Myleran 2 mg Filmom obalená tableta

Myleran sa používa ako podporná liečba pred transplantáciou hemopoetických progenitorových buniek u pacientov, u ktorých sa kombinácia vysokých dávok busulfánu a cyklofosfamidu považuje za najlepšiu dostupnú možnosť.

Myleran sa používa na paliatívnu liečbu chronickej fázy chronickej myeloidnej leukémie.

Myleran je účinný pri navodení predĺženej remisie pri polycythemia vera, najmä v prípadoch

s významnou trombocytózou.

Myleran môže byť účinný vo vybraných prípadoch esenciálnej trombocytémie a myelofibrózy.

Dávkovanie

Tablety Myleran sa zvyčajne podávajú v cykloch alebo kontinuálne. Dávka sa musí upraviť

v závislosti od individuálneho pacienta pod prísnym klinickým a hematologickým sledovaním. Ak pacient potrebuje priemernú dennú dávku nižšiu, ako sa nachádza v tablete Myleranu, medzi dňami

s liečbou sa môže zaviesť jeden alebo viac dní bez užívania busulfánu. Tablety sa nemajú deliť (pozri časť 6.6).

Obézni pacienti

U obéznych pacientov sa má zvážiť dávkovanie, ktoré je založené na telesnom povrchu alebo

upravenej ideálnej telesnej hmotnosti (pozri časť 5.2).

Kompletné podrobné informácie o liečebných režimoch sú uvedené v príslušnej literatúre.

Podporná (prípravná) liečba pred transplantáciou hemopoetických progenitorových buniek

Dospelí

Odporúčaná dávka busulfánu u dospelých pacientov je 1 mg/kg každých 6 hodín počas štyroch dní, so začiatkom podávania sedem dní pred transplantáciou. Po uplynutí 24 hodín po podaní poslednej dávky busulfánu sa zvyčajne podáva 60 mg/kg/deň cyklofosfamidu počas dvoch dní (pozri časť 4.4).

Pediatrická populácia

Odporúčaná dávka busulfánu u detí je kumulatívna dávka v rozsahu 480 až 600 mg/m². Plán

konvenčného dávkovania pre prípravu pred hemopoetickou transplantáciou kmeňových buniek je 30

až 37,5 mg/m² každých 6 hodín po dobu 4 dní, so začiatkom podávania sedem dní pred transplantáciou (pozri časť 5.2). Dávkovanie cyklofosfamidu je rovnaké ako u dospelých.

Chronická myeloidná leukémia

Indukčná liečba u dospelých

Liečba sa zvyčajne začína ihneď po stanovení diagnózy.

Dávka je 0,06 mg/kg/deň s úvodnou maximálnou dennou dávkou 4 mg, ktorá sa môže podávať

jednorazovo.

Existuje individuálna variabilita reakcií na Myleran a v malej skupine pacientov môže byť kostná dreň extrémne citlivá (pozri časť 4.4).

Počas indukčnej fázy sa krvný obraz musí sledovať minimálne raz za týždeň a pomôckou môže byť zakresľovanie výsledkov na semilogaritmický grafický papier.

Dávka sa má zvýšiť iba v prípade neadekvátnej odpovede po troch týždňoch liečby.

V liečbe sa má pokračovať dovtedy, kým celkový počet leukocytov neklesne na hodnotu v rozmedzí 15 až 25 x 10⁹/l (zvyčajne 12 až 20 týždňov). Liečba sa potom môže prerušiť, pričom sa počas ďalších dvoch týždňov môže objaviť pokles počtu leukocytov. Pokračovanie liečby v indukčnej dávke v tomto stave alebo po ďalšom poklese počtu leukocytov pod 100 x 10⁹/l je spojené s výrazným rizikom dlhodobej a potenciálne ireverzibilnej aplázie kostnej drene.

Udržiavacia liečba u dospelých

Kontrola leukémie sa môže dosiahnuť na dlhé obdobie bez ďalšej liečby Myleranom. Ďalšie cykly sa zvyčajne podávajú v prípade, ak počet leukocytov stúpne na 50 x 10⁹/l alebo sa vrátia príznaky.

Niektorí klinickí lekári uprednostňujú podávanie kontinuálnej udržiavacej liečby. Kontinuálna liečba je praktickejšia v prípade, že trvanie neudržiavaných remisií je krátke.

