Farmakoterapeutická skupina: liečivá proti ochoreniam spojeným s obštrukciou dýchacích ciest, iné systémové liečivá ochorení spojených s obštrukciou dýchacích ciest, ATC kód: R03DX05

Alergická astma a chronická rinosinusitída s nosovými polypmi (CRSwNP)

Mechanizmus účinku

Omalizumab je rekombinantná humanizovaná monoklonálna protilátka odvodená od DNA, ktorá sa selektívne viaže na ľudský imunoglobulín E (IgE) a bráni väzbe IgE na FcεRI (vysokoafinitný receptor pre IgE) na bazofiloch a žírnych bunkách, čím znižuje množstvo voľného IgE, ktoré je

k dispozícii na spustenie alergickej kaskády. Protilátka je IgG1-kappa, ktorá obsahuje sústavu humánnych oblastí s komplementárne určujúcimi oblasťami myšacej pôvodnej protilátky, ktorá sa viaže na IgE.

Liečba omalizumabom u atopických jedincov mala za následok výrazné zníženie počtu receptorov FcεRI na bazofiloch. Liečba omalizumabom inhibuje zápal sprostredkovaný IgE, čoho dôkazom je zníženie eozinofilov v krvi a tkanivách a zníženie zápalových mediátorov, vrátane IL-4, IL-5 a IL-13 vrodenými, adaptívnymi a neimunitnými bunkami.

Farmakodynamické účinky

Alergická astma

Uvoľňovanie histamínu in vitro z bazofilov izolovaných u jedincov liečených omalizumabom sa

znížilo o približne 90 % po stimulácii alergénom v porovnaní s hodnotami pred liečbou.

V klinických skúšaniach u pacientov s alergickou astmou sa sérové hladiny voľného IgE znížili v závislosti od dávky počas jednej hodiny od prvej dávky a ostali znížené medzi dávkami. Jeden rok po ukončení podávania omalizumabu sa hladiny IgE vrátili na hladiny pred liečbou, pričom po vyplavení liečiva sa pri hladinách IgE nepozoroval rebound fenomén.

Chronická rinosinusitída s nosovými polypmi (CRSwNP)

V klinických skúšaniach u pacientov s CRSwNP viedla liečba omalizumabom k zníženiu hladiny voľného IgE v sére (približne 95 %) a k zvýšeniu celkových hladín IgE v sére v rovnakom rozsahu, aký sa pozoroval u pacientov s alergickou astmou. Hladiny celkového IgE v sére sa zvýšili v dôsledku tvorby komplexov omalizumab-IgE, ktoré majú pomalšiu rýchlosť eliminácie v porovnaní s voľným IgE.

Chronická spontánna urtikária (CSU)

Mechanizmus účinku

Omalizumab je rekombinantná humanizovaná monoklonálna protilátka odvodená od DNA, ktorá sa selektívne viaže na ľudský imunoglobulín E (IgE) a znižuje hladiny voľného IgE. Protilátka je IgG1-kappa, ktorá obsahuje sústavu humánnych oblastí s komplementárne určujúcimi oblasťami myšacej

pôvodnej protilátky, ktorá sa viaže na IgE. Následne klesá počet receptorov IgE (FcεRI) na bunkách.

Nie je celkom objasnené, ako sa tým vyvolá zmiernenie symptómov CSU.

Farmakodynamické účinky

V klinických skúšaniach s pacientmi s CSU sa maximálne zníženie voľného IgE pozorovalo 3 dni po prvej subkutánnej dávke. Po opakovanom podávaní raz za každé 4 týždne zostávali koncentrácie voľného IgE v sére pred podaním stabilné medzi 12. a 24. týždňom liečby. Po vysadení omalizumabu koncentrácie voľného IgE stúpali k hodnotám pred liečbou počas 16-týždňového obdobia ďalšieho sledovania bez liečby.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Alergická astma

