FABHALTA 200 mg tvrdé kapsuly

Iptakopan
2

Inhibítory komplementu Imunosupresíva

Terapeutické indikácie

Dávkovanie a spôsob podávania

Zoznam interakcií

Obmedzenia

Preskripčné informácie

Indikačná skupina

59 - IMMUNOPRAEPARATA

Spôsob úhrady

Liek nie je v zozname.

Režim výdaja

R - Viazaný na lekársky predpis

Indikačné obmedzenie úhrady

Žiadne data

Ďalšie informácie

Meno LP

FABHALTA 200 mg tvrdé kapsuly

Zloženie

Žiadne data

Lieková forma

Tvrdá kapsula

Držiteľ registrácie

Novartis Europharm Limited

Posledná aktualizácia SmPC

19. 12. 2025

Použiť aplikáciu Mediately

Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.

Skenujte pomocou kamery v telefóne.

4.9

Viac ako 36k hodnotení

Použiť aplikáciu Mediately

Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.

4,9 hviezd, viac ako 20 000 hodnotení

SPC - FABHALTA 200 mg

Terapeutické indikácie

Paroxyzmálna nočná hemoglobinúria

FABHALTA je indikovaná ako monoterapia na liečbu dospelých pacientov s paroxyzmálnou nočnou

hemoglobinúriou (paroxysmal nocturnal haemoglobinuria, PNH), ktorí majú hemolytickú anémiu. Glomerulopatia komplementu 3

FABHALTA je indikovaná v kombinácii s inhibítorom renín-angiotenzínového systému (renin-angiotensin system, RAS) na liečbu dospelých pacientov s glomerulopatiou komplementu 3 (complement 3 glomerulopathy, C3G) alebo u pacientov, ktorí netolerujú inhibítor RAS, alebo u ktorých je inhibítor RAS kontraindikovaný (pozri časť 5.1).

Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Odporúčaná dávka je 200 mg užívaná perorálne dvakrát denne.

Zdravotnícki pracovníci majú poučiť pacientov o dôležitosti dodržiavania režimu dávkovania.

U pacientov s PNH je dodržiavanie liečby dôležité, aby sa minimalizovalo riziko hemolýzy (pozri

časť 4.4).

Pacient má byť poučený, aby v prípade vynechania dávky alebo dávok lieku užil jednu dávku čo najskôr (hoci aj krátko pred nasledujúcou plánovanou dávkou), a potom pokračoval v pravidelnom režime dávkovania. U pacientov s PNH, ktorí vynechali viac po sebe nasledujúcich dávok treba sledovať možné prejavy a príznaky hemolýzy.

PNH je ochorenie, ktoré vyžaduje chronickú liečbu. Vysadenie tohto lieku sa neodporúča, pokiaľ to nie je klinicky indikované (pozri časť 4.4).

Pacienti s PNH, ktorí prechádzajú z anti-C5 (ekulizumab, ravulizumab) alebo iných terapií PNH na iptakopan

Na zníženie potenciálneho rizika hemolýzy pri náhlom prerušení liečby:

U pacientov, ktorí prechádzajú z ekulizumabu, sa má liečba iptakopanom začať najneskôr

1 týždeň po poslednej dávke ekulizumabu.
U pacientov, ktorí prechádzajú z ravulizumabu, sa má liečba iptakopanom začať najneskôr

6 týždňov po poslednej dávke ravulizumabu.

Prechody z iných ihbítorov komplementu ako ekulizumab a ravulizumab neboli skúmané.

Pacienti s C3G po transplantácii obličky (recidivujúca C3G)

Diagnóza recidivujúcej C3G sa má stanoviť na základe histologickej depozície C3 v glomeruloch transplantovanej obličky. Depozícia C3 môže byť zistená v rutinnej biopsii po transplantácii; v opačnom prípade sa má vykonať biopsia, keď klinické príznaky naznačujú recidivujúcu C3G. Tak ako v štúdii X2202 (pozri časť 5.1), liečba iptakopanom sa môže začať pred nástupom klinických príznakov, ako je pokles odhadovanej rýchlosti glomerulárnej filtrácie (eGFR) alebo zvýšenie pomeru bielkovín ku kreatinínu v moči (UPCR). Skúsenosti s používaním iptakopanu u pacientov s recidivujúcou C3G po transplantácii v klinických štúdiách sú obmedzené (pozri časť 5.1).

Osobitné populácie

Starší pacienti

U pacientov vo veku 65 rokov a starších nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s miernou (eGFR medzi 60 a <90 ml/min) alebo stredne ťažkou (eGFR medzi 30 a

<60 ml/min) poruchou funkcie obličiek nie je potrebná žiadna úprava dávky. V súčasnosti nie sú k dispozícii žiadne údaje o pacientoch s ťažkou poruchou funkcie obličiek alebo o dialyzovaných pacientoch a nie je možné poskytnúť žiadne odporúčania pre dávkovanie (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie pečene

Použitie iptakopanu sa neodporúča u pacientov s ťažkou (trieda C podľa Child-Pughovej klasifikácie) poruchou funkcie pečene. U pacientov s miernou (trieda A podľa Child-Pughovej klasifikácie) alebo stredne ťažkou (trieda B podľa Child-Pughovej klasifikácie) poruchou funkcie pečene nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť iptakopanu u detí vo veku do 18 rokov neboli stanovené. K dispozícii nie sú

žiadne údaje. Spôsob podávania

Perorálne použitie.

Tento liek sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla (pozri časť 5.2).

Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Pacienti, ktorí v súčasnosti nie sú zaočkovaní proti Neisseria meningitidis a Streptococcus pneumoniae, pokiaľ riziko odloženia liečby nepreváži riziko vzniku infekcie spôsobenej týmito opuzdrenými baktériami (pozri časť 4.4)
Pacienti s neliečenou infekciou spôsobenou opuzdrenými baktériami, vrátane Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae alebo Haemophilus influenzae typu B, na začiatku liečby.

Zvláštne upozornenie

Závažné infekcie spôsobené opuzdrenými baktériami

Použitie inhibítorov komplementu, ako je iptakopan, môže predisponovať jednotlivé osoby

k závažným, život ohrozujúcim alebo fatálnym infekciám spôsobeným opuzdrenými baktériami.

Na zníženie rizika infekcie musia byť všetci pacienti očkovaní proti opuzdreným baktériám vrátane Neisseria meningitidis a Streptococcus pneumoniae. Odporúča sa zaočkovať pacientov vakcínou proti Haemophilus influenzae typu B, ak je táto vakcína k dispozícii. Zdravotnícki pracovníci sa majú riadiť odporúčaniami národného imunizačného programu.