Cieľom je udržiavať počet leukocytov v rozsahu 10 až 15 x 10⁹/l a krvný obraz sa musí kontrolovať minimálne raz za 4 týždne. Zvyčajná udržiavacia dávka je priemerne 0,5 až 2 mg/deň, ale individuálne odporúčania môžu byť aj oveľa nižšie. Pacient môže potrebovať nižšiu priemernú dennú dávku, ako je obsah jednej tablety. Udržiavacia dávka sa môže upraviť zavedením jedného alebo viacerých dní bez busulfánu medzi dňami liečby.

Poznámka: nižšie dávky Myleranu sa môžu použiť v prípade, ak sa podávajú v kombinácii s inými cytotoxickými látkami (pozri časť 4.8 a 4.5).

Pediatrická populácia

Chronická myeloidná leukémia je v skupine pediatrických pacientov zriedkavá.

Busulfán sa môže použiť v liečbe ochorenia s pozitívnym chromozómom Philadelphia (Ph pozitivita),

ale juvenilný Ph negatívny variant reaguje slabo.

Polycytémia vera

Zvyčajná dávka je od 4 do 6 mg denne, počas 4 až 6 týždňov s dôkladným sledovaním krvného

obrazu, najmä počtu trombocytov.

Ďalšie cykly sa podávajú v prípade relapsu; prípadne sa môže podať udržiavacia liečba s použitím približne polovice indukčnej dávky.

V prípade primárnej liečby venepunkciami sa pri polycytémia vera môžu podávať krátke cykly lieku Myleran výhradne na reguláciu počtu krvných doštičiek.

Myelofibróza

Zvyčajná počiatočná dávka je od 2 do 4 mg denne.

Kvôli extrémnej senzitivite kostnej drene pri tomto stave sa odporúča dôkladné hematologické

sledovanie.

Esenciálna trombocytémia

Zvyčajná dávka je od 2 do 4 mg denne.

Liečba sa má prerušiť v prípade, ak celkový počet leukocytov klesne pod 5 x 10⁹/l alebo počet

trombocytov klesne pod 500 x 10⁹/l.

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Myleran sa nemá používať u pacientov, ktorých ochorenie preukázalo rezistenciu na busulfán.

Myleran je účinným cytotoxickým liekom, ktorý sa môže používať len pod vedením lekára so skúsenosťami s podávaním cytostatík.

Imunizácia pomocou živej vakcíny môže u ľudí s oslabeným imunitným systémom spôsobiť infekciu. Imunizácia živými vakcínami sa preto neodporúča.

Ak sa objavia toxické účinky na pľúca, podávanie Myleranu sa má prerušiť (pozri časť 4.8).

Myleran sa vo všeobecnosti nemá podávať v kombinácii s rádioterapiou alebo ihneď po rádioterapii. Myleran je neúčinný v prípade objavenia sa transformácie blastov.

Ak sa u pacientov s možnými toxickými účinkami na pľúca odporúča anestézia, koncentrácia inspirovaného kyslíka sa má udržať na bezpečnej úrovni a pri pooperačnej starostlivosti o dýchaciu sústavu je nutná opatrnosť.

Hyperurikémia a/alebo hyperurikozúria sú pomerne bežné u pacientov s chronickou myeloidnou

leukémiou a majú sa upraviť pred začiatkom liečby Myleranom. Počas liečby sa má predísť hyperurikémii a riziku urátovej nefropatie prostredníctvom adekvátnej profylaxie vrátane adekvátnej hydratácie a používania alopurinolu.

U pacientov s poruchou funkcie obličiek sa štúdie nevykonali nakoľko sa však busulfán mierne vylučuje do moču, u týchto pacientov sa úprava dávky neodporúča. Odporúča sa však opatrnosť.

U pacientov s poruchou funkcie pečene sa busulfán neskúmal. Keďže sa busulfán metabolizuje hlavne v pečeni, busulfán treba s opatrnosťou podávať pacientom s už existujúcou poruchou funkcie pečene, najmä u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene.

Liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie,

celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.

Liečba konvenčnými dávkami

Pacienti, ktorí sú súbežne liečení konvenčnou dávkou busulfánu a itrakonazolu alebo metronidazolu

majú byť dôsledne sledovaní z hľadiska výskytu známok intoxikácie busulfánom. Pri súbežnom

používaní týchto liekov s busulfánom sa odporúča každý týždeň vykonávať kontroly krvného obrazu (pozri časť 4.5).

