RIULVY 348 mg tvrdé gastrorezistentné kapsuly Tvrdá gastrorezistentná kapsula
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - RIULVY 348 mg
RIULVY je indikovaný na liečbu dospelých a pediatrických pacientov vo veku od 13 rokov, ktorí majú roztrúsenú sklerózu s relaps-remitujúcim priebehom (relapsing remitting multiple sclerosis/sclerosis multiplex, RRSM).
-
Liečba sa má začať pod dohľadom lekára so skúsenosťami v liečbe roztrúsenej sklerózy. Dávkovanie
Začiatočná dávka je 174 mg dvakrát denne. Po 7 dňoch sa má dávka zvýšiť na odporúčanú udržiavaciu dávku 348 mg dvakrát denne (pozri časť 4.4).
Ak pacient vynechá dávku, nesmie užiť dvojnásobnú dávku. Pacient môže užiť vynechanú dávku len v prípade, že medzi dávkami je odstup 4 hodiny. V opačnom prípade má pacient čakať až na ďalšiu plánovanú dávku.
Dočasné zníženie dávky na 174 mg dvakrát denne môže znížiť výskyt začervenania a gastrointestinálnych nežiaducich reakcií. Do 1 mesiaca je potrebné obnoviť odporúčanú udržiavaciu dávku 348 mg dvakrát denne.
Tegomil-fumarát je potrebné užívať s jedlom (pozri časť 5.2). U pacientov, u ktorých sa môže vyskytnúť začervenanie alebo gastrointestinálne nežiaduce reakcie, môže užívanie tegomil-fumarátu s jedlom zlepšiť jeho tolerovanie (pozri časti 4.4, 4.5 a 4.8).
Špeciálne populácie
Staršie osoby
Do klinických štúdií s tegomil-fumarátom bol zahrnutý obmedzený počet pacientov vo veku 55 rokov a starších, pričom nezahŕňali dostatočný počet pacientov vo veku 65 rokov a starších, preto sa nedá určiť, či reagujú inak ako mladší pacienti (pozri časť 5.2). Na základe spôsobu účinku liečiva nie sú teoretické dôvody na požiadavku úpravu dávky u starších osôb.
Porucha funkcie obličiek a pečene
Tegomil-fumarát nebol skúšaný u pacientov s poruchou funkcie obličiek alebo pečene. Na základe klinických farmakologických štúdií nie je potrebná úprava dávkovania (pozri časť 5.2). U pacientov s ťažkým stupňom poruchy funkcie obličiek alebo pečene treba postupovať opatrne (pozri časť 4.4).
Pediatrická populácia
Dávkovanie u dospelých a pediatrických pacientov vo veku od 13 rokov je rovnaké. Aktuálne dostupné údaje sú opísané v častiach 4.4, 4.8, 5.1 a 5.2.
Bezpečnosť a účinnosť u detí vo veku do 13 rokov neboli stanovené. Spôsob podávania
Na perorálne použitie.
Kapsula sa má prehltnúť celá. Kapsula ani jej obsah sa nesmie drviť, deliť, rozpúšťať, cmúľať či žuť, keďže enterosolventný obal minitabliet zabraňuje dráždivým účinkom na črevá.
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Suspektná alebo potvrdená progresívna multifokálna leukoencefalopatia (PML).
Tegomil-fumarát a dimetyl-fumarát sa po perorálnom podaní metabolizujú na monometyl-fumarát (pozri časť 5.2). Predpokladá sa, že riziká spojené s tegomil-fumarátom sú podobné rizikám, ktoré boli hlásené pre dimetyl-fumarát, aj keď nie všetky riziká uvedené nižšie boli pozorované špecificky pre tegomil-fumarát..
Krvné/laboratórne testy
Funkcia obličiek
V klinických skúšaniach boli u pacientov liečených dimetyl-fumarátom pozorované zmeny v renálnych laboratórnych testoch (pozri časť 4.8). Klinické dôsledky týchto zmien nie sú známe. Odporúča sa vyhodnotiť funkciu obličiek (napr. kreatinín, dusík močoviny v krvi a vyšetrenie moču)
pred začiatkom liečby, po 3 a po 6 mesiacoch liečby, potom každých 6 až 12 mesiacov a podľa klinickej indikácie.
Funkcia pečene
Liečba dimetyl-fumarátom môže spôsobiť liekom indukované poškodenie pečene, vrátane zvýšenia hladín pečeňových enzýmov (≥ 3-násobok horného limitu normálnych hodnôt (upper limit of normal, ULN) a zvýšenia hladín celkového bilirubínu (≥ 2 ULN). Čas nástupu môže byť niekoľko dní, niekoľko týždňov alebo dlhšie. Po ukončení liečby bol pozorovaný ústup nežiaducich reakcií. Pred začatím liečby a počas liečby, ak je to klinicky indikované, sa odporúča stanovenie sérových hladín aminotransferáz (napr. alanínaminotransferázy (ALT), aspartátaminotransferázy (AST)) a celkového bilirubínu.
Lymfocyty
U pacientov liečených tegomil-fumarátom sa môže vyvinúť lymfopénia (pozri časť 4.8). Pred začatím liečby je potrebné vyšetriť aktuálny krvný obraz vrátane lymfocytov.
Ak je počet lymfocytov pod hranicou normálnych hodnôt, je potrebné dôkladne vyhodnotiť možné príčiny pred začatím liečby. Tegomil-fumarát nebol skúšaný u pacientov, ktorí už mali znížený počet lymfocytov, a pri liečbe takýchto pacientov treba postupovať opatrne. Liečba tegomil-fumarátom sa nesmie začať u pacientov s ťažkou lymfopéniou (počet lymfocytov < 0,5 × 109/l).
Po začatí liečby je nutné vyšetriť krvný obraz, vrátane lymfocytov, každé 3 mesiace.
U pacientov s lymfopéniou sa odporúča zvýšený dohľad z dôvodu zvýšeného rizika progresívnej multifokálnej leukoencefalopatie (PML) nasledovne:
-
U pacientov s dlhotrvajúcou ťažkou lymfopéniou (počet lymfocytov < 0,5 × 109/l), ktorá trvá dlhšie ako 6 mesiacov, sa má liečba prerušiť.
-
U pacientov s trvalým miernym poklesom počtu lymfocytov od ≥ 0,5 × 109/l do < 0,8 × 109/l trvajúcim dlhšie ako 6 mesiacov je potrebné prehodnotiť pomer prínosu/rizika liečby.
-
U pacientov s počtom lymfocytov pod dolnou hranicou normálnych hodnôt (lower limit of normal, LLN), ako je definovaný referenčným rozmedzím v miestnom laboratóriu, sa odporúča pravidelné monitorovanie absolútneho počtu lymfocytov. Do úvahy je potrebné vziať ďalšie faktory, ktoré by mohli ešte viac zvýšiť individuálne riziko PML (pozri časť o PML nižšie).
Počet lymfocytov má byť sledovaný až do zotavenia pacienta (pozri časť 5.1). Po zotavení a pri nedostatku alternatívnych terapeutických možností má rozhodnutie o opätovnom začatí liečby tegomil-fumarátom po jej prerušení vychádzať z klinického posúdenia.
Zobrazovanie magnetickou rezonanciou (Magnetic Resonance Imaging, MRI)
Pred začatím liečby má byť k dispozícii výsledok východiskového MRI vyšetrenia (zvyčajne nie starší ako 3 mesiace) na porovnanie. Potreba ďalšieho MRI vyšetrenia sa má zvážiť v súlade s národnými a miestnymi odporúčaniami. MRI zobrazenie sa môže zvážiť v rámci zvýšeného sledovania pacientov so zvýšeným rizikom PML. V prípade klinického podozrenia na PML sa má MRI urobiť ihneď na diagnostické účely.
Progresívna multifokálna leukoencefalopatia (PML)
PML bola hlásená u pacientov liečených dimetyl-fumarátom (pozri časť 4.8). PML je oportúnna infekcia spôsobená Johnovým-Cunninghamovým vírusom (JCV), ktorá môže byť fatálna alebo môže viesť k ťažkému zdravotnému postihnutiu.
Pri liečbe dimetyl-fumarátom a inými liekmi s obsahom fumarátov sa u pacientov s lymfopéniou (počet lymfocytov nižší ako LLN) vyskytli prípady PML. Zdá sa, že dlhotrvajúca, mierna až ťažká
lymfopénia zvyšuje riziko PML pri liečbe liekom dimetylfumarát, riziko však nemožno vylúčiť ani u
pacientov s miernou lymfopéniou.
Ďalšie faktory, ktoré by mohli prispievať k zvýšeniu rizika PML u pacientov s lymfopéniou, sú:
-
dĺžka liečby tegomil-fumarátom. Prípady PML sa vyskytli približne po 1 až 5 rokoch liečby, presná súvislosť s dĺžkou liečby však nie je známa.
-
výrazné zníženie počtu CD4+ T-lymfocytov a hlavne počtu CD8+ T-lymfocytov, ktoré sú dôležité pre imunitnú obranu (pozri časť 4.8), a
-
predchádzajúca imunosupresívna alebo imunomodulačná liečba (pozri nižšie).
Lekári majú zhodnotiť zdravotný stav svojich pacientov, aby určili, či príznaky naznačujú neurologickú poruchu, a ak áno, či sú tieto príznaky typické pre SM alebo prípadne naznačujú PML.
