Transplantačné indikácie

Transplantácia solídnych orgánov

Prevencia odvrhnutia štepu po transplantácii solídneho orgánu. Liečba celulárneho odvrhnutia transplantátu u pacientov, ktorí predtým dostávali iné imunosupresíva.

Transplantácia kostnej drene

Prevencia odvrhnutia štepu po alogénnej transplantácii kostnej drene a kmeňových buniek.

Prevencia alebo liečba choroby štep-proti-hostiteľovi (GVHD).

Netransplantačné indikácie

Endogénna uveitída

Liečba strednej alebo zadnej uveitídy neinfekčnej etiológie ohrozujúcej zrak u pacientov, u ktorých

konvenčná liečba zlyhala alebo spôsobila neprijateľné vedľajšie účinky.

Liečba Behçetovej uveitídy s opakovanými zápalovými záchvatmi, postihujúcimi sietnicu u pacientov bez neurologických prejavov.

Nefrotický syndróm

Nefrotický syndróm závislý od steroidov alebo rezistentný voči steroidom, ktorý vznikol následkom primárnych ochorení glomerulov, napr. malých abnormalít glomerulov, fokálnej a segmentálnej glomerulosklerózy alebo membranóznej glomerulonefritídy.

Ciclosporin Viatris možno použiť na dosiahnutie a udržanie remisií. Možno ho tiež použiť na udržanie

remisie navodenej steroidmi, čo umožňuje ukončenie ich užívania.

Reumatoidná artritída

Liečba ťažkej, aktívnej reumatoidnej artritídy.

Psoriáza

Liečba ťažkej psoriázy u pacientov, u ktorých je konvenčná liečba nevhodná alebo neúčinná.

Atopická dermatitída

Ciclosporin Viatris je indikovaný u pacientov s ťažkou atopickou dermatitídou, keď sa vyžaduje systémová liečba.

Dávkovanie

Udávané rozmedzia dávok na perorálne podanie majú slúžiť iba ako usmernenie.

Denné dávky Ciclosporinu Viatris sa majú podávať rozdelené na dve dávky rovnomerne rozložené počas dňa. Odporúča sa, aby sa Ciclosporin Viatris podával podľa pravidelného plánu vzhľadom na dennú dobu a jedlá.

Ciclosporin Viatris má predpisovať iba lekár so skúsenosťami s imunosupresívnou liečbou a/alebo

transplantáciou orgánov, alebo lekár, ktorý úzko spolupracuje s týmto špecialistom.

Transplantácia

Transplantácia solídnych orgánov

Liečba Ciclosporinom Viatris sa má začať 12 hodín pred operáciou dávkou 10 až 15 mg/kg, podanou v dvoch dávkach. Táto dávka sa má ponechať ako denná dávka počas 1 až 2 týždňov po operácii, potom sa postupne znižuje podľa koncentrácií v krvi v súlade s národnými protokolmi imunosupresívnej liečby až do dosiahnutia odporúčanej udržiavacej dávky asi 2 až 6 mg/kg, ktorá sa podáva rozdelená na dve dávky.

Ak sa Ciclosporin Viatris podáva s inými imunosupresívami (napr. kortikosteroidmi alebo ako súčasť liečby troj- alebo štvorkombinácie liekov), môžu sa použiť nižšie dávky (napr. 3-6 mg/kg rozdelené na dve dávky ako začiatočná liečba).

Transplantácia kostnej drene

Začiatočná dávka sa má podať deň pred transplantáciou. Vo väčšine prípadov sa na tento účel zvolí

cyklosporín koncentrát na infúzny roztok. Odporúčaná intravenózna dávka je 3 až 5 mg/kg/deň.

V infúziách s týmto dávkovaním sa pokračuje do 2 týždňov bezprostredne po transplantácii, kým sa prejde na perorálnu udržiavaciu liečbu Ciclosporinom Viatris v denných dávkach približne

12,5 mg/kg, ktoré sa podávajú rozdelené na dve dávky.

V udržiavacej liečbe sa má pokračovať aspoň 3 mesiace (lepšie 6 mesiacov), kým sa dávka postupne

zníži na nulu do 1 roka po transplantácii.

Ak sa na začatie liečby použije Ciclosporin Viatris, odporúčaná denná dávka je 12,5 až 15 mg/kg ktorá sa podáva rozdelená na dve dávky a začína sa ňou deň pred transplantáciou.

Pri gastrointestinálnych poruchách, ktoré by mohli znížiť absorpciu, môžu byť potrebné vyššie dávky

Ciclosporinu Viatris alebo použitie intravenóznej liečby cyklosporínom.

Po skončení liečby cyklosporínom vznikne u niektorých pacientov GVHD, ale opätovné začatie liečby zvyčajne vyvoláva priaznivú odpoveď. V týchto prípadoch sa má podať začiatočná perorálna

saturačná dávka 10 až 12,5 mg/kg, nasledovaná každodenným perorálnym podávaním udržiavacej dávky, ktorá predtým postačovala. Na liečbu miernej, chronickej GVHD sa majú použiť nízke dávky cyklosporínu.

Netransplantačné indikácie

Ak sa Ciclosporin Viatris používa v ktorejkoľvek zo zavedených netransplantačných indikácií, je potrebné dodržiavať nasledujúce všeobecné pravidlá:

Pred začiatkom liečby sa má aspoň dvomi meraniami spoľahlivo stanoviť východiskový stav funkcie obličiek. Odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie (estimated glomerular filtration rate, eGFR) podľa vzorca MDRD sa môže použiť na odhad funkcie obličiek u dospelých a vhodný vzorec sa má použiť na stanovenie eGFR u pediatrických pacientov. Vzhľadom na to, že Ciclosporin Viatris môže spôsobiť zhoršenie funkcie obličiek, je nevyhnutné často kontrolovať funkciu obličiek. Ak eGFR klesne o viac ako 25 % pod východiskovú hodnotu pri viac ako jednom meraní, má sa dávkovanie Ciclosporinu Viatris znížiť o 25 % až 50 %. Ak pokles eGFR oproti východiskovej hodnote prekročí 35 %, treba zvážiť ďalšie zníženie dávky Ciclosporinu Viatris. Tieto odporúčania platia aj v prípade, že sú hodnoty pacienta stále v normálnom rozmedzí laboratória. Ak zníženie dávky nepostačuje na

zlepšenie eGFR do jedného mesiaca, liečba Ciclosporinom Viatris sa musí ukončiť (pozri časť 4.4). Vyžaduje sa pravidelná kontrola krvného tlaku.

Pred začiatkom liečby je potrebné stanoviť bilirubín a parametre na vyhodnotenie funkcie pečene

a odporúča sa dôkladné sledovanie počas liečby. Stanovenie sérových lipidov, draslíka, horčíka

a kyseliny močovej sa odporúča pred začiatkom liečby a pravidelne počas liečby.

Občasné sledovanie koncentrácií cyklosporínu v krvi môže mať význam pri netransplantačných indikáciách, napr. ak sa Ciclosporin Viatris podáva spolu s inými látkami, ktoré môžu ovplyvňovať farmakokinetiku cyklosporínu alebo v prípade nezvyčajnej klinickej odpovede (napr. nedostatočná účinnosť alebo zvýšená lieková intolerancia, ako je dysfunkcia obličiek).

Normálna je perorálna cesta podania. Ak sa použije infúzny koncentrát, má sa starostlivo zvážiť

podanie primeranej intravenóznej dávky, ktorá zodpovedá perorálnej dávke. Odporúča sa konzultácia

s lekárom, ktorý má skúsenosti s použitím cyklosporínu.

Okrem pacientov s endogénnou uveitídou ohrozujúcou zrak a detí s nefrotickým syndrómom, celková

denná dávka nikdy nesmie prekročiť 5 mg/kg.

Na udržiavaciu liečbu sa má najnižšia účinná a dobre tolerovaná dávka stanoviť individuálne.

Liečbu Ciclosporinom Viatris je potrebné ukončiť u pacientov, u ktorých sa v danom čase (podrobné informácie pozri nižšie) nepodarí dosiahnuť adekvátnu odpoveď alebo účinná dávka nezodpovedá

zavedeným bezpečnostným postupom.