Liečba vysokými dávkami (na transplantáciu hemopoetických kmeňových buniek)

Ak sú predpísané vysoké dávky busulfánu, pacienti musia dostať profylaktickú antikonvulzívnu liečbu

s uprednostnením benzodiazepínov pred fenytoínom (pozri časť 4.5 a 4.8).

Súbežné podávanie itrakonazolu alebo metronidazolu s vysokými dávkami busulfánu sa spájalo so zvýšeným rizikom toxického účinku busulfánu (pozri časť 4.5). Súbežné podávanie metronidazolu a vysokých dávok busulfánu sa neodporúča. Súbežné podávanie itrakonazolu s vysokými dávkami busulfánu je na zvážení lekára a má byť založené na zhodnotení rizika a prínosu.

Venookluzívna choroba pečene je hlavnou komplikáciou, ktorá sa môže vyskytnúť v priebehu liečby Myleranom. Pacienti, ktorí boli liečení predchádzajúcou radiačnou liečbou, chemoterapiou rovnajúcou sa trom alebo viacerým cyklom, alebo predchádzajúcou transplantáciou progenitorových buniek, môžu byť vystavení zvýšenému riziku (pozri časť 4.8).

Ak sa u pacientov liečených vysokými dávkami busulfánu a cyklofosfamidu podala prvá dávka

cyklofosfamidu po viac ako 24 hodinách po poslednej dávke busulfánu, pozoroval sa znížený výskyt

venookluzívnej choroby pečene a iných toxických účinkov spojených s dávkovacou schémou.

Sledovanie

Počas liečby je potrebná zvláštna opatrnosť pri sledovaní krvného obrazu, aby sa predišlo nadmernej myelosupresii a riziku ireverzibilnej aplázie kostnej drene (pozri časť 4.8).

Opatrné zaobchádzanie s tabletami Myleran

Pozri časť 6.6.

Mutagenita

V bunkách pacientov užívajúcich busulfán sa pozorovali rôzne chromozómové aberácie.

Karcinogenita

Na základe krátkodobých testov bol Myleran prostredníctvom IARC klasifikovaný ako potencionálne karcinogénny.

Svetová zdravotnícka organizácia dospela k záveru, že medzi časom expozície Myleranu a rakovinou

existuje príčinná súvislosť.

U pacientov dlhodobo liečených Myleranom sa pozorovala rozšírená epiteliálna dysplázia

s niektorými zmenami podobajúcimi sa na prekancerózne lézie.

U pacientov užívajúcich Myleran sa hlásilo niekoľko malígnych nádorov.

Narastá počet dôkazov, že Myleran spolu s ostatnými alkylačnými látkami je leukemogénny.

V kontrolovanej prospektívnej štúdii, v ktorej sa podávala liečba Myleranom počas dvoch rokov

v adjuvantnej liečbe po chirurgickom zákroku pri rakovine pľúc, dlhodobé sledovanie ukázalo

zvýšený výskyt akútnej leukémie v porovnaní so skupinou liečenou placebom. Výskyt solídnych

tumorov nebol zvýšený.

Aj keď akútna leukémia je pravdepodobne súčasťou polycytémie vera, predĺžená liečba alkylačnými látkami môže incidenciu zvýšiť.

Veľmi opatrne sa má zvážiť užívanie Myleranu pri liečbe polycytémie vera a esenciálnej (primárnej) trombocytémie z hľadiska karcinogénneho potenciálu. U mladších alebo asymptomatických pacientov s touto indikáciou sa Myleran nemá použiť. Ak sa liek považuje za potrebný, cykly majú byť čo

najkratšie.

Oogenéza a spermatogenéza

Busulfán narušuje oogenézu a spermatogenézu. Môže to spôsobiť sterilitu u oboch pohlaví. Mužov liečených busulfánom je potrebné pred začiatkom liečby informovať o možnosti uchovania spermií (pozri časti 4.6 a 4.8).

Očkovanie živými vakcínami sa neodporúča u osôb s oslabeným imunitným systémom (pozri časť

4.4).

Účinky ostatných cytotoxických látok spôsobujúcich toxické účinky na pľúca môžu byť prídavné (pozri časť 4.8).

Pri liečbe pediatrickej populácie režimom BuMel sa zaznamenalo, že podanie melfalánu v intervale kratšom ako 24 hodín po podaní poslednej perorálnej dávky busulfánu môže mať vplyv na výskyt toxických účinkov.

Podávanie fenytoínu pacientom užívajúcim vysoké dávky Myleranu môže znížiť myeloblatívny účinok.