Pri prvom prejave alebo príznaku, ktorý naznačuje PML, sa má dimetyl-fumarát vysadiť a musia sa vykonať vhodné diagnostické vyšetrenia, vrátane stanovenia DNA vírusu JCV v mozgovomiechovom moku (cerebrospinal fluid, CSF) pomocou metódy kvantitatívnej polymerázovej reťazovej reakcie (polymerase chain reaction, PCR) .. Príznaky PML sa môžu podobať relapsu SM. Typické príznaky spájané s PML sú rôzne, vyvíjajú sa niekoľko dní až týždňov a zahŕňajú postupnú slabosť jednej polovice tela alebo nemotornosť končatín, poruchy videnia a zmeny v myslení, pamäti a orientácii vedúce k zmätenosti a zmenám osobnosti. Lekári majú byť zvlášť obozretní pri príznakoch naznačujúcich PML, ktoré si pacient nemusí všimnúť. Pacientom sa má tiež odporučiť, aby o svojej liečbe informovali svojho partnera alebo opatrovateľov, pretože si môžu všimnúť príznaky, ktoré si pacient neuvedomuje.
PML sa môže vyskytovať iba v prípade infekcie JCV. Je potrebné vziať do úvahy, že vplyv lymfopénie na presnosť testovania sérových protilátok proti vírusu JCV sa u pacientov liečených dimetyl-fumarátom neskúmal. Je potrebné tiež poznamenať, že negatívny test na protilátky proti vírusu JCV (za prítomnosti normálneho počtu lymfocytov) nevylučuje možnosť následnej infekcie JCV.
Ak sa u pacienta vyvinie PML, liečbu tegomil-fumarátom je potrebné natrvalo ukončiť. Predchádzajúca liečba zahŕňajúca imunosupresívne alebo imunomodulačné terapie
Neboli vykonané žiadne štúdie hodnotiace účinnosť a bezpečnosť tegomil-fumarátu pri prechode pacientov z iných liekov modifikujúcich ochorenie. Podiel predchádzajúcej imunosupresívnej terapie na rozvoji PML u pacientov liečených tegomil-fumarátom je možný.
Prípady PML sa vyskytli u pacientov s rizikom PML predtým liečených natalizumabom. Lekári si majú byť vedomí, že v prípadoch PML, ktoré sa vyskytli po nedávnom ukončení liečby natalizumabom nemusí byť prítomná lymfopénia.
Okrem toho sa väčšina potvrdených prípadov PML pri liečbe dimetyl-fumarátom vyskytla u pacientov
s predchádzajúcou imunomodulačnou liečbou.
Pri prechode pacientov z iných liekov modifikujúcich ochorenie na tegomil-fumarát je potrebné brať do úvahy polčas a mechanizmus účinku predchádzajúcej liečby, aby sa predišlo dodatočným účinkom na imunitný systém a zároveň znížilo riziko reaktivácie SM. Odporúča sa vyšetriť krvný obraz pred nasadením tegomil-fumarátu a pravidelne v priebehu liečby (pozri Krvné/laboratórne testy vyššie).
Ťažká porucha funkcie obličiek alebo pečene
Tegomil-fumarát nebol skúšaný u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek alebo pečene. Preto je pri zvažovaní liečby u týchto pacientov potrebná opatrnosť (pozri časť 4.2).
Ťažké aktívne gastrointestinálne ochorenie
Tegomil-fumarát nebol skúšaný u pacientov so závažným aktívnym gastrointestinálnym ochorením. Preto je u týchto pacientov potrebná opatrnosť.
Začervenanie
Počas klinických skúšaní bolo u 34 % pacientov liečených dimetyl-fumarátom zaznamenané začervenanie. U väčšiny pacientov bolo začervenanie ľahkého až stredne ťažkého stupňa. Údaje zo štúdií so zdravými dobrovoľníkmi naznačujú, že začervenanie spájané s dimetyl-fumarátom je pravdepodobne sprostredkované prostaglandínmi. U pacientov postihnutých netolerovateľným začervenaním môže byť prospešný krátky liečebný cyklus kyselinou acetylsalicylovou bez gastrorezistentného obalu v dávke 75 mg (pozri časť 4.5). V dvoch štúdiách so zdravými dobrovoľníkmi sa výskyt a závažnosť začervenania počas dávkovacieho obdobia znížili.
Traja pacienti z celkovo 2 560 pacientov liečených dimetyl-fumarátom v klinických skúšaniach mali závažné príznaky začervenania, ktoré boli pravdepodobne hypersenzitívnymi alebo anafylaktoidnými reakciami. Tieto nežiaduce reakcie neboli život ohrozujúce, ale viedli k hospitalizácii. Predpisujúci lekári i pacienti si majú byť vedomí tejto možnosti v prípade ťažkých reakcií začervenania (pozri časti 4.2, 4.5 a 4.8).
Anafylaktické reakcie
Po podaní dimetyl-fumarátu boli po uvedení lieku na trh hlásené prípady anafylaxie/anafylaktoidnej reakcie. Príznaky môžu zahŕňať dyspnoe, hypoxiu, hypotenziu, angioedém, vyrážku alebo urtikáriu. Mechanizmus anafylaxie indukovanej dimetyl-fumarátom nie je známy.
Tieto reakcie sa väčšinou vyskytujú po prvej dávke, ale môžu sa tiež vyskytnúť kedykoľvek v priebehu liečby a môžu byť závažné a život ohrozujúce. Pacientov je potrebné poučiť, aby v prípade výskytu prejavov alebo príznakov anafylaxie prestali tegomil-fumarát užívať a okamžite vyhľadali lekársku pomoc. Liečba sa nemá znovu nasadiť (pozri časť 4.8).
Infekcie
V placebom kontrolovaných skúšaniach III. fázy bol výskyt infekcií (60 % v porovnaní s 58 %) a závažných infekcií (2 % v porovnaní s 2 %) podobný u pacientov liečených dimetyl-fumarátom ako u pacientov na placebe, v uvedenom poradí.
Avšak vzhľadom na imunomodulačné vlastnosti tegomil-fumarátu (pozri časť 5.1), ak sa u pacienta rozvinie závažná infekcia, je potrebné zvážiť prerušenie liečby tegomil-fumarátom a pred opätovným začatím liečby je potrebné prehodnotiť jej prínosy a riziká. Pacientov liečených tegomil-fumarátom je potrebné poučiť, aby lekárovi hlásili príznaky infekcií. U pacientov so závažnými infekciami sa liečba tegomil-fumarátom nesmie začať, kým sa infekcia (infekcie) nevylieči (nevyliečia).
Nebol pozorovaný zvýšený výskyt závažných infekcií u pacientov s počtom lymfocytov
< 0,8 x 109/l alebo < 0,5 x 109/l (pozri časť 4.8). Ak liečba pokračuje aj pri stredne ťažkej až ťažkej dlhotrvajúcej lymfopénii, riziko oportúnnych infekcií, vrátane PML, nemôže byť vylúčené (pozri časť 4.4 podčasť PML).
Infekcie vyvolané vírusom herpes zoster
Počas užívania dimetyl-fumarátu sa vyskytli prípady herpes zoster. Väčšina prípadov nebola závažná, boli však hlásené aj závažné prípady zahŕňajúce diseminovaný herpes zoster, herpes zoster ophthalmicus, herpes zoster oticus, infekciu nervového systému spôsobenú vírusom herpes zoster, herpes zoster meningoencephalitis a herpes zoster meningomyelitis. Tieto reakcie sa môžu vyskytnúť kedykoľvek počas liečby. U pacientov užívajúcich dimetyl-fumarát je potrebné monitorovať prejavy a príznaky infekcie herpes zoster, najmä v prípadoch, keď je hlásený súčasný výskyt lymfocytopénie. V
prípade výskytu infekcie herpes zoster je potrebné podať primeranú liečbu proti infekcii herpes zoster.
U pacientov so závažnými infekciami zvážte prerušenie liečby do vymiznutia infekcie (pozri časť 4.8). Začiatok liečby
Liečba sa má začať postupne za účelom zníženia výskytu začervenania a gastrointestinálnych nežiaducich reakcií (pozri časť 4.2).
Fanconiho syndróm
V súvislosti s liekom obsahujúcim dimetyl-fumarát v kombinácii s inými estermi kyseliny fumarovej boli hlásené prípady výskytu Fanconiho syndrómu. Včasná diagnóza Fanconiho syndrómu a ukončenie liečby tegomil-fumarátom sú dôležité na prevenciu vzniku poškodenia funkcie obličiek a osteomalácie, pretože syndróm je zvyčajne reverzibilný. Najdôležitejšími prejavmi sú proteinúria, glukozúria (s normálnymi hladinami cukru v krvi), hyperaminoacidúria a fosfatúria (možnosť súbežného výskytu s hypofosfatémiou). Progresia môže zahŕňať príznaky ako je polyúria, polydipsia a proximálna svalová slabosť. V zriedkavých prípadoch sa môže vyskytnúť hypofosfatemická osteomalácia s nelokalizovanou bolesťou kostí, zvýšenie hladiny alkalickej fosfatázy v sére a únavové zlomeniny kostí.
Dôležité je, že Fanconiho syndróm sa môže vyskytnúť bez zvýšených hladín kreatinínu alebo zníženej rýchlosti glomerulárnej filtrácie. V prípade nejasných príznakov je potrebné zvážiť, či nejde o Fanconiho syndróm a je potrebné vykonať príslušné vyšetrenia.