Dospelí a dospievajúci vo veku ≥12 rokov

Účinnosť a bezpečnosť omalizumabu sa preukázali v dvojito zaslepenom klinickom skúšaní kontrolovanom placebom trvajúcom 28 týždňov (skúšanie 1), na ktorom sa zúčastnilo 419 pacientov s ťažkou alergickou astmou vo veku 12-79 rokov, ktorí mali zníženú funkciu pľúc (FEV1 40-80 % predikčnej hodnoty) a slabú kontrolu astmatických symptómov napriek tomu, že dostávali vysoké dávky inhalačných kortikosteroidov a beta2-agonistu s dlhým účinkom. Vhodní pacienti mali početné exacerbácie astmy, ktoré si vyžiadali systémovú liečbu kortikosteroidmi alebo boli hospitalizovaní alebo navštívili lekársku pohotovostnú službu pre ťažkú exacerbáciu astmy počas posledného roka napriek nepretržitej liečbe vysokými dávkami inhalačných kortikosteroidov a beta2-agonistom

s dlhým účinkom. Omalizumab alebo placebo sa podávali subkutánne ako prídavná liečba k

>1 000 mikrogramom beklometazóndipropionátu (alebo jeho ekvivalentu) plus beta2-agonistovi s dlhým účinkom. Udržiavacia liečba perorálnymi kortikosteroidmi, teofylínom a modifikátormi leukotriénov bola povolená (22 %, 27 % a 35 % pacientov, v uvedenom poradí).

Podiel exacerbácií astmy, ktoré si vyžiadali liečbu nárazmi systémových kortikosteroidov, bol primárnym ukazovateľom. Omalizumab znížil podiel exacerbácií astmy o 19 % (p = 0,153). K ďalším hodnoteniam, ktoré ukázali štatistickú významnosť (p<0,05) v prospech omalizumabu, patrilo zníženie ťažkých exacerbácií (keď sa funkcia pľúc pacienta znížila pod 60 % najlepšej osobnej hodnoty a boli potrebné systémové kortikosteroidy) a neodkladné návštevy lekára súvisiace s astmou (zahŕňajúce hospitalizáciu, pohotovostnú lekársku službu a neplánované návštevy u lekára) a zlepšenie podľa celkového hodnotenia účinnosti liečby lekárom, kvalita života súvisiaca s astmou (Asthma-related Quality of Life [AQL]), symptómy astmy a funkcia pľúc.

Pri analýze podskupín bolo pravdepodobnejšie u pacientov, ktorí mali pred liečbou celkový IgE

≥76 IU/ml, že omalizumab bude pre nich predstavovať významný klinický prínos. U týchto pacientov v skúšaní 1 omalizumab znížil podiel exacerbácií astmy o 40 % (p = 0,002). Okrem toho viac pacientov v populácii s celkovým IgE ≥76 IU/ml v programe omalizumabu pri ťažkej astme malo klinicky významnú odpoveď. V Tabuľke 6 sú zhrnuté výsledky u populácie v klinickom skúšaní 1.

Tabuľka 6 Výsledky klinického skúšania 1

* výrazné zlepšenie alebo úplná kontrola

** hodnota p pre celkovú distribúciu hodnotení

Klinické skúšanie 2 hodnotilo účinnosť a bezpečnosť omalizumabu u populácie 312 pacientov s ťažkou alergickou astmou, ktorá zodpovedala populácii v skúšaní 1. Liečba omalizumabom v tomto otvorenom klinickom skúšaní viedla k zníženiu podielu klinicky významných exacerbácií astmy o 61 % v porovnaní so samotnou bežnou liečbou astmy.

Štyri ďalšie veľké podporné klinické skúšania kontrolované placebom trvajúce 28 až 52 týždňov u 1 722 dospelých a dospievajúcich (skúšania 3, 4, 5, 6) hodnotili účinnosť a bezpečnosť omalizumabu u pacientov s ťažkou perzistujúcou astmou. Väčšina pacientov mala nedostatočnú kontrolu, ale dostávala menej súčasne podávaných liekov proti astme ako pacienti v skúšaniach 1

alebo 2. V skúšaniach 3-5 boli primárnym ukazovateľom exacerbácie, zatiaľ čo skúšanie 6 primárne

hodnotilo zníženie množstva inhalačných kortikosteroidov.

V skúšaniach 3, 4 a 5 sa u pacientov liečených omalizumabom znížili podiely exacerbácie astmy

v porovnaní s placebom o 37,5 % (p=0,027), 40,3 % (p<0,001) a 57,6 % (p<0,001).