Endogénna uveitída

Na dosiahnutie remisie sa odporúča začať dávkou 5 mg/kg/deň, ktorá sa podáva perorálne rozdelená

na dve dávky, kým sa dosiahne remisia aktívneho uveálneho zápalu a zlepšenie zrakovej ostrosti.

V refraktérnych prípadoch možno na obmedzený čas zvýšiť dávku na 7 mg/kg/deň.

Na dosiahnutie začiatočnej remisie alebo na potlačenie zápalových očných záchvatov možno pridať systémovú liečbu kortikosteroidmi v denných dávkach 0,2 až 0,6 mg/kg prednizónu, alebo ekvivalent tejto dávky, ak situáciu nemožno dostatočne zvládnuť samotným Ciclosporinom Viatris. Dávku kortikosteroidov možno po 3 mesiacoch znížiť na najnižšiu účinnú dávku.

Na udržiavaciu liečbu sa má dávkovanie pomaly znižovať na najnižšiu účinnú hladinu, ktorá počas fáz remisie nemá prekročiť 5 mg/kg/deň.

Infekcie ako príčina uveitídy sa majú vylúčiť predtým, ako sa môžu použiť imunosupresíva.

Nefrotický syndróm

Na dosiahnutie remisie sa odporúčaná denná dávka podáva rozdelená na 2 perorálne dávky. Ak je funkcia obličiek (okrem proteinúrie) normálna, odporúčaná denná dávka je nasledovná:

• dospelí: 5 mg/kg

• deti: 6 mg/kg

U pacientov s poruchou funkcie obličiek nesmie začiatočná dávka prekročiť 2,5 mg/kg/deň.

Kombinácia Ciclosporinu Viatris s nízkymi dávkami perorálnych kortikosteroidov sa odporúča, ak účinok samotného Ciclosporinu Viatris nie je uspokojivý, zvlášť u pacientov rezistentných voči steroidom.

Čas na zlepšenie je v závislosti od typu glomerulopatie od 3 do 6 mesiacov. Ak sa nepozoruje

zlepšenie po tomto období, liečba Ciclosporinom Viatris sa má ukončiť.

Dávky sa majú individuálne upraviť podľa účinnosti (proteinúrie) a bezpečnosti, nemajú však prekročiť 5 mg/kg/deň u dospelých a 6 mg/kg/deň u detí.

Na udržiavaciu liečbu sa má dávka pomaly znižovať na najnižšiu účinnú hladinu.

Reumatoidná artritída

Počas prvých 6 týždňov liečby je odporúčaná dávka 3 mg/kg/deň, ktorá sa podáva perorálne rozdelená na 2 dávky. Ak je účinok nedostatočný, možno dennú dávku potom postupne zvyšovať podľa

znášanlivosti, nemá však prekročiť 5 mg/kg. Na dosiahnutie plnej účinnosti môže byť potrebných až 12 týždňov liečby Ciclosporinom Viatris.

Na udržiavaciu liečbu sa dávka musí titrovať individuálne podľa znášanlivosti na najnižšiu účinnú

hladinu.

Ciclosporin Viatris možno podávať v kombinácii s nízkymi dávkami kortikosteroidov a/alebo nesteroidovými antiflogistikami (NSAID) (pozri časť 4.4). Ciclosporin Viatris možno tiež kombinovať s nízkymi dávkami metotrexátu podávanými týždenne pacientom, u ktorých samotný metotrexát nevyvoláva dostatočnú odpoveď, na začiatku podávaním 2,5 mg/kg Ciclosporinu Viatris denne rozdelených na 2 dávky, s možnosťou zvýšenia dávky podľa znášanlivosti.

Psoriáza

Liečbu Ciclosporinom Viatris majú začať iba lekári, ktorí majú skúsenosti s diagnostikou a liečbou psoriázy. Vzhľadom na variabilitu tejto choroby sa musí pri liečbe postupovať individuálne. Na

navodenie remisie sa odporúča začiatočná dávka 2,5 mg/kg/deň, ktorá sa podáva perorálne rozdelená na 2 dávky. Ak po 1 mesiaci nedôjde k zlepšeniu, môže sa denná dávka postupne zvyšovať, ale nemá prekročiť 5 mg/kg. Liečba sa má ukončiť u pacientov, u ktorých nemožno dosiahnuť dostatočné

zlepšenie stavu psoriatických lézií počas 6 týždňov pri dávke 5 mg/kg/deň, alebo u ktorých účinná

dávka nie je v súlade so zavedenými bezpečnostnými postupmi (pozri časť 4.4).

Začiatočné dávky 5 mg/kg/deň sú opodstatnené u pacientov, ktorých stav vyžaduje rýchle zlepšenie.

Po dosiahnutí uspokojivej odpovede možno prestať užívať Ciclosporin Viatris a následný relaps

zvládnuť opätovným podávaním Ciclosporinu Viatris v dávke, ktorá bola predtým účinná.

U niektorých pacientov môže byť potrebná nepretržitá udržiavacia liečba.

Na udržiavaciu liečbu sa musia dávky individuálne titrovať na najnižšiu účinnú hladinu a nemajú

prekročiť 5 mg/kg/deň.

Atopická dermatitída

Liečbu Ciclosporinom Viatris majú začať iba lekári, ktorí majú skúsenosti s diagnostikou a liečbou atopickej dermatitídy. Vzhľadom na variabilitu tejto choroby sa musí pri liečbe postupovať

individuálne. Odporúčané dávky sú v rozmedzí 2,5 až 5 mg/kg/deň a podávajú sa perorálne, rozdelené na 2 dávky. Ak začiatočná dávka 2,5 mg/kg/deň nevyvolá uspokojivú odpoveď v priebehu 2 týždňov, dennú dávku možno rýchlo zvýšiť až na maximum 5 mg/kg. Vo veľmi ťažkých prípadoch je rýchle

a primerané zvládnutie choroby pravdepodobnejšie pri začiatočnej dávke 5 mg/kg/deň. Po dosiahnutí uspokojivej odpovede možno dávku postupne znižovať a ak je to možné, má sa užívanie Ciclosporinu Viatris ukončiť. Následný relaps možno zvládnuť ďalším liečebným cyklom Ciclosporinom Viatris.

Hoci liečebný cyklus trvajúci 8 týždňov môže postačovať na vymiznutie ochorenia, preukázalo sa, že liečba trvajúca až 1 rok bola účinná a dobre tolerovaná, za predpokladu, že sa dodržujú postupy monitorovania.

Zmena perorálnych liekových foriem cyklosporínu

Prechod z jednej perorálnej formy cyklosporínu na inú je potrebné vykonať pod dohľadom lekára,

vrátane monitorovania koncentrácie cyklosporínu v krvi pacientov po transplantácii. Osobitné skupiny

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

Všetky indikácie

Cyklosporín sa iba minimálne eliminuje obličkami a jeho farmakokinetika nie je výrazne ovplyvnená poruchou funkcie obličiek (pozri časť 5.2). Vzhľadom na jeho možné nefrotoxické účinky (pozri časť 4.8) sa však odporúča starostlivo monitorovať funkciu obličiek (pozri časť 4.4).

Netransplantačné indikácie

Okrem pacientov liečených na nefrotický syndróm nemajú cyklosporín dostávať pacienti s poruchou funkcie obličiek (pozri časť o ďalších bezpečnostných opatreniach pri netransplantačných indikáciách v časti 4.4). Začiatočná dávka u pacientov s nefrotickým syndrómom so zhoršenou funkciou obličiek nesmie prekročiť 2,5 mg/kg/deň.

Pacienti s poruchou funkcie pečene

Cyklosporín sa vo veľkej miere metabolizuje pečeňou. U pacientov s poruchou funkcie pečene možno pozorovať približne 2- až 3-násobné zvýšenie expozície cyklosporínu. Na udržanie koncentrácií v krvi v odporúčanom cieľovom rozmedzí (pozri časti 4.4 a 5.2) môže byť u pacientov s ťažkou poruchou

funkcie pečene potrebné znížiť dávku a odporúča sa monitorovať koncentrácie cyklosporínu v krvi až

do dosiahnutia stabilných koncentrácií.

