Myclausen 500 mg filmom obalené tablety

Liek Myclausen je indikovaný v kombinácii s cyklosporínom a kortikosteroidmi na prevenciu akútneho odvrhnutia transplantátu u pacientov po alogénnej transplantácii obličiek, srdca alebo pečene.

Liečbu má začať a vykonávať primerane kvalifikovaný odborník v oblasti transplantácie orgánov.

Dávkovanie

Použitie po transplantácii obličiek

Dospelí

Liečba sa má podať v priebehu 72 hodín po transplantácii. Odporúčané dávkovanie u pacientov po transplantácii obličiek je 1 g dvakrát denne (2 g denná dávka).

Pediatrická populácia vo vek od 2 do 18 rokov

Odporúčaná dávka mofetil-mykofenolátu je 600 mg/m² podávaná perorálne dvakrát denne (do maximálnej dávky 2 g denne). Tablety sa majú predpísať iba pacientom, ktorých povrch tela je väčší ako 1,5 m² v dávke 1 g dvakrát denne (2 g denná dávka). Keďže sa v porovnaní s dospelými pacientmi v tejto vekovej skupine vyskytovali niektoré nežiaduce účinky častejšie (pozri časť 4.8). Môže byť potrebné prechodné zníženie dávky alebo prerušenie liečby. Toto je potrebné vziať do úvahy ako závažné klinické faktory vrátane závažnosti reakcie.

Pediatrická populácia < 2 roky

K dispozícii sú iba obmedzené údaje o bezpečnosti a účinnosti u detí mladších ako 2 roky. Tieto nie sú dostatočné na odporúčanie dávkovania, a preto použitie v tejto vekovej skupine sa neodporúča.

Použitie po transplantácii srdca

Dospelí

Liečba sa má začať podávať v priebehu 5 dní od transplantácie. Odporúčané dávkovanie u pacientov

po transplantácii srdca je 1,5 g dvakrát denne (3 g denná dávka).

Pediatrická populácia

K dispozícii nie sú žiadne údaje o použití lieku u detí po transplantácii srdca.

Použitie po transplantácii pečene

Dospelí

Intravenózny (i.v.) mykofenolátmofetil sa má podávať prvé 4 dni po transplantácii pečene, perorálne

podávanie lieku Myclausen sa začína hneď potom, ako to môže byť pacientom tolerované. Odporúčané perorálne dávkovanie u pacientov po transplantácii pečene je 1,5 g dvakrát denne (3 g denná dávka).

Pediatrická populácia

K dispozícii nie sú žiadne údaje o použití lieku u detí po transplantácii pečene.

Osobitné populácie

Starší

Odporúčané dávkovanie 1 g dvakrát denne pacientom po transplantácii obličiek a 1,5 g dvakrát denne

u starších pacientov po transplantácii srdca alebo pečene.

Porucha funkcie obličiek

U pacientov po transplantácii obličiek so závažnou chronickou poruchou funkcie obličiek (glomerulárna filtrácia < 25 ml/min/1,73 m) sa má vyhnúť podávaniu dávok vyšších ako 1 g dvakrát denne s výnimkou obdobia bezprostredne po transplantácii. Títo pacienti majú byť taktiež starostlivo sledovaní. U pacientov s oneskoreným obnovením funkcie transplantovaných obličiek nie sú v pooperačnom období potrebné žiadne úpravy dávkovania lieku (pozri časť 5.2). O pacientoch po transplantácii srdca alebo pečene s ťažkou chronickou poruchou funkcie obličiek nie sú dostupné žiadne údaje.

Závažná porucha funkcie pečene

U pacientov po transplantácii obličiek so závažným ochorením parenchýmu pečene nie sú potrebné žiadne úpravy dávkovania lieku. O pacientoch po transplantácii srdca so závažnou chronickou poruchou parenchýmu pečene nie sú dostupné žiadne údaje.

Terapia počas rejekčných stavov

Kyselina mykofenolová (MPA) je aktívnym metabolitom mofetilmykofenolátu. Rejekcia obličkového transplantátu nespôsobuje zmeny vo farmakokinetike MPA; nevyžaduje si úpravu dávkovania alebo prerušenie podávania lieku Myclausen. Nie je dôvod na úpravu dávkovania lieku Myclausen po rejekcii srdcového transplantátu. Nie sú dostupné žiadne farmakokinetické údaje u pacientov po rejekcii pečeňového transplantátu.

Pediatrická populácia

K dispozícii nie sú žiadne údaje týkajúce sa liečby prvej alebo refraktérnej rejekcie transplantátu u pediatrických pacientov.

Spôsob podávania

Perorálne použitie

Opatrenia pred zaobchádzaním s liekom alebo jeho podaním

Vzhľadom na dokázané teratogénne účinky mofetilmykofenolátu u potkanov a zajacov sa Myclausen

tablety nesmú drviť.

• Myclausen sa nesmie používať u pacientov so známou precitlivenosťou na mofetilmykofenolát, na kyselinu mykofenolovú, alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok

  uvedených v časti 6.1. Boli pozorované hypersenzitívne reakcie na Myclausen (pozri časť

  4.8).

• Myclausen nesmú používať ženy vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú vysoko účinné antikoncepčné metódy (pozri časť 4.6).

• Liečba Myclausenom nesmie začať u žien vo fertilnom veku bez potvrdeného výsledku tehotenského testu, ktorý by vylúčil náhodné užívanie počas gravidity (pozri časť 4.6).