Pediatrická populácia
Bezpečnostný profil je kvalitatívne podobný u pediatrických pacientov v porovnaní s dospelými, a preto sa upozornenia a opatrenia vzťahujú aj na pediatrických pacientov. Kvantitatívne rozdiely v bezpečnostnom profile sú uvedené v časti 4.8.
Pomocné látky
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej kapsule, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.
Antineoplastická, imunosupresívna alebo kortikosteroidná liečba
Tegomil-fumarát nebol skúšaný v kombinácii s antineoplastickou alebo imunosupresívnou liečbou, preto je pri ich súbežnom podávaní potrebná opatrnosť. V klinických štúdiách s roztrúsenou sklerózou liečba relapsov krátkodobo súbežne podávanými intravenóznymi kortikosteroidmi nebola spojená s klinicky relevantným nárastom infekcií.
Vakcíny
Je možné zvážiť súbežné podanie neživých očkovacích látok podľa národných očkovacích schém počas liečby tegomil-fumarátom. V klinickej štúdii zahŕňajúcej celkom 71 pacientov s roztrúsenou sklerózou s relaps-remitujúcim priebehom dosiahli pacienti, ktorí dostávali dimetyl-fumarát 240 mg dvakrát denne počas najmenej 6 mesiacov (n = 38) alebo nepegylovaný interferón počas najmenej 3 mesiacov (n = 33), porovnateľnú imunitnú odpoveď (definovanú ako ≥ 2-násobný vzostup titra protilátok po očkovaní oproti hodnote pred očkovaním) na podanie tetanového toxoidu (tzv. recall antigénu) a konjugovanej polysacharidovej vakcíny proti meningokoku C (neoantigén), zatiaľ čo imunitná odpoveď na rôzne sérotypy nekongujovanej 23-valentnej polysacharidovej pneumokokovej vakcíny (antigén nezávislý na T-lymfocytoch) sa v oboch liečebných skupinách odlišovala. Pozitívna imunitná odpoveď, definovaná ako ≥ 4-násobný vzostup titra protilátok na tieto tri očkovacie látky, sa dosiahla u menšieho počtu pacientov v oboch liečebných skupinách. Boli zaznamenané malé číselné
rozdiely v odpovedi na tetanový toxoid a polysacharid pneumokoka sérotypu 3 v prospech nepegylovaného interferónu.
O účinnosti a bezpečnosti podania živých atenuovaných vakcín u pacientov liečených tegomil- fumarátom nie sú dostupné žiadne klinické údaje. U živých vakcín môže byť zvýšené riziko klinickej infekcie a pacientom liečeným tegomil-fumarátom nemajú byť podávané, okrem zriedkavých prípadov, keď toto potenciálne riziko pre jednotlivca je považované za menšie ako riziko vyplývajúce z nezaočkovania.
Ďalšie deriváty kyseliny fumarovej
Počas liečby je potrebné vyhnúť sa súbežnému podávaniu derivátov kyseliny fumarovej (topicky alebo systémovo, napr. dimetyl-fumarát).
U ľudí je dimetyl-fumarát intenzívne metabolizovaný esterázami ešte skôr, ako vstúpi do systémovej cirkulácie a jeho ďalšie metabolizovanie prebieha cez cyklus trikarboxylových kyselín bez účasti systému cytochrómu P450 (CYP). V in vitro štúdiách inhibície a indukcie CYP, štúdii P- glykoproteínu ani v štúdiách proteínovej väzby dimetyl-fumarátu a monometyl-fumarátu (primárny metabolit tegomil-fumarátu a dimetyl-fumarátu) neboli identifikované potenciálne riziká vyplývajúce z interakcií liekov.
Účinky iných látok na dimetyl-fumarát
Lieky bežne používané u pacientov so sklerózou multiplex, ako intramuskulárny interferón
beta-1a a glatiramer-acetát, boli klinicky testované pre potenciálne interakcie s dimetyl-fumarátom a nezmenili farmakokinetický profil dimetyl-fumarátu.
Dôkaz zo štúdií so zdravými dobrovoľníkmi naznačuje, že začervenanie spájané s dimetyl-fumarátom je pravdepodobne sprostredkované prostaglandínmi. V dvoch štúdiách so zdravými dobrovoľníkmi podávanie 325 mg (alebo ekvivalentného množstva) kyseliny acetylsalicylovej bez gastrorezistentného obalu 30 minút pred podaním dimetyl-fumarátu počas 4 dní a počas 4 týždňov, v uvedenom poradí, neovplyvnilo farmakokinetický profil dimetyl-fumarátu. U pacientov s roztrúsenou sklerózou s relaps- remitujúcim priebehom je potrebné pred súbežným podaním tegomil-fumarátu s kyselinou acetylsalicylovou zvážiť potenciálne riziká, spájané s touto liečbou. Dlhodobé (> 4 týždne) nepretržité podávanie kyseliny acetylsalicylovej sa neskúmalo (pozri časti 4.4 a 4.8).
Súbežná liečba nefrotoxickými liekmi (ako aminoglykozidy, diuretiká, nesteroidové antiflogistiká alebo lítium) môže zvýšiť potenciálne renálne nežiaduce reakcie (napr. proteinúria, pozri časť 4.8) u pacientov užívajúcich tegomil-fumarát (pozri časť 4.4 Krvné/laboratórne testy).
Konzumovanie malých množstiev alkoholu nemalo vplyv na expozíciu dimetyl-fumarátu a nebolo spojené s nárastom nežiaducich reakcií. Je potrebné vyhnúť sa požívaniu veľkého množstva silných alkoholických nápojov (viac ako 30 objemových percent alkoholu) počas jednej hodiny od užitia dimetyl-fumarátu, keďže alkohol môže viesť k vyššej frekvencii gastrointestinálnych nežiaducich reakcií.
Účinky dimetyl-fumarátu na iné látky
Aj keď neboli študované s tegomil-fumarátom, in vitro štúdie indukcie CYP nepreukázali interakciu medzi tegomil-fumarátom a perorálnymi kontraceptívami. V in vivo štúdii súbežné podanie dimetyl- fumarátu s kombinovanou perorálnou antikoncepciou (norgestimát a etinylestradiol) nevyvolalo relevantnú zmenu v expozícii perorálnej antikoncepcii. Interakčné štúdie s perorálnou antikoncepciou obsahujúcou iné progestagény sa neuskutočnili, neočakáva sa však vplyv tegomil-fumarátu na ich expozíciu.
Pediatrická populácia
Interakčné štúdie s dimetyl-fumarátom sa uskutočnili len u dospelých.
Gravidita
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití tegomil-fumarátu u gravidných žien. Pre ďalšie liečivo dimetyl-fumarát je k dispozícii malé množstvo údajov u gravidných žien (300 až 1 000 ukončených gravidít) na základe registra gravidít a spontánnych hlásení po uvedení lieku na trh. V registri gravidít pre dimetyl-fumarát bolo zdokumentovaných 289 prospektívne zozbieraných ukončených gravidít u pacientok so SM vystavených dimetyl-fumarátu. Medián trvania expozície dimetyl-fumarátu bol 4,6 gestačného týždňa, pričom po šiestom gestačnom týždni (44 ukončených gravidít) bola expozícia obmedzená. Expozícia dimetyl-fumarátu počas takejto skorej fázy gravidity nenaznačuje žiadnu malformáciu alebo fetálnu/neonatálnu toxicitu v porovnaní s bežnou populáciou. Riziko dlhšej expozície dimetyl-fumarátu alebo expozície v neskorších štádiách gravidity nie je známe.
Štúdie s dimetyl-fumarátom na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Ako preventívne opatrenie je vhodnejšie vyhnúť sa užívaniu tegomil-fumarátu počas gravidity. Tegomil- fumarát je potrebné užívať počas gravidity iba v prípade, ak je jednoznačne potrebný a potenciálny prínos liečby prevyšuje potenciálne riziká pre plod.
Dojčenie
Nie je známe, či sa tegomil-fumarát alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Riziko u novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené. Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo ukončiť liečbu tegomil-fumarátom, je potrebné urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.
Fertilita
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinkoch tegomil-fumarátu na ľudskú fertilitu. Údaje z predklinických štúdií nenaznačujú, že by s podávaním dimetyl-fumarátu vzrastalo riziko zníženia fertility (pozri časť 5.3).
Tegomil-fumarát nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Po perorálnom podaní sa tegomil-fumarát a dimetyl-fumarát rýchlo metabolizujú na
monometyl-fumarát predtým, ako sa dostanú do systémového obehu, a nežiaduce reakcie sú podobné, keď prebehne metabolizácia.
Súhrn bezpečnostného profilu
Najčastejšie nežiaduce reakcie sú začervenanie (35 %) a gastrointestinálne príhody [t. j. hnačka
(14 %), žalúdočná nevoľnosť (12 %), bolesť brucha (10 %), bolesť v hornej časti brucha (10 %)]. Začervenanie a gastrointestinálne príhody boli u pacientov častejšie na začiatku liečby (hlavne počas prvého mesiaca) a u pacientov s výskytom začervenania a gastrointestinálnych príhod môže k týmto udalostiam dôjsť kedykoľvek v priebehu liečby dimetyl-fumarátom. Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie vedúce k ukončeniu liečby (výskyt u > 1 %) u pacientov liečených dimetyl-fumarátom boli začervenanie (3 %) a gastrointestinálne príhody (4 %).
