Ocrevus 920 mg Injekčný roztok
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Interakcie s
Obmedzenia používania
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Ocrevus 23 ml/920 mg
Ocrevus je indikovaný na liečbu dospelých pacientov s relapsujúcimi formami sklerózy multiplex (RSM), ktorí majú aktívne ochorenie definované klinickými znakmi alebo nálezmi zo zobrazovacieho vyšetrenia (pozri časť 5.1).
Ocrevus je indikovaný na liečbu dospelých pacientov s včasnou primárne progresívnou sklerózou multiplex (PPSM) v zmysle trvania ochorenia a miery funkčného zneschopnenia a s nálezmi zo zobrazovacieho vyšetrenia typickými pre zápalovú aktivitu (pozri časť 5.1).
Liečbu majú začať a viesť lekári špecialisti, ktorí majú skúsenosti s diagnostikovaním a liečbou neurologických ochorení. Prvá dávka lieku sa má podať pod klinickým dohľadom a k dispozícii má byť náležité lekárske vybavenie na zvládnutie závažných reakcií, ako sú závažné reakcie na injekciu, reakcie z precitlivenosti a/alebo anafylaktické reakcie (pozri časť 4.4).
Premedikácia zameraná na reakcie na injekciu
Nasledujúce dva lieky sa majú podať ako premedikácia krátko pred každou injekciou okrelizumabu, aby sa znížilo riziko vzniku lokálnych a systémových reakcií na injekciu (injection reactions, IR):
-
20 mg perorálneho dexametazónu (alebo ekvivalentu)
-
perorálne antihistaminikum (napr. dezloratadín alebo ekvivalent)
Okrem toho sa tiež môže zvážiť premedikácia antipyretikom (napr. paracetamolom) podaným krátko pred každou injekciou.
Dávkovanie
Odporúčaná dávka je 920 mg podávaných raz za 6 mesiacov.
Úvodnú dávku alebo ďalšie dávky nie je potrebné podávať rozdelené do čiastkových dávok.
Medzi podaním jednotlivých dávok okrelizumabu sa má dodržať minimálne 5-mesačný interval.
Ukončenie podávania injekcie alebo liečby v prípade IR
Život ohrozujúce IR
Ak sa objavia prejavy život ohrozujúcej IR, podávanie injekcie sa musí ihneď zastaviť a pacient má dostať vhodnú liečbu. U týchto pacientov sa musí liečba okrelizumabom natrvalo ukončiť (pozri časť 4.3).
Ťažké IR
Ak sa u pacienta vyskytne ťažká IR, podávanie injekcie sa musí ihneď prerušiť a pacient má dostať symptomatickú liečbu. Podávanie injekcie sa má dokončiť až po odznení všetkých príznakov (pozri časť 4.4).
Odložené alebo vynechané dávky
Ak sa injekcia vynechá, má sa podať čo najskôr ako je to možné; nemá sa čakať až do ďalšej plánovanej dávky. Medzi podaním jednotlivých dávok sa má dodržať 6-mesačný interval (musí uplynúť minimálne 5 mesiacov).
Osobitné skupiny pacientov
Dospelí vo veku nad 55 rokov
Na základe obmedzených dostupných údajov o intravenóznom okrelizumabe (pozri časti 5.1 a 5.2) nie je potrebná žiadna úprava dávkovania u pacientov vo veku nad 55 rokov. U pacientov zaradených do prebiehajúcich klinických skúšaní sa pokračovalo v podávaní 600 mg intravenózneho okrelizumabu raz za šesť mesiacov po tom, ako dosiahli viac ako 55 rokov. Použitie subkutánneho okrelizumabu sa neskúmalo u pacientov vo veku nad 65 rokov.
Porucha funkcie obličiek
Bezpečnosť a účinnosť okrelizumabu u pacientov s poruchou funkcie obličiek neboli oficiálne skúmané. Pacienti s miernou poruchou funkcie obličiek boli zahrnutí v klinických skúšaniach. Nie sú žiadne skúsenosti u pacientov so stredne ťažkou a ťažkou poruchou funkcie obličiek. Okrelizumab je monoklonálna protilátka, ktorá podlieha katabolizmu (t. j. rozpadu na peptidy a aminokyseliny), a preto sa nepredpokladá, že u pacientov s poruchou funkcie obličiek je potrebná úprava dávky (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie pečene
Bezpečnosť a účinnosť okrelizumabu u pacientov s poruchou funkcie pečene neboli oficiálne skúmané. Pacienti s miernou poruchou funkcie pečene boli zahrnutí v klinických skúšaniach. Nie sú žiadne skúsenosti u pacientov so stredne ťažkou a ťažkou poruchou funkcie pečene. Okrelizumab je monoklonálna protilátka, ktorá podlieha katabolizmu (a nie hepatálnemu metabolizmu), a preto sa nepredpokladá, že u pacientov s poruchou funkcie pečene je potrebná úprava dávky (pozri časť 5.2).
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť okrelizumabu u detí a dospievajúcich vo veku od 0 do 18 rokov neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Spôsob podávania
Ocrevus 920 mg injekčný roztok nie je určený na intravenózne podávanie a má sa vždy podávať
subkutánnou injekciou zdravotníckym pracovníkom.
Je dôležité skontrolovať štítky na liekoch, aby sa zaistilo, že sa pacientovi správnym spôsobom podáva
správna lieková forma (intravenózna alebo subkutánna) tak, ako je predpísané.