• Myclausen sa nesmie používaťv tehotenstve, iba ak neexistuje vhodná alternatívna liečba na prevenciu odvrhnutia transplantátu (pozri časť 4.6.).

• Myclausen sa nesmie používať u žien, ktoré dojčia (pozri časť 4.6.)

Novotvary

U pacientov liečených imunosupresívami vrátane kombinácie liekov zahŕňajúcej liek Myclausen existuje zvýšené riziko vzniku lymfómov a iných nádorových ochorení, najmä kože (pozri časť 4.8). Zdá sa, že uvedené riziko súvisí skôr s intenzitou a dĺžkou imunosupresie ako s použitím niektorého osobitného lieku. Na minimalizáciu rizika karcinómu kože sa vo všeobecnosti odporúča používať ochranné oblečenie na obmedzenie expozície slnečnými lúčmi a UV žiarením a používať opaľovacie krémy s vysokým ochranným faktorom.

Infekcie

Pacienti liečení imunosupresívami vrátane lieku Myclausen majú zvýšené riziko oportúnnych infekcií

(bakteriálnych, hubových, vírusových a prozoálnych), fatálnych infekcií a sepsy (pozri časť 4.8). Medzi tieto infekcie patria pôvodne latentné reaktivované vírusové infekcie, ako je napr. reaktivovaná vírusová hepatitída typu B alebo typu C a infekcie spôsobené polymavírusmi (BK vírus spojený

s nefropatiou, JC vírus spojený s progresívnou multifokálnou leukoencefalopatiou PML). U pacientov nosičov liečených imunosupresívami boli hlásené prípady hepatitídy typu B alebo hepatitídy typu C. Tieto infekcie sú často spojené s vysokou imunosupresívnou záťažou a môžu viesť k vážnym alebo fatálnym stavom, ktoré majú lekári zohľadniť v diferenciálnej diagnóze u imunosupresívnych pacientov so zhoršenou funkciou obličiek alebo renálnou funkciou alebo neurologickými príznakmi. Kyselina mykofenolová má cytostatický účinok na B- a T-lymfocyty, preto môže dôjsť k zhoršeniu závažnosti ochorenia COVID-19 a má sa zvážiť vhodný klinický postup.

U pacientov, ktorí užívali mykofenolátmofetil v kombinácii s inými imunosupresívami, boli hlásené prípady hypogamaglobulinémie súvisiacej s recidivujúcimi infekciami. V niektorých z týchto prípadov viedla zmena liečby z mykofenolátmofetilu na alternatívne imunosupresívum k návratu hladín IgG v sére do referenčného rozpätia. U pacientov liečených mykofenolátmofetilom, u ktorých vzniknú recidivujúce infekcie, sa majú merať hladiny imunoglobulínov v sére. V prípade pretrvávajúcej, klinicky významnej hypogamaglobulinémie sa má zvážiť vhodný klinický postup pri zohľadnení silných cytostatických účinkov, ktoré má kyselina mykofenolová na T- a B-lymfocyty.

U dospelých a detí, ktorí užívali mykofenolátmofetil v kombinácii s inými imunosupresívami, boli publikované hlásenia prípadov bronchiektázií. V niektorých z týchto prípadov viedla zmena liečby z mykofenolátmofetilu na alternatívne imunosupresívum k zlepšeniu respiračných príznakov. Riziko bronchiektázií môže súvisieť s hypogamaglobulinémiou alebo s priamym účinkom MPA na pľúca. Hlásené boli aj izolované prípady intersticiálnej pľúcnej choroby a pľúcnej fibrózy, z ktorých niektoré skončili fatálne (pozri časť 4.8). Odporúča sa vyšetriť pacientov, u ktorých vzniknú pretrvávajúce pľúcne príznaky, ako napríklad kašeľ a dyspnoe.

Krv a imunitný systém

Pacienti liečení liekom Myclausen musia byť sledovaní z hľadiska možného vzniku neutropénie. Vznik neutropénie môže mať súvislosť so samotným liekom Myclausen, inými súčasne podávanými liekmi, vírusovými infekciami alebo kombináciou uvedených prípadov. U pacientov liečených liekom Myclausen sa musí vyšetrovať úplný krvný obraz týždenne počas prvého mesiaca, dvakrát mesačne počas druhého a tretieho mesiaca liečby a potom v mesačných intervaloch počas prvého roka liečby. Ak sa vyvinie neutropénia (absolútny počet neutrofilov < 1,3 x 10³/μl), je vhodné prerušiť alebo ukončiť terapiu liekom Myclausen.

U pacientov, ktorí boli liečení mykofenolátmofetilom v kombinácii s ďalšími imunosupresívami, sa objavili prípady čistej aplázie červených krviniek (PRCA). Mechanizmus čistej aplázie červených krviniek spôsobenej mofetilmykofenolátom je neznámy. Čistú apláziu červených krviniek je možné odstrániť znížením dávkovania alebo prerušením užívania lieku Myclausen. Na minimalizáciu rizika rejekcie štepu (pozri časť 4.8) sa zmeny v liečbe liekom Myclausen majú uskutočniť len za predpokladu patričného dohľadu nad pacientom s transplantátom.

Pacienti užívajúci liek Myclausen majú byť poučení o potrebe bezodkladného hlásenia akýchkoľvek príznakov infekcie, neočakávaných modrín a krvácania, či akéhokoľvek iného prejavu zlyhania funkcie kostnej drene.