V skúšaní 6 mohlo významne viac pacientov s ťažkou alergickou astmou znížiť svoju dávku flutikazónu na ≤500 mikrogramov/deň bez zhoršenia kontroly astmy (60,3 %) pri omalizumabe v porovnaní so skupinou placeba (45,8 %, p<0,05).

Skóre kvality života sa stanovilo pomocou Juniper dotazníka o kvalite života súvisiacej s astmou. Vo všetkých šiestich klinických skúšaniach došlo k štatisticky významnému zlepšeniu skóre kvality života oproti východiskovým hodnotám u pacientov pri omalizumabe oproti skupine placeba alebo kontrolnej skupine.

Celkové hodnotenie účinnosti liečby lekárom:

Celkové hodnotenie lekárom sa uskutočnilo v piatich z vyššie uvedených skúšaní ako široké vyhodnotenie kontroly astmy vykonané ošetrujúcim lekárom. Lekár mohol vziať do úvahy PEF (vrcholový exspiračný prietok), symptómy cez deň a v noci, použitie záchranných liekov, spirometriu a exacerbácie. Vo všetkých piatich skúšaniach sa u významne väčšieho podielu pacientov liečených omalizumabom vyhodnotilo, že dosiahli buď výrazné zlepšenie, alebo úplnú kontrolu astmy v

porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali placebo.

Deti vo veku 6 až <12 rokov

Základné údaje dokumentujúce bezpečnosť a účinnosť omalizumabu u vekovej skupiny 6 až

<12 rokov pochádzajú z jedného randomizovaného, dvojito zaslepeného, placebom kontrolovaného,

multicentrického klinického skúšania (štúdia 7).

Štúdia 7 bolo klinické skúšanie kontrolované placebom, do ktorého bola zaradená osobitná podskupina pacientov (N=235), ako ich definuje platná indikácia, ktorí boli liečení vysokými dávkami inhalačných kortikosteroidov (ekvivalentom flutikazónu ≥500 µg/deň) a beta-agonistom s dlhým účinkom.

Klinicky významná exacerbácia bola definovaná ako zhoršenie symptómov astmy podľa klinického hodnotenia skúšajúcim lekárom, ktoré si vyžadovalo zdvojnásobenie dávky inhalačných kortikosteroidov oproti východiskovému stavu počas najmenej 3 dní a/alebo liečbu záchrannými systémovými (perorálnymi alebo intravenóznymi) kortikosteroidmi počas najmenej 3 dní.

V osobitnej podskupine pacientov používajúcich vysoké dávky inhalačných kortikosteroidov bol

v skupine omalizumabu štatisticky významne nižší výskyt klinicky významných exacerbácií astmy ako v skupine placeba. Po 24 týždňoch predstavoval rozdiel výskytu medzi skupinami liečby pokles o 34 % (pomer výskytu 0,662, p = 0,047) u pacientov liečených omalizumabom oproti placebu.

V druhom dvojito zaslepenom období liečby trvajúcom 28 týždňov predstavoval rozdiel výskytu medzi skupinami liečby pokles o 63 % (pomer výskytu 0,37, p<0,001) u pacientov liečených omalizumabom oproti placebu.

Počas obdobia 52 týždňov dvojito zaslepenej liečby (vrátane 24-týždňovej fázy fixnej dávky steroidov a 28-týždňovej fázy úpravy dávky steroidov) predstavoval rozdiel výskytu medzi skupinami liečby relatívny pokles exacerbácií o 50 % (pomer výskytu 0,504, p<0,001) u pacientov liečených omalizumabom.