Pediatrická populácia

Do klinických štúdií boli zaradené deti staršie ako 1 rok. V niekoľkých klinických skúšaniach pediatrickí pacienti potrebovali a tolerovali vyššie dávky cyklosporínu na kg telesnej hmotnosti, ako boli dávky používané u dospelých.

Použitie Ciclosporinu Viatris u detí s netransplantačnými indikáciami inými ako nefrotický syndróm

nemožno odporučiť (pozri časť 4.4).

Starší ľudia (vo veku 65 rokov a viac)

Skúsenosti s Ciclosporinom Viatris u starších ľudí sú obmedzené.

V klinických skúšaniach cyklosporínu pri reumatoidnej artritíde bola u pacientov vo veku 65 rokov alebo starších väčšia pravdepodobnosť vzniku systolickej hypertenzie počas liečby a zvýšenia kreatinínu v sére ≥50 % nad východiskovú hodnotu po 3 až 4 mesiacoch liečby.

Pri určovaní dávky u staršieho pacienta sa má postupovať opatrne, zvyčajne sa má začať na dolnej hranici rozmedzia dávok vzhľadom na vyššiu frekvenciu zhoršenej funkcie pečene, obličiek alebo srdca, sprievodné ochorenia alebo súbežnú liečbu a zvýšenú náchylnosť na infekcie.

Spôsob podávania

Perorálne použitie.

Kapsuly Ciclosporinu Viatris sa majú prehltnúť celé.

• Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

• Kombinácia s liekmi, ktoré obsahujú Hypericum perforatum (ľubovník bodkovaný) (pozri časť

  4.5).

• Kombinácia s liekmi, napr. bosentanom, dabigatranetexilátom a aliskirénom, ktoré sú substrátmi P-glykoproteínu (P-gp), efluxného transportéra mnohých liečiv, alebo bielkovinových transportérov organických aniónov (OATP) a ktorých zvýšené koncentrácie v plazme sa spájajú so závažnými a/alebo život ohrozujúcimi udalosťami (pozri časť 4.5).

Lekársky dohľad

Ciclosporin Viatris majú predpisovať len lekári, ktorí majú skúsenosti s imunosupresívnou liečbou a

ktorí môžu zaistiť primerané následné sledovanie pacienta, vrátane pravidelného celkového vyšetrenia, merania krvného tlaku a kontroly laboratórnych parametrov bezpečnosti. Pacientov po transplantácii, ktorí dostávajú tento liek, je potrebné sledovať v zariadeniach s náležitým laboratórnym a ďalším zdravotníckym vybavením. Lekár zodpovedný za udržiavaciu liečbu má dostať kompletnú informáciu potrebnú pri ďalšej starostlivosti o pacienta.

Lymfómy a iné malignity

Tak ako iné imunosupresíva, aj cyklosporín zvyšuje riziko vzniku lymfómov a iných malignít, najmä kože. Zvýšené riziko zrejme súvisí skôr so stupňom a trvaním imunosupresie ako s použitím jednotlivých látok.

Liečebný režim, ak zahŕňa niekoľko imunosupresív (vrátane cyklosporínu), sa má preto používať opatrne, pretože môže mať za následok lymfoproliferatívne poruchy a nádory solídnych orgánov, niektoré s hlásenými úmrtiami.

Vzhľadom na možné riziko malignity kože je potrebné upozorniť pacientov liečených Ciclosporinom Viatris, obzvlášť tých, ktorí sú liečení na psoriázu alebo atopickú dermatitídu, že sa majú vyhýbať

nadmernej nechránenej expozícii slnečnému žiareniu a nemajú súčasne dostať ožarovanie ultrafialovým žiarením B alebo fotochemoterapiu PUVA.

Infekcie

Tak ako iné imunosupresíva, aj cyklosporín zvyšuje náchylnosť pacientov na vznik rôznych bakteriálnych, hubových, parazitárnych a vírusových infekcií, často vyvolaných oportúnnymi patogénmi.

U pacientov liečených cyklosporínom sa pozorovala aktivácia latentných infekcií polyomavírusmi,

ktoré môžu viesť k nefropatii asociovanej s polyomavírusmi (PVAN), najmä k BK vírusovej nefropatii (BKVN) alebo k progresívnej multifokálnej leukoencefalopatii (PML) asociovanej s vírusom JC. Tieto stavy často súvisia s vysokou celkovou imunosupresívnou záťažou a je potrebné vziať ich do úvahy pri diferenciálnej diagnostike u imunosuprimovaných pacientov so zhoršujúcou sa funkciou obličiek alebo s neurologickými symptómami. Zaznamenali sa závažné a/alebo fatálne následky. Účinné

preventívne a terapeutické postupy sa majú použiť hlavne u pacientov, ktorí dostávajú kombinovanú dlhodobú imunosupresívnu liečbu.

Nefrotoxicita

Ako častá a potenciálne závažná komplikácia počas liečby Ciclosporinom Viatris sa môže vyskytnúť zvýšenie sérového kreatinínu a močoviny. Tieto funkčné zmeny závisia od dávky, sú spočiatku reverzibilné a zvyčajne reagujú na zníženie dávky. Počas dlhodobej liečby môžu u niektorých pacientov vzniknúť v obličkách štrukturálne zmeny (napr. intersticiálna fibróza), ktoré je potrebné

u pacientov s transplantátom obličky odlíšiť od zmien spôsobených chronickou rejekciou. Časté monitorovanie funkcie obličiek sa preto vyžaduje podľa národných smerníc pre danú indikáciu (pozri časti 4.2 a 4.8).

Hepatotoxicita

Ciclosporin Viatris môže tiež spôsobiť reverzibilné, od dávky závislé zvýšenie sérového bilirubínu

a pečeňových enzýmov (pozri časť 4.8). U pacientov liečených cyklosporínom sa vyskytli vyžiadané a spontánne hlásenia o hepatotoxicite a poškodení funkcie pečene vrátane cholestázy, žltačky, hepatitídy a zlyhania pečene. Väčšina hlásení sa týkala pacientov s významnými sprievodnými ochoreniami, základnými ochoreniami a inými ovplyvňujúcimi faktormi, vrátane infekčných komplikácií a súbežne užívaných liekov s hepatotoxickým potenciálom. V niektorých prípadoch, najmä u pacientov po transplantácii, boli hlásené úmrtia (pozri časť 4.8). Vyžaduje sa dôsledné monitorovanie parametrov, ktorými sa hodnotí funkcia pečene, a pri abnormálnych hodnotách môže byť potrebné zníženie dávky (pozri časti 4.2 a 5.2).

Starší ľudia (vo veku 65 rokov a viac)

Monitorovaniu funkcie obličiek u starších pacientov sa má venovať mimoriadna pozornosť. Monitorovanie koncentrácií cyklosporínu (pozri časť 4.2)

Keď sa u pacientov po transplantácii používa Ciclosporin Viatris, je rutinné monitorovanie

koncentrácií cyklosporínu v krvi dôležitým bezpečnostným opatrením. Pri monitorovaní koncentrácií cyklosporínu v plnej krvi sa dáva prednosť použitiu špecifickej monoklonálnej protilátky (stanovenie nezmeneného liečiva); dá sa použiť aj metóda vysokoúčinnej kvapalinovej chromatografie (HPLC), ktorou sa tiež stanovuje nezmenené liečivo. Ak sa použije plazma alebo sérum, má sa postupovať podľa štandardného protokolu na separáciu (čas a teplota). Na začiatočné monitorovanie pacientov po transplantácii pečene sa majú použiť buď špecifické monoklonálne protilátky, alebo sa majú

vykonať paralelné merania s použitím špecifických aj nešpecifických monoklonálnych protilátok, aby sa zaistilo dávkovanie, ktoré zabezpečí primeranú imunosupresiu.