Pacienti majú byť upozornení, že počas terapie liekom Myclausen môžu byť vakcinácie menej účinné a podávaniu živých oslabených vakcín sa majú vyhnúť (pozri časť 4.5). Vakcinácia proti chrípke je možná. Predpisujúci lekár sa má riadiť národnými pokynmi pre chrípkovú vakcináciu.

Gastrointestinálny trakt

Podávanie mykofenolát mofetilu bolo spojené so zvýšeným výskytom nežiaducich účinkov na gastrointestinálny trakt vrátane zriedkavých prípadov ulcerácie, krvácania a perforácie. Z toho dôvodu sa má opatrne podávať liek Myclausen pacientom s aktívnymi závažnými ochoreniami gastrointestinálneho traktu.

Mykofenolát mofetil je inhibítorom IMPDH (inozín monofosfát dehydrogenázy). Z toho dôvodu sa teoreticky nemá podávať u pacientov so zriedkavou dedičnou deficienciou hypoxantín-guanín-fosforibozyl-transferázy (HGPRT), ako napríklad, s Lesch-Nyhanovým a Kelley-Seegmillerovým syndrómom.

Interakcie

Opatrnosť je potrebná pri zmene kombinovanej liečby z režimov obsahujúcich imunosupresíva, ktoré interferujú s enterohepatálnou recirkuláciou MPA, napr. cyklosporín, na imunosupresíva bez tohto vplyvu, napr. takrolimus, sirolimus, belatacept, alebo pri opačnej zmene, pretože to môže viesť

k zmenám v expozícii MPA. Liečivá, ktoré interferujú s enterohepatálnym obehom MPA (napr. cholestyramín, antibiotiká), sa majú používať opatrne z dôvodu ich potenciálu znižovať plazmatické hladiny a účinnosť Myclausenu (pozri tiež časť 4.5). Pri zmene liečby (napr.

z cyklosporínu na takrolimus alebo opačne) je u pacientov s vysokým imunologickým rizikom (napr. riziko rejekcie, liečba antibiotikami, pridanie alebo vysadenie interagujúceho lieku) vhodné sledovať terapeutický účinok MPA, alebo sa má zabezpečiť adekvátna imunosupresívna liečba.

Liek Myclausen sa neodporúča podávať súčasne s azatioprínom, pretože uvedená kombinácia nebola

preskúmaná.

Pomer riziko/úžitok mofetilmykofenolátu v kombinácii so sirolimusom nebol stanovený (pozri taktiež časť 4.5).

Osobitné populácie

U starších pacientov v porovnaní s mladšími jedincami môže existovať zvýšené riziko nežiaducich

udalostí, ako napr. niektorých druhov infekcií (vrátane invazívnej formy cytomegalovírusovej

infekcie), možného gastrointestinálneho krvácania a pľúcneho edému (pozri časť 4.8).

Teratogénne účinky

Mykofenolát je silný ľudský teratogén. Po expozícii MMF počas gravidity boli hlásené spontánne potraty (výskyt 45 - 49 %) a vrodené malformácie (odhadovaný výskyt 23 - 27 %). Myclausen je preto kontraindikovaný v tehotenstve, iba ak neexistuje vhodná alternatívna liečba na prevenciu rejekcie transplantátu. Pacientky vo fertilnom veku majú byť pred liečbou, počas liečby a po ukončení liečby Myclausenom upozornené na riziká a majú dodržiavať odporúčania uvedené v časti 4.6. (napr. metódy antikoncepcie, vyšetrenie tehotenstva). Lekári sa majú uistiť, že ženy užívajúce mykofenolát rozumejú rizikám poškodenia pre dieťa, nutnosti účinnej antikoncepcie a nutnosti okamžite informovať lekára

v prípade možnej gravidity.

Antikoncepcia (pozri časť 4.6)

Vzhľadom na robustné klinické dôkazy preukazujúce vysoké riziko potratu a vrodených malformácií, keď sa mofetilmykofenolát užíva v období gravidity, sa má vynaložiť maximálne úsilie, aby sa vyhlo gravidite počas liečby. Z tohto dôvodu musia ženy vo fertilnom veku pred začiatkom liečby, počas liečby a šesť týždňov po ukončení liečby Myclausenom používať aspoň jednu spoľahlivú metódu antikoncepcie (pozri časť 4.3), pokiaľ nie je zvolená metóda sexuálnej abstinencie. Aby sa minimalizovala možnosť zlyhania antikoncepcie a neplánovanej gravidity, je lepšie súčasne používať dve vzájomne sa doplňujúce metódy antikoncepcie.

Odporúčanie týkajúce sa antikoncepcie u mužov, pozri časť 4.6.

Edukačné materiály

V rámci pomoci pacientom, aby sa zabránilo expozícii mykofenolátu na plod a na poskytnutie dodatočných dôležitých informácií o bezpečnosti, držiteľ rozhodnutia o registrácii poskytne poskytovateľom zdravotnej starostlivosti edukačné materiály. Edukačné materiály zdôraznia upozornenia o teratogenite mykofenolátu, poskytnú rady v oblasti antikoncepcie pred začatím liečby a poučia o potrebe vyšetrenia gravidity. Povinnosťou lekárov bude odovzdať úplné informácie

o rizikách teratogenity a opatreniach na prevenciu gravidity ženám vo fertilnom veku a podľa potreby pacientom, mužom.