V placebom kontrolovaných a nekontrolovaných klinických štúdiách dostávalo dimetyl-fumarát 2 513 pacientov počas až 12 rokov s celkovou expozíciou ekvivalentnou 11 318 pacientorokom. Celkovo
1 169 pacientov bolo liečených dimetyl-fumarátom aspoň 5 rokov a 426 pacientov bolo liečených dimetyl-fumarátom aspoň 10 rokov. Skúsenosti z nekontrolovaných klinických skúšaní sú konzistentné so skúsenosťami z placebom kontrolovaných klinických skúšaní.
Zoznam nežiaducich reakcií v tabuľke
Nežiaduce reakcie vyplývajúce z klinických štúdií, zo štúdií bezpečnosti po uvedení lieku na trh a spontánnych hlásení sú uvedené v tabuľke nižšie.
Nežiaduce reakcie sú uvádzané v podobe MedDRA preferovaných termínov podľa tried orgánových systémov databázy MedDRA. Výskyt nežiaducich reakcií je vyjadrený podľa nasledovných kategórií:
- Veľmi časté (≥ 1/10)
- Časté (≥ 1/100 až < 1/10)
- Menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100)
- Zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000)
-
Veľmi zriedkavé (< 1/10 000)
-
Neznáme (častosť sa nedá odhadnúť z dostupných údajov)
| Trieda orgánových systémovpodľa databázy MedDRA | Nežiaduca reakcia | Kategória frekvencie |
| Infekcie a nákazy | Gastroenteritída | Časté |
| Progresívna multifokálna leukoencefalopatia (PML) | Neznáme | |
| Herpes zoster | Neznáme | |
| Poruchy krvi a lymfatickéhosystému | Lymfopénia | Časté |
| Leukopénia | Časté | |
| Trombocytopénia | Menej časté | |
| Poruchy imunitného systému | Hypersenzitivita | Menej časté |
| Anafylaxia | Neznáme | |
| Dyspnoe | Neznáme | |
| Hypoxia | Neznáme | |
| Hypotenzia | Neznáme | |
| Angioedém | Neznáme | |
| Poruchy nervového systému | Pocit pálenia | Časté |
| Poruchy ciev | Začervenanie | Veľmi časté |
| Návaly tepla | Časté | |
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína | Rinorea | Neznáme |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | Hnačka | Veľmi časté |
| Nevoľnosť | Veľmi časté | |
| Bolesť v hornej časti brucha | Veľmi časté | |
| Bolesť brucha | Veľmi časté | |
| Vracanie | Časté | |
| Dyspepsia | Časté | |
| Gastritída | Časté | |
| Poruchy trávenia | Časté | |
| Poruchy pečene a žlčových ciest | Zvýšená hladina aspartátaminotransferáz | Časté |
| Zvýšená hladinaalanínaminotransferáz | Časté | |
| Poškodenie pečene indukované liekom | Zriedkavé | |
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | Pruritus | Časté |
| Vyrážka | Časté | |
| Erytém | Časté | |
| Alopécia | Časté |
| Poruchy obličiek a močových ciest | Proteinúria | Časté |
| Celkové poruchy a reakcie v miestepodania | Pocit horúčavy | Časté |
| Laboratórne a funčné vyšetrenia | Ketóny zistené v moči | Veľmi časté |
| Albumín prítomný v moči | Časté | |
| Znížený počet bielych krviniek | Časté |
Popis vybraných nežiaducich reakcií
Začervenanie
V placebom kontrolovaných štúdiách bol výskyt začervenania (34 % v porovnaní s 4 %) a nával tepla (7 % v porovnaní s 2 %) zvýšený u pacientov liečených dimetyl-fumarátom v porovnaní s placebom, v uvedenom poradí. Začervenanie je obvykle opisované ako začervenanie alebo nával tepla, ale môže zahŕňať aj iné prejavy (napr. pocit tepla, začervenanie, svrbenie a pocit pálenia). Začervenanie bolo u pacientov častejšie na začiatku liečby (hlavne počas prvého mesiaca) a u pacientov s výskytom začervenania môže k týmto udalostiam dôjsť kedykoľvek v priebehu liečby dimetyl-fumarátom. U väčšiny pacientov s výskytom začervenania išlo o príhody ľahkého až stredne ťažkého stupňa.
Celkovo 3 % pacientov liečených dimetyl-fumarátom ukončilo liečbu pre reakcie začervenania. Výskyt závažných prípadov začervenania, ktoré možno charakterizovať celkovým erytémom, vyrážkou a/alebo pruritom, bol pozorovaný u menej ako 1 % pacientov liečených dimetyl-fumarátom (pozri časti 4.2, 4.4 a 4.5).
Gastrointestinálne
Výskyt gastrointestinálnych príhod (napr. hnačka [14 % oproti 10 %], nevoľnosť [12 % oproti 9 %], bolesť v hornej časti brucha [10 % oproti 6 %], bolesť brucha [9 % oproti 4 %], vracanie [8 % oproti
5 %] a dyspepsia [5 % oproti 3 %]) bol zvýšený u pacientov liečených dimetyl-fumarátom v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali placebo, v uvedenom poradí. Gastrointestinálne nežiaduce reakcie boli u pacientov častejšie na začiatku liečby (hlavne počas prvého mesiaca) a u pacientov s výskytom gastrointestinálnych príhod môže k týmto príhodám dôjsť kedykoľvek v priebehu liečby dimetyl- fumarátom. U väčšiny pacientov boli gastrointestinálne nežiaduce reakcie ľahkého až stredne ťažkého stupňa. Štyri percentá (4 %) pacientov liečených dimetyl-fumarátom ukončili liečbu pre gastrointestinálne príhody. Výskyt závažných gastrointestinálnych nežiaducich reakcií, vrátane gastroenteritídy a gastritídy, bol pozorovaný u 1 % pacientov liečených dimetyl-fumarátom (pozri časť 4.2).
Funkcia pečene
Na základe údajov z placebom kontrolovaných štúdií mala väčšina pacientov so zvýšenou koncentráciou hepatálnych transamináz koncentrácie < 3-násobok hornej hranice normálych hodnôt (upper limit of normal, ULN). Častejší výskyt zvýšenia hepatálnych transamináz u pacientov liečených dimetyl-fumarátom v porovnaní s placebom bol pozorovaný primárne počas prvých 6 mesiacov liečby. Zvýšenie koncentrácie alanínaminotransferázy (ALT) a aspartátaminotransferázy (AST) ≥ 3- násobku horného limitu normálnych hodnôt (ULN), v uvedenom poradí, bolo pozorované u 5 % a 2 % pacientov na placebe a u 6 % a 2 % pacientov liečených dimetyl-fumarátom. K ukončeniu liečby v dôsledku zvýšenia hepatálnych transamináz došlo v < 1 % prípadov, a podobne aj u pacientov liečených dimetyl-fumarátom alebo na placebe. V placebom kontrolovaných štúdiách nebolo pozorované zvýšenie transamináz na ≥ 3-násobok ULN pri súčasnom zvýšení celkového bilirubínu na
-
2-násobok ULN.
Po uvedení lieku na trh boli po podaní dimetyl-fumarátu hlásené zvýšenia hladín pečeňových enzýmov a prípady poškodenia pečene indukované liekom (zvýšenie hladín transamináz ≥ 3-násobok ULN pri súčasnom zvýšení celkového bilirubínu > 2-násobok ULN), ktoré ustúpili po prerušení liečby.
Lymfopénia
V placebom kontrolovaných štúdiách mala väčšina (> 98 %) pacientov pred začiatkom liečby normálne hodnoty lymfocytov. Počas liečby dimetyl-fumarátom priemerné počty lymfocytov klesli v priebehu prvého roka a následne sa stabilizovali. V priemere došlo k 30 % zníženiu počtu lymfocytov oproti východiskovému stavu. Priemerná hodnota a medián počtu lymfocytov zostali v intervale normy. Počty lymfocytov < 0,5 × 109/l boli pozorované u < 1 % pacientov na placebe a u 6 % pacientov liečených dimetyl-fumarátom. Počty lymfocytov < 0,2 × 109/l boli pozorované u 1 pacienta liečeného dimetyl-fumarátom a u žiadneho pacienta na placebe.
V klinických štúdiách (kontrolovaných aj nekontrolovaných) malo 41 % pacientov liečených dimetyl- fumarátom lymfopéniu (definovanú v týchto štúdiách ako < 0,91 × 109/l). Mierna lymfopénia (počet
≥ 0,8 x 109/l do < 0,91 x 109/l) bol pozorovaný u 28 % pacientov; stredne závažná lymfopénia (počet
≥ 0,5 x 109/l do < 0,8 x 109/l) pretrvávanie aspoň šesť mesiacov sa pozorovalo u 11 % pacientov; závažná lymfopénia (počet < 0,5 x 109/l) pretrvávanie najmenej šesť mesiacov bolo pozorované v 2 % pacientov. V skupine so závažnou lymfopéniou pri pokračujúcej liečbe zostal počet lymfocytov väčšinou na úrovni < 0,5 × 109/l.
Okrem toho sa v nekontrolovanej, prospektívnej štúdii po uvedení lieku na trh v 48. týždni liečby dimetyl-fumarátom (n = 185) počty CD4+ T-lymfocytov mierne (počet ≥ 0,2 × 109/l až < 0,4 × 109/l) alebo výrazne (< 0,2 × 109/l) znížili až u 37 % alebo 6 % pacientov, pričom počet CD8+ T-lymfocytov sa častejšie znížil až u 59 % pacientov s počtom < 0,2 × 109/l a 25 % pacientov s počtom < 0,1 × 109/l. V kontrolovaných a nekontrolovaných klinických štúdiách sa u pacientov, ktorí ukončili liečbu dimetyl-fumarátom s počtom lymfocytov pod spodnou hranicou normálu (lower limit of normal, LLN), monitorovalo obnovenie počtu lymfocytov na úroveň LLN (pozri časť 5.1).