Skupina omalizumabu vykazovala väčší pokles v používaní záchrannej liečby beta-agonistom ako skupina placeba na konci 52-týždňového obdobia liečby, hoci rozdiel medzi skupinami liečby nebol štatisticky významný. Pri celkovom hodnotení účinnosti liečby na konci 52-týždňového obdobia dvojito zaslepenej liečby v podskupine pacientov s ťažkým ochorením používajúcich vysoké dávky inhalačných kortikosteroidov a beta-agonisty s dlhým účinkom bol v skupine omalizumabu

v porovnaní so skupinou placeba vyšší podiel pacientov, u ktorých bola účinnosť liečby vyhodnotená ako „výborná“, a nižšie podiely, u ktorých bola účinnosť liečby vyhodnotená ako „stredná“ alebo

„slabá“; rozdiel medzi skupinami bol štatisticky významný (p<0,001), zatiaľ čo v subjektívnom hodnotení kvality života pacientmi neboli žiadne rozdiely medzi skupinami omalizumabu a placeba.

Chronická rinosinusitída s nosovými polypmi (CRSwNP)

Bezpečnosť a účinnosť omalizumabu sa vyhodnotila v dvoch randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných skúšaniach u pacientov s CRSwNP (Tabuľka 8). Pacienti dostávali omalizumab alebo placebo subkutánne každé 2 alebo 4 týždne (pozri časť 4.2). Počas skúšania dostávali všetci pacienti intranazálnu liečbu mometazónom. Predchádzajúce sinonazálne operácie alebo predchádzajúce užívanie systémových kortikosteroidov sa nevyžadovali na zaradenie do skúšaní. Pacienti dostávali omalizumab alebo placebo 24 týždňov a potom nasledovalo 4-týždňové obdobie sledovania. Demografické a východiskové charakteristiky vrátane alergických komorbidít sú popísané v Tabuľke 7.

Tabuľka 7 Demografické a východiskové charakteristiky klinických skúšaní na nosové polypy

SD = štandardná odchýlka; SNOT-22 = Sino-Nasal Outcome Test 22 dotazník; IgE = Imunoglobulín E; IU = medzinárodné jednotky. Pre NPS, NCS a SNOT-22 vyššie skóre znamená väčšiu závažnosť ochorenia.

Spoločnými primárnymi koncovými ukazovateľmi boli bilaterálne skóre nosových polypov (NPS) a priemerné denné skóre nosovej kongescie (NCS) v 24. týždni. V obidvoch skúšaniach 1 a 2 na nosové polypy mali pacienti, ktorí dostávali omalizumab, štatisticky významné väčšie zlepšenia oproti východiskovým hodnotám v 24. týždni v NPS a priemernom týždennom NCS, ako pacienti, ktorí dostávali placebo. Výsledky skúšaní 1 a 2 na nosové polypy sú uvedené v Tabuľke 8.

Tabuľka 8 Zmena v klinických skórach od východiskovej hodnoty v 24. týždni v skúšaní 1 na nosové polypy, skúšaní 2 na nosové polypy a zlúčené údaje

LS=metóda najmenších štvorcov (least-square); IS = interval spoľahlivosti; TNSS = celkové skóre nosových symptómov (Total nasal symptom score); SNOT-22 = Sino-Nasal Outcome Test 22 dotazník; UPSIT = identifikačný test vône podľa Univerzity v Pensylvánii (University of Pennsylvania Smell Identification Test); MID = minimálny významný rozdiel (minimal important difference).

Obrázok 1 Priemerná zmena od východiskovej hodnoty v skóre nosovej kongescie a priemerná zmena od východiskovej hodnoty v skóre nosových polypov podľa liečebnej skupiny v skúšaní 1 a skúšaní 2 na nosové polypy

Skúšanie 1 / Placebo (N=66) Skúšanie 1 / Omalizumab (N=72)

Skúšanie 2 / Placebo (N=65) Skúšanie 2 / Omalizumab (N=62)

Skúšanie 1 / Placebo (N=66) Skúšanie 1 / Omalizumab (N=72)

Skúšanie 2 / Placebo (N=65) Skúšanie 2 / Omalizumab (N=62)

Priemerná zmena od východiskovej hodnoty v skóre nosových polypov

Priemerná zmena od východiskovej hodnoty v skóre nosovej kongescie

Sekundárna

analýza účinnosti

Primárna analýza

účinnosti

Sekundárna

analýza účinnosti

Primárna analýza

účinnosti

Vo vopred špecifikovanej zlúčenej analýze záchrannej liečby (systémové kortikosteroidy počas ≥3 po sebe nasledujúcich dní alebo nosová polypektómia) počas 24 týždňov doby liečby, podiel pacientov vyžadujúcich záchrannú liečbu bol v prípade omalizumabu nižší v porovnaní s placebom (2,3 % oproti 6,2 %, v uvedenom poradí). Pomer pravdepodobností na použitie záchrannej liečby u omalizumabu

v porovnaní s placebom bol 0,38 (95% IS: 0,10, 1,49). V obidvoch skúšaniach neboli hlásené žiadne

sinonazálne operácie.