Dodatočné opatrenia

Pacienti v priebehu liečby a najmenej 6 týždňov po ukončení liečby mykofenolátom nesmú darovať krv. Muži nesmú v priebehu liečby a po dobu 90 dní od ukončenia liečby mykofenolátom darovať spermie.

Obsah sodíka

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej tablete, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

Acyklovir

Pri podávaní mofetilmykofenolátu s acyklovirom sa zistili vyššie plazmatické koncentrácie acykloviru v porovnaní s podávaním samotného acykloviru. Zmeny farmakokinetiky MPAG (fenolového glukuronidu MPA) (MPAG zvýšené o 8 %) boli minimálne a nie sú považované za klinicky významné. Keďže plazmatické koncentrácie MPAG, rovnako ako koncentrácie acykloviru sú zvýšené pri poruche funkcie obličiek, existuje v prípade mofetilmykofenolátu a acykloviru alebo ich

„prodrug“ foriem, napríklad valacykloviru, možnosť súťaženia na úrovni tubulárnej sekrécie a môže dôjsť k ďalšiemu zvýšeniu koncentrácie oboch liečiv.

Antacidá a inhibítory protónovej pumpy (PPI)

Pri súčasnom podaní mykofenolátmofetilu a antacíd, ako je hydroxid hlinitý a horečnatý a PPI-vrátane lansoprazolu a pantoprazolu, bolo pozorované zníženie hladiny MPA. Porovnaním podielu rejekcií transpalantátu a podielu strát transplantátu u pacientov liečených mykofenolátmofetilu

a užívajúcich resp. neužívajúcich PPI, neboli pozorované signifikantné zmeny. Tieto údaje podporujú

extrapoláciu tohto nálezu na všetky antacidá, pretože zníženie hladiny, keď bol mykofenolátmofetilu podávaný súčasne s hydroxidom hlinitým a horečnatým, je podstatne nižšie, ako v prípade súčasného podávania mykofenolátmofetilu s PPI.

Lieky interferujúce s enterohepatálnou recirkuláciou (napr. cholestyramín, cyklosporín A, antibiotiká) Lieky interferujúce s enterohepatálnou recirkuláciou sa musia podávať opatrne, nakoľko môžu znižovať účinnosť Myclausenu.

Cholestyramín

U zdravých jedincov užívajúcich cholestyramín v dávke 4 g trikrát denne (TID) počas 4 dní sa po podaní jednorazovej dávky 1,5 g mofetilmykofenolátu zistilo zníženie AUC MPA o 40 % (pozri časť 4.4 a časť 5.2). Je potrebná opatrnosť pri súbežnom podávaní z dôvodu potenciálneho zníženia účinnosti lieku Myclausen.

Cyklosporín A

Mofetilmykofenolát nemá žiadny vplyv na farmakokinetiku cyklosporínu A (CsA).

Naopak, ak sa súbežná liečba CsA ukončí, má sa očakávať zvýšenie AUC MPA približne o 30 %. CsA interferuje s enterohepatálnym obehom MPA, čo vedie k zníženiu expozície MPA o 30 - 50 % u pacientov po transplantácii obličiek liečených mykofenolát mofetilom a CsA v porovnaní

s pacientmi, ktorí dostávajú sirolimus alebo belatacept a podobné dávky mykofenolát mofetilu (pozri tiež časť 4.4). Naopak, zmeny expozície MPA sa majú očakávať, keď sa pacientom mení liečba z CsA na niektoré z imunosupresív, ktoré neinterferuje s enterohepatálnym obehom MPA.

Antibiotiká, ktoré eliminujú baktérie produkujúce β-glukuronidázu v črevách (napr. skupiny antibiotík ako aminoglykozidy, cefalosporíny, fluórchinolóny a penicilín) môžu interferovať s enterohepatálnou recirkuláciou MPAG/MPA, čo vedie k zníženiu systémovej expozície MPA. Informácie

o nasledujúcich antibiotikách sú dostupné:

Ciprofloxacín alebo amoxicilín s kyselinou klavulánovou

Pokles (minimálnych) koncentrácií MPA o asi 50 % pred podaním ďalšej dávky sa zaznamenal

u pacientov s transplantovanou obličkou v dňoch bezprostredne po začatí perorálneho podávania ciprofloxacínu alebo amoxicilínu s kyselinou klavulánovou. Pri neprerušenom užívaní antibiotík majú tieto účinky tendenciu slabnúť a po prerušení liečby antibiotikami miznú v priebehu niekoľkých dní. Zmena úrovne pred užívaním lieku nemusí presne reprezentovať zmeny v celkovej expozícii MPA. Preto zmena v dávkovaní Myclausenu nemusí byť potrebná vzhľadom na nedostatok klinických údajov ohľadom dysfunkcie štepu. Avšak je nutné dôsledné lekárske monitorovanie počas kombinovanej terapie a krátko po terapii antibiotikami.

Norfloxacín a metronidazol

U zdravých dobrovoľníkov sa nepozorovala žiadna signifikantná interakcia, keď sa mofetilmykofenolát podával súbežne s norfloxacínom alebo s metronidazolom samostatne. Naproti tomu, kombinácia norfloxacínu a metronidazolu po jednorazovej dávke mofetilmykofenolátu znížila expozíciu MPA približne o 30 %.

Trimetoprim/sulfametoxazol

Nebol pozorovaný žiadny vplyv na biologickú dostupnosť MPA.

