Farmakoterapeutická skupina: vakcíny, vírusové vakcíny, vakcíny proti encefalitíde. ATC kód: J07BA02

Mechanizmus účinku

Mechanizmus účinku vakcín proti japonskej encefalitíde (JE) nie je celkom známy. Štúdie na zvieratách preukázali, že vakcína spúšťa produkciu protilátok proti vírusu japonskej encefalitídy imunitným systémom, ktoré sú najčastejšie ochranné. Boli vykonané štúdie provokačnej expozície (challenge) vírusom u myší, ktoré boli liečené ľudskými antisérami po imunizácii vakcínou IXIARO. Z týchto štúdií vyplýva, že takmer všetky myši, ktoré mali v plak-redukčnom neutralizačnom teste titer protilátok v hodnote najmenej 1:10, boli po provokačnej expozícii smrteľnou dávkou vírusu japonskej encefalitídy pre ochorením chránené.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Neboli vykonané žiadne prospektívne skúšky účinnosti. Imunogenicita vakcíny IXIARO bola skúmaná približne na 3 119 zdravých dospelých účastníkoch zahrnutých v siedmich randomizovaných kontrolovaných a v piatich nekontrolovaných skúšaniach fázy 3 a na približne 550 zdravých deťoch zahrnutých v dvoch randomizovaných kontrolovaných a dvoch nekontrolovaných klinických skúšaniach fázy 3.

Pivotné skúšanie imunogenicity (dospelí)

Imunogenicita vakcíny bola posudzovaná v randomizovanej aktívne kontrolovanej multicentrickej klinickej skúške fázy 3 zaslepenej pre pozorovateľa s 867 zdravými účastníkmi a účastníčkami, ktorým bola podaná vakcína IXIARO alebo vakcína proti JEV licencovaná v USA - JE-VAX (podkožnou injekciou podľa schémy v 0., 7. a 28. deň). Koprimárnym koncovým bodom bola miera sérokonverzie (titer protilátok anti-JEV ≥1:10) a priemerné geometrické titre (GMT) v 56. deň posudzované podľa neutralizačného testu redukcie plaku (PRNT) pre celú skúmanú populáciu.

Podiel účastníkov, u ktorých prebehla sérokonverzia, bol k 56. dňu veľmi podobný v oboch liečených skupinách (96,4 % v porovnaní s 93,8 % pre vakcínu IXIARO resp. vakcínu JE-VAX). Hodnota GMT sa

k 56. dňu zvýšila na 243,6 pre vakcínu IXIARO a na 102,0 pre vakcínu JE-VAX. Imunitné reakcie vyvolané vakcínou IXIARO neboli menej hodnotné než reakcie vyvolané vakcínou JE-VAX (tabuľka 2).

Tabuľka 2: Miery sérokonverzie a priemerné geometrické titre pre vakcínu IXIARO a vakcínu JE-VAX v protokolárnej populácii. Titre neutralizačných protilátok proti JEV sa merali proti kmeňu JEV SA14-14-2.

Vplyv veku na imunitnú odpoveď na vakcínu IXIARO a vakcínu JE-VAX sa posudzoval v sekundárnom koncovom bode v tejto aktívne kontrolovanej štúdii, kde sa porovnávali účastníci vo veku ≥ 50 rokov (N=262, priemerný vek 59,8) s účastníkmi mladšími než 50 rokov (N=605, priemerný vek 33,9).

U účastníkov vo veku <50 rokov v porovnaní s účastníkmi ≥50 rokov sa v 28. a 56. deň po vakcinácii nepozoroval žiaden významný rozdiel v mierach sérokonverzie pri vakcíne IXARIO a vakcíny JE-VAX.