Dlhodobá účinnosť a bezpečnosť omalizumabu u pacientov s CRSwNP, ktorí sa zúčastnili skúšaní 1 a 2 na nosové polypy, sa hodnotila v otvorenom predĺženom skúšaní. Údaje o účinnosti z tohto skúšania naznačujú, že klinický prínos dosiahnutý v 24. týždni pretrvával až do 52. týždňa. Údaje o bezpečnosti boli celkovo v súlade so známym bezpečnostným profilom omalizumabu.

Chronická spontánna urtikária (CSU)

Bezpečnosť a účinnosť omalizumabu sa preukázala v dvoch randomizovaných klinických skúšaniach fázy III kontrolovaných placebom (skúšanie 1 a 2) u pacientov s CSU, ktorí mali symptómy napriek liečbe schválenou dávkou H1-antihistaminika. V treťom klinickom skúšaní (skúšanie 3) sa primárne hodnotila bezpečnosť omalizumabu u pacientov s CSU, ktorí mali symptómy napriek liečbe až štvornásobkom schválenej dávky H1-antihistaminika a liečbe H2-antihistaminikom a/alebo LTRA. Do týchto troch klinických skúšaní bolo zaradených 975 pacientov vo veku 12 až 75 rokov (priemerný vek 42,3 rokov; 39 pacientov 12-17 rokov, 54 pacientov ≥65 rokov; 259 mužov a 716 žien). Všetci

pacienti mali mať nedostatočne zmiernené symptómy, čo sa stanovilo prostredníctvom týždňového skóre aktivity urtikárie ≥16 (UAS7, rozmedzie 0-42) a týždňového skóre závažnosti pruritu ≥8 (ktoré je súčasťou UAS7; rozmedzie 0-21) počas 7 dní pred randomizáciou napriek užívaniu antihistaminika najmenej 2 týždne vopred.

Pacienti v klinických skúšaniach 1a 2 mali priemerné východiskové týždňové skóre závažnosti pruritu medzi 13,7 a 14,5 a ich priemerné skóre UAS7 boli 29,5 a 31,7. Pacienti v klinickom skúšaní 3 zameranom na bezpečnosť mali priemerné východiskové týždňové skóre závažnosti pruritu 13,8 a ich priemerné skóre UAS7 bolo 31,2. Vo všetkých troch klinických skúšaniach pacienti hlásili, že pred zaradením do skúšania dostávali na liečbu symptómov CSU priemerne 4 až 6 liekov (vrátane H1-antihistaminík). Pacienti dostávali omalizumab 75 mg, 150 mg alebo 300 mg, alebo placebo subkutánnou injekciou každé 4 týždne počas 24 týždňov v skúšaní 1 a počas 12 týždňov v skúšaní 2, a 300 mg alebo placebo subkutánnou injekciou každé 4 týždne počas 24 týždňov v skúšaní 3. Vo všetkých skúšaniach bolo 16-týždňové obdobie ďalšieho sledovania bez liečby.

Primárnym ukazovateľom bola zmena týždňového skóre závažnosti pruritu do 12. týždňa oproti východiskovej hodnote. Omalizumab v dávke 300 mg znížil týždňové skóre závažnosti pruritu o 8,55 až 9,77 (p <0,0001) v porovnaní so znížením o 3,63 až 5,14 pri placebe (pozri Tabuľku 9). Štatisticky významné výsledky sa ďalej pozorovali pri podiele pacientov s odpoveďou na liečbu s UAS7≤6 (po 12. týždni), ktoré boli vyššie v skupinách liečby dávkou 300 mg a nachádzali sa v rozmedzí 52-66 % (p<0,0001) v porovnaní s 11-19 % v skupinách placeba, a s kompletnou odpoveďou (UAS7=0), ktorú dosiahlo 34-44 % (p<0,0001) pacientov liečených dávkou 300 mg v porovnaní s 5-9 % pacientov