Vakcíny sa majú podať najmenej 2 týždne pred podaním prvej dávky iptakopanu. Ak sa liečba musí začať pred očkovaním, pacienti majú byť zaočkovaní čo najskôr a antibakteriálnu profylaxiu majú dostať do 2 týždňov po podaní vakcíny.

V prípade potreby môžu byť pacienti preočkovaní, v súlade s odporúčaniami národného imunizačného

programu.

Očkovanie znižuje, ale nezabraňuje riziku závažnej infekcie. Závažná infekcia sa môže rýchlo stať život ohrozujúcou alebo fatálnou, ak nie je včas rozpoznaná a liečená. Pacienti majú byť informovaní o prvých prejavoch a príznakoch závažnej infekcie a majú byť sledovaní. V prípade podozrenia na infekciu treba pacientov okamžite vyšetriť a liečiť. Použitie iptakopanu počas liečby závažnej infekcie je možné zvážiť po zhodnotení rizík a prínosov (pozri časť 4.8).

Laboratórne sledovanie PNH

Pacienti s PNH užívajúci iptakopan majú byťpravidelne sledovaní kvôli príznakom a prejavom

hemolýzy, vrátane merania hladín laktátdehydrogenázy (LDH). Sledovanie prejavov PNH po prerušení liečby

V prípade, že sa liečba musí prerušiť, u pacientov s PNH je potrebné pozorne sledovať prejavy a príznaky hemolýzy najmenej 2 týždne po poslednej dávke. Tieto prejavy a príznaky zahŕňajú, ale nie sú obmedzené len na zvýšené hladiny LDH spolu s náhlym znížením hemoglobínu alebo veľkosti klonu PNH, únavu, hemoglobinúriu, bolesť brucha, dyspnoe, dysfágiu, erektilnú dysfunkciu alebo závažné nežiaduce cievne udalosti (major adverse vascular events, MAVE), vrátane venóznej alebo arteriálnej trombózy. Ak je potrebné prerušenie liečby, treba zvážiť alternatívnu liečbu.

Ak po vysadení iptakopanu dôjde k hemolýze, treba zvážiť opätovné začatie liečby. Súbežné podávanie s inými liekmi

Súbežné používanie iptakopanu a silných induktorov CYP2C8, UGT1A1, PgP, BCRP a OATP1B1/3 sa klinicky neskúmalo; preto sa súbežné používanie kvôli možnej zníženej účinnosti iptakopanu neodporúča (pozri časť 4.5). Ak nie je možné určiť alternatívny súbežne podávaný liek, u pacientov s PNH treba sledovať možné prejavy a príznaky hemolýzy.

Liečba pacientov s C3G

U pacientov s C3G liečených imunosupresívnymi liekmi sa môže pri iptakopane vyskytnúť mierne zníženie proteinúrie, čo je pravdepodobne spojené s rezistentnejšou povahou C3G k liečbe u týchto pacientov.

Nie sú žiadne skúsenosti s používaním iptakopanu u pacientov s C3G v natívnej obličke, ktorí majú proteinúriu nižšiu ako 1 g/g na začiatku liečby.

Edukačné materiály

Je potrebné zabezpečiť, aby všetci lekári, ktorí majú v úmysle predpísať FABHALTU, dostali edukačné materiály pre lekárov a aby sa s nimi oboznámili. Lekári musia pacientovi vysvetliť a prediskutovať s ním prínosy a riziká liečby FABHALTOU a musia mu poskytnúť informačný balíček pre pacienta. Pacient má byť poučený, aby vyhľadal okamžitú lekársku pomoc, ak po vysadení liečby spozoruje akýkoľvek prejav alebo príznak závažnej infekcie alebo závažnej hemolýzy (pacienti

s PNH).

Interakcie

Zoznam interakcií

Pridať k interakciám

Účinky iných liekov na iptakopan

Silné induktory CYP2C8, UGT1A1, PgP, BCRP a OATP1B1/3

Hoci sa súbežné podávanie iptakopanu a silných induktorov CYP2C8, UGT1A1, PgP, BCRP a OATP1B1/3 ako je rifampicín klinicky neskúmalo, súbežné používanie s iptakopanom sa kvôli možnej zníženej účinnosti iptakopanu neodporúča (pozri časť 4.4).

Účinky iptakopanu na iné lieky

Substráty CYP3A4

Údaje in vitro ukázali, že iptakopan má potenciál na indukciu CYP3A4 a môže znížiť expozíciu citlivým substrátom CYP3A4. Súbežné používanie iptakopanu a citlivých substrátov CYP3A4 sa klinicky neskúmalo. Opatrnosť je potrebná, ak sa vyžaduje súbežné podávanie iptakopanu a citlivých substrátov CYP3A4, najmä u pacientov s úzkym terapeutickým indexom (napr. karbamazepín, cyklosporín, ergotamín, fentanyl, pimozid, chinidín, sirolimus, takrolimus).

Substráty CYP2C8

Údaje in vitro ukázali, že iptakopan má potenciál pre časovo závislú inhibíciu CYP2C8 a môže zvýšiť expozíciu citlivým substrátom CYP2C8 ako sú repaglinid, dasabuvir alebo paklitaxel. Súbežné používanie iptakopanu a citlivých substrátov CYP2C8 sa klinicky neskúmalo. Opatrnosť je potrebná, ak sa vyžaduje súbežné podávanie iptakopanu a citlivých substrátov CYP2C8.

Fertilia, tehotenstvo a dojčenie

Gravidita

Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov o použití iptakopanu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame účinky z hľadiska reprodukčnej toxicity pri expozíciách medzi 2- a 8-násobkom expozície u ľudí pri maximálnej odporúčanej dávke pre ľudí (maximum recommended human dose, MRHD) (pozri časť 5.3).

PNH v období gravidity má súvislosť s nepriaznivými následkami pre matku, vrátane zhoršenia cytopénií, trombotických udalostí, infekcií, krvácaní, samovoľnýchpotratov a zvýšenou mortalitou matiek, ako aj s nepriaznivými následkami pre plod vrátane úmrtia plodu a predčasného pôrodu.

C3G môže počas gravidity súvisieť s nepriaznivými následkami u matiek, najmä s preeklampsiou

a samovoľným potratom, ako aj s nepriaznivými následkami u plodu vrátane predčasného pôrodu a nízkej pôrodnej hmotnosti.

Použitie iptakopanu u gravidných žien alebo žien plánujúcich tehotenstvo sa môže zvážiť len po starostlivom zhodnotení rizika a prínosu, ak je to nevyhnutné.

Dojčenie

Nie je známe, či sa iptakopan vylučuje do ľudského materského mlieka. Nie sú k dispozícii žiadne

údaje o účinkoch iptakopanu na dojčeného novorodenca/dojča alebo na tvorbu mlieka.