Priemerné geometrické titre u účastníkov vo veku <50 rokov boli v 28. deň výrazne vyššie v porovnaní

s účastníkmi ≥50 rokov v skupine, ktorá dostala vakcínu JE-VAX (80,9 versus 45,9, p=0,0236), ale v 56. deň nebol v tejto liečebnej skupine žiaden významný rozdiel. V skupine, ktorá dostala vakcínu IXIARO, sa neprejavili žiadne významné vplyvy veku na priemerný geometrický titer. U účastníkov vo veku <50 rokov v porovnaní s účastníkmi ≥50 rokov sa v 28. ani 56. v žiadnej liečebnej skupine nepozoroval žiaden významný rozdiel v mierach sérokonverzie.

Pretrvávanie protilátok (dospelí)

Pretrvávanie protilátok sa hodnotilo v nekontrolovanej následnej klinickej štúdii ďalšieho sledovania fázy 3 s účastníkmi, ktorí absolvovali dve pivotné štúdie a dostali najmenej jednu dávku vakcíny IXIARO. Dlhodobá imunogenicita vakcíny IXIARO sa hodnotila v podmnožine 181 účastníkov do 24. mesiaca (populácia so zámerom liečiť, ITT) a u 152 účastníkov do 36. mesiaca po prvej vakcinácii očkovacou látkou IXIARO. Podiely účastníkov s PRNT50≥1:10 a GMT v 2., 6., 12., 24. a 36. mesiaci pre cieľovú populáciu sa uvádzajú v tabuľke 3.

Tabuľka 3: Podiely účastníkov s PRNT50≥1:10 a priemerné geometrické titre (GMT) v 2., 6., 12., 24. a 36. mesiaci po očkovaní vakcínou IXIARO (populácia ITT)

Pozorovaný pokles hodnoty GMT je podľa očakávania a dobre zodpovedá údajom z iných inaktivovaných vakcín proti JE.

V ďalšej otvorenej klinickej štúdii fázy 3 ďalšieho sledovania bolo hodnotené pretrvávanie protilátok do 24 mesiacov po primárnej vakcinácii. Do tejto následnej štúdie bolo zahrnutých celkovo 116 účastníkov, ktorí dostali odporúčanú primárnu dávku vakcíny IXIARO. Podiely účastníkov s PRNT50≥1:10 boli 82,8 % (95 % CI: 74,9, 88,6, N=116) v 6. mesiaci a 58,3 % v 12. mesiaci (95 % CI: 49,1, 66,9, N=115). V 24. mesiaci

48,3 % (95 % CI: 39,4, 57,3, N=116) účastníkov, ktorí dokončili primárnu imunizáciu, malo stále titre

PRNT50 ^≥1:10. GMT u týchto účastníkov bolo v 24. mesiaci 16,2 (95 % CI: 13,8, 19,0).

Posilňovacia imunizácia (dospelí)

V nekontrolovanej, otvorenej štúdii fázy 3 bola podaná jedna posilňovacia dávka 6 μg (0,5 ml) vakcíny IXIARO v 15. mesiaci po primárnej imunizácii. Všetkých 198 liečených účastníkov bolo zahrnutých do populácie ITT a bezpečnostnej populácie. Podiely účastníkov s PRNT50≥1:10 a GMT počas časového obdobia sú zhrnuté v tabuľke 4:

Tabuľka 4: Podiely účastníkov s PRNT50≥1:10 a GMT pred jednou 6 μg posilňovacou dávkou a v 1., 6. a 12. mesiaci po jednej 6 μg (0,5 ml) posilňovacej dávke podanej účastníkom v 15. mesiaci po odporúčanej primárnej imunizácii vakcínou IXIARO (populácia ITT).

Pretrvávanie protilátok po posilňovacej imunizácii (dospelí)

V nekontrolovanej otvorenej predĺženej následnej štúdii, pokračujúcej po vyššie popísanej štúdii s podanou posilňovacou dávkou, bolo sledovaných 67 účastníkov štúdie za účelom stanovenia titrov neutralizujúcich protilátok proti JEV približne 6 rokov po posilňovacej dávke. 96 % účastníkov štúdie (64/67) malo stále ochranné úrovne protilátok (PRNT50≥1:10) a GMT 148 (95% CI: 107; 207). Na ukázanie priemerného trvania ochrany bolo použité matematické modelovanie. Na základe tohto modelu sa odhaduje, že ochrana bude trvať v priemere 14 rokov a u 75 % očkovaných osôb pretrvajú ochranné úrovne protilátok (PRNT50≥1:10) po dobu 10 rokov. Druhú posilňovaciu dávku je preto potrebné podať 10 rokov po prvej posilňovacej dávke, podanej 1 rok po primárnej imunizácii, pred potenciálnym vystavením JEV.