Liečba pacientov sa môže začať intravenóznym alebo subkutánnym okrelizumabom a pacienti, ktorí v súčasnosti dostávajú intravenózny okrelizumab, môžu pokračovať v liečbe intravenóznym okrelizumabom, alebo prejsť na liečbu Ocrevusom 920 mg injekčným roztokom.
920 mg dávka sa má podať subkutánnou injekciou do brucha počas približne 10 minút. Odporúča sa použiťsubkutánnu infúznu súpravu (napr. vybavenú ihlou s krídelkami/motýlikovou ihlou).
Akýkoľvek zostávajúci reziduálny zadržaný objem v subkutánnej infúznej súprave sa nemá pacientovi
podať.
Miesto podania injekcie má byť brucho okrem päťcentimetrovej oblasti v okolí pupka. Injekcie sa nikdy nemajú podať do miest, kde je koža červená, podliata krvou, citlivá alebo stvrdnutá, ani do miest, kde sú materské znamienka alebo jazvy.
Ocrevus injekčný roztok má vždy podať zdravotnícky pracovník. Pri úvodnej dávke sa odporúča sledovanie po podaní injekcie s prístupom k náležitému lekárskemu vybaveniu na zvládnutie závažných reakcií, ako sú IR, trvajúce aspoň jednu hodinu po injekcii. Pri ďalších dávkach rozhodne o potrebe sledovania po podaní injekcie ošetrujúci lekár (pozri časť 4.4).
Pokyny na použitie a zaobchádzanie s liekom pred podaním, pozri časť 6.6.
Sledovateľnosť
Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo
šarže podaného lieku.
Reakcie na injekciu (injection reactions, IR)
Liečba subkutánnym okrelizumabom je spájaná s IR, ktoré môžu súvisieť s uvoľňovaním cytokínov a/alebo iných chemických mediátorov. Lekári majú upozorniť pacientov, že IR sa môžu vyskytnúť počas podávania injekcie alebo do 24 hodín po jej podaní. Príznaky IR boli častejšie hlásené pri prvej injekcii. IR môžu byť lokálne IR alebo systémové IR. Časté príznaky lokálnych IR v mieste podania injekcie zahŕňajú erytém, bolesť, opuch a pruritus. Časté príznaky systémových IR zahŕňajú bolesť hlavy a nauzeu (pozri časť 4.8).
Krátko pred injekciou má byť pacientom podaná premedikácia, aby sa znížilo riziko vzniku IR (pozri časť 4.2). Pacienti majú byť sledovaní aspoň jednu hodinu po úvodnej dávke lieku kvôli akémukoľvek príznaku ťažkej IR. Pri podávaní úvodnej dávky lieku má byť k dispozícii vhodné vybavenie na zvládnutie ťažkých IR, reakcií z precitlivenosti a/alebo anafylaktických reakcií. Pri ďalších dávkach rozhodne o potrebe sledovania po podaní injekcie ošetrujúci lekár. Ak sa IR vyskytnú, je ich možné zvládnuť symptomatickou liečbou.
Ak sa objavia prejavy život ohrozujúcej IR, podávanie injekcie sa musí ihneď zastaviť a pacient má
dostať vhodnú liečbu. U týchto pacientov sa musí liečba okrelizumabom natrvalo ukončiť. Ak sa u pacienta vyskytne ťažká IR, podávanie injekcie sa musí ihneď prerušiť a pacient má dostať symptomatickú liečbu. Podávanie injekcie sa má dokončiť až po odznení všetkých príznakov.
Intravenózny okrelizumab je spájaný s reakciami súvisiacimi s infúziou (infusion-related reactions, IRR), ktoré môžu tiež súvisieť s uvoľňovaním cytokínov a/alebo iných chemických mediátorov. IRR sa môžu prejavovať ako pruritus, vyrážka, urtikária, erytém, podráždenie hrdla, orofaryngeálna bolesť, dyspnoe, faryngeálny alebo laryngeálny edém, návaly tepla, hypotenzia, pyrexia, únava, bolesť hlavy, závraty, nauzea, tachykardia a anafylaxia. Pri používaní intravenózneho okrelizumabu boli hlásené závažné IRR, pričom niektoré vyžadovali hospitalizáciu.
Z hľadiska príznakov môže byť precitlivenosť klinicky neodlíšiteľná od IR alebo IRR. Ak vznikne podozrenie na reakciu z precitlivenosti, podávanie injekcie sa musí ihneď a natrvalo ukončiť (pozri nižšie „Reakcie z precitlivenosti“).
Reakcie z precitlivenosti
Môže sa vyskytnúť aj reakcia z precitlivenosti (akútna alergická reakcia na liek). Akútne reakcie z precitlivenosti 1. typu (sprostredkované IgE) môžu byť klinicky neodlíšiteľné od príznakov IR.
Reakcia z precitlivenosti sa môže vyskytnúť počas ktoréhokoľvek podania lieku, hoci sa zvyčajne nevyskytuje počas prvého podania. Ak sa pri ďalších podaniach vyskytnú závažnejšie príznaky ako tie, ktoré sa vyskytli predtým, alebo nové závažné príznaky, je nutné zvážiť možnosť reakcie
z precitlivenosti. Pacienti so známou IgE sprostredkovanou precitlivenosťou na okrelizumab alebo na
ktorúkoľvek z pomocných látok sa nesmú liečiť (pozri časť 4.3). Infekcia
Podávanie okrelizumabu sa musí odložiť u pacientov s aktívnou infekciou, až kým infekcia neustúpi.