v skupinách placeba. Pacienti v skupinách liečby dávkou 300 mg dosiahli najvyšší priemerný podiel dní bez angioedému od 4. do 12. týždňa (91,0-96,1 %; p<0,001) v porovnaní so skupinami placeba (88,1-89,2 %). Priemerná zmena celkového dermatologického indexu kvality života (DLQI) od východiskovej hodnoty do 12. týždňa v skupinách liečby dávkou 300 mg bola väčšia (p<0,001) ako pri placebe a ukázala zlepšenie v rozmedzí 9,7-10,3 bodov v porovnaní s 5,1-6,1 bodmi

v zodpovedajúcich skupinách placeba.

Tabuľka 9 Zmena týždňového skóre závažnosti pruritu od východiskovej hodnoty do

12. týždňa, klinické skúšania 1, 2 a 3 (populácia mITT*)

Skúšanie 1

Placebo

Omalizumab 300 mg

*Modifikovaná populácia určená na liečbu (modified intent-to-treat, mITT): zahŕňala všetkých pacientov, ktorí boli randomizovaní a dostali aspoň jednu dávku skúšaného lieku.

BOCF (prenesené východiskové pozorovanie, Baseline Observation Carried Forward) sa použilo na

priradenie chýbajúcich údajov.

1 Priemer LS (metódy najmenších štvorcov) sa odhadol prostredníctvom modelu ANCOVA. Vrstvami boli východiskové týždňové skóre závažnosti pruritu (<13 oproti ≥13) a východisková telesná hmotnosť (<80 kg oproti ≥80 kg).

2 Hodnota p je odvodená od t-testu ANCOVA.

Obrázok 2 ukazuje priemerné týždňové skóre závažnosti pruritu v závislosti od času v skúšaní 1.

Priemerné týždňové skóre závažnosti pruritu sa významne znížili s maximálnym účinkom okolo

12. týždňa, ktorý pretrvával počas 24-týždňového obdobia liečby. Výsledky boli podobné v skúšaní 3.

Vo všetkých troch skúšaniach sa priemerné týždňové skóre závažnosti pruritu postupne zvyšovalo počas 16-týždňového obdobia ďalšieho sledovania bez liečby, zároveň s opätovným objavením sa symptómov. Priemerné hodnoty na konci obdobia ďalšieho sledovania boli podobné ako v skupine placeba, ale nižšie ako príslušné priemerné východiskové hodnoty.

12. týždeň

primárny

ukazovateľ ^Placebo

Priemerné týždňové skóre závažnosti pruritu

Obrázok 2 Priemerné týždňové skóre závažnosti pruritu v závislosti od času, skúšanie 1 (populácia mITT)

Týždeň

Primárny

ukazovateľ

12. týždeň

Placebo

Omalizumab 300 mg

15

10

5

0

0

4

8

12

16

20

24

28

32

36

40

Podávaný omalizumab alebo placebo

BOCF= prenesené východiskové pozorovanie; mITT= modifikovaná populácia určená na liečbu

Hodnota výsledkov účinnosti pozorovaná po 24. týždni liečby bola porovnateľná s hodnotou pozorovanou po 12. týždni:

Pri dávke 300 mg v skúšaniach 1 a 3 bol priemerný pokles týždňového skóre závažnosti pruritu oproti východiskovej hodnote 9,8 a 8,6, podiel pacientov s UAS7≤6 bol 61,7 % a 55,6 % a podiel pacientov s kompletnou odpoveďou (UAS7=0) bol 48,1 % a 42,5 % (všetky p<0,0001 pri porovnaní s placebom).

Údaje o dospievajúcich (12 až 17 rokov) z klinických skúšaní zahŕňajú celkovo 39 pacientov,

z ktorých 11 dostávalo dávku 300 mg. Výsledky pri dávke 300 mg sú dostupné u 9 pacientov po

12. týždňoch a u 6 pacientov po 24. týždňoch a v porovnaní s dospelou populáciou ukazujú podobnú mieru odpovede na omalizumab. Priemerná zmena týždňového skóre závažnosti pruritu oproti východiskovej hodnote ukázala pokles o 8,25 po 12. týždni a o 8,95 po 24. týždni. Podiely pacientov s odpoveďou boli: 33 % po 12. týždni a 67 % po 24. týždni s UAS7=0 a 56 % po 12. týždni a 67 % po

24. týždni s UAS7≤6.