Progresívna multifokálna leukoencefalopatia (PML)
Pri liečbe dimetyl-fumarátom boli hlásené prípady infekcií Johnovým-Cunninghamovým vírusom (JCV) spôsobujúcich progresívnu multifokálnu leukoencefalopatiu (PML) (pozri časť 4.4). PML môže byť smrteľná alebo môže spôsobiť ťažké zdravotné postihnutie. V jednom klinickom skúšaní sa u jedného pacienta, ktorý užíval dimetyl-fumarát vyvinula PML pri dlhotrvajúcej ťažkej lymfopénii (počet lymfocytov prevažne < 0,5 × 109/l po dobu 3,5 roka), prípad bol smrteľný. Po uvedení lieku na trh sa PML tiež vyskytla pri stredne ťažkej a miernej lymfopénii (> 0,5 × 109/l až < LLN, ako je definovaný referenčný interval v miestnom laboratóriu).
V niekoľkých prípadoch PML s určením podskupín T-buniek v čase diagnózy PML sa zistilo, že počet CD8+ T-lymfocytov klesol na < 0,1 × 109/l, kým zníženie počtu CD4+ T-lymfocytov bolo rôzne (od < 0,05 do 0,5 × 109/l) a viac korelovalo s celkovou závažnosťou lymfopénie (< 0,5 × 109/l až
< LLN). Následkom toho sa u týchto pacientov zvýšil pomer CD4+/CD8+.
Zdá sa, že dlhotrvajúca, mierna až ťažká lymfopénia zvyšuje riziko PML pri liečbe dimetyl- fumarátom, no PML sa vyskytla aj u pacientov s miernou lymfopéniou. Okrem toho sa po uvedení lieku na trh väčšina prípadov PML vyskytla u pacientov vo veku > 50 rokov.
Infekcie vyvolané vírusom herpes zoster
V súvislosti s dimetyl-fumarátom boli hlásené infekcie vyvolané vírusom herpes zoster. V dlhodobej predĺženej štúdii, v ktorej sa dimetyl-fumarátom liečilo 1 736 pacientov s SM, sa približne u 5 % vyskytla jedna alebo viac udalostí herpes zoster, pričom 42 % bolo miernych, 55 % stredne ťažkých a 3 % ťažkých. Čas do nástupu od prvej dávky dimetyl-fumarátu sa pohyboval od približne 3 mesiacov do 10 rokov. U štyroch pacientov sa vyskytli závažné udalosti, a všetky boli vyriešené. Väčšina účastníkov štúdie vrátane tých, u ktorých sa vyskytla závažná infekcia vyvolaná vírusom herpes zoster, mala počet lymfocytov nad dolnou hranicou normálnej hodnoty. U väčšiny účastníkov so súčasným počtom lymfocytov pod LLN bola lymfopénia hodnotená ako stredne ťažká alebo ťažká. Po uvedení lieku na trh nebola väčšina prípadov výskytu infekcie vyvolanej vírusom herpes zoster závažná a infekcia po liečbe ustúpila. K dispozícii sú len obmedzené údaje o absolútnom počte
lymfocytov (absolute lymphocyte count, ALC) u pacientov s infekciou vyvolanou vírusom herpes zoster po uvedení lieku na trh. Z hlásení však vyplýva, že sa u väčšiny pacientov vyskytla stredne ťažká (≥ 0,5 × 109/l až < 0,8 × 109/l) alebo ťažká (< 0,5 × 109/l až 0,2 × 109/l) lymfopénia (pozri časť 4.4).
Laboratórne abnormality
V placebom kontrolovaných štúdiách boli koncentrácie ketónov v moči (1+ alebo vyššie) vyššie u pacientov liečených dimetyl-fumarátom (45 %) v porovnaní s placebom (10 %). V klinických skúšaniach neboli pozorované žiadne neočakávané klinické následky.
Koncentrácie 1,25-dihydroxyvitamínu D sa znížili u pacientov liečených dimetyl-fumarátom v porovnaní s placebom (medián percentuálneho poklesu oproti východiskovej hodnote po 2 rokoch o 25 % v porovnaní s 15 %, v uvedenom poradí), zatiaľ čo koncentrácie paratyroidného hormónu (PTH) sa u pacientov liečených dimetyl-fumarátom zvýšili v porovnaní s placebom (medián percentuálneho nárastu v porovnaní s východiskovou hodnotou po 2 rokoch o 29 % v porovnaní s 15 %, v uvedenom poradí). Priemerné hodnoty oboch parametrov zostali v normálnom intervale hodnôt.
Počas prvých 2 mesiacov liečby sa pozorovalo prechodné zvýšenie priemerného počtu eozinofilov. Pediatrická populácia
V 96-týždňovom, otvorenom, randomizovanom, aktívne kontrolovanom skúšaní boli pediatrickí pacienti s RRSM (n = 7 vo veku od 10 rokov do menej ako 13 rokov a n = 71 vo veku od 13 rokov do menej ako 18 rokov) liečení dávkou 120 mg dvakrát denne počas 7 dní a následne 240 mg dvakrát denne počas zvyšného trvania liečby. Bezpečnostný profil u pediatrických pacientov zdal byť podobný ako u predtým sledovaných dospelých pacientov.
Dizajn klinického skúšania u pediatrických pacientov sa líšil od dizajnu klinických skúšaní kontrolovaných placebom u dospelých. Preto nie je možné vylúčiť vplyv dizajnu klinického skúšania na numerické rozdiely v nežiaducich reakciách medzi pediatrickou a dospelou populáciou.
Nasledujúce nežiaduce udalosti boli hlásené častejšie (≥ 10 %) u pediatrickej populácie ako u dospelej populácie:
-
Bolesť hlavy bola hlásená u 28 % pacientov liečených dimetyl-fumarátom v porovnaní s 36 % pacientov liečených interferónom beta-1a.
-
Gastrointestinálne poruchy boli hlásené u 74 % pacientov liečených dimetyl-fumarát v porovnaní s 31 % pacientov liečených interferónom beta-1a. Spomedzi nich boli pri dimetyl-fumarátu najčastejšie hlásené bolesť brucha a vracanie.
-
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína boli hlásené u 32 % pacientov liečených dimetyl- fumarátom v porovnaní s 11 % pacientov liečených interferónom beta-1a. Spomedzi nich boli pri dimetyl-fumarátu najčastejšie hlásené orofaryngálna bolesť a kašeľ.
-
Dysmenorea bola hlásená u 17 % pacientok liečených dimetyl-fumarátom v porovnaní so 7 % pacientok liečených interferónom beta-1a.
V malej 24-týždňovej otvorenej nekontrolovanej štúdii u pediatrických pacientov s RRMS vo veku 13 až 17 rokov (120 mg dvakrát denne počas 7 dní, po ktorých nasledovalo 240 mg dvakrát denne po zvyšok liečby; bezpečnostná populácia, n = 22), nasledovala 96-týždňová predĺžená štúdia (240 mg dvakrát denne; bezpečnostná populácia n = 20), bezpečnostný profil sa zdal podobný profilu pozorovanému u dospelých pacientov.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
V hlásených prípadoch predávkovania boli opísané symptómy v súlade so známym profilom nežiaducich reakcií lieku. Nie sú známe žiadne terapeutické intervencie, ktoré by mohli zlepšiť elimináciu dimetyl-fumarátu, a nie je známe ani antidotum. V prípade predávkovania sa odporúča na základe klinickej indikácie iniciovať symptomatickú podpornú liečbu.
Farmakologické vlastnosti - RIULVY 348 mg
Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresíva, iné imunosupresíva, ATC kód: L04AX10 Mechanizmus účinku
Mechanizmus terapeutických účinkov tegomil-fumarátu pri roztrúsenej skleróze nie je ešte úplne známy. Tegomil-fumarát pôsobí prostredníctvom hlavného aktívneho metabolitu, monometyl- fumarátu. Predklinické štúdie naznačujú, že farmakodynamické pôsobenie monometyl-fumarátu primárne sprostredkúva aktivácia transkripčnej dráhy nukleárneho faktora (erytroidného derivátu 2) typu 2 (Nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2 ,Nrf2). Dimetyl-fumarát preukázateľne vyvoláva u pacientov zosilnený účinok Nrf2-dependentných antioxidačných génov [napr. NAD(P)H dehydrogenáza, chinón1; (NQO1)].
Farmakodynamické účinky
Účinky na imunitný systém
V predklinických a klinických štúdiách preukázal dimetyl-fumarát protizápalové a imunomodulačné vlastnosti. V predklinických modeloch dimetyl-fumarát a monometyl-fumarát (primárny metabolit liekov dimetyl-fumarát a tegomil-fumarát) významne redukovali zápalovými stimulmi indukovanú aktiváciu imunitných buniek a následné uvoľňovanie prozápalových cytokínov. V klinických štúdiách u pacientov s psoriázou dimetyl-fumarát ovplyvňoval lymfocytárne fenotypy prostredníctvom down- regulácie prozápalových cytokínových profilov (TH1, TH17) a pôsobil na protizápalovú produkciu (TH2). Dimetyl-fumarát prejavoval terapeutickú aktivitu vo viacerých modeloch zápalového a neurozápalového poškodenia. V štúdiách 3. fázy u pacientov s SM (DEFINE, CONFIRM a ENDORSE) sa po nasadení dimetyl-fumarátu znížili počas prvého roka priemerné počty lymfocytov v priemere približne o 30 % v porovnaní s východiskovým stavom a potom sa ustálili. V týchto štúdiách sa u pacientov, ktorí ukončili liečbu s počtom lymfocytov pod dolnou hranicou normálneho intervalu (LLN, 910 buniek/mm3), monitorovalo obnovenie počtu lymfocytov na úroveň LLN.