Zrýchlený plán imunizácie (dospelí)

Imunogenicita IXIARO podávaného podľa zrýchleného očkovacieho plánu bola hodnotená

v randomizovanej, pre pozorovateľa zaslepenej štúdii fázy 3. Celkovo 217 účastníkov vo veku 18 až ≤ 65 rokov dostalo IXIARO spolu s inaktivovanou vakcínou proti besnote (Rabipur) podľa zrýchleného plánu imunizácie v 0. deň a 7. deň a 56 jedincov dostalo IXIARO samotné podľa bežného očkovacieho plánu v 0. deň a 28. deň. Podiel účastníkov, u ktorých prebehla sérokonverzia do 7 a 28 dní po poslednej imunizácii bol podobný pri oboch plánoch. Miery sérokonverzie a titre protilátok takisto ostali pri oboch plánoch porovnateľne vysoké do 12 mesiacov po prvej imunizácii (tabuľka 5).

Zrýchlený plán bol testovaný pri súbežnom podaní vakcíny IXIARO a Rabipur, no môže sa použiť aj pri podaní samotnej vakcíny IXARIO, keďže medzi týmito dvomi vakcínami sa nepozorovalo žiadne ovplyvnenie imunitnej odpovede (pozri časť 4.5).

Tabuľka 5: Miery sérokonverzie a GMT pre anti-JEV neutralizačné protilátky v 0., 14., 21., 35., 56. a 365. deň po imunizácii vakcínou IXIARO a inaktivovanou vakcínou proti besnote

podľa zrýchleného plánu a samotnou vakcínou IXIARO pri bežnom pláne (populácia podľa protokolu)

NA= neaplikovateľné

Neúplná primárna imunizácia (dospelí)

Imunogenicita posilňovacích dávok bola takisto hodnotená v štúdii skúmajúcej pretrvávanie imunity po rozličných primárnych imunizačných režimoch (2x6 μg: N=116, 1x12 μg: N=116 alebo 1x6 μg: N=117). Jediná posilňovacia dávka 6 μg (0,5 ml) bola podaná v 11. alebo 23. mesiaci po prvej dávke tým účastníkom, ktorí boli určení ako séronegatívni (titre PRNT50 < 1:10) v 6. a/alebo 12. mesiaci po primárnej imunizácii. Výsledky naznačujú, že druhá injekcia z primárnej imunizačnej série môže byť podaná do 11 mesiacov po prvej dávke. Imunitné odpovede na ďalšie dávky v rozličných časových obdobiach po úplnej alebo neúplnej primárnej imunizácii sú uvedené v tabuľke 6.

Tabuľka 6: SCR a GMT v štyroch týždňoch po jedinej 6 μg posilňovacej dávke podanej účastníkom

s PRNT50 <1:10 (PRNT50<1:10 znamená, že účastník už nie je chránený protilátkami) v 11. alebo 23. mesiaci po odporúčanej primárnej imunizácii (2x6 μg) alebo nekompletnej (1x6 μg) primárnej imunizácii vakcínou IXIARO (populácia ITT).

Súbežné použitie (dospelí)

Súbežné podanie vakcíny IXIARO s inaktivovanou vakcínou proti vírusu hepatitídy A (HAV) (HAVRIX 1440) Súbežné podanie vakcíny IXIARO s inaktivovanou vakcínou proti vírusu hepatitídy A (HAV) (HAVRIX 1440) bolo skúmané v jednej klinickej štúdii. Nedošlo k žiadnemu ovplyvneniu imunitnej odpovede na vírus JE, respektíve vírus HAV. Preukázalo sa, že súbežné podanie vakcíny IXIARO a inaktivovanej vakcíny proti hepatitíde A nie je horšie než samostatné vakcinácie z hľadiska hodnoty GMT neutralizačnej protilátky anti-JEV a protilátky proti HAV a z hľadiska miery sérokonverzie pre oba typy protilátok (tabuľka 7).