U pacientov užívajúcich vysoké dávky busulfánu súbežné podávanie itrakonazolu znižuje klírens busulfánu približne o 20 % so zodpovedajúcimi zvýšeniami plazmatických hladín busulfánu.

V kombinácii s metronidazolom (1 200 mg podávaných v troch 400 mg dávkach denne) sa hladiny busulfánu zvyšujú približne o 80 % (pozri časť 4.4). Flukonazol nemal žiadny účinok na klírens

busulfánu. Následne, vysoké dávky busulfánu v kombinácii s itrakonazolom alebo metronidazolom sa

spájali so zvýšeným rizikom toxických účinkov busulfánu (pozri časť 4.4).

Ak sa u pacientov liečených vysokými dávkami busulfánu a cyklofosfamidu podala prvá dávka

cyklofosfamidu po viac ako 24 hodinách po poslednej dávke busulfánu, pozoroval sa znížený výskyt venookluzívnej choroby pečene a iných toxických účinkov spojených s dávkovacou schémou.

Paracetamol sa popisuje ako znižujúci hladiny glutatiónu v krvi a v tkanivách, a preto môže znížiť klírens busulfánu pri použití v kombinácii.

Pri súbežnom podávaní busulfánu a deferaziroxu bolo pozorované zvýšenie expozície busulfánu. Mechanizmus interakcie nie je úplne objasnený. U pacientov, ktorí sú alebo boli nedávno liečení deferaziroxom, sa odporúča pravidelne sledovať plazmatické koncentrácie busulfánu a v prípade potreby dávku busulfánu upraviť.

Fertilita

Myleran môže viesť k potlačeniu ovariálnej funkcie a k amenoree u žien a k potlačeniu

spermatogenézy u mužov. To môže spôsobiť sterilitu u oboch pohlaví. U žien môže busulfán vo

vysokých dávkach spôsobiť ťažké a trvalé ovariálne zlyhanie, vrátane poruchy nástupu puberty pri podávaní mladým dievčatám a dievčatám v predpubertálnom veku. U mužských pacientov, ktorí

užívajú busulfán, to môže tiež spôsobiť mužskú neplodnosť, azoospermiu a testikulárnu atrofiu (pozri

časti 4.8 a 5.3).

Gravidita

Tak ako pri každej cytotoxickej chemoterapii, sa v prípade užívania Myleranu majú niektorým

partnerom odporučiť adekvátne predbežné antikoncepčné opatrenia.

Užívaniu Myleranu počas gravidity sa má vyhnúť vždy, keď je to možné, najmä počas prvého trimestra. V každom individuálnom prípade sa očakávaný prínos liečby pre matku musí porovnať s možným rizikom pre plod.

Hlásilo sa niekoľko prípadov kongenitálnych abnormalít, ktoré sa nedajú jednoznačne pripísať busulfánu a expozícia v treťom trimestri môže byť spojená s poškodením intrauterinného rastu.

Rovnako sa však hlásilo mnoho prípadov očividne normálnych detí narodených po expozícii Myleranu

in utero aj počas prvého trimestra.

Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Potenciálne riziko pre ľudí je do značnej miery neznáme.

Laktácia

Nie je známe, či sa busulfán alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Matky užívajúce Myleran nemajú dojčiť.

Nie sú dostupné žiadne údaje o vplyve busulfánu na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Z farmakológie lieku sa nepriaznivý účinok na tieto aktivity nedá predpokladať.

Pre tento liek neexistuje moderná klinická dokumentácia, ktorá by sa mohla použiť na podporu určenia frekvencie nežiaducich účinkov. Nežiaduce účinky sa môžu líšiť vo výskyte v závislosti od užitej dávky a tiež od toho, či bola podaná v kombinácii s ďalšími terapeutickými látkami.

Na klasifikáciu frekvencie nežiaducich účinkov sa použilo nasledujúce pravidlo: veľmi časté (≥ 1/10),

časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) a veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

V nasledujúcej tabuľke sú nežiaduce reakcie z používania busulfánu alebo busulfánu v kombinácii

s inými liečivami.

Popis vybraných nežiaducich udalostí

Poruchy krvi a lymfatického systému

Aplastická anémia (niekedy ireverzibilná) sa hlásila zriedkavo, typicky nasledovala po dlhodobých konvenčných dávkach a tiež vysokých dávkach busulfánu.

