Tolvaptán je indikovaný dospelým na liečbu hyponatriémie vzniknutej sekundárne pri syndróme neprimeranej sekrécie antidiuretického hormónu (syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion – SIADH).

Vzhľadom k tomu, že počas fázy titrácie dávky je potrebné časté monitorovanie hladiny sérového

sodíka a stavu objemu tekutín (pozri časť 4.4), liečba tolvaptánom sa musí začať počas hospitalizácie.

Dávkovanie

Tolvaptán sa musí začať podávať v dávke 15 mg jedenkrát denne. Dávka môže byť podľa tolerancie zvýšená na maximálne 60 mg jedenkrát denne, aby sa dosiahla požadovaná hladina sérového sodíka.

U pacientov s rizikom výskytu príliš rýchlej úpravy hladiny sodíka, napr. u pacientov s onkologickým ochorením, veľmi nízkou východiskovou hladinou sodíka v sére, užívajúcich diuretiká alebo doplnkový sodík, je potrebné zvážiť dávku 7,5 mg denne (pozri časť 4.4).

Pacienti musia mať počas titrácie monitorované sérové hladiny sodíka a stav objemu tekutín (pozri časť 4.4). Ak sa dostatočne nezlepšia hladiny sodíka v sére, musia sa zvážiť ďalšie liečebné možnosti namiesto tolvaptánu alebo v kombinácii s ním. Užívanie tolvaptánu v kombinácii s ďalšími možnosťami môže zvýšiť riziko príliš rýchlej korekcie sérového sodíka (pozri časti 4.4 a 4.5).

U pacientov s dostatočným zvýšením hladiny sodíka v sére sa musí v pravidelných intervaloch monitorovať základné ochorenie a hladiny sodíka v sére, aby sa mohla zhodnotiť ďalšia potreba liečby tolvaptánom. Pri výskyte hyponatriémie je trvanie liečby určené základným ochorením a jeho liečbou. Predpokladané trvanie liečby tolvaptánom je dovtedy, kým nie je základné ochorenie adekvátne vyliečené alebo do času, kedy už nie sú klinické príznaky hyponatriémie prítomné.

Tolvaptán sa nesmie užívať s grapefruitovým džúsom (pozri časť 4.5). Osobitné populácie

Porucha funkcie obličiek

Tolvaptán je kontraindikovaný u anurických pacientov (pozri časť 4.3). Tolvaptán nebol skúmaný

u pacientov so závažným zlyhaním obličiek. Účinnosť a bezpečnosť v tejto skupine pacientov nie je presne stanovená.

Na základe dostupných údajov v skupine pacientov s mierne až stredne závažnou poruchou funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávkovania.

Porucha funkcie pečene

Nie sú dostupné žiadne informácie o dávkovaní u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (štádium C podľa Childovej-Pughovej klasifikácie). U týchto pacientov má byť dávkovanie opatrnejšie a musia byť monitorované elektrolyty a stav objemu tekutín (pozri časť 4.4). U pacientov s mierne alebo stredne závažnou poruchou funkcie pečene (štádiá A a B podľa Childovej-Pughovej klasifikácie) nie je potrebná úprava dávkovania.

Starší pacienti

U starších pacientov nie je potrebná úprava dávkovania.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť tolvaptánu u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov neboli doteraz stanovené. Tolvaptán sa neodporúča u pacientov v detskom veku.

Spôsob podávania

Perorálne použitie.

Podávanie je najvhodnejšie ráno, bez ohľadu na jedlo. Tablety sa musia prehltnúť celé bez žuvania

a zapiť pohárom vody.

• Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1 alebo

  na benzazepín alebo deriváty benzazepínu (pozri časť 4.4)

• Anúria

• Pokles objemu tekutín

• Hypovolemická hyponatriémia

• Hypernatriémia

• Pacienti, ktorí nemajú pocit smädu

• Gravidita (pozri časť 4.6)

• Laktácia (pozri časť 4.6)

Urgentná potreba akútneho zvýšenia sérovej hladiny sodíka

Tolvaptán nebol skúšaný v situáciách urgentnej potreby akútneho zvýšenia sérovej hladiny sodíka. U týchto pacientov sa musí zvážiť alternatívna liečba.

Prístup k vode

Tolvaptán môže spôsobiť nežiaduce reakcie súvisiace so stratou tekutín, napr. smäd, suchosť v ústach a dehydratáciu (pozri časť 4.8). Z tohto dôvodu musia mať pacienti prístup k vode a majú piť dostatočné množstvo vody. Ak sú tolvaptánom liečení pacienti s obmedzeným príjmom tekutín, musí sa im venovať zvýšená opatrnosť, aby u nich nevznikla prílišná dehydratácia.

