencia	Nežiaduca reakcia
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Veľmi časté	hnačkaabdominálna bolesť^*,
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Časté	zvracanie^*
Poruchy pečene a žlčových ciest	Časté	hepatomegália,zvýšenie ALT^, zvýšenie AST^, zvýšenie GGT^,zvýšenie bilirubínu v krvi^
Poruchy metabolizmu a výživy	Veľmi časté	nedostatok vitamínu D^*
Poruchy metabolizmu a výživy	Časté	nedostatok vitamínu E^*

aVrátane bolesti v hornej časti brucha

*Pozri časť „Opis vybraných nežiaducich reakcií“.

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Gastrointestinálne nežiaduce reakcie

Najčastejšie hlásenou nežiaducou reakciou na liek bola hnačka, väčšinou miernej až strednej závažnosti a neboli závažné. Len málo pacientov vyžadovalo prerušenie liečby a rehydratáciu kvôli hnačke (pozri časť 4.4). Ďalšími gastrointestinálnymi nežiaducimi reakciami boli hlásenia abdominálnej bolesti a vracania, miernej až strednej závažnosti a vo väčšine prípadov s obmedzeným trvaním.

Poruchy pečene a žlčových ciest

Najčastejšie hepatálne nežiaduce reakcie boli zvýšenie bilirubínu, ALT, AST a GGT v krvi. Väčšina týchto výkyvov bola miernej závažnosti a nebola závažná, a zvýšenie nenaznačovalo poškodenie pečene vyvolané liekmi. V dôsledku základnej hepatálnej patofyziológie ALGS sa pozorovalo zvýšenie hladín pečeňových enzýmov a bilirubínu, preto sa odporúča sledovanie testov funkcie pečene (pozri časť 4.4).

Poruchy metabolizmu a výživy

V dôsledku zníženého uvoľňovania žlčových kyselín do čreva a rizika malabsorpcie sú pediatrickí pacienti s ALGS s chronickou cholestázou vystavení riziku nedostatku vitamínov rozpustných v tukoch aj pri suplementácii (pozri časť 4.4). Počas dlhodobej liečby odevixibátom sa pozorovalo zníženie hladiny vitamínov; väčšina týchto pacientov reagovala na vhodnú suplementáciu vitamínmi. Celkovo len málo pacientov malo nedostatok vitamínov rozpustných v tukoch, ktoré boli refraktérne na suplementáciu. Tieto udalosti boli miernej intenzity a neviedli k prerušeniu liečby alebo ukončeniu liečby odevixibátom.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Predávkovanie

Predávkovanie môže mať za následok príznaky vyplývajúce zo zosilnenia známych farmakodynamických účinkov lieku, najmä hnačky.

Maximálna dávka podaná zdravým dospelým jedincom v klinických skúšaniach bola jednorazová dávka odevixibátu 10 000 μg bez akýchkoľvek nežiaducich následkov.

V prípade predávkovania má byť pacient liečený symptomaticky a podľa potreby sa majú zaviesť podporné opatrenia.

Farmakologické vlastnosti - KAYFANDA 400 µg

Farmakodynamika

Farmakoterapeutická skupina: liečivá na žlčové cesty a pečeň, iné liečivá žlčových ciest, ATC kód: A05AX05

Mechanizmus účinku

Odevixibát je reverzibilný, silný, selektívny inhibítor ileálneho transportéra žlčových kyselín (ileal bile acid transporter, IBAT).

Odevixibát pôsobí lokálne v distálnom ileu, čím znižuje spätné vychytávanie žlčových kyselín

a zvyšuje klírens žlčových kyselín cez hrubé črevo, čím znižuje koncentráciu žlčových kyselín v sére. Rozsah zníženia sérových žlčových kyselín nekoreluje so systémovou farmakokinetikou (FK).

Klinická účinnosť

Účinnosť odevixibátu u pacientov s ALGS sa hodnotila v dvoch klinických skúšaniach fázy 3. V štúdii A4250-012 (ASSERT) bolo 24 - týždňové randomizované, dvojito zaslepené, placebom kontrolované skúšanie uskutočnené u 52 pacientov s potvrdenou diagnózou ALGS. Pacienti boli randomizovaní

v pomere 2:1 na 120 μg/kg/deň odevixibátu alebo placeba a stratifikovaní podľa veku pri randomizácii (< 10 rokov a ≥ 10 až < 18 rokov). Pacienti s ALT > 10 × hornej hranice normy (ULN) alebo celkovým bilirubínom > 15 × ULN pri skríningu boli zo skúšania ASSERT vylúčení.