Tabuľka 7: Miery sérokonverzie a priemerný geometrický titer neutralizačnej protilátky anti-JEV v 56. deň a miery sérokonverzie a priemerný geometrický titer protilátky proti HAV v 28. deň v populácii podľa protokolu

Súbežné podanie lieku IXIARO s inaktivovanou vakcínou proti besnote (Rabipur):

Súbežné podanie vakcíny IXIARO a vakcíny Rabipur sa pozorovalo u dospelých vo veku 18 až ≤ 65 rokov v štúdii zaslepenej pre pozorovateľa fázy 3 v porovnaní sa samotným očkovaním podľa bežného plánu.

Nepozoroval sa žiadny vplyv z hľadiska priemerného geometrického titra (GMT) a mier sérokonverzie pre neutralizačné JEV protilátky (tabuľka 8). Takisto sa nepozoroval vplyv na imunitnú odpoveď na Rabipur.

Tabuľka 8: Miery sérokonverzie (podiel účastníkov s PRNT50 ≥ 1:10) a GMT (neutralizačný test redukcie plaku) pre neutralizačné protilátky anti-JEV po podaní vakcíny IXIARO a vakcíny Rabipur podľa bežného plánu, populácia podľa protokolu

Očkovacie plány: IXIARO: 0./28.deň , Rabipur: 0./7./28. deň.

Imunogenicita u starších osôb (> 65 rokov)

Imunogenicita vakcíny IXIARO bola hodnotená v otvorenej, nekontrolovanej štúdii u 200 zdravých, starších osôb vo veku > 65 až 83 rokov, vrátane účastníkov so stabilnými základnými ochoreniami, ako napr. hypercholesterolémia, hypertenzia, kardiovaskulárne ochorenie alebo diabetes mellitus nezávislý od inzulínu.

JEV neutralizačné protilátky boli stanovené 42 dní po druhej dávke primárnej série (70. deň). Z hľadiska mier sérokonverzie (percento účastníkov s PRNT50 titrom ≥ 1:10) a priemerných geometrických titrov majú staršie osoby slabšiu imunitnú odpoveď v porovnaní s mladšími dospelými a deťmi (tabuľka 9).

Tabuľka 9: Miery sérokonverzie a priemerný geometrický titer JEV neutralizačnej protilátky na 70. deň v populácii, ktorá mala podstúpiť liečbu („intent-to-treat“), celkovej populácii štúdie a stratifikovanej podľa veku

Pediatrická populácia

V štúdii fázy 2 na zdravých indických batoľatách vo veku ≥1 rok až <3 roky, sa 24 detí podrobilo vakcinácii pomocou 0,25 ml vakcíny IXIARO (licencovaná dávka pre túto vekovú skupinu) a 24 detí dostalo dospelú dávku 0,5 ml. Údaje sú obmedzené, ale v bezpečnostnom profile neboli v tejto vekovej skupine žiadne rozdiely medzi dávkou 0,25 ml a 0,5 ml.

Imunogenicita a bezpečnosť vakcíny IXIARO u detí a dospievajúcich z krajiny endemického výskytu JEV

Bezpečnosť a imunogenicita vakcíny IXIARO sa hodnotili v randomizovanej, kontrolovanej, otvorenej štúdii vykonanej na Filipínach, kde sa JEV vyskytuje endemicky. Bezpečnostný profil vakcíny IXIARO sa porovnával s kontrolnými vakcínami Havrix (vakcína proti hepatitíde A, pediatrická formulácia 720 ELISA jednotiek/0,5 ml) a Prevenar (pneumokoková 7-valentná konjugovaná vakcína [difterická bielkovina CRM197]).