Na obrázku 1 je znázornený podiel pacientov, u ktorých sa na základe Kaplanovej-Meierovej metódy odhaduje dosiahnutie LLN bez dlhotrvajúcej ťažkej lymfopénie. Východisková hodnota zotavenia (recovery baseline, RBL) bola definovaná ako posledný ALC počas liečby pred ukončením liečby dimetyl-fumarátom. Odhadované podiely pacientov s miernou, stredne ťažkou alebo ťažkou lymfopéniou pri RBL, ktorí sa zotavili na LLN (ALC ≥ 0,9 × 109/l) v 12 a 24. týždni, sú uvedené v tabuľke 1, tabuľke 2 a tabuľke 3 s 95 % bodovými intervalmi spoľahlivosti. Štandardná chyba odhadu funkcie prežívania podľa Kaplana-Meiera je vypočítaná pomocou Greenwoodovho vzorca.
Obrázok 1: Kaplanova-Meierova metóda; podiel pacientov so zotavením na ≥ 910 buniek/mm3,
Podiel pacientov so zotavením na LLN
LLN od východiskovej hodnoty zotavenia (RBL)
| Počet pacientov s rizikom | týždne | ||
| RBL: ALC<500buniek/mm3 | 18 | 6 | 4 |
| RBL: ALC<500 to <800buniek/mm3 | 124 | 33 | 17 |
| RBL: ALC<800 to <910bunniek/mm3 | 86 | 12 | 4 |
Tabuľka 1: Kaplanova-Meierova metóda; odhadovaný podiel pacientov s miernou lymfopéniou
vo východiskovej hodnote zotavenia (RBL), ktorí dosiahli LLN, po vylúčení pacientov
s prolongovanou ťažkou lymfopéniou
| Počet pacientov s miernoulymfopénioua s rizikom | Východisková hodnota N = 86 | 12. týždeň N = 12 | 24. týždeň N = 4 |
| Dosiahnutie proporcie | 0,81 | 0,90 | |
| LLN (95 % IS) | (0,71; 0,89) | (0,81; 0,96) |
a Pacienti s ALC < 910 a ≥ 800 buniek/mm3 pri RBL, po vylúčení pacientov s dlhotrvajúcou ťažkou
lymfopéniou.
Tabuľka 2: Kaplanova-Meierova metóda; odhadovaný podiel pacientov so stredne ťažkou lymfopéniou vo východiskovej hodnote zotavenia (RBL), ktorí dosiahli LLN, po vylúčení pacientov s dlhotrvajúcou ťažkou lymfopéniou
| Počet pacientov so stredne ťažkoulymfopénioua s rizikom | Východisková hodnota N = 124 | 12. týždeň N = 33 | 24. týždeň N = 17 |
| Dosiahnutie proporcie | 0,57 | 0,70 | |
| LLN (95 % CI) | (0,46; 0,67) | (0,60; 0,80) |
a Pacienti s ALC < 800 a ≥ 500 buniek/mm3 pri RBL, po vylúčení pacientov s dlhotrvajúcou ťažkou
lymfopéniou.
Tabuľka 3: Kaplanova-Meierova metóda; odhadovaný podiel pacientov s ťažkou lymfopéniou vo východiskovej hodnote zotavenia (RBL), ktorí dosiahli LLN, po vylúčení pacientov s dlhotrvajúcou ťažkou lymfopéniou
| Počet pacientov s ťažkoulymfopénioua s rizikom | Východisková hodnota N = 18 | 12. týždeň N = 6 | 24. týždeň N = 4 |
| Dosiahnutie proporcie | 0,43 | 0,62 | |
| LLN (95 % CI) | (0,20; 0,75) | (0,35; 0,88) |
a Pacienti s ALC < 500 buniek/mm3 pri RBL, po vylúčení pacientov s dlhotrvajúcou ťažkou
lymfopéniou.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Tegomil-fumarát a dimetyl-fumarát sa po perorálnom podaní rýchlo metabolizujú esterázami predtým, ako sa dostanú do systémovej cirkulácie na rovnaký aktívny metabolit, monometylfumarát.
Farmakokinetická porovnateľnosť tegomil-fumarátu s dimetyl-fumarátom bola preukázaná prostredníctvom analýzy expozície monometylfumarátu (pozri časť 5.2), preto sa očakáva, že profily účinnosti budú podobné. Tiež povaha, vzor a frekvencia nežiaducich udalostí hlásených z oboch kľúčových štúdií bioekvivalencie boli podobné pre tegomil-fumarát a dimetyl-fumarát.
Klinické štúdie s dimetyl-fumarátom
Boli vykonané dve 2-ročné randomizované dvojito zaslepené placebom kontrolované štúdie (DEFINE s 1 234 pacientmi a CONFIRM s 1 417 pacientmi) na pacientoch s sklerózou multiplex s relaps- remitujúcim priebehom (RRSM). Pacienti s progresívnou formou SM neboli do týchto štúdií zahrnutí.
Účinnosť (pozri tabuľku 4) a bezpečnosť boli preukázané na pacientoch so skóre na rozšírenej stupnici stavu invalidity (Expanded disability status scale, EDSS) v rozsahu od 0 do 5 vrátane, u ktorých došlo najmenej k 1 relapsu v roku pred randomizáciou alebo do 6 týždňov pred randomizáciou im bolo urobené vyšetrenie mozgu magnetickou rezonanciou (MRI), ktoré preukázalo aspoň jednu gadolíniom zvýraznenú (Gd+) léziu. Štúdia CONFIRM používala referenčnú porovnávaciu látku glatiramer-acetát zaslepenú pre hodnotiteľa (t. j. skúšajúci lekár/skúšajúci hodnotiaci reakcie na skúšané liečivo bol zaslepený).
V štúdii DEFINE mali pacienti nasledujúce mediánové hodnoty východiskových parametrov: vek 39 rokov, dĺžka ochorenia 7,0 rokov, skóre EDSS 2,0. Okrem toho 16 % pacientov malo skóre EDSS
-
3,5 ; 28 % malo ≥ 2 relapsy v predchádzajúcom roku a 42 % dostávalo v minulosti inú schválenú liečbu SM. V skupine MRI 36 % pacientov zaradených do štúdie malo vo východiskovom stave Gd+ lézie (priemerný počet Gd+ lézií 1,4).
V štúdii CONFIRM mali pacienti nasledujúce mediánové hodnoty vstupných parametrov: vek 37 rokov, dĺžka ochorenia 6,0 rokov, EDSS skóre 2,5. Okrem toho 17 % pacientov malo skóre EDSS
-
3.5, 32 % malo ≥ 2 relapsy v predchádzajúcom roku a 30 % dostávalo v minulosti inú schválenú liečbu SM. V skupine MRI 45 % pacientov zaradených do štúdie malo na začiatku Gd+ lézie (priemerný počet Gd+ lézií 2,4).
V porovnaní s placebom preukazovali pacienti liečení dimetyl-fumarátom klinicky a štatisticky významné zníženie primárneho cieľového ukazovateľa v štúdii DEFINE, podielu relapsujúcich pacientov po 2 rokoch, a primárneho cieľového ukazovateľa v štúdii CONFIRM, ročného výskytu relapsov (annualised relapse rate, ARR) po 2 rokoch.
ARR pre glatiramer-acetát bol v štúdii CONFIRM 0,286 a pre placebo 0,401, čo zodpovedá zníženiu o 29 % (p = 0,013), čo je v súlade so schválenými informáciami o predpisovaní.