Riziko u novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené. Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo či ukončiť/prerušiť liečbu FABHALTOU sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.

Fertilita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinku iptakopanu na ľudskú fertilitu. Predklinické údaje, ktoré sú

k dispozícii, nenaznačujú vplyv liečby iptakopanom na fertilitu (pozri časť 5.3).

Schopnosť

FABHALTA nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať

stroje.

Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami u dospelých pacientov s PNH boli infekcia horných dýchacích ciest (18,9 %), bolesť hlavy (18,3 %) a hnačka (11,0 %). Najčastejšie hlásenou závažnou nežiaducou reakciou bola infekcia močových ciest (1,2 %).

Najčastejšie hlásenou nežiaducou reakciou u dospelých pacientov s C3G bola infekcia horných dýchacích ciest (12,9 %). Najčastejšie hlásenou závažnou nežiaducou reakciou bola pneumokoková infekcia (1 %).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Tabuľka 1 ukazuje nežiaduce reakcie pozorované v klinických štúdiách s iptakopanom u pacientov s PNH a C3G. Nežiaduce reakcie sú uvedené podľa tried orgánových systémov (system organ class,

SOC) MedDRA a frekvencie s použitím nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až

<1/10), menej časté (≥1/1 000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000) alebo veľmi zriedkavé

(<1/10 000).

V rámci jednotlivých skupín frekvecií sa nežiaduce reakcie uvádzajú v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 1 Nežiaduce reakcie

Triedy orgánových systémovNežiaduca reakcia	Kategória frekvencie
Triedy orgánových systémovNežiaduca reakcia	PNH	C3G
Infekcie a nákazy
Infekcia horných dýchacích ciest¹	Veľmi časté	Veľmi časté
Infekcia močových ciest²	Časté
Bronchitída³	Časté
Pneumokoková infekcia⁴		Časté
Bakteriálna pneumónia	Menej časté
Poruchy krvi a lymfatického systému
Znížený počet trombocytov	Časté
Poruchy nervového systému
Bolesť hlavy⁵	Veľmi časté
Závrat	Časté
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Hnačka	Veľmi časté
Bolesť brucha⁶	Časté
Nauzea	Časté
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Urtikária	Menej časté
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Artralgia	Časté
1 Infekcia horných dýchacích ciest zahŕňa preferované termíny chrípka, nazofaryngitída, faryngitída, rinitída, sinusitída, infekcia horných dýchacích ciest a vírusová infekcia horných dýchacích ciest.2 Infekcia močových ciest zahŕňa preferované termíny infekcia močových ciest a cystitída spôsobenáEscherichia coli.³ Bronchitída zahŕňa preferovamné termíny bronchitída, bronchitída spôsobená Haemophilus influenzae a bakteriálna bronchitída.4 Pneumokoková infekcia zahŕňa preferované termíny pneumokoková pneumónia a pneumokoková sepsa.5 Bolesť hlavy zahŕňa preferované termíny bolesť hlavy a diskomfort v oblasti hlavy.6 Bolesť brucha zahŕňa preferované termíny bolesť brucha, bolesť hornej časti brucha, citlivosť brucha adiskomfort v oblasti brucha.

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Infekcie

V klinických štúdiách PNH hlásil 1/164 (0,6 %) pacientov s PNH počas liečby iptakopanom závažnú bakteriálnu pneumóniu; pacient bol očkovaný proti Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae a Haemophilus influenzae typu B a po liečbe antibiotikami sa vyliečil, pričom pokračoval v liečbe iptakopanom.

V ukončených klinických štúdiách C3G hlásil 1 pacient s C3G počas liečby iptakopanom závažnú pneumokokovú infekciu s pneumóniou a sepsou; pacient bol očkovaný proti Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae a Haemophilus influenzae typu B a po liečbe antibiotikami sa vyliečil.

Liečba iptakopanom bola prerušená a po vyliečení sa opäť začala.

Znížený počet trombocytov u pacientov s PNH

Pokles počtu trombocytov bol hlásený u 12/164 (7 %) pacientov s PNH. Z toho 5 pacientov malo udalosti miernej závažnosti, 5 pacientov malo stredne závažné udalosti a 2 pacienti mali závažné udalosti. Pacienti so závažnými udalosťami mali súčasne protilátky proti trombocytom alebo idiopatickú apláziu kostnej drene s už existujúcou trombocytopéniou. Udalosti sa objavili počas prvých 2 mesiacov liečby iptakopanom u 7/12 pacientov a po dlhšej expozícii (111 až 951 dní)

u 5/12 pacientov. K dátumu ukončenia zberu údajov sa 7 (58 %) pacientov z udalosti zotavilo alebo u nich pokles počtu trombocytov ustupoval a u všetkých pacientov liečba iptakopanom naďalej pokračovala.

Zvýšenie hladiny cholesterolu v krvi a krvného tlaku u pacientov s PNH

V klinických štúdiách PNH sa u pacientov liečených iptakopanom v dávke 200 mg dvakrát denne v 6. mesiaci pozorovalo priemerné zvýšenie celkového cholesterolu a LDL-cholesterolu oproti začiatočnej hodnote približne o 0,7 mmol/l. Priemerné hodnoty zostali v normálnom rozmedzí.

Pozorovalo sa zvýšenie krvného tlaku, najmä diastolického krvného tlaku (DTK), (priemerné zvýšenie o 4,7 mmHg v 6. mesiaci). Priemerný DTK neprekročil 80 mmHg. Zvýšenie celkového cholesterolu, LDL-C a DTK korelovalo so zvýšením hemoglobínu (zlepšenie anémie) u pacientov s PNH (pozri časť 5.1).

V klinickej štúdii sa u pacientov s C3G liečených iptakopanom v dávke 200 mg dvakrát denne nepozorovali žiadne klinicky významné rozdiely v celkovom cholesterole, LDL-cholesterole alebo krvnom tlaku v porovnaní s placebom.

Zníženie srdcovej frekvencie u pacientov s PNH

V klinických štúdiách PNH sa u pacientov liečených iptakopanom v dávke 200 mg dvakrát denne v

6. mesiaci pozorovalo priemerné zníženie srdcovej frekvencie o približne 5 tepov za minútu (priemer 68 tepov za minútu).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Predávkovanie

Počas klinických štúdií niekoľko pacientov užívalo až 800 mg iptakopanu denne, čo bolo dobre tolerované. Zdravým dobrovoľníkom bola podaná najvyššia jednorazová dávka 1 200 mg, ktorá bola dobre tolerovaná.