Pacienti, ktorí dokončili skúšanie ASSERT, boli vhodní na zaradenie do Štúdie A4250-015 (ASSERT-EXT), 72-týždňovej otvorenej predĺženej štúdie. Výsledky boli analyzované pre ASSERT a zlúčené pre štúdie ASSERT a ASSERT-EXT, čo predstavuje 96 týždňov liečby u pacientov, ktorí dokončili liečbu odevixibátom v oboch štúdiách.

Primárnym cieľovým ukazovateľom v skúšaní ASSERT bola zmena skóre závažnosti škrabania sa od začiatku liečby do 6. mesiaca (21. až 24. týždeň) na základe najhoršieho skóre škrabania stanoveného pomocou stupnice výsledkov hláseného pozorovateľom (ObsRO). Hodnotenie škrabania sa uskutočňovalo jedenkrát ráno a jedenkrát večer použitím 5 bodovej stupnice (0 - 4).

Zmena hladín žlčových kyselín v sére od východiskových hodnôt do priemerných hodnôt v 20. a 24. týždni bola hlavným sekundárnym cieľovým ukazovateľom. Ďalšie sekundárne cieľové

ukazovatele zahŕňali zmeny v parametroch spánku (hodnotených použitím 5 bodovej stupnice (0 - 4)), koncentráciu celkového cholesterolu a klinické hodnotenie xantómov, a to v období od začiatku do konca liečby.

Medián (rozsah) veku pacientov v skúšaní ASSERT bol 5,45 (0,5 až 15,5) rokov; 51,9 % boli muži a 82,7 % boli belosi. 92,3 % pacientov malo Jagged canonical NOTCH ligand 1 mutáciu (JAG1)

a 7,7 % malo mutáciu NOTCH2. Na začiatku bolo 98,1 % pacientov liečených súbežnými antipruritikami, vrátane UDCA (88,5 %). Celkovo 51 (98,1 %) z 52 pacientov malo stredne závažnú poruchu funkcie pečene a 1 (1,9 %) (skupina s placebom) mal závažnú poruchu funkcie pečene na základe Childa‑Pughovej klasifikácie. Východisková priemerná hodnota (smerodajnej odchýlky [SD]) odhadovanej rýchlosti glomerulárnej filtrácie (eGFR) bola 158,65 (51,437) ml/min/1,73 m².

Východiskové priemerné (SD) hladiny ALT boli 173,7 (84,48) U/l, AST boli 167,0 (83,22) U/l

a celkového bilirubínu boli 55,14 (47,911) µmol/l. Východiskové priemerné (SD) skóre škrabania sa (rozsah: 0 -4) a hladiny žlčových kyselín v sére boli podobné u pacientov liečených odevixibátom (2,80 [0,520] a 237,4 [114,88] µmol/l, v uvedenom poradí) a placebom liečených pacientov

(3,01 [0,636] a 246,1 [120,53] µmol/l, v uvedenom poradí).

V tabuľke 4 sú uvedené výsledky zmeny v priemernom skóre škrabania sa na základe hodnotení ObsRO od začiatku liečby do 6. mesiaca (od 21. do 24. týždňa) a výsledky zmeny sérových žlčových kyselín od začiatku liečby do priemerný hodnôt v 20 a 24. týždni.

Tabuľka 4: Porovnanie kľúčových výsledkov účinnosti pre odevixibát v porovnaní s placebom počas 24-týždňového liečebného obdobia (ASSERT)

	Placebo (N = 17)	Odevixibát 120 μg/kg/deň(N = 35)
Zmena v priemernom skóre škrabaniaa sa od začiatku liečby do 6. mesiaca (od 21. do 24. týždňa) liečby
Priemerné LS (95 % CI)^b	-0,80 (-1,27; -0,33)	-1,69 (-2,04; -1,34)
Rozdiel priemerných LS oproti placebo
(95 % IS)b		-0,88 (-1,44; -0,33)
Dvojstranná hodnota p^b		0.0025
Zmena koncentrácie sérových žlčových kyselín (µmol/l) od začiatku liečby do priemerných hodnôt v 20. a 24. týždni liečby
Priemerné LS (95 % CI)^b	22,39 (-34,75; 79,52)	-90,35 (-1,33; -47,56)
Rozdiel priemerných LS oproti placebo
(95 % IS)b		-112,74 (-178,78; -46,69)
Dvojstranná hodnota p^b		0,0012