U pacientov, ktorí nie sú po transplantácii, sa odporúča občasné sledovanie koncentrácií cyklosporínu v krvi, napr. keď sa Ciclosporin Viatris podáva súbežne s inými látkami, ktoré môžu ovplyvňovať farmakokinetiku cyklosporínu, alebo v prípade nezvyčajnej klinickej odpovede (napr. nedostatočná

účinnosť alebo zvýšená lieková intolerancia, ako je dysfunkcia obličiek).

Je potrebné si uvedomiť, že koncentrácia cyklosporínu v krvi, plazme alebo sére je len jedným

z mnohých faktorov, ktoré ovplyvňujú klinický stav pacienta. Získané výsledky preto majú slúžiť len ako návod na určenie dávkovania vo vzťahu k iným klinickým a laboratórnym parametrom.

Hypertenzia

Počas liečby Ciclosporinom Viatris sa vyžaduje pravidelné sledovanie krvného tlaku; ak sa vyvinie hypertenzia, musí sa začať vhodná antihypertenzívna liečba. Treba uprednostniť antihypertenzívum, ktoré neovplyvňuje farmakokinetiku cyklosporínu, napr. isradipín (pozri časť 4.5).

Zvýšenie krvných lipidov

Pretože sa pozorovalo reverzibilné mierne zvýšenie krvných lipidov vyvolané cyklosporínom, odporúča sa stanoviť lipidy pred liečbou a po prvom mesiaci liečby. Ak sa zistí zvýšenie hladiny lipidov, majú sa obmedziť tuky v potrave a ak je to potrebné, uvážiť zníženie dávky.

Hyperkaliémia

Cyklosporín zvyšuje riziko hyperkaliémie, najmä u pacientov s poruchou funkcie obličiek. Opatrnosť

je potrebná pri súbežnom podávaní cyklosporínu s liekmi šetriacimi draslík (napr.diuretikami

šetriacimi draslík, inhibítormi enzýmu konvertujúceho angiotenzín (ACE), antagonistami receptorov pre angiotenzín II) alebo liekmi obsahujúcimi draslík, ako aj u pacientov s diétou bohatou na draslík. V takýchto situáciách sa odporúča kontrolovať hladiny draslíka.

Hypomagneziémia

Cyklosporín zvyšuje klírens horčíka. Môže to mať za následok symptomatickú hypomagneziémiu,

obzvlášť v období okolo transplantácie. Preto sa v peritransplantačnom období odporúča kontrolovať hladiny horčíka v sére, hlavne ak sú prítomné neurologické príznaky/prejavy. Ak sa to považuje

za potrebné, majú sa podať doplnky horčíka.

Hyperurikémia

Opatrnosť je potrebná pri liečbe pacientov s hyperurikémiou.

Živé oslabené vakcíny

Počas liečby cyklosporínom môže byť vakcinácia menej účinná. Je potrebné vyhnúť sa použitiu živých oslabených vakcín (pozri časť 4.5).

Interakcie

Opatrnosť je potrebná pri súbežnom podávaní cyklosporínu s liekmi, ktoré podstatne zvyšujú alebo znižujú plazmatické koncentrácie cyklosporínu prostredníctvom inhibície alebo indukcie CYP3A4 a/alebo P-glykoproteínu (P-gp) (pozri časť 4.5).

Nefrotoxicita sa má monitorovať, keď sa začína používať cyklosporín spolu s liečivami, ktoré zvyšujú koncentrácie cyklosporínu, alebo s liečivami, ktoré vykazujú nefrotoxickú súčinnosť (pozri časť 4.5). Klinický stav pacienta je potrebné pozorne sledovať. Môže byť potrebné monitorovanie koncentrácie cyklosporínu v krvi a úprava dávky cyklosporínu.

Súbežnému použitiu cyklosporínu a takrolimu je potrebné sa vyhnúť (pozri časť 4.5).

Cyklosporín je inhibítor CYP3A4, P-gp, ktorý je efluxným transportérom mnohých liečiv, a bielkovinových transportérov organických aniónov (OATP) a môže zvyšovať plazmatické

koncentrácie súbežne užívaných liekov, ktoré sú substrátmi tohto enzýmu a/alebo transportérov. Pri súčasnom podávaní cyklosporínu s takými liekmi je potrebná opatrnosť alebo je potrebné sa ich

súbežnému podávaniu vyhnúť (pozri časť 4.5). Cyklosporín zvyšuje expozíciu inhibítorom HMG-CoA-reduktázy (statíny). Pri súbežnom podávaní s cyklosporínom sa má dávkovanie statínov znížiť a súbežnému používaniu s niektorými statínmi je potrebné sa vyhnúť v súlade s odporúčaniami v ich súhrnoch charakteristických vlastností lieku. Liečba statínmi sa musí dočasne prerušiť alebo ukončiť u pacientov s prejavmi a príznakmi myopatie alebo u ktorých rizikové faktory predisponujú k ťažkému poškodeniu obličiek, vrátane sekundárneho zlyhania obličiek pri rabdomyolýze (pozri časť 4.5).

Po súbežnom podaní cyklosporínu a lerkanidipínu sa hodnota AUC lerkanidipínu zvýšila na trojnásobok a AUC cyklosporínu sa zvýšila o 21 %. Preto je potrebné vyhnúť sa simultánnej kombinácii cyklosporínu a lerkanidipínu. Podanie cyklosporínu 3 hodiny po lerkanidipíne nevyvolalo zmenu AUC lerkanidipínu, ale AUC cyklosporínu sa zvýšilo o 27 %. Táto kombinácia sa má preto

podávať opatrne, s odstupom najmenej 3 hodín.

Ďalšie bezpečnostné opatrenia pri netransplantačných indikáciách

Pacientom s poruchou funkcie obličiek (okrem pacientov s nefrotickým syndrómom, ktorí majú prípustný stupeň poškodenia obličiek), nekontrolovanou hypertenziou, nekontrolovanými infekciami alebo akýmkoľvek druhom malignity sa cyklosporín nemá podávať.

Pred začiatkom liečby sa má spoľahlivo stanoviť východiskový stav funkcie obličiek aspoň dvomi meraniami eGFR. Funkcia obličiek sa musí vyšetrovať často počas liečby, aby sa mohlo upravovať dávkovanie (pozri časť 4.2).

Ďalšie opatrenia pri endogénnej uveitíde

Ciclosporin Viatris sa musí opatrne podávať pacientom s neurologickým Behçetovým syndrómom. Neurologický stav týchto pacientov je potrebné pozorne sledovať.

S použitím Ciclosporinu Viatris u detí s endogénnou uveitídou sú len obmedzené skúsenosti.

Ďalšie bezpečnostné opatrenia pri nefrotickom syndróme

Pacienti s abnormálnou východiskovou funkciou obličiek sa majú na začiatku liečiť dávkami

2,5 mg/kg denne a musia byť veľmi starostlivo sledovaní.

U niektorých pacientov môže byť ťažké zistiť poruchu funkcie obličiek vyvolanú cyklosporínom vzhľadom na zmeny funkcie obličiek, ktoré súvisia so samotným nefrotickým syndrómom. To

vysvetľuje, prečo sa v zriedkavých prípadoch pozorovali zmeny štruktúry obličiek súvisiace

s cyklosporínom bez zvýšenia kreatinínu v sére. U pacientov s nefropatiou s minimálnymi zmenami, závislou od steroidov, u ktorých liečba Ciclosporinom Viatris trvá dlhšie ako 1 rok, sa má zvážiť

biopsia obličky.

U pacientov s nefrotickým syndrómom liečených imunosupresívami (vrátane cyklosporínu) sa príležitostne zaznamenal výskyt malignít (vrátane Hodgkinovho lymfómu).

Ďalšie opatrenia pri reumatoidnej artritíde

Po 6 mesiacoch liečby sa má funkcia obličiek vyšetriť každých 4 až 8 týždňov v závislosti od

stabilizácie ochorenia, ďalšej súbežnej liečby a sprievodných ochorení. Častejšie kontroly sú potrebné, keď sa zvyšuje dávka Ciclosporinu Viatris, začína sa súbežná liečba nesteroidným protizápalovým liečivom alebo sa zvyšuje jeho dávka. Ukončenie liečby Ciclosporinom Viatris môže byť potrebné aj v prípade, keď nie je možné vhodnou liečbou zvládnuť hypertenziu, ktorá vznikla počas liečby.