V prípadoch podozrenia na predávkovanie sa majú zaviesť všeobecné podporné opatrenia a symptomatická liečba.

Farmakologické vlastnosti - FABHALTA 200 mg

Farmakodynamika

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresíva, inhibítory komplementu, ATC kód: L04AJ08

Mechanizmus účinku

Iptakopan je inhibítor proximálneho komplementu, ktorý sa zameriava na faktor B (FB), aby selektívne inhiboval alternatívnu dráhu. Pri PNH zabraňuje inhibícia FB v alternatívnej dráhe komplementovej kaskády aktivácii C3 konvertázy a následnej tvorbe C5 konvertázy s cieľom kontrolovať C3 sprostredkovanú extravaskulárnu hemolýzu (EVH) a intravaskulárnu hemolýzu sprostredkovanú terminálnym komplementom (IVH).

Pri C3G vedie nadmerná aktivácia alternatívnej dráhy komplementu k ukladaniu C3 v glomeruloch, čo vyvoláva zápal, poškodenie glomerulov a fibrózu obličiek. Iptakopan selektívne blokuje nadmernú aktiváciu alternatívnej dráhy inhibíciou aktivity C3 konvertázy súvisiacej s alternatívnou dráhou, čo vedie k zníženiu štiepenia C3 a zníženiu ukladania C3 v obličkách.

Farmakodynamické účinky

Nástup inhibície alternatívnej dráhy komplementu, meraný pomocou ex vivo testu alternatívnej dráhy, hladín Bb (fragment b faktora B) a plazmatických hladín C5b-9, bol ≤2 hodiny po jednorazovej dávke iptakopanu u zdravých dobrovoľníkov.

Porovnateľný účinok iptakopanu sa pozoroval u pacientov s PNH, ktorí boli predtým liečení anti-C5 liekmi, a u pacientov bez predchádzajúcej liečby.

U pacientov s PNH bez predchádzajúcej liečby iptakopan v dávke 200 mg dvakrát denne znížil LDH o >60 % v porovnaní so začiatočnou hodnotou po 12 týždňoch a zachoval si účinok až do konca štúdie.

U pacientov s C3G sa priemerná hladina C3 v sére zvýšila o 249 % na 14. deň liečby iptakopanom v porovnaní so začiatočnou hodnotou, čo vyjadruje inhibíciu patologického štiepenia C3. V plazme rozpustný C5b-9 a v moči rozpustný C5b-9 sa znížili oproti začiatočnej hodnote o 71,8 % a 92,1 % v uvedenom poradí, pri prvom pozorovaní na 30. deň liečby iptakopanom 200 mg dvakrát denne.

Účinok pretrvával počas sledovaného obdobia 12 mesiacov. Na základe zmeny skóre C3 depozitov sa po 6 mesiacoch pozorovalo aj zníženie glomerulárneho ukladania C3.

Elektrofyziologické vyšetrenie srdca

V klinickej štúdii QTc intervalu u zdravých dobrovoľníkov jednorazové supraterapeutické dávky iptakopanu až do 1 200 mg (čo predstavuje viac ako 4-násobok expozície dávky 200 mg dvakrát denne) nepreukázali žiadny vplyv na srdcovú repolarizáciu alebo QT interval.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Paroxyzmálna nočná hemoglobinúria

Účinnosť a bezpečnosť iptakopanu u dospelých pacientov s PNH bola hodnotená v dvoch multicentrických, otvorených, 24-týždňových štúdiách 3. fázy: porovnávacej štúdii s aktívnym komparátorom (APPLY-PNH) a jednoramennej štúdii (APPOINT-PNH).

APPLY-PNH: pacienti s PNH liečení s anti-C5 liekmi

Do APPLY-PNH boli zaradení dospelí pacienti s PNH (veľkosť klonu RBC ≥10 %) s reziduálnou anémiou (hemoglobín <10 g/dl) napriek predchádzajúcej liečbe stabilným režimom podávania anti-C5 liečby (buď ekulizumabom alebo ravulizumabom) najmenej 6 mesiacov pred randomizáciou.

Pacienti (N=97) boli randomizovaní v pomere 8:5 buď na perorálne podávanie iptakopanu 200 mg dvakrát denne (N=62), alebo na pokračovanie v liečbe anti-C5 liekom (ekulizumab N=23; alebo ravulizumab N=12) počas trvania 24-týždňového randomizovaného kontrolovaného obdobia (randomised controlled period, RCP). Randomizácia bola stratifikovaná na základe predchádzajúcej liečby anti-C5 a anamnézy transfúzie za posledných 6 mesiacov.

Demografické údaje a začiatočné charakteristiky ochorenia boli medzi liečebnými skupinami

vo všeobecnosti dobre vyvážené. Na začiatku liečby mali pacienti priemerný vek (štandarná odchýlka,

standard deviation [SD]) 51,7 (16,9) rokov (rozmedzie 22-84) v skupine s iptakopanom a

49,8 (16,7) rokov (rozmedzie 20-82) v anti-C5 skupine a 69 % pacientov bolo v oboch skupinách ženského pohlavia. Priemerná hodnota (SD) hemoglobínu bola 8,9 (0,7) g/dl v skupine s iptakopanom a 8,9 (0,9) g/dl v anti-C5 skupine. Päťdesiatsedem percent (skupina s iptakopanom) a 60 % (anti-C5 skupina) pacientov dostalo aspoň jednu transfúziu počas 6 mesiacov pred randomizáciou. U týchto pacientov bol priemerný počet (SD) transfúzii 3,1 (2,6) v skupine s iptakopanom a 4,0 (4,3) v anti-C5 skupine. Priemerná hladina (SD) LDH bola 269,1 (70,1) U/l v skupine s iptakopanom a

272,7 (84,8) U/l v anti-C5 skupine. Priemerný (SD) absolútny počet retikulocytov bol

193,2 (83,6) 10⁹/l v skupine s iptakopanom a 190,6 (80,9) 10⁹/l v anti-C5 skupine. Priemerná (SD) celková veľkosť PNH klonov RBC (Typ II + III) bola 64,6 % (27,5 %) v skupine s iptakopanom a 57,4 % (29,7 %) v anti-C5 skupine.

Počas RCP 1 pacientka v skupine s iptakopanom ukončila liečbu z dôvodu gravidity; žiadny pacient v

skupine anti-C5 neukončil liečbu.

Účinnosť vychádzala z dvoch primárnych koncových ukazovateľov na preukázanie superiority iptakopanu oproti anti-C5 liečbe pri dosahovaní hematologickej odpovede po 24 týždňoch liečby bez potreby transfúzie, a to vyhodnotením podielu pacientov, ktorí preukázali: 1) trvalé zvýšenie o ≥2 g/dl hladín hemoglobínu oproti začiatočným hodnotám (zlepšenie hemoglobínu) a/alebo 2) trvalé hladiny hemoglobínu ≥12 g/dl.