CI: interval spoľahlivosti; priemerné LS = Priemery najmenších štvorcov (Least Squares)

a Na základe nástroja ObsRO, ktorý je validovanou stupnicou 0-4, vyplnenou opatrovateľmi (0=žiadne až 4=veľmi závažné), kde sa ukázalo, že zmeny ≥ 1,0 sú klinicky významné.

b Analýzy sa zakladajú na zmiešanom modeli opakovaných meraní (MMRM) s východiskovým skóre škrabania sa alebo východiskovou koncentráciou žlčových kyselín v sére (podľa aplikovateľnosti pre cieľový ukazovateľ) ako kovarianciou a stratifikáciou podľa veku na začiatku liečby (< 10, ≥ 10 rokov), východiskovými hodnotami priameho bilirubínu (len pre skóre škrabania sa), liečebnou skupinou, časom (mesiace/návštevy) a interakciou liečby s časom ako fixnými účinkami.

Obrázky 1 a 2 graficky zobrazujú od začiatku liečby priemerné zmeny štandardnej odchýlky (SE) priemerného skóre škrabania sa pacientom v každej liečebnej skupine pre každý týždeň a priemerné zmeny hladiny žlčových kyselín v sére pacienta v každej liečebnej skupine pre každý mesiac,

v uvedenom poradí.

Obrázok 1: Časový priebeh priemernej (± SE) zmeny skóre závažnosti svrbenia (škrabania sa) oproti východiskovej hodnote (ASSERT)

Placebo N=17

Odevixibat 120 μg/kg/day N=35

Placebo N = 17

Odevixibát 120 µg/kg/deň N=35

Priemer (SE) zmeny oproti východiskovej hodnote 0.5 0.0 -0.5 -1.0 -1.5 -2.0 -2.5 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 Týždne Počet pacientov Placebo 17 17 17 16 17 17 17 17 17 17 16 16 16 15 15 16 15 16 17 17 16 16 16 17 16 120 μg/kg/deň 35 34 35 34 34 35 35 33 34 34 34 34 34 34 33 33 34 35 35 35 33 34 35 33 31

Obrázok 2: Časový priebeh priemernej (± SE) zmeny koncentrácie žlčových kyselín v sére (µmol/l) (ASSERT)

Placebo N=17

Odevixibat 120 μg/kg/day N=35

Placebo N = 17

Odevixibát 120 µg/kg/deň

N = 35

Priemer (SE) zmeny oproti východiskovej hodnote 100 50 0 -50 -100 -150 28 -200 28 0 4 8 12 16 20 24 Týždne Počet pacientov Placebo 17 16 15 16 17 15 16 17 120 μg/kg/deň 35 34 35 35 35 35 33 35

V súlade s výsledkami zlepšenia závažnosti svrbenia (škrabania sa) viedol odevixibát k zlepšeniam viacerých parametrov spánku. Obrázok 3 graficky zobrazuje od začiatku liečby priemerné zmeny (SE) pre zlepšenia v dvoch parametroch spánku podľa liečebnej skupiny každý mesiac, vrátane percenta dní s pomocou pri zaspávaní a skóre dennej únavy. Podobné výsledky sa pozorovali v priebehu času pre percenta dní počas ktorých dieťa potrebovalo utíšenie, aby zaspalo a percenta dní kedy dieťa spalo

s opatrovateľom.

Obrázok 3: Časový priebeh priemernej (± SE) zmeny parametrov spánku oproti východiskovej hodnote (ASSERT)

Percento dní s pomocou pri zaspávaní Skóre únavy

Placebo N=17

Odevixibat 120 μg/kg/day N=35

Placebo Odevixibat 120 mcg/kg/day

N=17 N=35

Placebo N=17

Odevixibat 120 μg/kg/day N=35

Placebo N = 17

Odevixibát 120 µg/kg/deň

N = 35

Placebo N = 17

Odevixibát 120 µg/kg/deň

N = 35

-10

-20

Placebo

-30

N = 17

-40

-50

-60

Týždne

16 20 24

Priemer (SE) zmeny oproti východiskovej hodnote Priemer (SE) zmeny oproti východiskovej hodnote