Tak ako aj pri dlhodobej liečbe inými imunosupresívami, je potrebné pamätať na zvýšené riziko lymfoproliferatívnych porúch. Mimoriadne opatrne sa má postupovať, ak sa Ciclosporin Viatris používa v kombinácii s metotrexátom pre ich synergické nefrotoxické pôsobenie.

Ďalšie opatrenia pri psoriáze

Ukončenie liečby Ciclosporinom Viatris sa odporúča v prípade, keď nie je možné vhodnou liečbou zvládnuť hypertenziu, ktorá vznikla počas liečby.

Starší pacienti sa majú liečiť len pri invalidizujúcej psoriáze a zvlášť dôsledne sa má sledovať funkcia ich obličiek.

S použitím Ciclosporinu Viatris u detí so psoriázou sú len obmedzené skúsenosti.

U pacientov so psoriázou liečených cyklosporínom, tak ako aj u pacientov, ktorí dostávajú konvenčnú imunosupresívnu liečbu, sa zaznamenal vznik malignít (najmä kožných). Pri kožných léziách, ktoré nie sú pre psoriázu typické a pri ktorých je podozrenie, že sú malígne alebo premalígne, sa

pred začatím liečby Ciclosporinom Viatris má vykonať biopsia. Pacienti s malígnymi alebo

premalígnymi zmenami kože sa majú liečiť Ciclosporinom Viatris len po náležitej liečbe týchto lézií

a ak nie je iná možnosť úspešnej liečby psoriázy.

U niekoľkých pacientov so psoriázou liečených Ciclosporinom Viatris sa vyskytli lymfoproliferatívne

poruchy. Reagovali na okamžité vysadenie lieku.

Pacienti liečení Ciclosporinom Viatris sa nemajú súbežne liečiť ultrafialovým žiarením B alebo

fotochemoterapiou PUVA.

Ďalšie opatrenia pri atopickej dermatitíde

Ukončenie liečby Ciclosporinom Viatris sa odporúča v prípade, keď nie je možné vhodnou liečbou zvládnuť hypertenziu, ktorá vznikla počas liečby Ciclosporinom Viatris.

S použitím Ciclosporinu Viatris u detí s atopickou dermatitídou sú obmedzené skúsenosti.

Starší pacienti sa majú liečiť len pri invalidizujúcej atopickej dermatitíde a zvlášť dôsledne sa má sledovať funkcia ich obličiek.

So vzplanutím atopickej dermatitídy sa bežne spája benígna lymfadenopatia, ktorá vždy zmizne

spontánne alebo pri celkovom ústupe ochorenia.

Lymfadenopatia, ktorá sa pozoruje počas liečby cyklosporínom, sa má pravidelne sledovať.

Pri lymfadenopatii, ktorá pretrváva napriek zmierneniu ochorenia, sa ako bezpečnostné opatrenie má vykonať biopsia, aby sa vylúčila prítomnosť lymfómu.

Aktívne infekcie herpes simplex je potrebné nechať vymiznúť pred začiatkom liečby Ciclosporinom Viatris, nie sú však nevyhnutne dôvodom na vysadenie liečby, keď sa vyskytnú počas liečby, pokiaľ infekcia nie je závažná.

Kožné infekcie spôsobené Staphylococcus aureus nie sú absolútnou kontraindikáciou liečby Ciclosporinom Viatris, majú však byť kontrolované vhodným antibakteriálnym liekom. Je potrebné vyhnúť sa perorálne podávanému erytromycínu, o ktorom sa vie, že môže zvyšovať koncentráciu cyklosporínu v krvi (pozri časť 4.5). Ak nie je iná alternatíva, odporúča sa dôsledne sledovať hladiny cyklosporínu v krvi, funkciu obličiek a nežiaduce účinky cyklosporínu.

Pacienti liečení Ciclosporinom Viatris sa nemajú súčasne liečiť ultrafialovým žiarením B alebo fotochemoterapiou PUVA.

Použitie u pediatrických pacientov v netransplantačných indikáciách

Okrem liečby nefrotického syndrómu nie sú s Ciclosporinom Viatris dostatočné skúsenosti. Jeho

použitie u detí vo veku do 16 rokov nemožno odporučiť v netransplantačných indikáciách s výnimkou nefrotického syndrómu.

Pomocné látky so známym účinkom

Etanol

Ciclosporin Viatris 25 mg mäkké kapsuly obsahuje 25 mg etanolu v jednej kapsule.

Množstvo v každej kapsule zodpovedá menej ako 1 ml piva alebo 1 ml vína. Malé množstvo etanolu

v tomto lieku nebude mať žiadne viditeľné účinky.

Ciclosporin Viatris 50 mg mäkké kapsuly obsahuje 50 mg etanolu v jednej kapsule.

Množstvo v každej kapsule zodpovedá menej ako 2 ml piva alebo 1 ml vína. Malé množstvo etanolu

v tomto lieku nebude mať žiadne viditeľné účinky.

Ciclosporin Viatris 100 mg mäkké kapsuly obsahuje 100 mg etanolu v jednej kapsule.

Množstvo v každej kapsule zodpovedá menej ako 3 ml piva alebo 1 ml vína. Malé množstvo etanolu

v tomto lieku nebude mať žiadne viditeľné účinky.

Propylénglykol

Ciclosporin Viatris 25 mg mäkké kapsuly obsahuje 26 mg propylénglykolu v jednej kapsule. Ciclosporin Viatris 50 mg mäkké kapsuly obsahuje 43 mg propylénglykolu v jednej kapsule. Ciclosporin Viatris 100 mg mäkké kapsuly obsahuje 70 mg propylénglykolu v jednej kapsule.

Hydroxystearoylmakrogol-glycerol

Ciclosporin Viatris obsahuje hydroxystearoylmakrogol-glycerol, ktorý môže vyvolať žalúdočné ťažkosti a hnačku.

Liekové interakcie

Z mnohých liekov, pri ktorých sa zaznamenali interakcie s cyklosporínom, sa ďalej uvádzajú tie, ktorých interakcie sú primerane doložené a považujú sa za klinicky významné.

O rôznych látkach je známe, že buď zvyšujú, alebo znižujú hladiny cyklosporínu v plazme alebo celkovej krvi, zvyčajne inhibíciou alebo indukciou enzýmov, ktoré sa podieľajú na metabolizme cyklosporínu, najmä CYP 3A4.

Cyklosporín je tiež inhibítorom CYP3A4, glykoproteínu P, ktorý je efluxným transportérom mnohých liekov, a bielkovinových transportérov organických aniónov (OATP) a môže zvyšovať plazmatické

koncentrácie súbežne podávaných liekov, ktoré sú substrátmi tohto enzýmu a/alebo transportérov.

Lieky, o ktorých je známe, že znižujú alebo zvyšujú biologickú dostupnosť cyklosporínu:

U pacientov po transplantácii sú potrebné časté merania koncentrácií cyklosporínu a v prípade potreby sa vyžaduje úprava dávkovania, najmä na začiatku alebo pri vysadení súbežne užívaného lieku. U

pacientov s netransplantačnými indikáciami je vzťah medzi koncentráciou v krvi a klinickými účinkami menej jednoznačný. Ak sa súbežne podajú lieky, o ktorých je známe, že zvyšujú

koncentráciu cyklosporínu, môže byť časté vyšetrenie funkcie obličiek a dôsledné monitorovanie vedľajších účinkov súvisiacich s cyklosporínom vhodnejšie, ako meranie koncentrácie v krvi.

Lieky, ktoré znižujú hladiny cyklosporínu

Predpokladá sa, že všetky induktory CYP3A4 a/alebo P-glykoproteínu (P-gp) znižujú koncentrácie cyklosporínu. Príklady liečiv, ktoré znižujú koncentrácie cyklosporínu, sú:

barbituráty, karbamazepín, oxkarbazepín, fenytoín; nafcilín, sulfadimidín i.v., probukol, orlistat,

Hypericum perforatum (ľubovník bodkovaný), tiklopidín, sulfínpyrazón, terbinafín, bosentan.