Iptakopan preukázal superioritu oproti anti-C5 liečbe v dvoch primárnych koncových ukazovateľoch, ako aj v niekoľkých sekundárnych koncových ukazovateľoch vrátane nepotrebnosti transfúzie, zmien hladín hemoglobínu oproti začiatočným hodnotám, skóre únavy FACIT-Fatigue (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy), absolútneho počtu retikulocytov (APR) a ročnej miery výskytu klinickej prelomovej hemolýzy (pozri Tabuľku 2).

Účinnosť liečby iptakopanom na hemoglobín sa pozorovala už v 7. deň liečby a pretrvávala počas štúdie (pozri Obrázok 1).

Tabuľka 2 Výsledky účinnosti počas 24-týždňového randomizovaného obdobia liečby v

APPLY-PNH

Koncové ukazovatele	Iptakopan (N=62)	Anti-C5 (N=35)	Rozdiel (95 % IS)p-hodnota
Primárny koncový ukazovateľ
Počet pacientov, ktorí dosiahli zlepšenie hemoglobínu (trvalé zvýšenie hladín hemoglobínu o ≥2 g/dl od začiatočnej hodnoty^a bez transfúzií)Miera odpovede^c (%)	51/60^b82,3	0/35^b2,0	80,2(71,2; 87,6)<0,0001
Počet pacientov dosahujúcich trvalú	42/60^b	0/35^b
hladinu hemoglobínu ≥12 g/dl^a bez
transfúzií
Miera odpovede^c (%)	68,8	1,8	67,0
			(56,4; 76,9)
			<0,0001
Sekundárne koncové ukazovatele
Počet pacientov, ktorí sa vyhli transfúzii^d,ePodiel bez potreby transfúzie^c (%)	59/62^b94,8	14/35^b25,9	68,9(51,4; 83,9)<0,0001
Zmena hladiny hemoglobínu oproti	3,60	-0,06	3,66
začiatočnej hodnote (g/dl) (upravený			(3,20; 4,12)
priemer^f)			<0,0001
Zmena v skóre únavy FACIT-Fatigueoproti začiatočnej hodnote (upravený	8,59	0,31	8,29(5,28; 11,29)
priemer^g)			<0,0001
Klinická prelomová hemolýza^h,i, % (n/N) Ročný výskyt klinickej prelomovej hemolýzy	3,2 (2/62)0,07	17,1 (6/35)0,67	RR=0,10 (0,02; 0,61)0,01
Zmena absolútneho počtu retikulocytov	-115,8	0,3	-116,2
oproti začiatočnej hodnote (10⁹/l)			(-132,0; -100,3)
(upravený priemer^g)			<0,0001
Pomer LDH k začiatočnej hodnote (upravený geometrický priemer^g)	0,96	0,98	Pomer = 0,99(0,89; 1,10)0,84
MAVE^h %	1,6	0
(n/N)	(1/62)
Ročný výskyt MAVE^h	0,03	0	0,03
			(-0,03; 0,10)
			0,32
RR: pomer výskytu; LDH: laktátdehydrogenáza; MAVE: závažné nežiaduce cievne udalostia,d,h Hodnotené medzi dňami 126 a 168(a), 14 a 168(d), 1 a 168(h).b Na základe pozorovaných údajov medzi hodnotiteľnými pacientmi. (U 2 pacientov s čiastočne chýbajúcimi údajmi o hemoglobíne medzi dňami 126 a 168 nebolo možné jednoznačne stanoviť hematologickú odpoveď. Hematologická odpoveď bola stanovená pomocou viacnásobnej imputácie. Títo pacienti neprerušili liečbu.)c Miera odpovede vyjadruje model odhadovaného podielu.e Vyhnutie sa transfúzii je definované ako absencia podávania transfúzií erytrocytov medzi 14. a 168. dňomalebo splnenie kritérií pre transfúziu medzi 14. a 168. dňom.f,g Upravený priemer hodnotený medzi 126. a 168. dňom, hodnoty do 30 dní po transfúzii boli vylúčené(f)z analýzy/zahrnuté^(g) do analýzy.i Klinická prelomová hemolýza je definovaná ako splnenie klinických kritérií (buď zníženie hladiny hemoglobínu ≥2 g/dl v porovnaní s posledným hodnotením alebo do 15 dní, alebo prejavy alebo príznaky makroskopickej hemoglobinúrie, epizódy bolesti, dysfágie alebo akékoľvek iné signifikantné klinické prejavy a príznaky súvisiace s PNH) a laboratórne kritériá (LDH >1,5 x ULN a zvýšené v porovnanís poslednými 2 hodnoteniami).

12 g/dl

Anti-C5 Iptakopan

168. deň

154. deň

140. deň

126. deň

112. deň

84. deň

56. deň

42. deň

Začiatočná 7. deň 14. deň 28. deň

hodnota

Návšteva

Priemerná hladina hemoglobínu (SD) g/dl

Obrázok 1 Priemerná hladina hemoglobínu* (g/dl) počas 24-týždňového randomizovaného liečebného obdobia v APPLY-PNH

*Poznámka: Obrázok zahŕňa všetky údaje o hemoglobíne zhromaždené v štúdii vrátane hodnôt počas 30 dní po transfúzii erytrocytov.

Predĺženie liečby

Celkovo 95 pacientov štúdie APPLY-PNH vstúpilo do 24-týždňového predĺženého obdobia liečby, kde všetci pacienti dostávali iptakopan, čo viedlo k celkovej expozícii až do 48 týždňov. Výsledky účinnosti v 48. týždni boli konzistentné s výsledkami účinnosti v 24. týždni a preukázali pretrvávajúcu účinnosť liečby iptakopanom.

APPOINT-PNH: Štúdia bez predchádzajúcej liečby inhibítorom komplementu

APPOINT-PNH bola jednoramenná štúdia s 40 dospelými PNH pacientami (veľkosť klonu

RBC ≥10 % s hodnotou hemoglobínu <10g/dl a LDH >1,5 x ULN), ktorí predtým neboli liečení inhibítorom komplementu. Všetkých 40 pacientov dostávalo iptakopan v dávke 200 mg perorálne dvakrát denne počas 24-týždňového základného otvoreného obdobia liečby.