Odporúča sa zistiť stav imunitného systému pacienta pred podaním lieku, pretože pacienti so závažne oslabeným imunitným systémom (napr. s lymfopéniou, neutropéniou, hypogamaglobulinémiou) sa nemajú liečiť (pozri časti 4.3 a 4.8).
Celkové percento pacientov, u ktorých sa vyskytla závažná infekcia (ZI), bolo podobné ako
pri komparátoroch (pozri časť 4.8) v štúdiách s intravenóznym okrelizumabom. Frekvencia výskytu infekcií 4. stupňa (život ohrozujúcich) a 5. stupňa (smrteľných) bola nízka vo všetkých liečebných skupinách, ale pri PPSM bola vyššia pri intravenóznom okrelizumabe v porovnaní s placebom
v prípade život ohrozujúcich (1,6 % oproti 0,4 %) a smrteľných (0,6 % oproti 0 %) infekcií. Všetky život ohrozujúce infekcie ustúpili bez potreby ukončenia liečby okrelizumabom.
Pri PPSM sú pacienti, ktorí majú problémy s prehĺtaním, vystavení vyššiemu riziku vzniku aspiračnej pneumónie. U týchto pacientov môže liečba okrelizumabom ešte viac zvýšiť riziko vzniku závažnej pneumónie. U pacientov s prejavmi pneumónie majú lekári prijať okamžité opatrenia.
Progresívna multifokálna leukoencefalopatia (PML)
U pacientov, ktorí boli liečení anti-CD20 protilátkami vrátane okrelizumabu, bola veľmi zriedkavo hlásená infekcia spôsobená vírusom JC (JCV), ktorá viedla k PML a väčšinou sa dávala do súvislosti s rizikovými faktormi (populácia pacientov napr. s lymfopéniou, v pokročilom veku, s liečbou viacerými imunosupresívami).
Lekári musia byť ostražití ohľadom včasných prejavov a príznakov PML, ktoré môžu zahŕňať akékoľvek novovzniknuté alebo zhoršujúce sa neurologické prejavy alebo príznaky, pretože môžu byť podobné SM.
Ak je podozrenie na PML, podávanie okrelizumabu sa musí prerušiť. Je potrebné zvážiť zhodnotenie stavu pacienta zahŕňajúce vyšetrenie magnetickou rezonanciou (MR) najlepšie s použitím kontrastnej látky (a porovnať s MR snímkou vyhotovenou pred začiatkom liečby), vyšetrenie mozgovomiechového moku (CSF) na potvrdenie prítomnosti kyseliny deoxyribonukleovej (DNA) JCV a zopakovanie neurologických vyšetrení. Ak sa PML potvrdí, liečba sa musí natrvalo ukončiť.
Reaktivácia vírusu hepatitídy B
U pacientov liečených anti-CD20 protilátkami bola hlásená reaktivácia vírusu hepatitídy B (HBV), ktorá v niektorých prípadoch viedla k fulminantnej hepatitíde, k zlyhaniu pečene a k smrti.
Pred začiatkom liečby sa má u všetkých pacientov vykonať skríning na HBV v súlade s lokálnymi odporúčaniami. Pacienti s aktívnym HBV (t. j. aktívna infekcia potvrdená pozitívnymi výsledkami vyšetrení na prítomnosť HBsAg a anti-HB) sa nemajú liečiť okrelizumabom (pozri časť 4.3). Liečba pacientov so sérologickou pozitivitou (t. j. negativita HBsAg a pozitivita protilátok proti jadrového antigénu HB (HBcAb+); nosiči HBV (pozitivita povrchového antigénu, HBsAg+) má byť pred začiatkom konzultovaná s hepatológom a títo pacienti majú byť sledovaní a liečení v súlade
s lokálnymi postupmi, aby sa predišlo reaktivácii hepatitídy B.
Neskorá neutropénia
Prípady neskorého nástupu neutropénie boli hlásené najmenej 4 týždne po poslednej infúzii intravenózneho okrelizumabu (pozri časť 4.8). Aj keď niektoré prípady boli 3. stupňa alebo 4. stupňa, väčšina prípadov bola 1. stupňa alebo 2. stupňa. U pacientov s prejavmi a príznakmi infekcie sa odporúča sledovanie počtu neutrofilov v krvi.
Malignity
Počas kontrolovaného obdobia pivotných klinických skúšaní sa u pacientov liečených intravenóznym okrelizumabom v porovnaní s kontrolnými skupinami pozoroval zvýšený počet malignít (vrátane karcinómov prsníka). Ich výskyt bol v rozmedzí prirodzeného (referenčného) výskytu očakávaného
v populácii so SM. Po približne 10 rokoch pokračujúcej liečby okrelizumabom počas kontrolovaného obdobia a otvorenej predĺženej (Open-Label Extension, OLE) fázy pivotných klinických skúšaní zostal výskyt malignít v rozmedzí prirodzeného (referenčného) výskytu očakávaného v populácii so SM. Pacienti so známou aktívnou malignitou sa nemajú liečiť okrelizumabom (pozri časť 4.3). U pacientov so známymi rizikovými faktormi vzniku malignít a u pacientov, ktorí sú aktívne sledovaní kvôli možnej recidíve malignity, sa má individuálne zvážiť prínos a riziko liečby. Pacienti majú podstúpiť štandardný skríning rakoviny prsníka v súlade s lokálnymi odporúčaniami.
Liečba pacientov so závažne oslabeným imunitným systémom
Pacienti so závažne oslabeným imunitným systémom sa nesmú liečiť, až kým sa ich stav neupraví (pozri časť 4.3).