Hodnotenie imunogenicity sa vykonalo v podmnožine študijnej populácie a jeho súčasťou bolo stanovenie miery sérokonverzie (SCR) definovanej ako titer protilátok neutralizujúci JEV ≥1:10, časť účastníkov dosiahla minimálne štvornásobný nárast titrov protilátok a priemerný geometrický titer (GMT) v 56. deň

a v 7. mesiaci, podľa dávky a vekovej skupiny. Imunologické reakcie získané pomocou vakcíny IXIARO sú uvedené v tabuľke 10.

Tabuľka 10: Miery sérokonverzie, miery účastníkov s minimálne 4-násobným nárastom titrov protilátok neutralizujúcich JEV a priemernými geometrickými titrami na začiatku štúdie, v 56. deň a v 7. mesiaci, stratifikované podľa vekovej skupiny, ITT populácia (so zámerom liečby)

• Negatívnym predvakcinačným titrom sa priradila hodnota 5.

Bezpečnosť a znášanlivosť sa hodnotili v celej študijnej populácii. Rodičia alebo účastníci zaznamenávali nežiaduce účinky do denníka počas prvých siedmich dní po každej vakcinácii. Rodičia alebo účastníci dostali otázku týkajúcu sa všetkých nežiaducich účinkov v deň druhej vakcinácie a počas osobných návštev vrátane lekárskeho vyšetrenia 28 dní (56. deň) a 6 mesiacov (7. mesiac) po druhej dávke. Bezpečnostný profil vakcíny IXIARO bol porovnateľný s profilmi vakcín Havrix alebo Prevenar.

Pretrvávanie protilátok a posilňovacia dávka u detí a dospievajúcich z krajiny endemického výskytu JEV Pretrvávanie protilátok neutralizujúcich JEV po primárnej imunizácii a bezpečnosť a imunogenicita posilňovacej dávky IXIARO 12 mesiacov po primárnej imunizácii boli hodnotené v randomizovanej, kontrolovanej, otvorenej klinickej štúdii uskutočnenej vo Filipínach, kde sa endemicky vyskytuje JEV (300 detí v priemernom veku 5,3 rokov, v rozsahu 1,2 – 17,3 rokov.) 150 detí bolo sledovaných 3 roky bez posilňovacej dávky, ďalších 150 detí dostalo posilňovaciu dávku po 1 roku (0,25 ml, ak mali <3 roky v čase podania posilňovacej dávky, 0,5 ml, ak mali 3 roky a staršie) a boli sledované ďalšie dva roky. Miera séroprotekcie (SPR) definovaná ako titer neutralizujúcich protilátok ≥1:10 a priemerný geometrický titer (GMT) sú uvedené v tabuľke 11. Posilňovacia dávka viedla k zjavnému nárastu hodnôt GMT a miera séroprotekcie zostala 100% dva roky po posilňovacej dávke.

Tabuľka 11: Miery séroprotekcie a priemerné geometrické titre s posilňovacou dávkou vakcíny IXIARO a bez posilňovacej dávky v 12., 13., 24. a 36. mesiaci, populácia ITT (so zámerom liečiť)

Imunogenicita a bezpečnosť u detí a dospievajúcich z neendemických krajín

Bezpečnosť a imunogenicita vakcíny IXIARO sa hodnotila v nekontrolovanej otvorenej klinickej štúdii realizovanej v Spojených štátoch amerických, Európe a Austrálii na zdravých účastníkoch mužského a ženského pohlavia, ktorí plánovali cestovať do oblastí s endemickým výskytom JEV.

Deti a dospievajúci vo veku ≥ 3 do < 18 rokov dostali dve dávky vakcíny po 0,5 ml a deti vo veku ≥ 2 mesiace do < 3 rokov dostali dve dávky vakcíny po 0,25 ml v 0. deň a 28. deň formou intramuskulárnej injekcie. Údaje imunogenicity boli hodnotené u 64 účastníkov. Hodnoty SCR a GMT sú znázornené v tabuľke 12.