Na začiatku liečby mali pacienti priemerný vek (SD) 42,1 (15,9) rokov (rozmedzie 18-81) a 43 % bolo ženského pohlavia. Priemerná hodnota (SD) hemoglobínu bola 8,2 (1,1) g/dl. Sedemdesiat percent pacientov dostalo aspoň jednu trasfúziu počas 6 mesiacov pred liečbou. U týchto pacientov bol priemerný počet (SD) transfúzii 3,1 (2,1). Priemerná hladina (SD) LDH bola 1 698,8 (683,3) U/l, a priemerný (SD) absolútny počet retikulocytov bol 154,3 (63,7) 10⁹/l. Priemerná (SD) celková veľkosť PNH klonov RBC (Typ II + III) bola 42,7 % (21,2 %). Žiadny pacient neodstúpil zo štúdie v základnom období liečby.

Účinnosť vychádzala z primárneho koncového ukazovateľa, ktorý hodnotil účinok liečby iptakopanom na podiel pacientov, ktorí dosiahli zlepšenie hladiny hemoglobínu (trvalé zvýšenie hladín hemoglobínu o ≥2 g/dl oproti začiatočnej hodnote bez potreby transfúzie RBC po 24 týždňoch).

V Tabuľke 3 nájdete podrobné výsledky účinnosti a na Obrázku 2 nájdete priemernú zmenu hladiny

LDH počas 24-týždňového základného obdobia liečby.

Tabuľka 3 Výsledky účinnosti 24-týždňového obdobia základnej liečby v APPOINT-PNH

Koncové ukazovatele	Iptakopan (N=40)95 % IS
Primárny koncový ukazovateľ
Počet pacientov, ktorí dosiahli zlepšenie hemoglobínu (trvalé zvýšenie	31/33^b
hladín hemoglobínu o ≥2 g/dl od začiatočnej hodnoty^a bez transfúzií)
Miera odpovede^c (%)	92,2
	(82,5; 100,0)^d
Sekundárne koncové ukazovatele
Počet pacientov dosahujúcich trvalú hladinu hemoglobínu ≥12 g/dl^a bez	19/33^b
transfúzií
Miera odpovede^c (%)	62,8
	(47,5; 77,5)
Počet pacientov, ktorí sa vyhli transfúzii^e,f	40/40^b
Podiel bez potreby transfúzie^c (%)	97,6
	(92,5; 100,0)
Zmena hladiny hemoglobínu oproti začiatočnej hodnote (g/dl)	+4,3
(upravený priemer^g)	(3,9; 4,7)
Klinická prelomová hemolýza^i,j, % (n/N)	0/40
Ročný výskyt klinickej prelomovej hemolýzy	0,0
	(0,0; 0,2)
Zmena absolútneho počtu retikulocytov oproti začiatočnej hodnote (10⁹/l)	-82,5
(upravený priemer^h)	(-89,3; -75,6)
Percentuálna zmena LDH zo začiatočnej hodnoty	-83,6
(upravený priemer^h)	(-84;9; -82,1)
Percento pacientov s udalosťami MAVE^j	0,0
a,e,j Hodnotené medzi dňami 126 a 168(a), 14 a 168(e), 1 a 168(j).b Na základe pozorovaných údajov medzi hodnotiteľnými pacientmi. (U 7 pacientov s čiastočne chýbajúcimi údajmi o hemoglobíne medzi dňami 126 a 168 nebolo možné jednoznačne stanoviť hematologickú odpoveď. Hematologická odpoveď bola stanovená pomocou viacnásobnej imputácie. Títo pacienti neprerušili liečbu.)c Miera odpovede vyjadruje model odhadovaného podielu.d Prahová hodnota pre preukázanie prínosu bola 15 %, čo predstavuje mieru, ktorá by sa očakávala pri liečbeanti C5.f Vyhnutie sa transfúzii je definované ako absencia podávania transfúzií erytrocytov medzi 14. a 168. dňomalebo splnenie kritérií pre transfúziu medzi 14. a 168. dňom.g,h Upravený priemer hodnotený medzi 126. a 168. dňom, hodnoty do 30 dní po transfúzii boli vylúčené(g)z analýzy/zahrnuté^(h) do analýzyi Klinická prelomová hemolýza je definovaná ako splnenie klinických kritérií (buď zníženie hladiny hemoglobínu ≥2 g/dl v porovnaní s posledným hodnotením alebo do 15 dní, alebo prejavy alebo príznaky makroskopickej hemoglobinúrie, epizódy bolesti, dysfágie alebo akékoľvek iné signifikantné klinické prejavy a príznaky súvisiace s PNH) a laboratórne kritériá (LDH >1,5 x ULN a zvýšené v porovnanís poslednými 2 hodnoteniami).

Obrázok 2 Priemerná hladina LDH (U/l) počas 24-týždňového obdobia základnej liečby

v APPOINT-PNH

Priemerná hladina LDH (SD) U/l

375 U/l (1,5 x ULN)

Návštevy Liečba: Iptakopan

Predĺženie liečby

Všetkých 40 pacientov štúdie APPOINT-PNH vstúpilo do 24-týždňového predĺženého obdobia liečby, kde všetci pacienti dostávali iptakopan, čo viedlo k celkovej expozícii až do 48 týždňov. Výsledky účinnosti v 48. týždni boli konzistentné s výsledkami účinnosti v 24. týždni a preukázali pretrvávajúcu účinnosť liečby iptakopanom.

Glomerulopatia komplementu 3

Účinnosť a bezpečnosť iptakopanu pri liečbe C3G sa hodnotila celkovo u 101 pacientov s C3G v jednej pivotnej štúdii fázy III (APPEAR-C3G, u pacientov s natívnou obličkou, N=74) a v dvoch podporných otvorených štúdiách (štúdia X2202 u pacientov s natívnou obličkou (N=16) a pacientov s recidivujúcou C3G (N=11) a predĺžená štúdia).

APPEAR-C3G

APPEAR-C3G, multicentrická, randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia, do ktorej bolo zaradených 74 dospelých pacientov s biopticky potvrdenou C3G, UPCR ≥1 g/g a eGFR

≥30 ml/min/1,73 m².

Pacienti boli randomizovaní (1:1), aby dostávali buď 200 mg iptakopanu perorálne dvakrát denne (N=38) alebo placebo (N=36) počas 6 mesiacov, po ktorých nasledovalo 6-mesačné otvorené obdobie liečby, počas ktorého pacienti dostávali 200 mg iptakopanu perorálne dvakrát denne. Všetkých

74 pacientov dokončilo dvojito zaslepené obdobie a 73 pacientov dokončilo otvorené obdobie liečby iptakopanom.

Pacienti užívali stabilnú, maximálne tolerovanú dávku inhibítora renín-angiotenzínového systému (RAS). Randomizácia bola stratifikovaná podľa toho, či pacienti dostávali alebo nedostávali súbežnú imunosupresívnu liečbu (t. j. kortikosteroid a/alebo mykofenolát mofetil/sodík [MMF/MPS]). Všetky tieto liečby (t. j. inhibítory RAS, kortikosteroidy a MMF/MPS) museli byť v stabilných dávkach

90 dní pred randomizáciou a počas celej štúdie.