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Toxické účinky na pľúca buď po liečbe vysokými alebo konvenčnými dávkami sa typicky prejavuje nešpecifickým neproduktívnym kašľom, dýchavičnosťou a hypoxiou s prejavmi abnormálnej funkcie pľúc. Ďalšie cytotoxické látky môžu spolupôsobiť pri pľúcnej toxicite (pozri časť 4.5). Je možné, že následná rádioterapia môže zvýšiť subklinické poškodenie pľúc spôsobené busulfánom. Ak sa objaví toxický účinok na pľúca, prognóza je zlá napriek vysadeniu Myleranu a existuje málo dôkazov, že

pomôžu kortikosteroidy.

Syndróm idiopatickej pneumónie je neinfekčná difúzna pneumónia, ktorá sa zvyčajne objaví počas troch mesiacov podpornej (prípravnej) liečby vysokými dávkami busulfánu pred alogénnou alebo autológovou hemopoetickou transplantáciou. Difúzne alveolárne krvácanie môže byť zistené

v niektorých prípadoch aj po výplachu priedušiek. Röntgen hrudníka alebo počítačový tomograf ukazujú difúzne alebo nešpecifické fokálne infiltráty a biopsia ukazuje intersticiálnu pneumóniu a difúzne alveolárne poškodenie a niekedy fibrózu.

Intersticiálna pneumónia sa môže vyskytnúť po používaní konvenčných dávok a viesť k pľúcnej fibróze. Zvyčajne sa vyskytuje po predĺženej liečbe počas niekoľkých rokov. Začiatok je zvyčajne

bezpríznakový, ale môže byť tiež akútny. Histologické prejavy zahrnujú atypické zmeny alveolárneho

a bronchiálneho epitelu a prítomnosť obrovských buniek s veľkými hyperchromatickými jadrami. Pľúcna patológia sa môže skomplikovať pridruženou infekciou. Bola tiež hlásená pľúcna osifikácia a dystrofická kalcifikácia.

Poruchy pečene a žlčových ciest

Myleran sa zvyčajne nepovažuje v normálnych terapeutických dávkach za signifikantne

hepatotoxický. Retrospektívny prehľad posmrtných hlásení u pacientov, ktorí sa pre chronickú

myeloidnú leukémiu liečili nízkymi dávkami Myleranu minimálne dva roky, však poskytol dôkazy

o centrilobulárnej sinusoidálnej fibróze.

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Vyskytuje sa hyperpigmentácia, a to hlavne u pacientov s tmavšou pleťou. Najčastejšie sa zvýrazní na

krku, hornej časti trupu, bradavkách, bruchu a na ryhách dlaní. Môže sa vyskytnúť aj ako súčasť klinického syndrómu (pozri Celkové poruchy a reakcie v mieste podania).

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov

Štúdie liečby busulfánom u zvierat potvrdili reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).

Vo veľmi zriedkavých prípadoch bola hlásená regenerácia funkcie ovárií pri pokračovaní v liečbe. Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Klinický syndróm (slabosť, silná únava, anorexia, chudnutie, nauzea a vracanie a hyperpigmentácia

kože) podobný insuficiencii nadobličiek (Addisonova choroba), ale bez biochemických dôkazov

o poškodení nadobličiek, hyperpigmentácie slizníc alebo vypadávanie vlasov (pozri Poruchy kože a podkožného tkaniva) boli pozorované v niekoľkých prípadoch po predĺženej liečbe busulfánom. Syndróm v niektorých prípadoch po vysadení busulfánu odoznel.

U pacientov liečených Myleranom sa pozorovalo veľa histologických a cytologických zmien vrátane rozšírenej dysplázie postihujúcej krčok maternice, bronchiálny a iný epitel. Väčšina hlásení sa

vzťahuje na dlhodobú liečbu, ale prechodné epiteliálne abnormality boli pozorované aj po krátkodobej liečbe vysokými dávkami.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Príznaky a prejavy

Akútnym toxickým účinkom, ktorý limituje dávku, je u človeka myelosupresia (pozri časť 4.8). Hlavným účinkom pri chronickom predávkovaní je myelosupresia a pancytopénia.

Liečba

Nie je známe žiadne antidotum. Pri liečbe predávkovania sa má zvážiť dialýza, pretože existuje jedno hlásenie o úspešnej dialýze busulfánu.

Počas trvania hematologickej toxicity sa má podávať primeraná podporná liečba.

Vzhľadom na to, že sa busulfán metabolizuje konjugáciou s glutatiónom, môže sa zvážiť podanie glutatiónu.