Pri iných autoimunitných ochoreniach viedlo použitie okrelizumabu súbežne s imunosupresívami (napr. s dlhodobo podávanými kortikosteroidmi, nebiologickými a biologickými antireumatikami modifikujúcimi priebeh ochorenia [disease-modifying antirheumatic drugs, DMARDS], mofetilmykofenolátom, cyklofosfamidom, azatioprínom) k zvýšenému výskytu ZI vrátane oportúnnych infekcií. Infekcie zahŕňali, ale neobmedzovali sa iba na atypickú pneumóniu
a pneumóniu spôsobenú Pneumocystis jirovecii, pneumóniu spôsobenú vírusom varicella-zoster, tuberkulózu, histoplazmózu. V zriedkavých prípadoch boli niektoré z týchto infekcií smrteľné.
V exploračnej analýze sa identifikovali nasledujúce faktory súvisiace s rizikom vzniku ZI: vyššie dávky okrelizumabu ako sú dávky odporúčané pri SM, iné komorbidity a dlhodobé používanie imunosupresív/kortikosteroidov.
Neodporúča sa používať iné imunosupresíva súbežne s okrelizumabom okrem kortikosteroidov na symptomatickú liečbu relapsov. K dispozícii sú obmedzené poznatky o tom, či je súbežné
používanie kortikosteroidov na symptomatickú liečbu relapsov spájané so zvýšeným rizikom vznikom infekcií v klinickej praxi. V pivotných štúdiách s intravenóznym okrelizumabom zameraných na SM sa podávanie kortikosteroidov na liečbu relapse nespájalo so zvýšeným rizikom vzniku ZI.
Keď sa liečba okrelizumabom začína po imunosupresívnej liečbe alebo keď sa imunosupresívna liečba začína po liečbe okrelizumabom, má sa zvážiť možnosť prekrývajúcich sa farmakodynamických účinkov (pozri časť 5.1). Pri predpisovaní okrelizumabu je potrebná obozretnosť a má sa vziať do úvahy farmakodynamika iných liekov modifikujúcich priebeh SM.
Očkovanie
Bezpečnosť imunizácie živými alebo živými oslabenými očkovacími látkami po liečbe okrelizumabom sa nesledovala a očkovanie živými oslabenými alebo živými očkovacími látkami sa neodporúča počas liečby a až do obnovy počtu B-lymfocytov. V klinických skúšaniach bol medián času do obnovy počtu B-lymfocytov 72 týždňov (pozri časť 5.1).
V randomizovanej otvorenej štúdii boli pacienti s RSM liečení intravenóznym okrelizumabom schopní dosiahnuť humorálne (protilátkové) odpovede, i keď znížené, na očkovaciu látku obsahujúcu tetanový toxoid, na 23-valentnú pneumokokovú polysacharidovú očkovaciu látku s následným preočkovaním alebo bez neho, na očkovaciu látku obsahujúcu neoantigén KLH (keyhole limpet
hemocyanin - hemocyanín kuželnatky) a na očkovaciu látku proti sezónnej chrípke (pozri časti 4.5 a 5.1).
Pacientov liečených okrelizumabom sa odporúča zaočkovať inaktivovanými očkovacími látkami proti
sezónnej chrípke.
Lekári majú posúdiť stav imunizácie pacientov, u ktorých sa uvažuje o liečbe okrelizumabom. U pacientov, ktorí potrebujú očkovanie, má byť imunizácia dokončená aspoň 6 týždňov pred začiatkom liečby okrelizumabom.
Expozícia okrelizumabu in utero a očkovanie novorodencov a dojčiat živými alebo živými oslabenými očkovacími látkami
Vzhľadom na možnú depléciu B-lymfocytov u novorodencov a dojčiat matiek, ktoré boli vystavené pôsobeniu okrelizumabu počas gravidity, sa odporúča odložiť očkovanie živými alebo živými oslabenými očkovacími látkami, až kým sa hladiny B-lymfocytov neobnovia; preto sa odporúča, aby sa u novorodencov a dojčiat pred očkovaním stanovili hladiny CD19-pozitívnych B-lymfocytov.
Pri všetkých očkovaniach inými než živými alebo živými oslabenými očkovacími látkami sa odporúča dodržiavať lokálnu imunizačnú schému a zvážiť stanovenie titrov protilátok indukovaných očkovacou látkou, aby sa overilo, či osoby dosiahli ochrannú imunitnú odpoveď, pretože účinnosť očkovania môže byť znížená.
Bezpečnosť a termín očkovania sa má prediskutovať s lekárom novorodenca alebo dojčaťa (pozri časť 4.6).
Sodík
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej dávke, t. j. v podstate zanedbateľné
množstvo sodíka.
Neuskutočnili sa žiadne štúdie interakcií, pretože sa neočakávajú žiadne interakcie sprostredkované
enzýmami cytochrómu P450, inými enzýmami metabolizujúcimi lieky alebo transportérmi.
Očkovanie
Bezpečnosť imunizácie živými alebo živými oslabenými očkovacími látkami sa po liečbe
okrelizumabom nesledovala.
K dispozícii sú údaje o účinkoch očkovacej látky obsahujúcej tetanový toxoid, 23-valentnej pneumokokovej polysacharidovej očkovacej látky, očkovacej látky obsahujúcej neoantigén KLH (keyhole limpet hemocyanin - hemocyanín kuželnatky) a očkovacej látky proti sezónnej chrípke u pacientov liečených intravenóznym okrelizumabom (pozri časti 4.4 a 5.1).