Lieky, ktoré ovplyvňujú glukuronidáciu (napríklad isavukonazol, telmisartan)

Súbežné podávanie liekov, ktoré ovplyvňujú glukuronidáciu MPA, môže zmeniť expozíciu MPA. Pri podávaní týchto liekov súbežne s Myclausenom sa preto odporúča opatrnosť.

Isavukonazol

Počas súbežného podávania isavukonazolu sa pozorovalo zvýšenie expozície (AUC0-∞) MPA o 35 %.

Telmisartan

Súbežné podávanie telmisartanu a mykofenolát mofetilu viedlo k približne 30 % zníženiu koncentrácií

MPA. Telmisartan mení elimináciu MPA zosilnením expresie PPAR gama (gama receptor aktivovaný

proliferátorom peroxizómu), čo následne vedie k zosilneniu expresie a aktivity izoformy 1A9 uridíndifosfát glukuronyltransferázy (UGT1A9). Pri porovnaní výskytu prípadov odvrhnutia transplantátu, výskytu prípadov straty štepu alebo profilov nežiaducich udalostí medzi pacientmi liečenými mykofenolát mofetilom, ktorí súbežne užívali telmisartan a tými, ktorí ho súbežne neužívali, sa nepozorovali žiadne klinické dôsledky farmakokinetických liekových interakcií (drug-drug interactions).

Ganciklovír

Z výsledkov štúdie založenej na jednodávkovom podávaní odporúčaných dávok perorálne podávaného mykofenolátu a i.v. podávaného ganciklovíru a známych účinkov poruchy funkcie obličiek na farmakokinetiku mykofenolát mofetilu (pozri časť 4.2) a ganciklovíru sa očakáva, že súčasné podávanie týchto liekov (ktoré kompetitujú v mechanizme renálnej tubulárnej sekrécie) bude viesť k zvýšeniu koncentrácií MPAG a ganciklovíru. Neočakáva sa významná zmena farmakokinetiky MPA a úprava dávky lieku Myclausen nie je požadovaná. U pacientov s poruchou funkcie obličiek, ktorým sa podáva súčasne liek Myclausen a ganciklovír alebo jeho „prodrug“ formy, napr. valganciklovir, má byť dodržané odporúčané dávkovanie pre ganciklovír a pacienti majú byť starostlivo monitorovaní.

Perorálna antikoncepcia

Súbežné podávanie mykofenolátmofetilu neovplyvnilo farmakodynamiku a farmakokinetiku perorálnych kontraceptív v klinicky významnej miere (pozri tiež časť 5.2).

Rifampicín

U pacientov, ktorí neužívajú tiež cyklosporín, viedlo súbežné podávanie mykofenolátmofetilu a rifampicínu k zníženiu expozície MPA (AUC0-12 h) z 18 % na 70 %. Z tohto dôvodu sa odporúča monitorovať expozičné hladiny MPA a podľa toho upraviť dávky lieku Myclausen, aby sa zachovala klinická účinnosť, keď sa rifampicín podáva súbežne.

Sevelamer

Pozorovalo sa zníženie Cmax MPA o 30 % a AUC0-12h o 25 %, bez klinických následkov (t.j. rejekcie štepu)keď sa mykofenolátmofetil súbežne podával so sevelamerom. Myclausen sa však odporúča podávať aspoň hodinu pred užitím sevelameru alebo tri hodiny po užití, aby sa minimalizoval vplyv na absorpciu MPA. Okrem sevelameru nie sú žiadne údaje o mykofenolátmofetile s viazačmi fosfátov.

Takrolimus

U pacientov s hepatálnym transplantátom, u ktorých sa liečba začala mykofenolátmofetilom

a takrolimusom, AUC a Cmax MPA, aktívneho metabolitu mykofenolátmofetilu, neboli signifikantne ovplyvnené súbežným podaním s takrolimusom. Došlo však k zvýšeniu AUC takrolimusu približne o 20 % pri viacnásobnom podávaní mykofenolátmofetilu (1,5 g BID) pacientom po transplantácii

pečene užívajúcim takrolimus. Ale u pacientov po renálnej transplantácii sa koncentrácia takrolimusu nemení podávaním mykofenolátmofetilu (pozri tiež časť 4.4).

Živé vakcíny

Živé vakcíny sa nemajú podávať pacientom s oslabenou imunitnou odpoveďou. Protilátková odpoveď na iné vakcíny môže byť znížená (pozri tiež časť 4.4).

Pediatrická populácia

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

Možné interakcie

Spoločné podanie probenecidu a mofetilmykofenolátu opiciam viedlo k trojnásobnému zvýšeniu plazmatickej hodnoty AUC MPAG. Z toho dôvodu môžu iné liečivá vylučované renálnou tubulárnou sekréciou súťažiť s MPAG, čím môže dôjsť k zvýšeniu plazmatických koncentrácií MPAG alebo iných liečiv vylučovaných renálnou tubulárnou sekréciou.

Ženy vo fertilnom veku

Počas užívania mykofenolátu sa musí vyhnúť gravidite. Z tohto dôvodu musia ženy vo fertilnom veku pred začiatkom liečby, počas liečby a šesť týždňov po ukončení liečby Myclausenom používať aspoň jednu spoľahlivú metódu antikoncepcie (pozri časť 4.3), pokiaľ nie je zvolená metóda sexuálnej abstinencie. Je lepšie súbežne používať dve vzájomne sa doplňujúce metódy antikoncepcie.