V 48-týždňovej štúdii bolo 206 pacientov vo veku od 12 do 75 rokov zaradených do 24-týždňového

otvoreného obdobia liečby omalizumabom 300 mg každé 4 týždne. Pacienti, ktorí reagovali na liečbu v tomto otvorenom období, boli potom randomizovaní na liečbu omalizumabom 300 mg

(81 pacientov) alebo placebom (53 pacientov) každé 4 týždne počas ďalších 24 týždňov.

Z pacientov, ktorí zostali na liečbe omalizumabom počas 48 týždňov, 21 % zaznamenalo klinické zhoršenie (UAS7 skóre ≥12 počas najmenej 2 po sebe nasledujúcich týždňov po randomizácii medzi 24. a 48. týždňom) oproti 60,4 % pacientov liečených placebom v 48. týždni (rozdiel ˗39,4 %, p<0,0001, 95% IS: –54,5 %, –22,5 %).

Farmakokinetika omalizumabu sa sledovala u dospelých a dospievajúcich pacientov s alergickou astmou, ako aj u dospelých pacientov s CRSwNP, a dospelých a dospievajúcich pacientov s CSU. Celkové farmakokinetické charakteristické vlastnosti omalizumabu u týchto populácií pacientov sú podobné.

Absorpcia

Po subkutánnom podaní sa omalizumab absorbuje s priemernou absolútnou biologickou dostupnosťou 62 %. Po jednorazovej subkutánnej dávke dospelým a dospievajúcim pacientom s astmou alebo CSU sa omalizumab absorboval pomaly a dosiahol maximálne koncentrácie v sére priemerne po 6-8 dňoch. U pacientov s astmou po opakovaných dávkach omalizumabu boli plochy pod krivkou sérovej koncentrácie v čase od dňa 0 po deň 14 v rovnovážnom stave až 6-násobné oproti hodnotám po prvej dávke.

Farmakokinetika omalizumabu je lineárna pri dávkach vyšších ako 0,5 mg/kg. Po dávkach 75 mg, 150 mg alebo 300 mg podávaných každé 4 týždne pacientom s CSU sa minimálne koncentrácie omalizumabu v sére zvyšovali úmerne veľkosti dávky.

Podanie Xolairu vyrobeného ako lyofilizovaná alebo tekutá lieková forma malo za následok podobné

sérové profily koncentrácie omalizumabu v čase.

Distribúcia

Omalizumab tvorí in vitro s IgE komplexy obmedzenej veľkosti. Precipitujúce komplexy a komplexy

s molekulovou hmotnosťou väčšou ako jeden milión Daltonov sa nepozorujú in vitro ani in vivo. Podľa populačnej farmakokinetiky bola distribúcia omalizumabu podobná u pacientov s alergickou astmou a u pacientov s CSU. Zdanlivý distribučný objem u pacientov s astmou po subkutánnom podaní bol 78 ± 32 ml/kg.

Eliminácia

Klírens omalizumabu zahŕňa procesy klírensu IgG, ako aj klírens prostredníctvom špecifickej väzby

a tvorby komplexov s cieľovým ligandom IgE. Eliminácia IgG v pečeni zahŕňa odbúravanie

v retikuloendotelovom systéme a endotelových bunkách. Neporušený IgG sa tiež vylučuje žlčou.

U pacientov s astmou bol priemerný polčas eliminácie omalizumabu zo séra 26 dní, s priemerným zdanlivým klírensom 2,4 ± 1,1 ml/kg/deň. Zdvojnásobenie telesnej hmotnosti približne zdvojnásobilo zdanlivý klírens. U pacientov s CSU bol podľa populačných farmakokinetických simulácií polčas eliminácie omalizumabu zo séra v rovnovážnom stave v priemere 24 dní a zdanlivý klírens

v rovnovážnom stave u pacienta s telesnou hmotnosťou 80 kg bol 3,0 ml/kg/deň.