Dehydratácia

U pacientov užívajúcich tolvaptan sa musí zaistiť monitorovanie stavu objemu, pretože liečba tolvaptánom môže mať za následok vážnu dehydratáciu, čo predstavuje v prípade poruchy obličiek rizikový faktor. Ak je dehydratácia zrejmá, je potrebné prijať vhodné opatrenia, napríklad prerušenie užívania alebo zníženie dávkovania tolvaptánu a zvýšenie objemu prijímaných tekutín.

Obštrukcia močových ciest

Musí byť zabezpečená priechodnosť močových ciest. Pacienti s parciálnou obštrukciou močových ciest, napríklad s hypertrofiou prostaty alebo poruchami mikcie, majú zvýšené riziko vzniku akútnej retencie.

Rovnováha tekutín a elektrolytov

Stav objemu tekutín a elektrolytov sa musí sledovať u všetkých pacientov, ale najmä u pacientov

s poruchou funkcie obličiek a pečene. Podanie tolvaptánu môže spôsobiť rýchle vzostupy sérového sodíka (≥ 12 mmol/l za 24 hodín, prosím pozri nižšie). Preto sa sledovanie sérového sodíka u všetkých pacientov musí začať najneskôr 4 až 6 hodín od začiatku liečby. Počas prvých 1 až 2 dní až pokiaľ nie je dávka tolvaptánu stabilizovaná, sérový sodík a stav objemu tekutín sa musí sledovať minimálne každých 6 hodín.

Príliš rýchla korekcia sérového sodíka

Pacienti s veľmi nízkymi pôvodnými koncentráciami sérového sodíka možu mať zvýšené riziko príliš

rýchlej korekcie sérového sodíka.

Príliš rýchla korekcia hyponatriémie (zvýšenie ≥ 12 mmol/l za 24 hodín) môže spôsobiť osmotickú demyelinizáciu s následkami dyzartrie, mutizmu, dysfágie, letargie, afektívnych porúch, spastickej kvadruparézy, záchvatov, kómy alebo smrti. Preto sa pacientom musia ihneď po začatí liečby sledovať hladiny sérového sodíka a stav objemu tekutín (pozri vyššie).

Aby sa znížilo riziko príliš rýchlej korekcie hyponatriémie, vzostup sérového sodíka má byť menej ako 10 mmol/l za 24 hodín až 12 mmol/l za 24 hodín a menej ako 18 mmol/l za 48 hodín. Z tohto dôvodu platia počas počiatočnej fázy liečby ďalšie preventívne limity.

Ak presiahne korekcia sodíka počas prvých 6 hodín podávania 6 mmol/l alebo 8 mmol/l počas prvých 6 až 12 hodín podávania, mal by sa zvážiť možný príliš rýchly vzostup sérového sodíka. Týmto

pacientom sa má sérový sodík sledovať častejšie a odporúča sa aplikácia hypotonického roztoku.

V prípade, ak sa sérový sodík zvýši o ≥ 12 mmol/l za 24 hodín alebo ≥ 18 mmol/l za 48 hodín, liečba

tolvaptánom musí byť prerušená alebo zastavená a následne sa podá hypotonický roztok.

U pacientov so zvýšeným rizikom demyelinizačných syndrómov, ako napr. hypoxia, alkoholizmus, malnutrícia, môže byť príslušná rýchlosť korekcie sodíka nižšia ako u pacientov bez rizikových faktorov. Liečba týchto pacientov musí preto byť starostlivo riadená.

Pacienti, ktorí pred podaním tolvaptánu už boli liečení na hyponatriémiu alebo užívali lieky zvyšujúce koncentrácie sodíka v sére (pozri časť 4.5), sa musia veľmi opatrne kontrolovať. U týchto pacientov je zvýšené riziko rýchleho vzostupu sérového sodíka počas prvých 1 až 2 dní liečby, z dôvodu potenciálnych prídavných účinkov.

Súbežné podávanie tolvaptánu s inými liekmi na hyponatriémiu alebo liečivami zvyšujúcimi koncentrácie sodíka v sére sa neodporúča počas počiatočnej liečby alebo u iných pacientov s veľmi nízkymi pôvodnými koncentráciami sérového sodíka (pozri časť 4.5).

Diabetes mellitus

Diabetici so zvýšenou koncentráciou glukózy (napr. vyššou ako 300 mg/dl) môžu mať pseudohyponatriémiu. Tento stav sa má vylúčiť pred alebo počas liečby tolvaptánom. Tolvaptán môže spôsobiť hyperglykémiu (pozri časť 4.8). Z tohto dôvodu majú byť pacienti s diabetom mellitus kontinuálne sledovaní. Platí to hlavne pre pacientov s nedostatočne kontrolovaným diabetom mellitus

2. typu.

