Farmakoterapeutická skupina: Iné liečivá pre tráviaci trakt a metabolizmus, rôzne liečivá tráviaceho traktu a metabolizmu, ATC kód: A16AX14

Fabryho choroba je progresívna porucha lyzozómovej akumulácie viazaná na chromozóm X, ktorá postihuje mužov aj ženy. Mutácie v géne GLA zapríčinené Fabryho chorobou vedú k nedostatku lyzozómového enzýmu α-galaktozidázy A (α-Gal A), ktorý je potrebný pre metabolizmus glykosfingolipidového substrátu ^{(napr. GL-3, lyzo-Gb}3^{). Znížená aktivita α-Gal A je preto spojená s progresívnou akumuláciou substrátu}

v citlivých orgánoch a tkanivách, čo vedie k morbidite a mortalite spojenej s Fabryho chorobou. Mechanizmus účinku

Určité mutácie GLA môžu viesť k vytváraniu abnormálne zvinutých a nestabilných mutantných foriem

α-Gal A. Migalastát je farmakologický šaperón, ktorý je vytvorený tak, že sa selektívne a reverzibilne viaže s vysokou afinitou na aktívne miesta určitých mutantných foriem α-Gal A, ktorých genotypy sa nazývajú príslušné mutácie. Naviazanie migalastátu stabilizuje tieto mutantné formy α-Gal A v endoplazmatickom retikule a uľahčuje ich náležitú migráciu do lyzozómov. Disociácia migalastátu v lyzozómoch obnovuje aktivitu α-Gal A, čo vedie ku katabolizmu GL-3 a podobných substrátov.

Mutácie GLA príslušné na liečbu liekom Galafold sú uvedené ďalej v tabuľke 2. Mutácie GLA sú k dispozícii aj poskytovateľom zdravotnej starostlivosti na adrese www.galafoldamenabilitytable.com.

Uvedené zmeny nukleotidov predstavujú potenciálne zmeny v sekvencii DNA, ktoré vedú k mutácii aminokyselín. Mutácia aminokyselín (zmena v sekvencii bielkovín) je pri určovaní významu najrelevantnejšia. Ak je na rovnakom chromozóme (u mužov aj žien) prítomná dvojitá mutácia, pacient je vhodný na liečbu, ak je dvojitá mutácia uvedená v tabuľke 2 v rámci jednej položky (napr. D55V/Q57L). Ak je dvojitá mutácia prítomná na rôznych chromozómoch (len u žien), pacientka je vhodná na liečbu, ak je

v tabuľke 2 uvedená ktorákoľvek z daných dvoch mutácií.

6

7

8

9

10

11

12

13

14

15

16

17

18

19

20

21

22

23

24

25

26

27

28

29

30

31

32

33

34

35

Farmakodynamické účinky

Liečba liekom Galafold vo farmakodynamických štúdiách fázy 2 zvyčajne viedla u väčšiny pacientov k zvýšeniu endogénnej aktivity α-Gal A v bielych krvinkách a tiež v koži a obličkách. U pacientov s

príslušnými mutáciami sa zvyčajne znížila hladina GL-3 v moči a v intersticiálnej oblasti kapilár obličiek. Klinická účinnosť a bezpečnosť

Klinická účinnosť a bezpečnosť lieku Galafold boli hodnotené v dvoch hlavných klinických štúdiách fázy 3 a v dvoch otvorených predĺžených (open-label extension - OLE) klinických štúdiách. Všetci pacienti dostávali odporúčané dávky 123 mg lieku Galafold každý druhý deň.

Prvá klinická štúdia fázy 3 (ATTRACT) bola randomizovaná, otvorená štúdia s aktívnym komparátorom,

v ktorom sa hodnotila účinnosť a bezpečnosť lieku Galafold v porovnaní s enzýmovou substitučnou liečbou (ERT) (beta-agalzidáza, alfa-agalzidáza) u 52 mužov a žien s Fabryho chorobou, ktorí dostávali ERT pred vstupom do klinickej štúdie a ktorí mali príslušné mutácie (klinická štúdia u pacientov, ktorí mali skúsenosti s ERT). Klinická štúdia bola rozdelená do dvoch etáp. V prvej, 18-mesačnej etape boli pacienti so skúsenosťou s ERT randomizovaní a prechádzali z liečby ERT na liečbu liekom Galafold alebo sa naďalej liečili ERT. Druhou etapou bolo voliteľné 12-mesačné otvorené predĺženie, počas ktorého všetci pacienti dostávali Galafold.