Na začiatku liečby mali pacienti priemerný vek (štandardná odchýlka [SD]) 26,1 (10,4) rokov (rozpätie 18-52) a 29,8 (10,8) rokov (rozpätie 18-60) v skupine s iptakopanom a v skupine s placebom, v uvedenom poradí. V čase stanovenia diagnózy C3G bolo 40 % (iptakopan) a 17 % (placebo) pacientov vo veku <18 rokov. Žien bolo 29 % (iptakopan) a 44 % (placebo). Geometrický priemer UPCR bol 3,33 g/g v skupine s iptakopanom a 2,58 g/g v skupine s placebom, v uvedenom poradí.

Sklon priemerného modelovaného historického eGFR pred randomizáciou bol -10,75

oproti -7,64 ml/min/1,73 m² za rok v ramene s iptakopanom a v ramene s placebom, v uvedenom poradí. Priemerná hodnota (SD) eGFR bola 89,3 (35,2) ml/min/1,73 m² a 99,2 (26,9) ml/min/1,73 m² v skupine s iptakopanom a v skupine s placebom, v uvedenom poradí. Podtypy boli C3 glomerulonefritída (C3GN) u 68 % (iptakopan) a 89 % (placebo) pacientov a choroba denzných

depozitov (dense deposit disease, DDD) u 23,7 % (iptakopan) a 2,8 % (placebo). Stabilnú dávku imunosupresívnej liečby kortikosteroidom a/alebo MMF/MPS užívalo 42 % (iptakopan) a 47 % (placebo) pacientov.

Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bolo percentuálne zníženie 24-hodinového UPCR v porovnaní so začiatočnou hodnotou po 6 mesiacoch liečby.

Iptakopan bol účinnejší ako placebo, so štatisticky významným 35,1 % znížením (95 % IS: 13,8 %; 51,1 %, 1-stranné p=0,0014) 24-hodinového UPCR oproti začiatočnému stavu v porovnaní s placebom po 6 mesiacoch liečby (-30,2 % a +7,6 % pre iptakopan a placebo, v uvedenom poradí). Účinok iptakopanu na 24-hodinový UPCR sa udržal až 12 mesiacov (-40,0 % od začiatočnej hodnoty). U pacientov, ktorí prešli z placeba na iptakopan v 6-mesačnom otvorenom období liečby, došlo od 6. mesiaca do 12. mesiaca k 31,0 % zníženiu 24-hodinového UPCR. Krivka prvého ranného vyprázdnenia (first morning void, FMV) UPCR je opísaná na obrázku 3.

V post-hoc analýze iptakopan znížil percento pacientov s proteinúriou nefrotického rozsahu (definovanou ako UPCR ≥3 g/g) z 55,3 % na začiatku liečby na 31,6 % a na 36,8 % v 6. a 12. mesiaci, v uvedenom poradí. Percento pacientov s proteinúriou nefrotického rozsahu randomizovaných na placebo sa zvýšilo z 30,6 % na začiatku liečby na 41,7 % v 6.mesiaci liečby. Po prechode na liečbu iptakopanom sa percento znížilo na 27,8 % v 12. mesiaci.

Obrázok 3 Geometrická priemerná percentuálna zmena oproti začiatočnej hodnote v FMV

UPCR do 12 mesiacov (APPEAR-C3G)

Percentuálna zmena (95 % IS)

Dvojito zaslepené obdobie

Otvorené obdobie

Placebo Prechod na iptakopan

Iptakopan

Placebo - Iptakopan

Návšteva (deň)

Liečba iptakopanom počas 6 mesiacov viedla k číselnému zlepšeniu eGFR o 2,2 ml/min/1,73 m² (95 % IS: -2,7; 7,1, 1-stranné p=0,3241) oproti začiatočnej hodnote v porovnaní s placebom (1,3 a -0,9 ml/min/1,73 m² pre iptakopan a placebo, v uvedenom poradí). Hodnota eGFR zostala počas 12 mesiacov trvania štúdie v skupine s iptakopanom stabilná (+0,4 ml/min/1,73 m² od začiatočnej hodnoty).

Liečba iptakopanom počas 6 mesiacov viedla k priemernému rozdielu v glomerulárnom ukladaní C3 o -1,9 (95 % IS: -3,3; -0,5; nominálne 1-stranné p=0,0053) od východiskovej hodnoty v porovnaní s placebom. Zmena oproti východiskovej hodnote pri iptakopane bola -0,78 (95 % IS: -1,81; 0,25) v porovnaní so zvýšením o 1,09 (95 % IS: 0,11; 2,08) pri placebe.

X2202 a predĺžená štúdia

Účinnosť iptakopanu u dospelých s C3G bola podporená otvorenou štúdiou II. fázy X2202 u pacientov s C3G s natívnou obličkou (N=16) a u pacientov s recidivujúcou C3G po transplantácii obličky (N=11) počas 3 mesiacov.

Diagnóza recidivujúcej C3G vyžadovala histologické posúdenie intenzity sfarbenia glomerulárneho C3 na nedávnej biopsii transplantovanej obličky. Východiskový priemerný vek bol 35 rokov (rozsah 18-70), geometrický priemer UPCR bol 0,32 g/g, priemer (SD) eGFR bol 52,2 (17,29) ml/min/1,73 m² a medián skóre C3 depozitov bol 3 na stupnici 0-12 na začiatku. Všetci pacienti užívali okrem kalcineurínových inhibítorov aj MMF/MPS a/alebo kortikosteroidy.

U pacientov s natívnou obličkou mala liečba iptakopanom za následok štatisticky významné 45 % (-162,6 g/mol) zníženie 24-hodinového UPCR (p=0,0003) po 3 mesiacoch. U pacientov s

recidivujúcou C3G iptakopan významne znížil histologické skóre C3 depozitov o 2,50 (p=0,0313) po 3 mesiacoch.

Väčšina (n=26) pacientov zo štúdie prešla do predĺženej štúdie, aby dostávali iptakopan 200 mg dvakrát denne až po dobu 39 mesiacov. Priemerné hodnoty UPCR a eGFR zostali stabilné počas celej štúdie u 16 pacientov s C3G u natívnej obličky. Z 10 osôb s recidivujúcou C3G po transplantácii

2 pacienti vypadli z dôvodu zhoršenia funkcie obličiek. U ostatných 8 účastníkov zostali hodnoty eGFR a UPCR v podstate konštantné až do konca obdobia pozorovania (až po dobu 48 mesiacov).