Lieky, ktoré obsahujú Hypericum perforatum (ľubovník bodkovaný), sa nesmú používať súbežne

s Ciclosporinom Viatris pre riziko zníženia koncentrácie cyklosporínu v krvi a tým zníženia účinku (pozri časť 4.3).

Rifampicín indukuje metabolizmus cyklosporínu v čreve a pečeni. Počas súbežného podania môže byť

potrebné dávky cyklosporínu zvýšiť na 3- až 5-násobok.

Oktreotid znižuje perorálnu absorpciu cyklosporínu a môže byť potrebné zvýšenie dávky cyklosporínu

o 50 % alebo prechod na intravenózne podávanie.

Lieky, ktoré zvyšujú hladiny cyklosporínu

Všetky inhibítory CYP3A4 a/alebo P-glykoproteínu (P-gp) môžu viesť ku zvýšeniu koncentrácií

cyklosporínu. Príklady sú:

nikardipín, metoklopramid, perorálne kontraceptíva, metylprednizolón (vysoké dávky), alopurinol, kyselina cholová a jej deriváty, inhibítory proteázy, imatinib, kolchicín, nefazodon.

Makrolidové antibiotiká: Erytromycín môže zvýšiť expozíciu cyklosporínu 4- až 7-násobne , čo má niekedy za následok nefrotoxicitu. Pri klaritromycíne bolo hlásené zdvojnásobenie expozície cyklosporínu.

Azitromycín zvyšuje koncentrácie cyklosporínu asi o 20 %.

Azolové antimykotiká: ketokonazol, flukonazol, itrakonazol a vorikonazol môžu viac ako zdvojnásobiť expozíciu cyklosporínu.

Verapamil zvyšuje koncentrácie cyklosporínu v krvi 2 až 3násobne.

Súbežné podanie s telaprevirom viedlo ku približne 4,64-násobnému zvýšeniu expozície cyklosporínu

normalizovanej na dávku (AUC).

Amiodarón podstatne zvyšuje plazmatickú koncentráciu cyklosporínu súbežne so zvýšením sérového kreatinínu. Táto interakcia sa môže objaviť aj dlho po vysadení amiodarónu vzhľadom na jeho veľmi dlhý polčas (približne 50 dní).

Pri danazole bolo hlásené zvýšenie koncentrácií cyklosporínu v krvi približne o 50 %.

Diltiazem (v dávkach 90 mg/deň) môže zvýšiť plazmatické koncentrácie cyklosporínu až o 50 %.

Imatinib môže zvýšiť expozíciu cyklosporínu a Cmax asi o 20 %.

Kanabidiol (inhibítor P-gp): Pri súbežnom podávaní s kanabidiolom boli hlásené zvýšené

koncentrácie iného inhibítora kalcineurínu v krvi. Táto interakcia sa môže vyskytnúť v dôsledku

inhibície efluxu črevným P-gp, čo vedie k zvýšenej biologickej dostupnosti inhibítora kalcineurínu. Cyklosporín a kanabidiol sa preto majú podávať súbežne s opatrnosťou, pričom je potrebné starostlivo sledovať vedľajšie účinky. U príjemcov transplantátu monitorujte minimálne koncentrácie cyklosporínu v plnej krvi a v prípade potreby upravte dávku cyklosporínu. U pacientov, ktorí nepodstúpili transplantáciu je potrebné zvážiť monitorovanie koncentrácie cyklosporínu v krvi a v prípade potreby úpravu dávky (pozri časti 4.2 a 4.4).

Interakcie s jedlom

Pri súbežnom požití grapefruitu a grapefruitovej šťavy sa zaznamenalo zvýšenie biologickej

dostupnosti cyklosporínu.

Kombinácie, ktoré zvyšujú riziko nefrotoxicity

Opatrnosť je potrebná pri použití cyklosporínu súbežne s inými liečivami, ktoré majú synergický nefrotoxický účinok, napr.: aminoglykozidy (vrátane gentamycínu, tobramycínu), amfotericín B, ciprofloxacín, vankomycín, trimetoprim (+sulfametoxazol); deriváty kyseliny nikotínovej (napr. bezafibrát, fenofibrát), NSAID (vrátane diklofenaku, naproxénu, sulindaku); melfalan, antagonisty histamínových receptorov H2 (napr. cimetidín, ranitidín) a metotrexát (pozri časť 4.4).

Pri súbežnom užívaní lieku, ktorý môže vykazovať nefrotoxický synergický účinok, sa má dôsledne monitorovať funkcia obličiek. Pri významnom zhoršení funkcie obličiek sa má znížiť dávkovanie

súbežne podávaného lieku alebo sa má zvážiť alternatívna liečba.

Súbežnému použitiu cyklosporínu a takrolimu je potrebné sa vyhnúť pre riziko nefrotoxicity a farmakokinetickú interakciu sprostredkovanú CYP3A4 a/alebo P-glycoproteínom (P-gp) (pozri časť 4.4).

Vplyv liečby DAA: počas liečby DAA môže byť zmenami funkcie pečene ovplyvnená farmakokinetika cyklosporínu, ktorá súvisí s klírensom vírusu HCV. Na zabezpečenie stálej účinnosti je potrebné dôkladné monitorovanie a možná úprava dávky cyklosporínu.

Účinky cyklosporínu na iné lieky

Cyklosporín je inhibítor CYP3A4, P-glykoproteínu (P-gp), ktorý je efluxným transportérom mnohých liekov (P-gp) a bielkovinových transportérov organických aniónov (OATP). Súbežné podanie cyklosporínu a liekov, ktoré sú substrátmi CYP3A4, P-gp a OATP, môže zvýšiť plazmatické

koncentrácie súbežne podávaných liekov, ktoré sú substrátmi tohto enzýmu a/alebo transportéra.

Niektoré príklady sú uvedené nižšie:

Cyklosporín môže znižovať klírens digoxínu, kolchicínu, inhibítorov HMG-CoA-reduktázy (statínov) a etopozidu. Ak sa ktorýkoľvek z týchto liekov používa súbežne s cyklosporínom, je potrebné

dôsledné klinické pozorovanie, aby sa umožnila včasná detekcia toxických prejavov lieku a následná redukcia jeho dávky alebo ukončenie jeho užívania. Pri súbežnom podaní s cyklosporínom sa má

dávkovanie statínov znížiť a je potrebné vyhnúť sa súbežnému používaniu niektorých statínov v súlade s odporúčaniami v ich súhrne charakteristických vlastností lieku. Zmeny expozície bežne používaným statínom pri podávaní cyklosporínu sú zhrnuté v tabuľke 1. Liečba statínmi sa musí

dočasne prerušiť alebo ukončiť u pacientov s prejavmi a príznakmi myopatie alebo u ktorých rizikové faktory predisponujú k ťažkému poškodeniu obličiek, vrátane sekundárneho zlyhania obličiek pri rabdomyolýze.

Tabuľka 1 Súhrn zmien expozície bežne používaných statínov s cyklosporínom

Pri súbežnom podávaní cyklosporínu s lerkanidipínom sa odporúča opatrnosť (pozri časť 4.4).

Po súčasnom podaní cyklosporínu a aliskirénu, substrátu P-gp, sa Cmax aliskirénu zvýšila približne 2,5-násobne a AUC približne 5-násobne. Farmakokinetický profil cyklosporínu sa však výrazne nezmenil. Súbežné podávanie cyklosporínu a aliskirénu sa neodporúča (pozri časť 4.3).

Súbežné podávanie dabigatranetexilátu sa neodporúča pre inhibičný účinok cyklosporínu na P-gp (pozri časť 4.3).

Súbežné podávanie nifedipínu s cyklosporínom môže viesť ku zvýšenému výskytu hyperplázie ďasien v porovnaní s cyklosporínom, keď sa podáva samotný.

Zistilo sa, že súčasné podávanie diklofenaku a cyklosporínu vedie k významnému zvýšeniu

biologickej dostupnosti diklofenaku, s možným následkom reverzibilného zhoršenia funkcie obličiek.