Druhá klinická štúdia fázy 3 (FACETS) bola šesťmesačná, randomizovaná, dvojito zaslepená štúdia kontrolovaná placebom (až do šiesteho mesiaca) s 18-mesačným otvoreným obdobím na vyhodnotenie účinnosti a bezpečnosti lieku Galafold u 50 mužov a žien s Fabryho chorobou bez predchádzajúcej liečby ERT alebo ktorí dostávali ERT v minulosti a prestali ju užívať najmenej na šesť mesiacov, a ktorí mali príslušné mutácie (štúdia s pacientmi bez predchádzajúcej liečby ERT).

Do prvej OLE klinickej štúdie (AT1001-041) boli zaradení pacienti zo štúdií v 2. a 3. fáze a bola dokončená.

Stredná hodnota rozsahu expozície dávky 123 mg migalastátu každý druhý deň, ktorá bola uvedená na trh

u pacientov, ktorí ukončili štúdiu AT1001-041 bola 3,57 (± 1,23) roka (n=85). Maximálna expozícia bola 5,6 roka.

Do druhej OLE klinickej štúdie (AT1001-042) boli zaradení pacienti, ktorí prešli zo štúdie OLE

AT1001-041 alebo priamo zo štúdie ATTRACT v 3. fáze. Stredná hodnota rozsahu expozície dávky 123 mg lieku Galafold každý druhý deň, ktorá bola uvedená na trh, u pacientov v tejto štúdii bola 32,3 (± 12,3) mesiaca (n = 82). Maximálna expozícia bola 51,9 mesiaca.

Funkcia obličiek

V klinickej štúdii u pacientov, ktorí mali skúsenosti s ERT, funkcia obličiek ostala stabilná až do 18 ^{mesiacov liečby liekom Galafold. Priemerná anualizovaná miera zmeny eGFR}CKD-EPI ^{bola -0,40} ml/min/1,73 m² (95 % IS: -2,272; 1,478; n=34) v skupine užívajúcej Galafold v porovnaní s -1,03

36

ml/min/1,73 m² (95 % IS: -3,636; 1,575; n=18) v skupine, ktorá dostávala ERT. Priemerná anualizovaná ^{miera zmeny eGFR}CKD-EPI ^{u pacientov liečených počas tridsiatich mesiacov liekom Galafold od začiatku} liečby bola -1,72 ml/min/1,73 m² (95 % IS: -2,653; -0,782; n=31).

V klinickej štúdii u pacientov bez predchádzajucej liečbyERT a v otvorenom predĺžení ostala funkcia obličiek stabilná do 5 rokov liečby liekom Galafold. Po priemerne 3,4 roka liečby bola priemerná anualizovaná miera zmeny eGFRCKD-EPI -0,74 ml/min/1,73 m² (95 % IS: -1,89; 0,40; n=41). Počas počiatočného šesťmesačného obdobia kontrolovaného placebom sa nepozorovali klinicky významné rozdiely.

^{Boli zosumarizované údaje anualizovanej miery zmenyeGFR}CKD-EPI ^{u pacientov bez predchádzajúcej} liečby ERT a u pacientov, ktorí mali skúsenosti s ERT s príslušnými mutáciami, pričom výsledky preukázali pretrvávanie renálnej stabilizácie až 8,6 roka v anulizovanej miere zmeny. Po priemernej dĺžke 5,2 roka mali pacienti bez predchádzajúcej liečby ERT priemernú anualizovanú mieru zmeny od začiatku -1,71 ml/min/1,73 m² (95 % IS: -2,83, -0,60; n = 47). Po priemernej dĺžke 4,3 roka mali pacienti, ktorí mali skúsenosti s ERT, priemernú anualizovanú mieru zmeny od začiatku -1,78 ml/min/1,73 m² (95 % IS: -3,76; 0,20; n = 49).