Po liečbe intravenóznym okrelizumabom trvajúcej 2 roky bol podiel pacientov s pozitívnymi titrami protilátok proti S. pneumoniae, príušniciam, ružienke a ovčím kiahňam vo všeobecnosti podobný podielu zistenému pred začiatkom liečby.
Imunosupresíva
Neodporúča sa používať iné imunosupresívne liečby súbežne s okrelizumabom, okrem kortikosteroidov na symptomatickú liečbu relapsov (pozri časť 4.4).
Ženy vo fertilnom veku
Ženy vo fertilnom veku musia používať antikoncepciu počas liečby okrelizumabom a počas
4 mesiacov po poslednej podanej dávke okrelizumabu. Gravidita
K dispozícii je obmedzené množstvo údajov o použití okrelizumabu u gravidných žien. Okrelizumab je imunoglobulín G (IgG). O IgG je známe, že prechádzajú placentárnou bariérou. U novorodencov a dojčiat, ktoré boli vystavené pôsobeniu okrelizumabu počas gravidity, sa má zvážiť odloženie
očkovania živými alebo živými oslabenými očkovacími látkami. Nezozbierali sa žiadne údaje o počte B-lymfocytov u novorodencov a dojčiat vystavených pôsobeniu okrelizumabu a možná dĺžka trvania deplécie B-lymfocytov u novorodencov a dojčiat nie je známa (pozri časť 4.4).
U dojčiat narodených matkám, ktoré boli vystavené pôsobeniu iných anti-CD20 protilátok počas gravidity, bola hlásená prechodná deplécia B-lymfocytov v periférnej krvi a lymfocytopénia. Deplécia B-lymfocytov in utero bola zistená aj v štúdiách na zvieratách.
Štúdie (embryofetálnej toxicity) na zvieratách nepreukázali teratogénne účinky. V štúdiách prenatálneho a postnatálneho vývoja bola pozorovaná reprodukčná toxicita (pozri časť 5.3).
Je potrebné vyhnúť sa liečbe okrelizumabom počas gravidity, pokiaľ možný prínos pre matku neprevažuje možné riziko pre plod.
Dojčenie
Je známe, že ľudské IgG sa vylučujú do materského mlieka prvých pár dní po pôrode (obdobie
kolostra) a ich koncentrácie krátko na to klesajú na nízke hodnoty.
V prospektívnej, multicentrickej, otvorenej štúdii MN42989 (SOPRANINO) bol 13 dojčiacim ženám
podávaný okrelizumab v mediáne 2,0 mesiaca po pôrode (rozsah 0,5 – 5,0 mesiaca). Nízke
koncentrácie okrelizumabu v materskom mlieku sa detegovali počas obdobia 60 dní po prvej infúzii matky po pôrode (medián relatívnej dávky u dojčiat 0,27 % [rozsah 0,0 – 1,8 %], čo naznačuje minimálny prestup okrelizumabu do materského mlieka. 30 dní po prvej infúzii matky po pôrode bol okrelizumab nedetegovateľný vo všetkých dostupných vzorkách séra dojčených dojčiat (n = 9)
a hladiny B buniek dojčiat boli vo všetkých dostupných vzorkách krvi v normálnom rozmedzí
(n = 10). U dojčených dojčiat sa počas následného sledovania 44,6 týždňov (rozsah
8,6 – 62,7 týždňov) nepozorovali žiadne účinky okrelizumabu na zdravie, rast a vývoj dojčiat.
Hoci nie sú dostupné žiadne klinické údaje o dojčatách potenciálne vystavených okrelizumabu prostredníctvom materského mlieka, ktoré dostali živé alebo živé oslabené vakcíny, neočakávajú sa žiadne riziká kvôli normálnym hladinám B buniek a nedetegovateľným hladinám okrelizumabu v sére pozorovaných u týchto dojčiat.
Nízke koncentrácie okrelizumabu v materskom mlieku (medián relatívnej dávky u dojčiat 0,1 % [rozsah 0,07 – 0,7 %]) počas obdobia 90 dní po prvej infúzii matky po pôrode sa pozorovali tiež
v samostatnej prospektívnej klinickej štúdii u 29 dojčiacich žien, ktorým bol okrelizumab podávaný v mediáne 4,3 mesiaca (rozsah 0,1 – 36 mesiacov) po pôrode. Následné sledovanie 21 dojčených dojčiat počas najmenej dvoch týždňov popisuje normálny rast a vývoj do 1 roka.
Okrelizumab sa môže používať počas dojčenia počnúc od niekoľkých dní po pôrode. Fertilita
Predklinické údaje získané na základe štúdií samčej a samičej fertility vykonaných na opiciach rodu
Cynomolgus vystavených okrelizumabu neodhalili žiadne osobitné riziká pre ľudí.
Ocrevus nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Súhrn bezpečnostného profilu
Počas kontrolovaného obdobia pivotných klinických skúšaní boli najvýznamnejšími a najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami IRR (34,3 % vs 40,1 % pri RSM a PPSM, v uvedenom poradí) a infekcie (58,5 % vs. 72,2 % pri RSM a PPSM, v uvedenom poradí) (pozri časť 4.4).