Gravidita

Myclausen je kontraindikovaný v priebehu gravidity, s výnimkou prípadu, ak nie je dostupná alternatívna liečba na prevenciu rejekcie transplantátu. Liečba nesmie začať bez preukázania negatívneho výsledku tehotenského testu, aby sa zabránilo náhodnému užívaniu v tehotenstve (pozri časť 4.3).

Pacientky v reprodukčnom veku majú byť na začiatku liečby upovedomené o zvýšenom riziku potratu

a vrodených malformácií a poučené o prevencii a plánovaní gravidity.

Pred začiatkom liečby Myclausenom sa musia u pacientok vo fertilnom veku potvrdiť dva negatívne výsledky tehotenských testov zo séra alebo z moču so senzitivitou minimálne 25 mIU/ml, aby sa zabránilo náhodnému vystaveniu embrya mykofenolátu. Odporúča sa vykonať druhý test o 8 - 10 dní neskôr. V prípadoch transplantácií orgánov od zosnulých darcov, ak nie je možné vykonať dva testy s odstupom 8 - 10 dní pred začiatkom liečby (z dôvodu načasovania dostupnosti transplantovaného orgánu), tehotenský test musí byť vykonaný bezprostredne pred začiatkom liečby a následný test

o 8 - 10 dní neskôr. Vyšetrenie gravidity má byť vykonané opakovane podľa klinickej potreby (napr. pri akomkoľvek vynechaní používania antikoncepcie). Výsledky všetkých tehotenských testov majú byť odkomunikované pacientkám. Pacientky sa majú poučiť o tom, aby v prípade gravidity okamžite vyhľadali svojho lekára.

Mykofenolát je silný ľudský teratogén so zvýšeným rizikom výskytu prípadov spontánnych potratov

a vrodených malformácii v prípade expozície počas gravidity

• Výskyt spontánnch potratov bol hlásený u 45 – 49 % ehotných pacientok po expozícii mofetilmykofenolátu, v porovnaní s 12 – 33 % výskytom u pacientok po transplantácii solídnych orgánov liečených imunosupresívami inými ako mofetilmykofenolát.

• Na základe hlásení z literatúry bol výskyt malformácii u 23-27 % živých pôrodov u žien vystavených pôsobeniu mofetilmykofenolátu počas gravidity (v porovnaní s výskytom 2 až 3 % živých pôrodov z celkovej populácie a približne s výskytom 4 až 5 % živých pôrodov po transplantácii solídneho orgánu liečených imunosupresívami inými ako mofetilmykofenolát).

  Po uvedení na trh boli pozorované vrodené malformácie, vrátane viacpočetných malformácií, u detí tehotných pacientok, ktoré užívali Myclausen počas gravidity v kombinácii s inými imunosupresívami. Najčastejšie boli hlásené nasledujúce malformácie.

• Abnormalita ucha (napr. abnormálne formované alebo nevyvinuté vnútorné ucho), atrrézia

  vonkajšieho zvukovodu (stredné ucho);

• Malformácie tváre ako rázštep pery, rázštep podnebia, mikrognácia (menšia dolná čelusť)

  a orbitálny hypertelorizmus (nadmerná vzdialenosť očí);

• Malformácie oka (napr. kolobóm);

• Vrodené srdcové poruchy ako napríklad defekt predsieňového a komorového septa;

• Malformácie prstov (napr. polydaktýlia, syndaktýlia);

• Tracheoezofageálne malformácie (napr. atrézia pažeráka);

• Malformácie nervového systému ako sú spina bifida;

• Abnormality obličiek.

  Navyše sa objavili ojedinelé hlásenia nasledujúcich malformácií:

• Mikroftalmia;

• Vrodená cysta plexus chorioideus;

• Agenéza septum pellucidum;

• Agenéza čuchového nervu.

  Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Dojčenie

  Obmedzené údaje preukázali, že kyselina mykofenolová sa vylučuje do ľudského mlieka. Vzhľadom na možnosť závažných nežiaducich účinkov kyseliny mykofenolovej na dojčené deti je liek Myclausen kontraindikovaný u dojčiacich matiek (pozri časť 4.3).

  Muži

  Dostupné obmedzené množstvo klinických údajov nepoukazuje na zvýšené riziko malformácií alebo

  potratu po expozícii otca mofetilmykofenolátu.

  MPA je silný teratogén. Nie je známe, či je MPA prítomný v semene. Výpočty založené na údajoch získaných u zvierat ukazujú, že maximálne množstvo MPA, ktoré by mohlo byť prenesené na ženu, je také nízke, že by pravdepodobne nemalo žiadny účinok. V štúdiách na zvieratách sa preukázalo, že mykofenolát v koncentráciách, ktoré iba v malej miere prevyšovali tie, ktoré sa dosahujú pri terapeutickej expozícii u ľudí, je genotoxický, a preto sa nedá úplne vylúčiť riziko genotoxických účinkov na spermiové bunky.

  Preto sa odporúčajú nasledujúce preventívne opatrenia: odporúča sa, aby sexuálne aktívni pacienti alebo ich partnerky používali spoľahlivú antikoncepciu počas liečby pacienta a aspoň 90 dní po ukončení liečby mofetilmykofenolátom. Pacienti v reprodukčnom veku majú byť upozornení na možné riziká súvisiace so splodením dieťaťa a majú ich prediskutovať s kvalifikovaným zdravotníckym pracovníkom.