Index hmotnosti ľavej komory (LVMi)

V klinickej štúdii u pacientov, ktorí mali skúsenosti s ERT, sa po 18 mesiacoch liečby liekom Galafold pozorovalo štatisticky významné zníženie LVMi (p < 0,05). Východiskové hodnoty boli 95,3 g/m² pre skupinu s liekom Galafold a 92,9 g/m² pre skupinu s ERT a priemerná zmena východiskového LVMi v

18. mesiaci predstavovala -6,6 (95 % interval spoľahlivosti: -11,0; -2,1; n=31) pre Galafold a -2,0 (95 % interval spoľahlivosti: -11,0; 7,0; n=13) pre ERT. Zmena LVMi (g/m²) od začiatku do 18. mesiaca

u pacientov s hypertrofiou ľavej komory (ženy s LVMi na začiatku > 95 g/m² a muži s LVMi na začiatku

> 115 g/m²) bola -8,4 (95 % IS: -15,7; 2,6; n=13) pre Galafold a 4,5 (95 % IS: -10,7; 18,4; n=5) pre ERT. Po

tridsiatich mesiacoch liečby liekom Galafold bola priemerná zmena LVMi od začiatku -3,8 (95 % IS: -8,9; 1,3; n=28) a priemerná zmena LVMi od začiatku u pacientov s hypertrofiou ľavej komory bola -10,0 (95 % IS: -16,6; -3,3; n=10).

V klinickej štúdii u pacientov bez predchádzajúcej liečbyERT, liečba liekom Galafold viedla k štatisticky významnému zníženiu LVMi (p < 0,05); priemerná zmena LVMi od začiatku do 18. – 24. mesiaca bola -7,7 (95 % IS: -15,4; -0,01; n=27). Po sledovaní v OLE bola priemerná zmena LVMi od začiatku do 36.

mesiaca -8,3 (95 % IS: -17,1; 0,4; n=25) a do 48. mesiaca -9,1 (95% IS: -20,3; 2,0; n=18). Priemerná zmena LVMi od začiatku do 18. – 24. mesiaca u pacientov s hypertrofiou ľavej komory na začiatku (ženy s LVMi na začiatku > 95 g/m² alebo muži s LVMi na začiatku > 115 g/m²) bola -18,6 (95 % IS: -38,2; 1,0; n=8). Po sledovaní v OLE bola priemerná zmena LVMi od začiatku do 36. mesiaca u pacientov s hypertrofiou ľavej komory na začiatku -30,0 (95 % IS: -57,9; -2,2; n=4) a do 48. mesiaca 33,1 (95 % IS: -60,9; -5,4; n=4).

Počas počiatočného šesťmesačného obdobia kontrolovaného placebom sa nepozorovali klinicky významné rozdiely LVMi.

V klinických štúdiách u pacientov, ktorí mali skúsenosti s ERT, a u pacientov bez predchádzajúcej liečby ERT po sledovaní v OLE klinickej štúdie AT1001-042 bola priemerná zmena LVMi od začiatku AT1001- 042 1,2 g/m² (95 % IS: -5,3; 7,7; n = 15) a -5,6 g/m² (95 % IS: -28,5; 17,2; n = 4) v uvedenom poradí

u pacientov liečených liekom Galafold s priemerom 2,4 a 2,9 roka (najviac 4,0 a 4,3 roka v uvedenom poradí).

Substrát ochorenia

V klinickej štúdii u pacientov, ktorí mali skúsenosti s ERT, plazmatická hladina lyzo-Gb3 mierne vzrástla, no zostala nízka u pacientov s príslušnýmimutáciami, liečenými liekom Galafold počas trvania 30-mesačnej štúdie. Plazmatická hladina lyzo-Gb3 taktiež ostala nízka až 18 mesiacov u pacientov, ktorí dostávali ERT.