Zvýšenie biologickej dostupnosti diklofenaku je najpravdepodobnejšie vyvolané znížením jeho

intenzívnej metabolizácie pri prvom prechode pečeňou. Ak sa s cyklosporínom podávajú nesteroidné protizápalové lieky s nízkou metabolizáciou pri prvom prechode pečeňou (napr. kyselina

acetylsalicylová), neočakáva sa zvýšenie ich biologickej dostupnosti.

Zvýšenie sérového kreatinínu sa pozorovalo v klinických skúšaniach everolimu alebo sirolimu v kombinácii s plnou dávkou cyklosporínu v mikroemulzii. Tento účinok je často reverzibilný po znížení dávky cyklosporínu. Everolimus a sirolimus mali len malý vplyv na farmakokinetiku

cyklosporínu. Súbežné podávanie s cyklosporínom významne zvyšuje hladiny everolimu a sirolimu v krvi.

Opatrnosť sa vyžaduje pri súbežnom používaní liekov šetriacich draslík (napr. draslík šetriace diuretiká, ACE inhibítory, antagonisty receptora angiotenzínu II) alebo liekov obsahujúcich draslík, pretože to môže spôsobiť významné zvýšenie draslíka v sére (pozri časť 4.4).

Cyklosporín môže zvýšiť plazmatické koncentrácie repaglinidu a zvýšiť tak riziko hypoglykémie.

Súbežné podanie bosentanu a cyklosporínu zdravým dobrovoľníkom niekoľkonásobne zvýšilo expozíciu bosentanu a expozícia cyklosporínu klesla o 35 %. Súbežné podávanie cyklosporínu a

bosentanu sa neodporúča (pozri vyššie odsek „Lieky, ktoré znižujú koncentrácie cyklosporínu“ a časť

4.3).

Podanie viacerých dávok ambrisentanu a cyklosporínu zdravým dobrovoľníkom malo za následok približne dvojnásobné zvýšenie koncentrácie ambrisentanu, zatiaľ čo koncentrácia cyklosporínu sa zvýšila minimálne (asi o 10 %).

Výrazne zvýšená expozícia antracyklínovým antibiotikám (napr. doxorubicínu, mitoxantrónu, daunorubicínu) sa pozorovala u onkologických pacientov po intravenóznom podaní antracyklínových antibiotík súčasne s veľmi vysokými dávkami cyklosporínu.

Počas liečby cyklosporínom môže byť očkovanie menej efektívne a použitiu živých oslabených vakcín je potrebné sa vyhnúť.

Interakcie vedúce k zníženiu hladín iných liekov

Súbežné podávanie cyklosporínu a mykofenolátu sodného alebo mykofenolátmofetilu u pacientov po transplantácii môže znížiť priemernú expozíciu kyseline mykofenolovej o 20 – 50 % v porovnaní s inými imunosupresívami. Túto informáciu je potrebné vziať do úvahy najmä v prípade prerušenia

alebo ukončenia liečby cyklosporínom.

Súčasné podanie jednorazovej dávky cyklosporínu (200 mg alebo 600 mg) s jednorazovou dávkou

eltrombopagu (50 mg) znížilo AUCinf eltrombopagu v plazme o 18 % až 24 % a Cmax o 25 % až 39

%. Úprava dávky eltrombopagu je povolená v priebehu liečby na základe počtu krvných doštičiek pacienta. Ak sa eltrombopag podáva súbežne s cyklosporínom, počet krvných doštičiek sa má monitorovať aspoň raz týždenne počas 2 až 3 týždňov. Na základe týchto počtov krvných doštičiek môže byť potrebné zvýšiť dávku eltrombopagu.

Pediatrická populácia

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

Gravidita

Neexistujú žiadne adekvátne alebo dobre kontrolované klinické štúdie u gravidných žien užívajúcich cyklosporín. K dispozícii je malé množstvo údajov o použití cyklosporínu u gravidných pacientok z postmarketingových skúseností, vrátane registrov transplantácií a publikovanej literatúry, pričom

väčšina prípadov je dostupná od príjemcov transplantátu. U gravidných žien po transplantácii, ktoré dostávajú imunosupresívnu liečbu vrátane cyklosporínu a liečebných režimov, ktorých súčasťou je cyklosporín, je riziko predčasného pôrodu (< 37 týždňov).

Štúdie embryofetálneho vývoja (EFD) na potkanoch a králikoch s cyklosporínom preukázali

embryofetálnu toxicitu pri dávkach nižších ako maximálna odporúčaná dávka pre ľudí (MRHD) na základe plochy povrchu tela (BSA) (pozri časť 5.3).

Cyklosporín sa nemá používať počas gravidity, pokiaľ potenciálny prínos pre matku nepreváži potenciálne riziko pre plod. U gravidných žien je potrebné zvážiť aj obsah etanolu v Ciclosporine Viatris (pozri časť 4.4).

Publikované údaje z National Transplantation Pregnancy Registry (NTPR) opísali výsledky tehotenstva u žien po transplantácii obličky (482), pečene (97) a srdca (43), ktoré dostávali cyklosporín. Údaje naznačujú úspešné tehotenstvá s mierou živej pôrodnosti 76 % a 76,9 % a 64 % u príjemcov transplantovanej obličky, pečene a srdca. Predčasný pôrod (< 37 týždňov) bol hlásený u 52

%, 35 % a 35 % príjemcov transplantovanej obličky, pečene a srdca.

Uvádza sa, že miera potratov a závažných vrodených chýb je porovnateľná s mierou pozorovanou v bežnej populácii. Potenciálny priamy účinok cyklosporínu na hypertenziu matiek, preeklampsiu, infekcie alebo diabetes nebolo možné vylúčiť vzhľadom na obmedzenia spojené s registrami a

postmarketingovým hlásením o bezpečnosti.

Je dostupný obmedzený počet pozorovaní u detí až do veku približne 7 rokov, ktoré boli intrauterinne vystavené cyklosporínu. Funkcia obličiek a tlak krvi u týchto detí boli normálne.

Dojčenie

Cyklosporín prechádza do materského mlieka zvyčajne v nízkom množstve, ale jeho hladina

v materskom mlieku nemusí byť vždy rovnaká.

Pri typických hladinách cyklosporínu v krvi matky by plne dojčené dieťa zvyčajne nedostalo viac ako

2 % dávky upravenej podľa telesnej hmotnosti matky. U väčšiny dojčených detí nebol cyklosporín

v krvi detekovateľný, ale v niekoľkých prípadoch boli namerané hladiny v krvi v rozmedzí od

detekovateľných až po terapeutické, a to aj vtedy, keď boli hladiny cyklosporínu v mlieku nízke.

Sledovaním dojčených detí sa nezistili žiadne nežiaduce účinky, ale dlhodobé riziká, dokonca aj pri expozícii malých dávok, však zatiaľ nie sú známe.

Cyklosporín sa neodporúča počas dojčenia z dôvodu možných nežiaducich reakcií u dojčiat. U dojčiacich žien je potrebné zvážiť aj obsah etanolu v Ciclosporine Viatris (pozri časť 4.4). Fertilita

Údaje o pôsobení Ciclosporinu Viatris na fertilitu ľudí sú obmedzené (pozri časť 5.3).

U samcov a samíc potkanov do 15 mg/kg/deň (pod MRHD na základe BSA) sa nepozorovali žiadne nežiaduce účinky na fertilitu (pozri časť 5.3).

Cyklosporín môže spôsobiť neurologické a zrakové poruchy (pozri časť 4.8). Cyklosporín môže mať mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri vedení motorového vozidla alebo obsluhe strojov je potrebná opatrnosť.

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch cyklosporínu na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať

stroje.

Zhrnutie bezpečnostného profilu

Hlavné nežiaduce účinky pozorované v klinických štúdiách počas liečby cyklosporínom zahŕňajú poruchu funkcie obličiek, tremor, hirzutizmus, hypertenziu, hnačku, anorexiu, nauzeu a vracanie.