Idiosynkratická hepatálna toxicita

V klinických štúdiách zameraných na odlišnú indikáciu (autozomálne dominantná polycystická choroba obličiek [ADPKD]) s dlhodobým užívaním tolvaptánu vo vyšších dávkach, ako na účely schválenej indikácie, bolo pozorované poškodenie pečene vyvolané tolvaptánom (pozri časť 4.8).

Po uvedení na trh bolo pri používaní tolvaptánu u ADPKD hlásené akútne zlyhanie pečene vyžadujúce transplantáciu pečene (pozri časť 4.8).

V týchto klinických štúdiách bolo u 3 pacientov liečených tolvaptánom pozorované klinicky významné zvýšenie (vyššie než 3 × horná hranica normálneho rozpätia) alanínaminotransferázy (ALT) v sére, ako aj klinicky významné zvýšenie (vyššie než 2 × horná hranica normálneho rozpätia) celkového bilirubínu v sére. Okrem toho bol u pacientov liečených tolvaptánom pozorovaný zvýšený výskyt významného zvýšenia množstva ALT [4,4 % (42/958)] v porovnaní s pacientmi užívajúcimi placebo [1,0 % (5/484)]. Zvýšená hodnota (> 3 × ULN) aspartátaminotransferázy v sére (AST) bola pozorovaná u 3,1 % pacientov (30/958) užívajúcich tolvaptan a u 0,8 % (4/484) pacientov užívajúcich placebo. Väčšina anomálií týkajúcich sa pečeňových enzýmov bola pozorovaná počas prvých

18 mesiacov liečby. Zvýšené hodnoty sa postupne zlepšili po vysadení tolvaptánu. Z týchto zistení môže vyplývať, že tolvaptan má potenciál spôsobovať nenapraviteľné a potenciálne smrteľné poškodenie pečene.

V štúdii bezpečnosti tolvaptánu po uvedení na trh pri hyponatriémii vzniknutej sekundárne pri SIADH bolo pozorovaných niekoľko prípadov poruchy funkcie pečene a zvýšené hladiny transaminázy (pozri časť 4.8).

Vyšetrenia funkcie pečene sa musia promptne vykonať u pacientov užívajúcich tolvaptan, ktorí udávajú symptómy, ktoré môžu svedčiť o poškodení pečene, vrátane únavy, anorexie, bolesti v pravej hornej časti brucha, tmavého moču alebo žltačky. Ak existuje podozrenie na poškodenie pečene, užívanie tolvaptánu sa musí ihneď prerušiť, pacient musí podstúpiť primeranú liečbu musia sa vykonať vyšetrenia s cieľom stanoviť pravdepodobnú príčinu. Tolvaptán sa pacientom nesmie začať opätovne podávať, kým sa definitívne nezistí, že pozorované poškodenie pečene nesúvisí s liečbou tolvaptánom.

Anafylaxia

V rámci skúseností po uvedení na trh sa po podaní tolvaptánu veľmi zriedkavo hlásila anafylaxia (vrátane anafylaktického šoku a generalizovanej vyrážky). Pacientov je potrebné počas liečby dôkladne sledovať. U pacientov so známymi reakciami precitlivenosti na benzazepín alebo deriváty benzazepínu (napr. benazepril, konivaptan, fenoldopam mesylát alebo mirtazapín) môže existovať riziko reakcie precitlivenosti na tolvaptan (pozri časť 4.3 Kontraindikácie).

Ak sa vyskytne anafylaktická reakcia alebo iné závažné alergické reakcie, podávanie tolvaptánu sa musí ihneď ukončiť a musí sa začať vhodná liečba. Keďže precitlivelosť je kontraindikovaná (pozri časť 4.3), po anafylaktickej reakcii alebo iných závažných alergických reakciách sa už liečba nikdy nesmie znova začať.