Do kontrolovaného obdobia pivotných klinických skúšaní bolo zaradených celkovo 2 376 pacientov; 1 852 z týchto pacientov sa zúčastnilo OLE fázy. Všetci pacienti prešli na liečbu okrelizumabom počas OLE fázy. OLE fázu dokončilo 1 155 pacientov, výsledkom čoho je približne 10 rokov pokračujúcej liečby okrelizumabom (15 515 pacientorokov expozície) v rámci kontrolovaného obdobia a OLE fázy. Celkový bezpečnostný profil pozorovaný počas kontrolovaného obdobia
a OLE fázy zostáva zhodný s bezpečnostným profilom pozorovaným počas kontrolovaného obdobia.
Bezpečnostný profil injekčného roztoku Ocrevusu sa zhodoval so známym bezpečnostným profilom intravenózneho okrelizumabu, ktorý je uvedený nižšie v tabuľke 1, s výnimkou IR ako veľmi častej nežiaducej reakcie.
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Nežiaduce reakcie hlásené počas kontrolovaného obdobia pivotných klinických skúšaní
s intravenóznym okrelizumabom a získané zo spontánnych hlásení sú uvedené nižšie v tabuľke 1. Nežiaduce reakcie sú uvedené podľa triedy orgánových systémov (system organ class, SOC) MedDRA a kategórií frekvencie. Frekvencie výskytu sú definované ako veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi
zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov). V rámci každej triedy orgánových systémov (SOC) sú nežiaduce reakcie zoradené podľa klesajúcej frekvencie.
Tabuľka 1 Nežiaduce reakcie
| MedDRA Trieda orgánovýchsystémov (SOC) | Veľmi časté | Časté | Neznáme |
| Infekcie a nákazy | Infekcia horných dýchacích ciest, nazofaryngitída, chrípka | Sinusitída, bronchitída, orálny herpes, gastroenteritída, infekcia dýchacích ciest, vírusová infekcia, herpes zoster,konjunktivitída, celulitída | |
| Poruchy krvia lymfatického systému | Neutropénia | Neskorý nástup neutropénie3 | |
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína | Kašeľ, katar | ||
| Laboratórne a funkčnévyšetrenia | Znížená koncentrácia imunoglobulínu M v krvi | Znížená koncentrácia imunoglobulínu G v krvi | |
| Úrazy, otravy a komplikácieliečebného postupu | Reakcie súvisiace s infúziou1, reakciana injekciu2,3 |
1 Pozorované len v súhrnnom súbore údajov týkajúcich sa intravenózneho okrelizumabu.
2 Pozorovaná v štúdii mimo súhrnného súboru údajov týkajúcich sa intravenózneho okrelizumabu (súvisiaca so subkutánnym podávaním).
3 Pozorované po uvedení lieku na trh. Opis vybraných nežiaducich reakcií
Reakcie na injekciu
Na základe pozorovaných príznakov sú IR kategorizované na systémové IR a lokálne IR.
V OCARINA II bola 118 pacientom (ktorí dovtedy neboli liečení okrelizumabom) podaná prvá injekcia lieku. Najčastejšie príznaky hlásené pri systémových IR a lokálnych IR zahŕňali: bolesť hlavy (2,5 %), nauzeu (1,7 %), erytém v mieste podania injekcie (29,7%), bolesť v mieste podania injekcie (14,4 %), opuch v mieste podania injekcie (8,5 %) a pruritus v mieste podania injekcie (6,8 %). IR sa vyskytli u 48,3 % z týchto pacientov po prvej injekcii. Zo 118 pacientov sa u 11,0 % vyskytla aspoň jedna systémová IR považovaná za nežiaducu udalosť a u 45,8% pacientov sa vyskytla aspoň jedna lokálna IR považovaná za nežiaducu udalosť. U pacientov s IR mala väčšina pacientov (82,5 %) IR
do 24 hodín po skončení podávania injekcie v porovnaní s výskytom počas podávania injekcie. Všetky IR boli nezávažné a miernej (71,9 %) alebo stredne ťažkej (28,1 %) závažnosti. Medián trvania IR bol 3 dni pri systémových IR a 4 dni pri lokálnych IR. Všetci pacienti sa zotavili z IR a u 26,3 % z nich bola potrebná symptomatická liečba.
V OCARINA I bola 125 pacientom podaná jedna alebo viac injekcií 1 200 mg subkutánneho okrelizumabu. Zo 125 pacientov, ktorým bola podaná prvá injekcia, sa u 16,0 % pacientov vyskytla aspoň jedna systémová IR považovaná za nežiaducu udalosť a u 64,0 % pacientov sa vyskytla aspoň jedna lokálna IR považovaná za nežiaducu udalosť. U 104 pacientov, ktorým bola podaná druhá injekcia, sa výskyt systémovej IR znížil na 7,7 % a výskyt lokálnej IR sa znížil na 37,5 %. Všetky IR boli nezávažné a všetky okrem jednej IR boli miernej alebo stredne ťažkej závažnosti pri prvej injekcii. Všetky IR boli nezávažné a miernej alebo stredne ťažkej závažnosti pri druhej injekcii.
U 21,2 % a 17,9 % pacientov, u ktorých sa vyskytla IR, bola v uvedenom poradí po prvej a druhej
injekcii potrebná symptomatická liečba.
Intravenózny okrelizumab je spájaný s reakciami súvisiacimi s infúziou (infusion-related reactions, IRR), ktoré môžu tiež súvisieť s uvoľňovaním cytokínov a/alebo iných chemických mediátorov. IRR sa môžu prejavovať ako pruritus, vyrážka, urtikária, erytém, podráždenie hrdla, orofaryngeálna bolesť, dyspnoe, faryngeálny alebo laryngeálny edém, návaly tepla, hypotenzia, pyrexia, únava, bolesť hlavy, závraty, nauzea, tachykardia a anafylaxia. Pri používaní intravenózneho okrelizumabu boli hlásené závažné IRR, pričom niektoré vyžadovali hospitalizáciu.