  Fertilita

  Mofetil-mykofenolát podávaný v perorálnych dávkach do 20 mg/kg/deň nemal žiadny vplyv

  na plodnosť samcov potkanov. Systémová expozícia po podaní tejto dávky predstavuje

  2- až 3-násobok klinickej expozície pri odporúčanom klinickom dávkovaní 2 g/deň u pacientov po transplantácii obličiek a 1,3- až 2-násobok klinickej expozície pri odporúčanom klinickom dávkovaní 3 g/deň u pacientov po transplantácii srdca. V štúdiách zameraných na ovplyvnenie

  plodnosti a rozmnožovania u samičiek potkanov, perorálne dávky 4,5 mg/kg/deň spôsobovali vznik malformácií (vrátane anoftalmie, agnácie a hydrocefalu) u prvej generácie potomstva bez prítomnosti toxicity u matky. Systémová expozícia pri tejto dávke bola približne 0,5-násobkom klinickej expozície pri odporúčanom klinickom dávkovaní 2 g/deň u pacientov po transplantácii obličiek a približne

  0,3-násobkom klinickej expozície pri odporúčanom klinickom dávkovaní 3 g/deň u pacientov

  po transplantácii srdca. Nezistil sa žiaden vplyv na plodnosť alebo parametre rozmnožovania u matiek alebo u nasledujúcej generácie.

Mofetilmykofenolát má mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Mofetilmykofenolát môže spôsobiť somnolenciu, zmätenosť, závrat, tremor alebo hypotenziu, a preto sa odporúča, aby boli pacienti pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov obozretní.

Súhrn bezpečnostného profilu

Medzi najčastejšie a/alebo najzávažnejšie nežiaduce reakcie , ktoré súviseli s podávaním mofetilmykofenolátu v kombinácii s cyklosporínom a kortikosteroidmi, patrili hnačka (až do 52,6 %), leukopénia (až do 45,8 %), bakteriálne infekcie (až do 39,9 %) a vracanie (až do 39,1 %). Okrem toho existujú dôkazy aj o zvýšenom výskyte niektorých druhov infekčných ochorení (pozri časť 4.4).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nežiaduce reakcie, ktoré boli hlásené v klinických skúšaniach a po uvedení lieku na trh, sú uvedené v tabuľke 1 podľa triedy orgánových systémov (system organ class, SOC) MedDRA spolu s frekvenciami ich výskytu. Príslušná kategória frekvencie pre každú nežiaducu reakciu je založená na nasledovnej konvencii: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov). Vzhľadom na to, že medzi pacientmi po transplantáciách rôznych orgánov, po ktorých je mofetilmykofenolát indikovaný, boli pozorované veľké rozdiely vo frekvencii niektorých nežiaducich reakcií, frekvencia je prezentovaná osobitne pre pacientov po transplantácii obličky, pacientov po transplantácii pečene a pacientov po transplantácii srdca.

Tabuľka 1 Nežiaduce reakcie

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Malignity

Pacienti liečení imunosupresívami vrátane kombinácie liekov zahŕňajúcej mykofenolátmofetil sú vystavení zvýšenému riziku vzniku lymfómov a iných nádorových ochorení, najmä kože (pozri časť 4.4). Údaje trojročného sledovania bezpečnosti u pacientov s obličkovým a srdcovým transplantátom neodhalili neočakávané zmeny vo výskyte nádorových ochorení v porovnaní s 1 - ročnými údajmi. Pacienti s pečeňovým transplantátom boli sledovaní aspoň 1 rok, ale menej ako 3 roky.

Infekcie

Všetci pacienti liečení imunosupresívami majú zvýšené riziko bakteriálnych, vírusových a hubových infekcií (niektoré z nich sa môžu skončiť fatálne) vrátane infekcií spôsobených oportúnnymi patogénmi a latentných reaktivovaných vírusových infekcií. Riziko sa zvyšuje s celkovou imunosupresívnou záťažou (pozri časť 4.4). Najzávažnejšie infekcie boli sepsa, peritonitída, meningitída, endokarditída, tuberkulóza a atypická mykobakteriálna infekcia. V kontrolovaných

klinických štúdiách u pacientov sledovaných minimálne 1 rok po transplantácii obličky, srdca a pečene sa zistilo, že najčastejšími oportúnnymi infekciami u pacientov užívajúcich mofetilmykofenolát (2 g alebo 3 g denne) v kombinácii s inými imunosupresívami boli candida mucocutaneus, CMV virémia/syndróm a Herpes simplex. Percentuálny podiel pacientov s CMV virémiou/syndrómom bol 13,5 %. U pacientov liečených imunosupresívami vrátane mofetilmykofenolátu boli hlásené prípady nefropatie súvisiacej s BK vírusom ako aj prípady progresívnej multifokálnej leukoencefalopatie (PML) súvisiacej s JC vírusom.

Poruchy krvi a lymfatického systému

Cytopénie vrátane leukopénie, anémie, trombocytopénie a pancytopénie sú známymi rizikami súvisiacimi s mofetilmykofenolátom a môžu viesť alebo prispieť k výskytu infekcií a hemorágií (pozri časť 4.4). Hlásené boli agranulocytóza a neutropénia; preto sa odporúča pravidelné sledovanie pacientov užívajúcich mofetilmykofenolát (pozri časť 4.4). U pacientov liečených mofetilmykofenolátom boli hlásené prípady aplastickej anémie a zlyhania funkcie kostnej drene,

z ktorých niektoré boli fatálne. U pacientov liečených mofetilmykofenolátom sa objavili prípady čistej aplázie červených krviniek (PRCA) (pozri časť 4.4).