37

V klinickej štúdii u pacientov bez predchádzajúcej liečby ERT, Galafold preukázal štatisticky významné zníženia plazmatických koncentrácií lyzo-Gb3 a inklúzií GL-3 v intersticiálnej oblasti kapilár obličiek

u pacientov s príslušnými mutáciami. Pacienti randomizovaní na liečbu liekom Galafold v 1. štádiu preukázali štatisticky výraznejšie významné zníženie (±SEM) priemerného ukladania GL-3 v intersticiálnej oblasti kapilár (–0,25 ± 0,10; –39 %) v šiestom mesiaci v porovnaní s placebom (+0,07 ± 0,13; +14 %)

(p = 0,008). Pacienti randomizovaní na liečbu placebom v 1. štádiu, ktorí prešli na liek Galafold v šiestom mesiaci (2. štádium) tiež preukázali štatisticky významné zníženia inklúzií GL-3 v intersticiálnej oblasti kapilár v 12. mesiaci (-0,33 ± 0,15; –58 %) (p = 0,014). Počas 12 mesiacov liečby liekom Galafold sa pozorovali kvalitatívne zníženia hladiny GL-3 vo viacerých typoch renálnych buniek: v podocytoch, mezangiálnych bunkách a v glomerulárnych endotelových bunkách.

Zložené klinické výsledky

V klinickej štúdii u pacientov, ktorí mali skúsenosti s ERT, sa uskutočnila analýza zloženého klinického výsledku, ktorý sa skladal z renálnych, srdcových a cerebrovaskulárnych udalostí alebo úmrtia, pričom frekvencia udalostí pozorovaných v skupine liečenej liekom Galafold bola 29 % v porovnaní so 44 %

v skupine, ktorá dostávala ERT počas osemnástich mesiacov. Frekvencia udalostí u pacientov liečených liekom Galafold počas tridsiatich mesiacov (32 %) bola podobná ako u pacientov liečených liekom Galafold počas osemnástich mesiacov.

Výsledok udávaný pacientmi – stupnica hodnotenia gastrointestinálnych symptómov

V klinickej štúdii u pacientov bez predchádzajúcej liečbyERT, analýzy stupnice hodnotenia gastrointestinálnych symptómov preukázali, že liečba liekom Galafold sa spájala so štatisticky významnými (p < 0,05) zlepšeniami od začiatku do šiesteho mesiaca v porovnaní s placebom, pokiaľ ide o hnačku a reflux u pacientov, ktorí mali na začiatku symptómy. Počas otvorenej predĺženej fázy sa pozorovali štatisticky významné (p < 0,05) zlepšenia oproti začiatku, pokiaľ ide o hnačku a trávenie a pozoroval sa trend zlepšenia, pokiaľ ide o zápchu.

Pediatrická populácia

V klinickej štúdii AT1001-020, 1-ročnom, nezaslepenom, nekontrolovanom, multicentrickom klinickom skúšaní v 3b. fáze, sa bezpečnosť, FK, farmakodynamika (FD) a účinnosť liečby migalastátom hodnotili u 21 dospievajúcich účastníkov (vo veku 12 až < 18 rokov a s telesnou hmotnosťou ≥ 45 kg) s Fabryho chorobou, a ktorí majú príslušné mutácie génového kódovania α-galaktozidázy A (GLA). Účastníci predtým neužívali enzýmovú substitučnú liečbu (ERT) alebo ukončili ERT najmenej 14 dní pred skríningom. Priemerná hodnota počtu rokov od potvrdenia diagnózy Fabryho choroby bol 9,6 (± 4,25) roka.