Mnohé nežiaduce účinky spojené s liečbou cyklosporínom sú závislé od dávky a reagujú na zníženie dávky. Celkové spektrum nežiaducich účinkov v rôznych indikáciách je v podstate rovnaké: sú však rozdiely v ich výskyte a závažnosti. Ako dôsledok vyšších začiatočných dávok a dlhšej udržiavacej liečby, ktoré sa vyžadujú po transplantácii, sú nežiaduce účinky častejšie a zvyčajne závažnejšie

u pacientov po transplantácii ako u pacientov liečených kvôli iným indikáciám.

Infekcie a nákazy

U pacientov, ktorí dostávajú imunosupresívnu liečbu vrátane cyklosporínu a liečebných režimov, ktorých súčasťou je cyklosporín, je zvýšené riziko infekcií (vírusových, bakteriálnych, hubových, parazitárnych) (pozri časť 4.4). Môžu sa vyskytnúť generalizované aj lokalizované infekcie.

Existujúce infekcie sa tiež môžu zhoršiť a reaktivácia polyomavírusových infekcií môže viesť

k nefropatii asociovanej s polyomavírusmi (PVAN) alebo k progresívnej multifokálnej leukoencefalopatii (PML) súvisiacej s vírusom JC. Zaznamenali sa závažné a/alebo fatálne následky.

Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)

U pacientov, ktorí dostávajú imunosupresívnu liečbu vrátane cyklosporínu a liečebných režimov, ktorých súčasťou je cyklosporín, je zvýšené riziko vzniku lymfómov alebo lymfoproliferatívnych

ochorení a iných malignít, najmä kože. Frekvencia malignít sa zvyšuje s intenzitou a trvaním liečby (pozri časť 4.4). Niektoré malignity môžu viesť k úmrtiu.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií z klinických skúšaní

Nežiaduce reakcie z klinických skúšaní (Tabuľka 2) sú zoradené podľa triedy orgánových systémov MedDRA. V rámci každej orgánovej triedy sú usporiadané podľa frekvencie, najčastejšie sú uvedené

ako prvé. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti. Okrem toho usporiadanie podľa kategórií frekvencie pre každý nežiaduci účinok vychádza z konvencie CIOMS III: veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1 000 až

<1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (z dostupných

údajov).

Tabuľka 2: Nežiaduce reakcie na liek z klinických skúšaní Poruchy krvi a lymfatického systému

Časté: leukopénia

Menej časté: anémia, trombocytopénia

Zriedkavé: mikroangiopatická hemolytická anémia, hemolyticko-uremický syndróm Neznáme*: trombotická mikroangiopatia, trombotická trombocytopenická purpura

Poruchy metabolizmu a výživy

Veľmi časté: hyperlipidémia

Časté: anorexia, hyperurikémia, hyperkaliémia, hypomagneziémia, hyperglykémia

Poruchy nervového systému

Veľmi časté: tremor, bolesť hlavy

Časté: parestézia, kŕče

Menej časté: encefalopatia vrátane syndrómu zadnej reverzibilnej posteriórnej leukoencefalopatie (PRES), prejavy a príznaky ako sú kŕče, zmätenosť,

dezorientácia, znížená reaktivita, agitácia, insomnia, poruchy zraku, kortikálna

slepota, kóma, paréza a cerebelárna ataxia

Zriedkavé: motorická polyneuropatia

Veľmi zriedkavé: edém terča zrakového nervu vrátane papiloedému s možným zhoršením zraku

sekundárne v dôsledku benígnej intrakraniálnej hypertenzie

Neznáme*: migréna

Poruchy ucha a labyrintu

Neznáme*: porucha sluchu^#

Poruchy ciev

Veľmi časté: hypertenzia

Časté: návaly horúčavy

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Časté: nauzea, vracanie, abdominálny dyskomfort/bolesť, hnačka, hyperplázia ďasna, peptický vred

Zriedkavé: pankreatitída

Poruchy pečene a žlčových ciest

Časté: abnormálna funkcia pečene (pozri časť 4.4)

Neznáme*: hepatotoxicita a poškodenie pečene vrátane cholestázy, žltačky, hepatitídy a zlyhania pečene, niekedy končiace úmrtím (pozri časť 4.4)

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Veľmi časté: hirzutizmus

Časté: akné, hypertrichóza

Menej časté: alergický exantém

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Časté: svalové kŕče, bolesť svalov

Zriedkavé: svalová slabosť, myopatia

Neznáme*: Bolesť dolných končatín

Poruchy obličiek a močových ciest

Veľmi časté: dysfunkcia obličiek (pozri časť 4.4)

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov

Zriedkavé: poruchy menštruácie, gynekomastia

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Časté: horúčka, únava

Menej časté: edém, zvýšenie telesnej hmotnosti

* Nežiaduce udalosti hlásené z postmarketingových sledovaní, kde frekvencia nežiaducich

reakcií (ADR) nie je známa pre chýbajúce informácie.

# Vo fáze po uvedení lieku na trh boli u pacientov s vysokými hladinami cyklosporínu hlásené poruchy sluchu.

Iné nežiaduce reakcie na liek zo skúseností po uvedení lieku na trh

Po uvedení lieku na trh sa vyskytli vyžiadané a spontánne hlásenia o hepatotoxicite a poruche funkcie pečene vrátane cholestázy, žltačky, hepatitídy a zlyhania pečene u pacientov liečených cyklosporínom. Väčšina hlásení sa týkala pacientov s významnými sprievodnými ochoreniami, základnými ochoreniami a inými ovplyvňujúcimi faktormi, vrátane infekčných komplikácií a súbežne užívaných liekov s hepatotoxickým potenciálom. V niektorých prípadoch, najmä u pacientov po transplantácii,

boli hlásené úmrtia (pozri časť 4.4). Akútna a chronická nefrotoxicita

U pacientov liečených inhibítorom kalcineurínu (CNI) vrátane cyklosporínu a liečebných režimov, ktorých súčasťou je cyklosporín, je zvýšené riziko vzniku akútnej alebo chronickej nefrotoxicity. V

klinických skúšaniach a postmarketingových sledovaniach sa vyskytli hlásenia súvisiace s používaním Ciclosporinu Viatris. V prípadoch akútnej nefrotoxicity udávali poruchy homeostázy minerálov, napr. hyperkaliémiu, hypomagneziémiu a hyperurikémiu. Prípady s chronickými morfologickými zmenami zahŕňali arteriolárnu hyalinózu, tubulárnu atrofiu a intersticiálnu fibrózu (pozri časť 4.4).

Bolesť dolných končatín

V spojitosti s cyklosporínom boli hlásené ojedinelé prípady bolesti dolných končatín. Bolesť dolných končatín sa tiež zaznamenala ako súčasť syndrómu bolesti vyvolaného inhibítorom kalcineurínu (CIPS).

Pediatrická populácia

V klinických štúdiách so štandardným dávkovaním cyklosporínu boli zaradené deti vo veku od 1 roku, u ktorých bol bezpečnostný profil porovnateľný s dospelými.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

LD50 cyklosporínu pri perorálnom podaní je 2 329 mg/kg u myší, 1 480 mg/kg u potkanov a

> 1 000 mg/kg u králikov. LD50 pri intravenóznom podaní je 148 mg/kg u myší, 104 mg/kg u potkanov a 46 mg/kg u králikov.

Symptómy

Skúsenosti s akútnym predávkovaním cyklosporínom sú obmedzené. Perorálne podané dávky

cyklosporínu až do 10 g (približne 150 mg/kg) sa znášali s pomerne nevýznamnými klinickými následkami, ako sú vracanie, ospalosť, bolesť hlavy, tachykardia a u niekoľkých pacientov stredne ťažká reverzibilná porucha funkcie obličiek. Závažné prejavy intoxikácie však boli hlásené

po neúmyselnom parenterálnom predávkovaní cyklosporínom u predčasne narodených detí. Liečba

Vo všetkých prípadoch predávkovania sa má začať so všeobecnými podpornými opatreniami

a následne sa má podať symptomatická liečba. Indukované vracanie a výplach žalúdka môžu byť užitočné počas prvých hodín po perorálnom požití. Cyklosporín nie je vo väčšom rozsahu

dialyzovateľný, ani sa nedá dobre odstrániť hemoperfúziou na aktívnom uhlí.