U pacientov liečených mofetilmykofenolátom sa objavili izolované prípady abnormálnej morfológie neutrofilov vrátane získanej Pelgerovej-Huetovej anomálie. Tieto zmeny nie sú spájané s poškodenou funkciou neutrofilov. Pri hematologickom vyšetrení môžu tieto zmeny naznačovať „posun

doľava“ v zrelosti neutrofilov, čo môže byť chybne interpretované ako prejav infekcie u

imunosuprimovaných pacientov akými sú pacienti, ktorí dostávajú mofetilmykofenolát.

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Najzávažnejšími poruchami gastrointestinálneho traktu boli tvorba vredov a krvácanie, ktoré sú známymi rizikami súvisiacimi s mofetilmykofenolátom. Počas pivotných klinických skúšaní boli často hlásené vredy v ústach, vredy pažeráka, žalúdka, dvanástnika a čreva, často komplikované krvácaním, ako aj hemateméza, meléna a hemoragické formy gastritídy a kolitídy. Najčastejšími poruchami gastrointestinálneho traktu však boli hnačka, nauzea a vracanie. Endoskopické vyšetrenie vykonané

u pacientov s hnačkou súvisiacou s mofetilmykofenolátom odhalilo izolované prípady atrofie

črevných klkov (pozri časť 4.4).

Hypersenzitivita

Boli hlásené hypersenzitívne reakcie vrátane angioneurotického edému a anafylaktickej reakcie.

Stavy v gravidite, v šestonedelí a v perinatálnom období

U pacientok vystavených pôsobeniu mofetilmykofenolátu boli hlásené prípady spontánnych potratov,

prevažne v prvom trimestri, pozri časť 4.6.

Vrodené poruchy

Po uvedení na trh boli u detí pacientov vystavených mofetilmykofenolátu v kombinácii s inými

imunosupresívami pozorované vrodené malformácie, pozri časť 4.6.

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

U pacientov liečených mykofenolátmofetilom v kombinácii s inými imunosupresívami boli hlásené izolované prípady intersticiálnej pľúcnej choroby a pulmonálnej fibrózy, niektoré boli fatálne. U detí a dospelých boli hlásené aj prípady bronchiektázií.

Poruchy imunitného systému

U pacientov, ktorí užívali mykofenolát mofetil v kombinácii s inými imunosupresívami, bola hlásená hypogamaglobulinémia.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Počas pivotných klinických skúšaní bol veľmi často hlásený edém vrátane periférneho edému, edému tváre a skrotálneho edému. Veľmi často bola hlásená aj muskuloskeletálna bolesť, napríklad myalgia a bolesť šije a chrbta.

Akútny zápalový syndróm spojený s inhibítormi de novo syntézy purínov bol popísaný zo skúseností po uvedení lieku na trh ako paradoxná prozápalová reakcia súvisiaca s mofetilmykofenolátom

a kyselinou mykofenolovou, charakterizovaná horúčkou, artralgiou, artritídou, bolesťou svalov

a zvýšenými zápalovými markermi. Prípady z literatúry preukázali rýchle zlepšenie po vysadení lieku.

Osobitné populácie

Pediatrická populácia

Typ a frekvencia nežiaducich reakcií v klinickej štúdii, ktorej sa zúčastnilo 92 pediatrických pacientov vo veku od 2 do 18 rokov, kde bol mofetilmykofenolát podávaný perorálne v dávke 600 mg/m2 dvakrát denne, boli všeobecne podobné účinkom pozorovaným u dospelých pacientov, ktorí dostávali 1 g mofetilmykofenolátu dvakrát denne. V porovnaní s dospelými sa však nasledujúce s liečbou súvisiace nežiaduce účinky vyskytli častejšie u pediatrických pacientov, najmä u detí vo veku do

6 rokov: hnačka, sepsa, leukopénia, anémia a infekcia.

Starší

U starších pacientov (≥ 65 rokov) môže vo všeobecnosti existovať zvýšené riziko výskytu nežiaducich reakcií spôsobených imunosupresiou. U starších pacientov užívajúcich mofetilmykofenolát

v kombinácii s inými imunosupresívami môže existovať zvýšené riziko niektorých druhov infekcií (vrátane cytomegalovírusového invazívneho ochorenia tkaniva) a možného gastrointestinálneho krvácania a pľúcneho edému v porovnaní s mladšími jedincami.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

Hlásenia o predávkovaní mofetilmykofenolátom sa získali z klinických štúdií

a počas postmarketingových skúseností. V mnohých z týchto prípadov neboli hlásené žiadne nežiaduce udalosti. V tých prípadoch predávkovania, v ktorých boli hlásené nežiaduce udalosti, tieto udalosti spadajú do známeho bezpečnostného profilu lieku.

Očakáva sa, že predávkovanie mofetilmykofenolátom môže eventuálne viesť k nadmernému potlačeniu imunitného systému a k zvýšeniu vnímavosti pacienta voči infekčným ochoreniam

a k útlmu kostnej drene (pozri časť 4.4). Ak sa vyvinie neutropénia, má sa prerušiť podávanie lieku

Myclausen alebo znížiť dávka (pozri časť 4.4).

Nie je predpoklad, že hemodialýza odstráni klinicky signifikantné množstvo MPA alebo MPAG. Sekvestranty žlčových kyselín, napr. cholestyramín, môžu odstraňovať MPA znižovaním enterohepatálnej recirkulácie liečiva (pozri časť 5.2).