Po 1 roku boli výsledky účinnosti u dospievajúcich s rovnakou dávkovacou schémou ako u dospelých konzistentné, čo sa týka renálnych, srdcových a farmakodynamických výsledkov, ako aj odpovedí na výsledky hlásené pacientmi. Celková stredná hodnota (SD) zmeny oproti východiskovému stavu v eGFR bola -1,6 (15,4) ml/min/1,73 m² (n = 19). Celková stredná hodnota (SD) zmeny oproti východiskovému stavu v LVMi bola -3,9 (13,5) g/m² (n = 18). Hodnota LVMi sa znížila u 10 účastníkov a zvýšila sa u 8 účastníkov, ale u všetkých účastníkov zostala po 12 mesiacoch v normálnych rozmedziach. Východisková plazmatická hladina lyso-Gb3 bola 12,00 ng/ml a celková stredná hodnota (SD) zmeny oproti východiskovému stavu v plazmatickej hladine lyso-Gb3 bola -0,06 (32,9) (n = 19). Zníženie plazmatickej hladiny lyso-Gb3 oproti východiskovému stavu bolo pozorované u účastníkov bez predchádzajúcej liečby ERT (medián -2,23 ng/ml, n = 9) a hladiny zostali celkovo stabilizované u účastníkov so skúsenosťami s ERT (medián 0,54 ng/ml, n = 10). Vo výsledkoch hlásených pacientmi nedošlo k žiadnym významným zmenám.

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s liekom Galafold v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie v liečbe Fabryho choroby (informácie o použití

v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

38

Absorpcia

Absolútna biologická dostupnosť (AUC) jednorazovej perorálnej dávky 150 mg migalastátium-chloridu alebo jednorazovej dvojhodinovej 150 mg intravenóznej infúzie dosahovala približne 75 %. Po jednorazovej perorálnej dávke 150 mg roztoku migalastátium-chloridu bola maximálna plazmatická koncentrácia dosiahnutá približne za tri hodiny. Plazmatická expozícia migalastátu (AUC0-∞) a Cmax vykazovali zvýšenia úmerné dávke pri perorálnych dávkach migalastátium-chloridu od 50 mg do 1 250 mg u dospelých.

Migalastát podávaný s jedlom s vysokým obsahom tuku alebo 1 hodinu pred jedlom s vysokým obsahom tuku alebo ľahkým jedlom, alebo 1 hodinu po ľahkom jedle spôsobil významné zníženie priemernej celkovej expozície migalastátu (AUC0-∞) o 37 – 42 % a zníženie priemernej maximálnej expozície migalastátu (Cmax) o 15 – 40 % v porovnaní s užívaním lieku nalačno (pozri časť 4.2).

V porovnaní s užitím jednej dávky migalastátu s vodou viedlo užitie s kávou obsahujúcou približne 190 mg kofeínu k významnému zníženiu systémovej expozície migalastatu (priemerné zníženie AUC0-∞ o 55 %

a priemerné zníženie Cmax o 60 %). Rýchlosť absorpcie (tmax) migalastátu nebola ovplyvnená podaním kofeínu v porovnaní s vodou. Nepozoroval sa žiadny účinok, keď sa migalastát užíval s prírodným (sacharóza) a umelým (aspartám alebo acesulfám K) sladidlom (pozri časti 4.2 a 4.5).

Distribúcia

^{U zdravých dobrovoľníkov bol distribučný objem (V}z^{/F) migalastátu po stúpajúcich jednotlivých} perorálnych dávkach (25 až 675 mg migalastátium-chloridu ) v rozsahu od 77 do 133 l, čo naznačuje, že sa dobre distribuuje do tkanív a vo väčšej miere ako celková telesná voda (42 litrov). Väzba na plazmatické proteíny po podaní [¹⁴C]-migalastátium-chloridu v rozsahu koncentrácií 1 – 100 µM sa nezistila.

Biotransformácia

Na základe in vivo údajov je migalastát substrátom pre UGT, čo je menej významná eliminačná dráha. Migalastát nie je substrátom pre P-glykoproteín (P-gP) in vitro a považuje sa za nepravdepodobné, že by migalastát podliehal liekovým interakciám s enzýmami cytochrómu P450. V rámci farmakokinetickej štúdie u zdravých dobrovoľníkov (mužov) so 150 mg [¹⁴C]-migalastátium-chloridu sa zistilo, že 99 % rádioaktívne značenej dávky nameranej v plazme pozostávalo z nezmeneného migalastátu (77 %) a z troch dehydrogenovaných metabolitov konjugovaných prostredníctvom O-glukuronidácie, M1 až M3 (13 %).