Infekcia
V klinických skúšaniach kontrolovaných aktívnym komparátorom a zameraných na RSM sa infekcie vyskytli u 58,5 % pacientov liečených intravenóznym okrelizumabom v porovnaní s 52,5 % pacientov liečených interferónom beta-1a. ZI sa vyskytli u 1,3 % pacientov liečených intravenóznym okrelizumabom v porovnaní s 2,9 % pacientov liečených interferónom beta-1a. V placebom kontrolovanom klinickom skúšaní zameranom na PPSM sa infekcie vyskytli u 72,2 % pacientov liečených intravenóznym okrelizumabom v porovnaní so 69,9 % pacientov, ktorým sa podávalo placebo. ZI sa vyskytli u 6,2 % pacientov liečených intravenóznym okrelizumabom v porovnaní
so 6,7 % pacientov, ktorým sa podávalo placebo.
Všetci pacienti počas OLE fázy v pivotných štúdiách s intravenóznym okrelizumabom zameraných na RSM a PPSM prešli na intravenózny okrelizumab. Počas OLE fázy sa u pacientov s RSM a PPSM celkové riziko vzniku ZI nezvýšilo oproti riziku pozorovanému počas kontrolovaného obdobia. Ako sa pozorovalo počas kontrolovaného obdobia, výskyt ZI u pacientov s PPSM zostal vyšší ako výskyt ZI pozorovaný u pacientov s RSM.
V súlade s predchádzajúcou analýzou rizikových faktorov vzniku ZI pri autoimunitných ochoreniach iných než SM (pozri časť 4.4) sa uskutočnila multivariačná analýza rizikových faktorov vzniku ZI na základe údajov o 10-ročnej kumulatívnej expozícii z kontrolovaného obdobia a OLE fázy pivotných klinických skúšaní. Rizikové faktory vzniku ZI u pacientov s RSM zahŕňajú prítomnosť aspoň 1 komorbidity, klinický relaps v nedávnej dobe a skóre EDSS (Expanded Disability Status
Scale) ≥ 6,0. Rizikové faktory vzniku ZI u pacientov s PPSM zahŕňajú index telesnej hmotnosti (BMI) vyšší ako 25 kg/m2, prítomnosť aspoň 2 komorbidít, skóre EDSS ≥ 6,0 a IgM < dolná hranica referenčného rozpätia (lower limit of normal, LLN). Komorbidity zahŕňali, nie však výlučne, kardiovaskulárne ochorenia, ochorenia obličiek a močových ciest, predchádzajúce infekcie a depresiu.
Infekcie dýchacích ciest
Podiel infekcií dýchacích ciest bol vyšší u pacientov liečených intravenóznym okrelizumabom v porovnaní s pacientmi, ktorým sa podával interferón beta-1a a placebo.
V klinických skúšaniach zameraných na RSM sa infekcia horných dýchacích ciest vyskytla u 39,9 % pacientov liečených intravenóznym okrelizumabom a u 33,2 % pacientov liečených
interferónom beta-1a a infekcia dolných dýchacích ciest vyskytla u 7,5 % pacientov liečených
intravenóznym okrelizumabom a u 5,2 % pacientov liečených interferónom beta-1a.
V klinických skúšaniach zameraných na PPSM sa infekcia horných dýchacích ciest vyskytla u 48,8 % pacientov liečených intravenóznym okrelizumabom a u 42,7 % pacientov, ktorým sa podávalo placebo a infekcia dolných dýchacích ciest vyskytla u 9,9 % pacientov liečených intravenóznym okrelizumabom a u 9,2 % pacientov, ktorým sa podávalo placebo.
Infekcie dýchacích ciest hlásené u pacientov liečených intravenóznym okrelizumabom boli prevažne
mierne až stredne ťažké (80 - 90 %).
Herpes
V klinických skúšaniach kontrolovaných aktívnym komparátorom (zameraných na RSM) boli herpetické infekcie hlásené častejšie u pacientov liečených intravenóznym okrelizumabom ako u pacientov liečených interferónom beta-1a a zahŕňali herpes zoster (2,1 % oproti 1,0 %), herpes
simplex (0,7 % oproti 0,1 %), orálny herpes (3,0 % oproti 2,2 %), genitálny herpes (0,1 % oproti 0 %) a infekciu spôsobenú herpetickým vírusom (0,1 % oproti 0 %). Všetky infekcie boli miernej až stredne ťažkej závažnosti, okrem jednej udalosti 3. stupňa a pacienti sa uzdravili po liečbe štandardnými liekmi.
V placebom kontrolovanom klinickom skúšaní (zameranom na PPSM) bol pozorovaný vyšší percentuálny podiel pacientov s orálnym herpesom v liečebnej skupine s intravenóznym okrelizumabom (2,7 % oproti 0,8 %).
Laboratórne abnormality Imunoglobulíny
Liečba okrelizumabom viedla k zníženiu koncentrácií celkových imunoglobulínov počas kontrolovaného obdobia pivotných klinických skúšaní s intravenóznym okrelizumabom, čo bolo podmienené hlavne znížením koncentrácie IgM.