Laktóza

Tolvaptán obsahuje laktózu ako pomocnú látku. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

Súbežné podávanie s inými liekmi na hyponatriémiu a liekmi, ktoré zvyšujú koncentráciu sérového

sodíka

Nie sú žiadne skúsenosti z kontrolovaných klinických skúšaní so súbežným užívaním tolvaptánu s inými liekmi na hyponatriémiu, ako sú hypertonický roztok chloridu sodného, perorálne sodné

prípravky a lieky, ktoré zvyšujú koncentráciu sérového sodíka. Lieky s vysokým obsahom sodíka, ako sú šumivé analgetické prípravky a určité lieky na dyspepsiu s obsahom sodíka, môžu takisto zvyšovať koncentráciu sérového sodíka. Súbežné podávanie tolvaptánu s inými liekmi na hyponatriémiu a inými liekmi, ktoré zvyšujú koncentráciu sérového sodíka, môže zvyšovať riziko rýchlej korekcie sérového sodíka (pozri časť 4.4), sa preto neodporúča počas počiatočnej liečby ani u iných pacientov s veľmi nízkymi pôvodnými koncentráciami sérového sodíka, u ktorých môže rýchla korekcia predstavovať riziko osmotickej demyelinizácie (pozri časť 4.4).

Účinok iných liekov na farmakokinetiku tolvaptánu

Inhibítory CYP3A4

Po podaní silných inhibítorov CYP3A4 boli plazmatické koncentrácie tolvaptánu zvýšené až 5,4-násobne nad plochu pod krivkou závislosti koncentrácie od času (AUC). Opatrnosť je potrebné venovať súbežnému podávaniu inhibítorov CYP3A4 (napr. ketokonazolu, makrolidových antibiotík, diltiazemu) a tolvaptánu. Súbežné podávanie grapefruitového džúsu a tolvaptánu viedlo k 1,8-násobnému zvýšeniu expozície tolvaptánu. Pacienti užívajúci tolvaptan by sa mali vyhýbať pitiu grapefruitového džúsu.

Induktory CYP3A4

Po podaní induktorov CYP3A4 boli plazmatické koncentrácie tolvaptánu znížené až o 87 % (AUC). Opatrnosť sa musí venovať súbežnému podávaniu induktorov CYP3A4 (napr. rifampicínu, barbiturátov a ľubovníka bodkovaného) a tolvaptánu.

Vplyv tolvaptánu na farmakokinetiku iných liekov

Substráty CYP3A4

Tolvaptán ako substrát CYP3A4 nemal u zdravých jedincov žiadny vplyv na plazmatické koncentrácie niektorých ďalších substrátov CYP3A4 (napr. warfarín alebo amiodarón). Tolvaptán zvýšil plazmatické hladiny lovastatínu 1,3-násobne až 1,5-násobne. Napriek tomu, že toto zvýšenie nemalo

žiadny klinický význam, sa tolvaptan ukazuje ako látka, ktorá potenciálne zvyšuje expozíciu

substrátom CYP3A4. Substráty transportérov

Substráty P-glykoproteínu

V štúdiách in vitro sa ukázalo, že tolvaptán je substrát a kompetitívny inhibítor P-glykoproteínu (P-gp). Koncentrácie digoxínu v rovnovážnom stave sa zvýšili (1,3-násobne pre maximálnu pozorovanú koncentráciu v plazme [Cmax] a 1,2-násobne pre plochu pod krivkou koncentrácie v čase v priebehu intervalu dávkovania [AUCτ]), keď sa podával súbežne s opakovanými dávkami tolvaptánu 60 mg raz denne. U pacientov užívajúcich digoxín alebo iné úzko špecifické terapeutické substráty P-gp (napr. dabigatrán-etexilátu) sa preto liečba tolvaptánom musí riadiť so zvýšenou opatrnosťou a musia sa vyhodnotiť nadmerné účinky.

BCRP a OCT1

Súbežné podávanie tolvaptánu (90 mg) s rosuvastatínom (5 mg), substrátom BCRP, zvýšilo Cmax rosuvastatínu o 54 % a AUCt o 69 %. Ak sa súbežne s tolvaptánom podávajú substráty BCRP (napr. sulfasalazín), liečba pacientov sa musí riadiť so zvýšenou opatrnosťou a musia sa vyhodnotiť nadmerné účinky týchto liekov.

Ak sa súbežne s tolvaptánom podávajú substráty OCT1 (napr. metformín), liečba pacientov sa musí riadiť so zvýšenou opatrnosťou a musia sa vyhodnotiť nadmerné účinky týchto liekov.

Diuretiká

Hoci sa neprejavuje žiadny synergický alebo aditívny účinok pri súbežnom užívaní tolvaptánu a slučkových a tiazidových diuretík, zástupcovia z každej triedy majú potenciál viesť k vážnej

dehydratácii, ktorá predstavuje v prípade poruchy obličiek rizikový faktor. Ak sa dehydratácia alebo porucha obličiek prejaví, je potrebné prijať vhodné opatrenia, ktoré môžu zahŕňať prerušenie alebo zníženie dávok tolvaptánu a/alebo diuretík a zvýšenie objemu prijímaných tekutín. Následne je potrebné vyhodnotiť a identifikovať ďalšie možné príčiny poruchy obličiek alebo dehydratácie.