Približne 9 % celkovej rádioaktivity nebolo možné určiť. Eliminácia

V rámci farmakokinetickej štúdie u zdravých dobrovoľníkov – mužov so 150 mg [¹⁴C]-migalastátium- chloridu sa zistilo, že približne 77 % rádioaktívne značenej dávky sa nachádzalo v moči, z toho sa 55 % dávky vylúčilo ako nezmenený migalastát a 5 % ako kombinované metabolity M1, M2 a M3. Približne 3 % celkovej rádioaktivity vzorky tvorili neidentifikované zložky. Približne 20 % celkovej rádioaktívne značenej dávky sa vylúčilo stolicou, pričom jedinou meranou zložkou bol nezmenený migalastát.

Po stúpajúcich jednorazových perorálnych dávkach (25 až 675 mg migalastátium-chloridu) sa nezistili žiadne trendy, pokiaľ ide o klírens CL/F. Pri dávke 150 mg bol CL/F približne 11 – 14 l/h. Po podaní rovnakých dávok bol priemerný polčas eliminácie (t1/2) v rozsahu približne od troch do piatich hodín.

39

Osobitné populácie

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

Galafold sa neskúmal u pacientov s Fabryho chorobou, ktorí majú odhadnutú hodnotu GFR nižšiu ako

30 ml/min/1,73 m². V štúdii skúmajúcej podávanie jednorazovej dávky lieku Galafold u osôb bez Fabryho choroby s rôznymi stupňami renálnej nedostatočnosti sa expozícia zvýšila 4,3-násobne u osôb so závažnou poruchou funkcie obličiek (GFR < 30 ml/min/1,73 m²).

Pacienti s poruchou funkcie pečene

U osôb s poruchou funkcie pečene sa neuskutočnili nijaké štúdie. Na základe metabolickej a exkrečnej dráhy sa nepredpokladá, že znížená funkcia pečene môže ovplyvniť farmakokinetiku migalastátu.

Starší pacienti (> 65 rokov)

Klinické štúdie lieku Galafold zahŕňali malý počet pacientov vo veku 65 a starších. Vplyv veku sa hodnotil vo farmakokinetickej analýze populácií na základe plazmatického klírensu migalastátu v skúmanej populácii pacientov bez predchádzajúcej liečby ERT. Rozdiel v klírense medzi pacientmi s Fabryho chorobou vo veku 65 rokov a starších a pacientmi mladšími ako 65 rokov bol 20 %, čo sa nepovažovalo za klinicky významné.

Pediatrická populácia

Farmakokinetika migalastátu bola charakterizovaná u 20 dospievajúcich účastníkov (vo veku

od 12 do < 18 rokov vážiacich ≥ 45 kg) s Fabryho chorobou s rovnakou dávkovacou schémou ako u dospelých (kapsula 123 mg migalastátu každý druhý deň) v nezaslepenej štúdii v 3b. fáze (AT1001-020).

Hodnotenie bioekvivalencie expozície bolo simulované u dospievajúcich účastníkov (vo veku od 12 do < 18 rokov) vážiacich ≥ 45 kg a užívajúcich 123 mg migalastátu každý druhý deň v porovnaní s dospelými s rovnakou dávkovacou schémou. Modelom odvodené hodnoty AUCtau u dospievajúcich účastníkov (vo veku od 12 do < 18 rokov) boli podobné expozíciám u dospelých.

Pohlavie

Farmakokinetické charakteristiky migalastátu sa výrazne neodlišovali medzi ženami a mužmi u zdravých dobrovoľníkov alebo u pacientov s Fabryho chorobou.

Obsah kapsuly

predželatinovaný škrob (kukuričný) stearát horečnatý

Obal kapsuly

želatína

oxid titaničitý (E171) indigotín (E132)

Farba potlače

šelak

čierny oxid železitý hydroxid draselný

Neaplikovateľné

4 roky

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

PVC/PCTFE/PVC/Al blister. Veľkosť balenia: 14 kapsúl.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

41