Tabuľka 12: Miery sérokonverzie (SCR) a priemerný geometrický titer (GMT) protilátok neutralizujúcich JEV podľa dávky vakcíny a vekovej skupiny. Populácia ITT (so zámerom liečiť)

Pretrvávanie protilátok u detí a dospievajúcich z neendemických krajín

Pretrvávanie protilátok bolo hodnotené počas 3 rokov po primárnej vakcinácii vakcínou IXIARO

v nekontrolovanej, otvorenej, následnej klinickej štúdii vykonanej v Spojených štátoch amerických, Európe a Austrálii. Dlhodobé údaje o imunogenicite boli hodnotené u 23 detí, s priemerným vekom 14,3 rokov,

v rozsahu 3 – 18 rokov). Hodnoty SPR a GMT sú zobrazené v tabuľke 13.

Tabuľka 13: Miery séroprotekcie a priemerný titer neutralizačných protilátok proti JEV rozdelené podľa dávky vakcíny a vekovej skupiny, populácia ITT (so zámerom liečiť)

NA 95% interval spoľahlivosti nebolo možné stanoviť (údaje od jedného účastníka)

Neaplikovateľné.

Fosfátom pufrovaný fyziologický roztok, ktorý tvorí:

Chlorid sodný Dihydrogenfosforečnan draselný Hydrogenfosforečnan sodný Voda na injekcie

Adjuvant sa uvádza v časti 2.

Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

3 roky

Uchovávajte v chladničke (2°C – 8°C). Neuchovávajte v mrazničke.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

0,5 ml suspenzie v naplnenej striekačke (sklo typu I) s piestovou zarážkou (elastomér chlórobutylu). Veľkosť balenia 1 striekačky so samostatnou ihlou alebo bez nej.

a iné zaobchádzanie s liekom

Naplnená striekačka je určená len na jedno použitie a nemala by sa používať pre viac než jednu osobu. Naplnená striekačka je pripravená na použitie. Ak ihla nebola dodaná, použite sterilnú ihlu.

Nepoužívajte, ak je fólia blistra porušená alebo balenie poškodené.

Počas skladovania možno pozorovať jemnú bielu usadeninu s čírym bezfarebným supernatantom.

Pred podaním dôkladne pretrepte striekačku, aby sa dosiahla nepriehľadná biela homogénna suspenzia. Ak sú po pretrepaní prítomné častice hmoty, ak sa prejaví zmena farby alebo ak sa zdá, že striekačka bola fyzicky poškodená, vakcínu nepodávajte.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami. Informácie o podaní lieku IXIARO v dávke 0,5 ml osobám starším ako 3 roky

Pri podávaní celej dávky 0,5 ml dodržte nižšie uvedené kroky:

1. Zatraste striekačkou, aby ste dostali homogénnu suspenziu.

2. Jemným otočením odstráňte vrchnák hrotu striekačky. Nepokúšajte sa hrot odlomiť alebo stiahnuť, pretože to môže poškodiť striekačku.

3. Na naplnenú striekačku pripevnite ihlu.

   Informácie o príprave lieku IXIARO v dávke 0,25 ml na použitie u detí do 3 rokov

   Pri podávaní dávky 0,25 ml deťom vo veku 2 mesiace až < 3 roky dodržte nižšie uvedené kroky:

   1. Zatraste striekačkou, aby ste dostali homogénnu suspenziu.

   2. Jemným otočením odstráňte vrchnák hrotu striekačky. Nepokúšajte sa hrot odlomiť alebo stiahnuť, pretože to môže poškodiť striekačku.

   3. Na naplnenú striekačku pripevnite ihlu.

   4. Striekačku držte v kolmej polohe.

   5. Piest potlačte k okraju červenej čiary na tele striekačky, ktorý je označený červenou šípkou (pozri obrázok 1)*, aby ste odstránili nadbytočný objem.

   6. Pred podaním zostávajúceho objemu použite novú sterilnú ihlu.

   * Ak ste piest vytlačili za červenú čiaru, dávka 0,25 ml nie je zaručená a mala by sa použiť nová striekačka.

   Obrázok 1: Príprava na podanie dávky 0,25 ml