Súbežné podávanie s analógmi vazopresínu

Okrem akvaretického účinku na obličky je tolvaptan schopný blokovať vaskulárne V2-receptory vazopresínu, ktoré sa podieľajú na uvoľňovaní koagulačných faktorov (napr. von Willebrand faktor) z endoteliálnych buniek. Preto môže byť účinok analógov vazopresínu, ako sú desmopresín, pri súbežnom podaní s tolvaptánom, u pacientov, ktorí používajú tieto analógy na predchádzanie alebo kontrolu krvácania, oslabený.

Gravidita

Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov o použití tolvaptánu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí. Tolvaptán je kontraindikovaný počas gravidity (pozri časť 4.3). Ženy vo fertilnom veku musia počas liečby tolvaptánom užívať účinné antikoncepčné prostriedky.

Dojčenie

Nie je známe, či sa tolvaptan vylučuje do materského mlieka. Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje u zvierat preukázali vylučovanie tolvaptánu do materského mlieka (podrobnosti nájdete v časti 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí. Tolvaptán je kontraindikovaný počas dojčenia (pozri 4.3).

Fertilita

Štúdie na zvieratách preukázali účinky na fertilitu (pozri časť 5.3). Potenciálne riziko pre ľudí nie je

známe.

Tolvaptán nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri riadení alebo obsluhovaní strojov je však potrebné rátať s tým, že príležitostne sa môžu vyskytnúť závrat, asténia alebo synkopa.

Súhrn bezpečnostného profilu

Profil nežiaducich účinkov tolvaptánu pri SIADH je založený na údajoch databázy klinického skúšania, ktorého sa zúčastnilo 3 294 pacientov liečených tolvaptánom a je v súlade s farmakológiou liečiva. Farmakodynamicky predvídateľné a najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie sú smäd vyskytujúci sa približne u 18 % pacientov, suchosť v ústach vyskytujúca sa približne u 9 % pacientov a polakizúria vyskytujúca sa približne u 6 % pacientov.

Zoznam nežiaducich reakcií v tabuľke

Frekvencie nežiaducich reakcií v klinických skúšaniach zodpovedajú veľmi častým (≥ 1/10), častým (≥ 1/100 až < 1/10), menej častým (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavým (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavým (< 1/10 000) a neznámym (z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Frekvenciu výskytu nežiaducich reakcií hlásených po uvedení na trh nie je možné určiť, pretože pochádzajú zo spontánnych hlásení. Frekvencia výskytu týchto nežiaducich udalostí je následne klasifikovaná ako „neznáma“.

1 pozorované v klinických skúšaniach, ktoré skúmali iné indikácie

2 zo štúdie bezpečnosti po uvedení na trh pri hyponatriémii vzniknutej sekundárne pri SIADH

3 pozorované po uvedení tolvaptánu na trh pri ADPKD. Bola potrebná transplantácia pečene.

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Rýchla úprava hyponatriémie

V štúdii bezpečnosti tolvaptánu po uvedení na trh pri hyponatriémii vzniknutej sekundárne pri SIADH zahŕňajúcej vysoký podiel pacientov s nádormi (obzvlášť malobunkový pľúcny karcinóm), pacientov s nízkou východiskovou hladinou sodíka v sére, ako aj pacientov súbežne užívajúcich diuretiká a/alebo roztok chloridu sodného sa preukázalo, že výskyt rýchlej úpravy hyponatriémie bol vyšší ako v klinických skúšaniach.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

V klinickom skúšaní so zdravými dobrovoľníkmi boli jednorazové dávky do 480 mg a viacnásobné dávky do 300 mg denne počas 5 dní dobre tolerované. Neexistuje žiadne špecifické antidotum proti intoxikácii tolvaptánom. Možno očakávať, že prejavy a príznaky akútneho predávkovania budú

zodpovedať nadmernému farmakologickému účinku: zvýšenie koncentrácie sodíka v sére, polyúria, smäd a dehydratácia/hypovolémia (výdatná a predĺžená akvaréza).

U pacientov s podozrením na predávkovanie tolvaptánom sa odporúča vyhodnotiť vitálne funkcie, koncentrácie elektrolytov, EKG a stav tekutín. Vhodná náhrada vody a/alebo elektrolytov musí pokračovať, až kým vylučovanie vody nepoľaví. Dialýza nemusí byť účinná na odstránenie tolvaptánu vzhľadom na jeho vysokú väzbovú afinitu k ľudskému plazmatickému proteínu (> 98 %).