-10

-20

-30

-40

-50

-60

0 4 8 12 16 20 24

Týždne

Počet pacientov Placebo 17 17 17 16 15 17 16

120 μg/kg/deň 35 33 34 33 34 34 33

Počet pacientov Placebo 17 17 17 16 15 17 16

120 μg/kg/deň 35 34 34 34 33 35 34

Celkovo 44 (85 %) z 52 pacientov, ktorí dostávali odevixibát v rámci štúdií fázy 3, dokončilo 72-týždňové obdobie liečby v štúdii ASSERT EXT. Medián trvania liečby odevixibátom u 52 pacientov v súhrnných štúdiách fázy 3 bol 99,79 týždňov a pohyboval sa až do 2,5 roka. Celkovo 45 (87 %) z 52 pacientov bol odevixibát podávaný > 72 týždňov, pričom 32 (64 %) dostalo > 96 týždňov liečby.

Pokračujúca liečba odevixibátom 120 µg/kg/deň v ASSERT-EXT viedla k ďalším zlepšeniam skóre svrbenia s výsledkami pre súhrnnú populáciu v týždňoch 69-72 (N = 43) ukazujúcimi priemerné (SD) zmeny oproti východiskovej hodnote -1,95 (0,838). U tých 31 pacientov, ktorí dostávali odevixibát v oboch štúdiách fázy 3 a mali k dispozícii údaje na analýzu, sa pozorovalo pokračujúce zlepšenie počas

93. až 96. týždňa s priemernou (SD) zmenou oproti východiskovej hodnote -2,18 (0,876). Zníženie hladín žlčových kyselín v sére sa udržalo v 72. týždni, keď priemerná zmena oproti východiskovej hodnote bola -119,4 µmol/l (-48,8 µg/ml; N = 44). Medzi tými 30 pacientmi, ktorí dostávali odevixibát v oboch štúdiách fázy 3 a mali k dispozícii údaje na analýzu v 96. týždni, bola zmena hladín žlčových kyselín v sére oproti východiskovej hodnote -123,9 µmol/l (-50,6 µg/ml). Zlepšenia parametrov spánku, hladín cholesterolu v sére a xantómov sa zachovali počas dlhodobej liečby.

Mimoriadne okolnosti

Tento liek bol registrovaný za tzv. mimoriadnych okolností. To znamená, že pre zriedkavosť výskytu ochorenia nebolo možné získať všetky informácie o tomto lieku. Európska agentúra pre lieky každý rok posúdi nové dostupné informácie o tomto lieku a tento súhrn charakteristických vlastností lieku bude podľa potreby aktualizovať.

Farmakokinetika

Absorpcia

Odevixibát sa po perorálnom podaní absorbuje minimálne. Údaje o absolútnej biologickej dostupnosti u ľudí nie sú k dispozícii a odhadovaná relatívna biologická dostupnosť je < 1 %. Maximálna koncentrácia odevixibátu v plazme (Cmax) sa dosiahne za 1 až 5 hodín. Expozície pozorované

u pediatrických pacientov (vo veku od 0,756 do 17,1 roka; telesná hmotnosť od 5,6 do 58 kg) sú obmedzené na minimálne hodnoty; pre dávku 120 µg/kg/deň boli minimálne hodnoty pod limitom detekcie pre 40 % vzoriek u pacientov s ALGS. Priemerné hodnoty Cmax v populácii pediatrických pacientov s ALGS pre dávku 120 µg/kg/deň sú 1,13 ng/ml a priemerná hodnota AUC bola 13,2 ng x h/ml. Pri podávaní jedenkrát denne nedošlo k akumulácii odevixibátu.

Vplyv jedla

Systematická expozícia odevixibátu nepredpovedá účinnosť. Úprava dávky kvôli vplyvu jedla sa preto nepovažuje za potrebnú. Súbežné podávanie jedla s vysokým obsahom tukov (800 – 1 000 kalórií

a približne 50 % celkového kalorického obsahu jedla z tuku) malo za následok zníženie Cmax o 72 % a AUC0-24 o 62 % v porovnaní s podaním nalačno. Keď bolo odevixibátom posypané jablkové pyré, boli pozorované poklesy Cmax a AUC0-24 približne o 39 %, resp. 36 % v porovnaní s podávaním nalačno. Vzhľadom na chýbajúci vzťah FK/ farmakodynamika (FD) a potrebu posypať obsahom kapsuly odevixibátu jedlo mladším deťom, sa odevixibát môže podávať s jedlom.