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s FABHALTOU v jednej alebo viacerých podskupinách pediatrickej populácie s PNH a C3G (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

Farmakokinetika

Absorpcia

Po perorálnom podaní iptakopan dosiahol maximálne plazmatické koncentrácie približne 2 hodiny po podaní dávky. Pri odporúčanom dávkovacom režime 200 mg dvakrát denne sa rovnovážny stav dosiahne približne za 5 dní s miernou akumuláciou (1,4-násobok). U zdravých dobrovoľníkov bola rovnovážna Cmax,ss (geo-priemer (%CV)) 4 020 ng/ml (23,8 %) a AUCtau,ss 25 400 ng*h/ml (15,2 %). Interindividuálna a intraindividuálna variabilita vo farmakokinetike iptakopanu je nízka až stredná.

Výsledky štúdie vplyvu jedla pri konzumácii vysokokalorického jedla s vysokým obsahom tuku u zdravých dobrovoľníkov ukázali, že Cmax a plocha pod krivkou (AUC) iptakopanu neboli ovplyvnené jedlom. Preto sa iptakopan môže užívať s jedlom alebo bez jedla.

Distribúcia

Iptakopan preukázal väzbu na plazmatické bielkoviny závislú od koncentrácie v dôsledku väzby na cieľový FB v systémovej cirkulácii. Iptakopan sa pri relevantných klinických plazmatických

koncentráciách in vitro viaže na 75 až 93 % bielkovín. Po podaní 200 mg iptakopanu dvakrát denne bol geometrický priemer zdanlivých distribučných objemov v rovnovážnom stave približne 265 litrov.

Biotransformácia

Metabolizmus je predominantnou eliminačnou cestou iptakopanu, pričom približne 50 % dávky sa pripisuje oxidačným dráham. Metabolizmus iptakopanu zahŕňa N-dealkyláciu, O-deetyláciu, oxidáciu a dehydrogenáciu, väčšinou poháňanú CYP2C8 s malým prispením CYP2D6. Priama glukuronidácia (prostredníctvom UGT1A1, UGT1A3 a UGT1A8) je vedľajšou cestou. V plazme bol hlavnou zložkou iptakopan, ktorý predstavoval 83 % AUC0-48 h. Dva acylglukuronidy boli jedinými metabolitmi detegovanými v plazme a boli menej významé, predstavovali 8 % a 5 % AUC0-48 h. Metabolity iptakopanu sa nepovažujú za farmakologicky aktívne.

Eliminácia

V štúdii na zdravých dobrovoľníkoch po jednorazovej 100 mg perorálnej dávke [¹⁴C]-iptakopanu bola priemerná celková exkrécia rádioaktivity (iptakopanu a metabolitov) 71,5 % stolicou a 24,8 % močom. Konkrátne 17,9 % dávky sa vylúčilo vo forme pôvodného iptakopanu močom a 16,8 % stolicou. Zdanlivý klírens (CL/F) po podaní iptakopanu 200 mg dvakrát denne je v rovnovážnom stave 7 960 ml/h. Polčas (t½) iptakopanu v rovnovážnom stave je približne 25 hodín po podaní iptakopanu 200 mg dvakrát denne.

Linearita/nelinearita

Pri dávkach medzi 25 a 100 mg dvakrát denne bola farmakokinetika iptakopanu celkovo nižšia ako úmerná dávke. Avšak perorálne dávky 100 mg a 200 mg boli približne úmerné dávke. Nelinearita bola primárne pripisovaná saturovateľnej väzbe iptakopanu na jeho cieľovú FB v plazme.

Liekové interkacie

Špecializovaná interakčná štúdia, v ktorej sa iptakopan podával súbežne s inými liekmi, sa uskutočnila na zdravých dobrovoľníkoch a nepreukázala žiadne klinicky relevantné interakcie.

Iptakopan ako substrát CYP2C8 inhibítory

Pri súbežnom podávaní s klopidogrelom (stredným inhibítorom CYP2C8) sa Cmax iptakopanu zvýšila

o 5 % a plocha pod krivkou (AUC) o 36 %.

OATP1B1/OATP1B3 inhibítory

Pri súbežnom podávaní s cyklosporínom (silný inhibítor OATP 1B1/1B3 a inhibítor PgP a BCRP) sa Cmax iptakopanu zvýšila o 41 % a AUC o 50 %.

Iptakopan ako inhibítor Substráty PgP

V prítomnosti iptakopanu sa Cmax digoxínu (substrátu PgP) zvýšila o 8 %, zatiaľ čo jeho AUC zostala

nezmenená.

Substráty OATP

V prítomnosti iptakopanu zostali Cmax a AUC rosuvastatínu (substrát OATP) nezmenené. Osobitné populácie

Populačná farmakokinetická (FK) analýza bola vykonaná na údajoch od 234 pacientov. Vek (18 až 84 rokov), telesná hmotnosť, eGFR, rasa a pohlavie významne neovplyvnili FK iptakopanu. Štúdie, ktoré zahŕňali ázijskú populáciu, ukázali, že farmakokinetické vlastnosti iptakopanu boli podobné ako u kaukazskej populácie (belochov).

Porucha funkcie obličiek

Vplyv poruchy funkcie obličiek na klírens iptakopanu sa hodnotil pomocou populačnej FK analýzy. Neexistovali žiadne klinicky významné rozdiely v klírense iptakopanu medzi pacientmi s normálnou funkciou obličiek a pacientmi s miernou (eGFR medzi 60 a 90 ml/min) alebo stredne závažnou (eGFR medzi 30 a 60 ml/min) poruchou funkcie obličiek a nie je potrebná úprava dávky (pozri časť 4.2).

Pacienti s ťažkou poruchou funkcie obličiek alebo dialyzovaní pacienti sa neskúmali.

Porucha funkcie pečene

Na základe štúdie s osobami s miernou (trieda A podľa Child-Pughovej klasifikácie, n=8), stredne ťažkou (trieda B podľa Child-Pughovej klasifikácie, n=8) alebo ťažkou (trieda C podľa Child-Pughovej klasifikácie, n=6) poruchou funkcie pečene, sa pozoroval zanedbateľný vplyv na celkovú systémovú expozíciu iptakopanu v porovnaní s osobami s normálnou funkciou pečene. Cmax

neviazaného iptakopanu sa zvýšila 1,4-, 1,7- a 2,1-násobne a AUCinf neviazaného iptakopanu sa zvýšila 1,5-, 1,6- a 3,7-násobne u osôb s miernou, stredne ťažkou a ťažkou poruchou funkcie pečene, v uvedenom poradí (pozri časť 4.2).