Tabuľka 4: Klinické a MRI cieľové ukazovatele v štúdiách DEFINE a CONFIRM
| DEFINE | CONFIRM | ||||
| Placebo | Dimetyl-fumarát 240 mgdvakrát denne | Placebo | Dimetyl-fumarát 240 mgdvakrát denne | Glatiramer- acetát | |
| Klinické cieľové ukazovatelea | |||||
| Počet pacientov | 408 | 410 | 363 | 359 | 350 |
| Ročný výskyt relapsov | 0,364 | 0,172*** | 0,401 | 0,224*** | 0,286* |
| Pomer výskytov(95 %interval spoľahlivosti (IS)) | 0,47(0,37; 0,61) | 0,56(0,42; 0,74) | 0,71(0,55; 0,93) | ||
| Podiel relapsujúcich | 0,461 | 0,270*** | 0,410 | 0,291** | 0,321** |
| Pomer rizika (95 % IS) | 0,51(0,40; 0,66) | 0,66(0,51; 0,86) | 0,71(0,55; 0,92) | ||
| Podiel s 12-týždennoupotvrdenou progresiou invalidity | 0,271 | 0,164** | 0,169 | 0,128# | 0,156# |
| Pomer rizika (95 % IS) | 0,62(0,44; 0,87) | 0,79(0,52; 1,19) | 0,93(0,63; 1,37) | ||
| Podiel s 24-týždennou potvrdenou progresiouinvalidity | 0,169 | 0,128# | 0,125 | 0,078# | 0,108# |
| Pomer rizika (95 % IS) | 0,77(0,52; 1,14) | 0,62(0,37; 1,03) | 0,87(0,55; 1,38) | ||
| MRI cieľové ukazovatele b | |||||
| Počet pacientov | 165 | 152 | 144 | 147 | 161 |
| Priemerný (medián) počet nových alebo novozväčšenýchlézií T2 počas 2 rokov | 16,5(7,0) | 3,2(1,0)*** | 19,9(11,0) | 5,7(2,0)*** | 9,6(3,0)*** |
| Priemerný pomer počtulézií (95 % IS) | 0,15(0,10; 0,23) | 0,29(0,21; 0,41) | 0,46(0,33; 0,63) | ||
| Priemerný (medián) početGd lézií po 2 rokoch | 1,8(0) | 0,1(0)*** | 2,0(0,0) | 0,5(0,0)*** | 0,7(0,0)** |
| Pomer šancí (95 % IS) | 0,10(0,05; 0,22) | 0,26(0,15; 0,46) | 0,39(0,24; 0,65) | ||
| Priemerný (medián) počet nových T1 hypointenznýchlézií v priebehu 2 rokov | 5,7(2,0) | 2,0(1,0)*** | 8,1(4,0) | 3,8(1,0)*** | 4,5 (2,0)** |
| Priemerný pomer počtulézií (95 % IS) | 0,28(0,20; 0,39) | 0,43(0,30; 0,61) | 0,59(0,42; 0,82) | ||
aVšetky analýzy klinických cieľových ukazovateľov boli v rámci zámeru liečiť; bMRI analýza vychádzala zo skupiny pacientov, ktorí sa podrobili MRI
*p-hodnota < 0,05; **p-hodnota < 0,01; ***p-hodnota < 0,0001; #štatisticky nevýznamné.
Do otvorenej nekontrolovanej 8-ročnej predĺženej štúdie (ENDORSE) bolo zaradených 1 736 vhodných pacientov s RRSM z pivotných štúdií (DEFINE a CONFIRM). Primárnym cieľom štúdie bolo posúdiť dlhodobú bezpečnosť dimetyl-fumarátu u pacientov s RRSM. Z 1 736 pacientov bola približne polovica (909, 52 %) liečená 6 rokov alebo dlhšie. 501 pacientov bolo nepretržite liečených dimetyl-fumarátom 240 mg dvakrát denne vo všetkých 3 štúdiách a 249 pacientov, ktorí predtým dostávali placebo v štúdiách DEFINE a CONFIRM, bolo liečených dávkou 240 mg dvakrát denne v štúdii ENDORSE. Pacienti s dávkou dvakrát denne nepretržite, boli liečení až 12 rokov.
Počas štúdie ENDORSE viac ako polovica všetkých pacientov liečených dimetyl-fumarátom 240 mg dvakrát denne nemala relaps. U pacientov liečených nepretržite dvakrát denne vo všetkých 3 štúdiách bolo upravené ARR 0,187 (95 % IS: 0,156; 0,224) v štúdiách DEFINE a CONFIRM a
0,141 (95 % IS: 0,119; 0,167) v štúdii ENDORSE. U pacientov, ktorí predtým dostávali placebo sa upravené ARR znížilo z 0,330 (95 % IS: 0,266; 0,408) v štúdiách DEFINE a CONFIRM na 0,149 (95 % IS: 0,116; 0,190) v štúdii ENDORSE.
V štúdii ENDORSE sa u väčšiny pacientov (> 75 %) nepotvrdila progresia invalidity (meraná ako 6- mesačná trvalá progresia invalidity). Súhrnné výsledky z troch štúdií preukázali, že pacienti liečení dimetyl-fumarátom mali konzistentnú a nízku mieru potvrdenej progresie invalidity s miernym zvýšením priemerného skóre EDSS v celej štúdii ENDORSE. Hodnotenia MRI (do 6. roku, vrátane 752 pacientov, ktorí boli predtým zaradení do kohorty MRI štúdií DEFINE a CONFIRM), ukázali, že väčšina pacientov (približne 90 %) nemala žiadne gadolíniom zvýraznené lézie. Počas 6 rokov zostal ročný upravený priemerný počet nových alebo novozväčšených T2 lézií a nových T1 lézií nízky.
Účinnosť u pacientov s vysokou aktivitou ochorenia:
V podskupine pacientov s vysokou aktivitou ochorenia v štúdiách DEFINE a CONFIRM bol pozorovaný konzistentný účinok liečby na relapsy, zatiaľ čo účinok na udržanie progresie invalidity do 3 mesiacov nebol jasne preukázaný. Pre potreby dizajnu týchto štúdií bolo vysokoaktívne ochorenie definované nasledovne:
-
pacienti s 2 alebo viacerými relapsmi počas jedného roka a s jednou alebo viacerými Gd- zvýraznenými léziami na MRI mozgu (n = 42 v DEFINE; n = 51 v CONFIRM) alebo
-
pacienti nereagujúci na riadnu a adekvátnu liečbu (najmenej jeden rok trvajúca liečba) interferónom beta, mali najmenej 1 relaps počas liečby v predchádzajúcom roku a najmenej 9 T2-hyperintenzívnych lézií na kraniálnom MRI alebo najmenej 1 Gd-zvýraznenú léziu, prípadne pacienti s nezmeneným alebo zvýšeným počtom relapsov v predchádzajúcom roku pri porovnaní s predchádzajúcimi 2 rokmi (n = 177 v DEFINE; n = 141 v CONFIRM).
Pediatrická populácia
Účinnosť tegomil-fumarátu u pediatrických pacientov nebola stanovená. Keďže však bioekvivalencia tegomil-fumarátu a dimetyl-fumarátu bola preukázaná u dospelých, na základe týchto výsledkov sa predpokladá, že ekvimolárne dávky tegomil-fumarátu povedú k podobným hladinám expozície monometyl-fumarátu u dospievajúcich účastníkov s RRMS vo veku 13 až 17 rokov, aké sa pozorovali u tejto populácie s dimetyl-fumarátom.
Bezpečnosť a účinnosť dimetyl-fumarátu u pediatrickej populácie s RRSM boli hodnotené v randomizovanej, otvorenej, aktívne kontrolovanej (interferónom beta-1a) štúdii dvoch paralelných skupín pacientov s RRSM vo veku od 10 rokov do 18 rokov. Randomizovaných bolo stopäťdesiat pacientov na liečbu dimetyl-fumarátom (240 mg perorálne dvakrát denne) alebo interferónom beta-1a (30 μg intramuskulárne jedenkrát za týždeň) po dobu 96 týždňov. Primárnym koncovým bodom bol podiel pacientov bez nových alebo novozväčšených hyperintenzívnych lézií T2 na snímkach MRI mozgu v 96. týždni. Hlavným sekundárnym koncovým bodom bol počet nových alebo novozväčšených T2 hyperintenzívnych lézií na snímkach MRI mozgu v 96. týždni. Keďže pre primárny koncový bod neboli vopred naplánované žiadne potvrdzujúce hypotézy, uvádzajú sa opisné štatistiky.
Podiel pacientov v populácii so zámerom liečiť (intention to treat, ITT) bez nových alebo novozväčšených T2 MRI lézií v 96. týždni v porovnaní s východiskovým stavom bol 12,8 % v skupine s dimetyl-fumarátom v porovnaní s 2,8 % v skupine s interferónom beta-1a. Priemerný počet nových alebo novozväčšených T2 lézií v 96. týždni v porovnaní s východiskovým stavom, upravený podľa východiskového počtu T2 lézií a veku (populácia ITT bez pacientov, ktorí nepodstúpili vyšetrenie MRI), bol 12,4 pri dimetyl-fumaráte a 32,6 pri interferóne beta-1a.
Pravdepodobnosť klinického relapsu do konca obdobia 96-týždňovej otvorenej štúdie bola 34 % v skupine s dimetyl-fumarátom a 48 % v skupine s interferónom beta-1a.
Bezpečnostný profil u pediatrických pacientov (vo veku od 13 rokov do menej ako 18 rokov), ktorým bol podávaný dimetyl-fumarát, bol kvalitatívne zhodný s profilom, ktorý sa predtým pozoroval u dospelých pacientov (pozri časť 4.8).
Klinické štúdie s tegomil-fumarátom
Program klinického vývoja s tvrdými kapsulami obsahujúcimi tegomil-fumarát zahŕňa štyri farmakokinetické štúdie u zdravých dospelých účastníkov.
Počiatočná štúdia umožnila charakterizáciu bezpečného rozsahu dávok tegomil-fumarátu, popis
metabolizmu u ľudí a výber konečnej liekovej formy pre následné kľúčové štúdie bioekvivalencie.
Tri kľúčové štúdie bioekvivalencie sa uskutočnili za rôznych podmienok stravovania. Všetky tri štúdie mali podobný dizajn a uskutočnili sa na podobných študijných populáciách zdravých mužských a ženských účastníkov.
Pri perorálnom podávaní tegomil-fumarát dochádza k rýchlej predsystémovej hydrolýze účinkom esteráz a k premene na jeho primárny aktívny metabolit, monometyl-fumarát a neaktívne metablity. Po perorálnom podaní tegomil-fumarát v plazme nemožno kvantifikovať. Preto sa všetky hodnotenia bioekvivalencie s tegomil-fumarátom vykonali s plazmatickými koncentráciami monometyl-fumarátu.