Distribúcia

Odevixibát sa z viac ako 99 % viaže na proteíny ľudskej plazmy. Priemerný distribučný objem (V/F) u pacientov s ALGS sa predpokladá na 1160 l. Geometrický priemer V/F upravený na telesnú hmotnosť pre ALGS je 57,9 l/kg.

Biotransformácia

Odevixibát sa u ľudí metabolizuje minimálne. Eliminácia

Po podaní jednorazovej perorálnej dávky 3 000 μg rádioaktívne značeného odevixibátu zdravým dospelým bolo priemerné percento zistenej rádioaktivity z podanej dávky v stolici 82,9 %, menej ako 0,002 % sa zistilo v moči. Zistilo sa, že viac ako 97 % rádioaktivity stolice predstavoval nezmenený odevixibát.

Priemerný zdanlivý klírens (CL/F) u pacientov s ALGS sa predpokladá na 212 l/h a priemerný polčas eliminácie je približne 4,75 hodiny. Geometrický priemer CL/F upravený na telesnú hmotnosť pre ALGS je 10,5 l/h/kg.

Linearita/nelinearita

Hodnoty Cmax a AUC0-t sa zvyšujú so zvyšujúcimi sa dávkami proporcionálne, avšak kvôli vysokej interindividuálnej variabilite približne 40 %, nie je možné presne odhadnúť proporcionalitu dávky.

Farmakokinetický/farmakodynamický vzťah

V súlade s mechanizmom účinku a miestom pôsobenia odevixibátu v gastrointestinálnom trakte sa nepozoruje žiadny vzťah medzi systémovou expozíciou a klinickými účinkami. Taktiež nebolo možné stanoviť žiadny vzťah dávka-odpoveď pre skúmané dávkové rozpätie 10 – 200 μg/kg/deň a FD parametre 7α-hydroxy-4-cholestén-3-ón (C4) a fibroblastový rastový faktor 19 (FGF19).

Osobitné populácie

Nepozorovali sa klinicky významné rozdiely v FK odevixibátu na základe veku, pohlavia alebo rasy.

Porucha funkcie pečene

Všetci pacienti s ALGS mali určitý stupeň poruchy funkcie pečene z dôvodu choroby. Na základe FK analýzy vykazovali pacienti s miernou poruchou funkcie pečene (trieda A podľa Childa‑Pughovej) porovnateľné farmakokinetické vlastnosti ako iní jedinci s normálnou funkciou pečene. Pacienti so stredne závažnou poruchou funkcie pečene (trieda B podľa Childa‑Pughovej) preukazovali o 77,0 % nižší CL/F v porovnaní s pacientmi s miernou poruchou funkcie pečene alebo bez poruchy funkcie pečene a expozícia odevixibátu bola u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene 4 až 9 násobne vyššia. Plazmatická AUC pri 120 µg/kg/deň u pacientov s triedou A podľa Childa‑Pughovej bola v rozsahu 1,52 až 10,4 ng × h/ml a u pacientov s triedou B podľa Childa‑Pughovej v rozsahu 5,50 až 74,5 ng × h/ml. Aj keď hodnoty CL/F boli nižšie a hodnoty V/F boli vyššie u pacientov s triedou B podľa Childa-Pughovej v porovnaní s inými jedincami, nepozorovala sa žiadna akumulácia odevixibátu a bezpečnostný profil bol medzi skupinami pacientov porovnateľný. Nie sú k dispozícii žiadne údaje pre pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (trieda C podľa Childa-Pughovej).

Porucha funkcie obličiek

Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o pacientoch s poruchou funkcie obličiek, ale predpokladá sa, že vplyv poruchy funkcie obličiek bude malý z dôvodu nízkej systémovej expozície a vzhľadom

k tomu, že odevixibát sa nevylučuje močom.

In vitro štúdie

V in vitro štúdiách odevixibát neinhiboval enzýmy CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 a 2D6 v klinicky významných koncentráciách, ale ukázalo sa, že je inhibítorom CYP3A4/5.

Odevixibát neinhibuje transportéry P-gp, proteín rezistencie na rakovinu prsníka (breast cancer resistance protein, BCRP), transportéry organických aniónov (organic anion transporter; OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3), transportér organických katiónov (organic cation transporter, OCT2), transportéry extrúzie viacerých liekov a toxínov (multidrug and toxin extrusion transporter; MATE1 alebo MATE2-K).

Odevixibát je substrátom gastrointestinálneho efluxného proteínu P-gp, ale nie je substrátom BCRP.