Charakteristika u populácií pacientov

Vek, rasová/etnická príslušnosť, pohlavie, index telesnej hmotnosti

Pacienti s alergickou astmou a chronickou rinosinusitídou s nosovými polypmi (CRSwNP) Farmakokinetika omalizumabu u populácií pacientov sa analyzovala z hľadiska vyhodnotenia účinkov demografických charakteristík. Analýzy týchto obmedzených údajov naznačujú, že nie je potrebná

úprava dávky pre vek (6-76 rokov u pacientov s alergickou astmou, 18 až 75 rokov u pacientov s CRSwNP), rasu/etnickú príslušnosť, pohlavie alebo index telesnej hmotnosti (pozri časť 4.2).

Pacienti s CSU

Účinky demografických charakteristických vlastností a iných faktorov na expozíciu omalizumabu sa vyhodnotili prostredníctvom populačnej farmakokinetiky. Kovariantné účinky sa okrem toho vyhodnotili analýzou vzťahu medzi koncentráciami omalizumabu a klinickými odpoveďami. Tieto analýzy ukazujú, že úpravy dávky nie sú potrebné u pacientov s CSU pre vek (12-75 rokov), rasovú/etnickú príslušnosť, pohlavie, telesnú hmotnosť, index telesnej hmotnosti, východiskový IgE, autoprotilátky proti FcεRI alebo súbežné používanie H2-antihistaminík alebo LTRA.

Porucha funkcie obličiek a pečene

Nie sú žiadne farmakokinetické alebo farmakodynamické údaje u pacientov s alergickou astmou alebo CSU s poruchou funkcie obličiek alebo pečene (pozri časti 4.2 a 4.4).

Prášok

sacharóza histidín

monohydrát histidínium-chloridu polysorbát 20

Rozpúšťadlo

voda na injekcie

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

4 roky.

Po rekonštitúcii

Chemická a fyzikálna stabilita rekonštituovaného lieku sa preukázala počas 8 hodín pri 2°C až 8°C a počas 4 hodín pri 30°C.

Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť okamžite po rekonštitúcii. Ak sa nepoužije okamžite, používateľ zodpovedá za čas do použitia a podmienky pred použitím, čo normálne nemá byť dlhšie ako 8 hodín pri 2°C až 8°C alebo 2 hodiny pri 25°C.

Uchovávajte v chladničke (2°C - 8°C).

Neuchovávajte v mrazničke.

Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii lieku, pozri časť 6.3.

Injekčná liekovka s práškom: Injekčná liekovka z číreho, bezfarebného skla typu I so zátkou z butylovej gumy a modrým odklopiteľným krytom.

Ampulka s rozpúšťadlom: Ampulka z číreho, bezfarebného skla typu I obsahujúca 2 ml vody na injekcie.

Balenie obsahujúce 1 injekčnú liekovku s práškom a 1 ampulku s vodou na injekcie a multibalenia obsahujúce 4 (4 x 1) injekčné liekovky s práškom a 4 (4 x 1) ampulky s vodou na injekcie alebo 10 (10 x 1) injekčných liekoviek s práškom a 10 (10 x 1) ampuliek s vodou na injekcie.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

a iné zaobchádzanie s liekom

Xolair 150 mg prášok na injekčný roztok sa dodáva v injekčnej liekovke na jednorazové použitie. Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť ihneď po rekonštitúcii (pozri časť 6.3).

Rozpustenie lyofilizovaného lieku trvá 15-20 minút, hoci v niektorých prípadoch môže trvať dlhšie. Úplne rekonštituovaný liek je číry až slabo opalizujúci, bezfarebný až bledo žltohnedý a môže v ňom byť niekoľko malých bubliniek alebo pena okolo okraja injekčnej liekovky. Vzhľadom na viskozitu rekonštituovaného lieku je potrebné dbať o to, aby bol z injekčnej liekovky odobratý všetok liek pred vytlačením vzduchu alebo nadbytočného roztoku z injekčnej striekačky na získanie objemu 1,2 ml.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými

požiadavkami.