Farmakokinetické hodnotenie hodnotilo expozíciu monometyl-fumarátu po perorálnom podaní 348 mg tegomil-fumarátu a 240 mg dimetyl-fumarátu. Štúdie bioekvivalencie sa uskutočnili s tegomil- fumarátom užitým nalačno, s jedlom s nízkym obsahom tuku a kalórií (ekvivalentné ľahkému jedlu alebo občerstveniu) a s jedlom s vysokým obsahom tuku a kalórií. Očakáva sa, že tegomil-fumarát poskytne podobný profil celkovej účinnosti a bezpečnosti ako dimetyl-fumarát.
Absorpcia
Keďže tvrdé gastrorezistentné kapsuly tegomil-fumarátu obsahujú minitablety, ktoré sú chránené enterosolventným obalom, k absorpcii dochádza, až keď opustia žalúdok (obvykle za menej ako 1 hodinu). Medián Tmax monometyl-fumarátu po podaní tvrdých kapsúl s obsahom tegomil-fumarátu je 2,0 hodiny (rozsah 0,75 až 5,0 hodín), keď sa tegomil-fumarát podáva nalačno, a 4,67 hodín (rozsah 0,67 až 9,0 hodín), keď sa tegomil-fumarát podáva po jedle. Po jednorazovej dávke 348 mg podanej nalačno alebo po jedle bola priemerná maximálna koncentrácia monometyl-fumarátu (Cmax)
2 846,12 ng/ml a 1 443,49 ng/ml, v uvedenom poradí. Celkový rozsah expozície monometyl-fumarátu (t. j. AUC0-inf) nalačno alebo po jedle bol 3 693,05 ng/ml*h a 3 086,56 ng/ml*h u zdravých účastníkov. Celkovo sa Cmax a AUC monometyl-fumarátu v skúšanom rozsahu dávok (174,2 mg až 348,4 mg tegomil-fumarátu v jednotlivých dávkach) zvyšovali približne priamo úmerne s dávkou.
Tegomil-fumarát je však potrebné užívať s jedlom kvôli zlepšeniu znášanlivosti s ohľadom na začervenanie a gastrointestinálne nežiaduce udalosti (pozri časť 4.2).
Distribúcia
Zdanlivý distribučný objem monometyl-fumarátu po perorálnom podaní 240 mg dimetyl-fumarátu sa pohybuje medzi 60 l a 90 l. Väzba monometyl-fumarátu na proteíny v ľudskej plazme bola nižšia než 25 % a nezávisela od koncentrácie.
Biotransformácia
U ľudí je tegomil-fumarát výrazne metabolizovaný účinkom esteráz, ktoré sú prítomné v gastrointestinálnom trakte, v krvi a tkanivách a to predtým, než sa dostane do systémovej cirkulácie. Tegomil-fumarát sa esterázami metabolizuje na monometyl-fumarát, aktívny metabolit, a tetraetylénglykol ako hlavný neaktívny metabolit. Priemerná expozícia tetraetylénglykolu (TTEG; meraná pomocou AUC0-t) mierne prevyšuje priemernú expozíciu monometyl-fumarátu o približne
22 %. U ľudí boli monometyl-fumaryl-tetraetylénglykolester kyseliny fumarovej (FA-TTEG-MMF) a fumaryltetraetylénglykol (FA-TTEG) identifikované ako prechodné metabolity v menšom množstve v plazme v rozmedzí ng/ml. Údaje in vitro s použitím frakcií S9 z ľudskej pečene naznačujú rýchly metabolizmus na kyselinu fumarovú, tetraetylénglykol a monometyl-fumarát, v uvedenom poradí.
K ďalšej metabolizácii monometyl-fumarátu dochádza účinkom esteráz, po ktorej nasleduje cyklus trikarboxylových kyselín (TCA) bez účasti systému cytochrómu P450 (CYP). Kyselina fumarová, kyselina citrónová a glukóza sú výslednými metabolitmi monometyl-fumarátu v plazme.
Eliminácia
Monometyl-fumarát sa vylučuje hlavne ako oxid uhličitý vo vydychovanom vzduchu, len stopové množstvá sa zachytia v moči. Terminálny polčas monometyl-fumarátu je krátky (asi 1 hodina) a po 24 hodinách u väčšiny jedincov už v systéme necirkuluje žiadny monometyl-fumarát.
Nedochádza k akumulácii materského lieku alebo monometyl-fumarátu ani po viacerých dávkach
tegomil-fumarátu v terapeutickom režime.
Tetraetylénglykol (TTEG) sa eliminuje z plazmy s priemerným ±SD terminálnym polčasom 1,18 ± 0,12 hodín. Tetraetylénglykol sa vylučuje hlavne močom.
Linearita
Expozícia monometyl-fumarátu sa zvyšuje približne úmerne dávke pri jednorazových dávkach tegomil-fumarátu v študovanom rozsahu dávok 174,2 mg až 348,4 mg, čo zodpovedá rozsahu dávok dimetyl-fumarátu 120 mg až 240 mg.
Linearita dávky pri perorálnych liekových formách s dimetyl-fumarátom preukázala, že súvisiaca expozícia monometyl-fumarátu sa zväčšuje približne lineárne s dávkou ako pri jednorazovej dávke, tak i pri viacnásobných dávkach v skúmanom rozsahu 49 mg až 980 mg.
Farmakokinetika v osobitných skupinách pacientov
Hoci na základe výsledkov analýzy rozptylu (ANOVA) je u pacientov s RRSM hlavným faktorom expozície monometyl-fumarátu (Cmax a AUC) telesná hmotnosť, v klinických štúdiách nemala vplyv na hodnotené kritériá bezpečnosti a účinnosti.
Pohlavie a vek nemali významný klinický vplyv na farmakokinetiku monometyl-fumarátu. Farmakokinetika nebola skúmaná u pacientov vo veku 65 rokov a viac.
Pediatrická populácia
Farmakokinetický profil monometyl-fumarátu po podaní tegomil-fumarátu sa neskúmal. Farmakokinetický profil dimetyl-fumarátu 240 mg dvakrát denne sa hodnotil v malej, nezaslepenej, nekontrolovanej štúdii u pediatrických pacientov s RRSM vo veku 13 až 17 rokov (n = 21).
Farmakokinetika dimetyl-fumarátu u týchto dospievajúcich pacientov bola podobná profilu predtým pozorovanému u dospelých pacientov (Cmax: 2,00 ± 1,29 mg/l; AUC0 - 12 hod: 3,62 ± 1,16 h.mg/l, čo zodpovedalo celkovej dennej AUC, ktorá bola 7,24 h.mg/l).
Keďže bioekvivalencia tegomil-fumarátu a dimetyl-fumarátu bola preukázaná u dospelých, na základe týchto výsledkov sa predpokladá, že ekvimolárne dávky tegomil-fumarátu povedú k podobným hladinám expozície monometyl-fumarátu u dospievajúcich účastníkov s RRMS vo veku 13 až 17 rokov, aké sa pozorovali u tejto populácie s dimetyl-fumarátom.
Porucha funkcie obličiek
Hodnotenie farmakokinetiky u jedincov s poruchou funkcie obličiek sa neuskutočnilo.
Porucha funkcie pečene
Keďže tegomil-fumarát a monometyl-fumarát sú metabolizované esterázami bez účasti systému CYP450, hodnotenie farmakokinetiky u jednotlivcov s poruchou funkcie pečene sa neuskutočnilo (pozri časti 4.2 a 4.4).
Farmaceutické informácie - RIULVY 348 mg
Obsah kapsuly (minitablety s enterosolventným obalom)
Mikrokryštalická celulóza (E 460i) Kroskarmelóza, sodná soľ (E 466) Mastenec
Oxid kremičitý, koloidný bezvodý Stearát horečnatý (E 470b) Hypromelóza (E 464)
Hydroxypropylcelulóza (E 463) Oxid titaničitý (E 171) Trietylcitrát (E 1505)
Kopolymér kyseliny metakrylovej s etylakrylátom (1:1), 30 % disperzia
Polyvinylalkohol (E 1203) Makrogol
Žltý oxid železitý (E172) Obal kapsuly
Želatína (E 428)
Oxid titaničitý (E 171) Briliantná modrá FCF (E 133)
Potlač kapsuly (biely atrament)
Šelak
Hydroxid draselný Oxid titaničitý (E 171)
Propylénglykol (E 1520)
HDPE fľaše
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie. oPA/hliník/PVC-hliníkové blistre
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 °C.
HDPE fľaše
Fľaše s polypropylénovým detským bezpečnostným uzáverom a nádobkou s vysúšadlom (jedna nádobka na 174 mg a dve nádobky na 348 mg).
174 mg tvrdé gastrorezistentné kapsuly: fľaša so 14 tvrdými gastrorezistentnými kapsulami
348 mg tvrdé gastrorezistentné kapsuly: fľaše s 56 alebo 168 (3x56) tvrdými gastrorezistentnými kapsulami
Neprehĺtajte nádobku (nádobky) s vysúšadlom. oPA/hliník/PVC-hliníkový blister
174 mg tvrdé gastrorezistentné kapsuly: balenie po 14 tvrdých gastrorezistentných kapsúl.
348 mg tvrdé gastrorezistentné kapsuly: balenie po 56 tvrdých gastrorezistentných kapsúl. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.