Údaje z klinických skúšaní získané počas kontrolovaného obdobia a OLE fázy pivotných klinických skúšaní preukázali súvislosť medzi znížením koncentrácií IgG (a menej v prípade IgM alebo IgA)
a zvýšeným výskytom ZI. U 2,1 % pacientov s RSM sa ZI vyskytla počas obdobia s IgG < LLN
a u 2,3 % pacientov s PPSM sa ZI vyskytla počas obdobia s IgG < LLN. Rozdiel vo výskyte ZI medzi pacientmi s IgG < LLN v porovnaní s pacientmi s IgG ≥ LLN sa v priebehu času nezvyšoval. Typ, závažnosť, latencia, trvanie a dôsledok ZI pozorovaných počas epizód koncentrácií imunoglobulínov pod LLN sa zhodovali s celkovými ZI pozorovanými u pacientov liečených okrelizumabom počas kontrolovaného obdobia a OLE fázy. Počas celých 10 rokov pokračujúcej liečby okrelizumabom zostávali priemerné koncentrácie IgG u pacientov s RSM a PPSM nad LLN.
Lymfocyty
Pri RSM bolo zníženie počtu lymfocytov na < LLN pozorované u 20,7 % pacientov liečených intravenóznym okrelizumabom v porovnaní s 32,6 % pacientov liečených interferónom beta-1a. Pri PPSM bolo zníženie počtu lymfocytov na < LLN pozorované u 26,3 % pacientov liečených intravenóznym okrelizumabom v porovnaní s 11,7 % pacientov, ktorým sa podávalo placebo.
Zníženia počtu lymfocytov hlásené u pacientov liečených intravenóznym okrelizumabom boli väčšinou 1. stupňa (< LLN - 800 buniek/mm3) a 2. stupňa (500 až 800 buniek/mm3) závažnosti. Približne u 1 % pacientov v skupine s intravenóznym okrelizumabom sa vyskytla lymfopénia
-
stupňa (200 až 500 buniek/mm3). U žiadneho z týchto pacientov nebola hlásená lymfopénia
-
stupňa (< 200 buniek/mm3).
Pozoroval sa zvýšený výskyt ZI počas epizód potvrdeného zníženia celkového počtu lymfocytov u pacientov liečených intravenóznym okrelizumabom. Počet ZI bol príliš nízky na vyvodenie definitívnych záverov.
Neutrofily
V období liečby (RSM) kontrolovanej aktívnym komparátorom bolo zníženie počtu neutrofilov
na < LLN pozorované u 14,7 % pacientov liečených intravenóznym okrelizumabom v porovnaní
so 40,9 % pacientov liečených interferónom beta-1a. V placebom kontrolovanom klinickom skúšaní
(zameranom na PPSM) bol percentuály podiel pacientov, ktorí mali znížený počet neutrofilov, vyšší v skupine s intravenóznym okrelizumabom (12,9 %) ako v skupine s placebom (10,0 %); u týchto pacientov sa neutropénia 2. alebo vyššieho stupňa vyskytla u vyššieho percenta pacientov v skupine s intravenóznym okrelizumabom (4,3 %) ako u pacientov v skupine s placebom (1,3 %); neutropénia
4. stupňa sa vyskytla približne u 1 % pacientov v skupine s intravenóznym okrelizumabom v porovnaní s 0 % pacientov v skupine s placebom.
Zníženie počtu neutrofilov bolo väčšinou prechodné (zistené iba jedenkrát u daného pacienta
liečeného okrelizumabom) a 1. stupňa (medzi < LLN a 1 500 buniek/mm3) a 2. stupňa
(1 000 až 1 500 buniek/mm3) závažnosti. Celkovo približne 1 % pacientov v skupine s intravenóznym okrelizumabom malo neutropéniu 3. alebo 4. stupňa. U jedného pacienta s neutropéniou 3. stupňa (500 až 1 000 buniek/mm3) a u jedného pacienta s neutropéniou 4. stupňa (< 500 buniek/mm3) bola potrebná špecifická liečba faktorom stimulujúcim kolónie granulocytov a po epizóde pokračovali
v liečbe okrelizumabom. Neutropénia sa môže vyskytnúť niekoľko mesiacov po podaní okrelizumabu
(pozri časť 4.4).
Iné
Jeden pacient, ktorému sa podalo 2 000 mg intravenózneho okrelizumabu, zomrel na syndróm systémovej zápalovej odpovede (systemic inflammatory response syndrome, SIRS) neznámej etiológie, a to po vyšetrení magnetickou rezonanciou (MR) vykonaným 12 týždňov po poslednej infúzii; anafylaktoidná reakcia na gadolíniovú kontrastnú látku použitú pri MR mohla prispieť k SIRS.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Z klinických skúšaní sú k dispozícii obmedzené skúsenosti s podávaním dávok vyšších ako je schválená dávka okrelizumabu. Najvyššia dávka doteraz testovaná u pacientov so SM je 2 000 mg, podaných vo forme dvoch 1 000 mg intravenóznych infúzií s časovým odstupom 2 týždňov (štúdia fázy II zisťujúca optimálnu dávku pri RRSM) a 1 200 mg, podaných vo forme subkutánnej injekcie (štúdia fázy Ib zisťujúca optimálnu dávku). Nežiaduce reakcie sa zhodovali s bezpečnostným profilom okrelizumabu zisteným v pivotných klinických skúšaniach.
K dispozícii nie je špecifické antidotum pre prípad predávkovania; je potrebné okamžite prerušiť
podávanie injekcie a sledovať pacienta kvôli možným IR (pozri časť 4.4).
Farmakologické vlastnosti - Ocrevus 23 ml/920 mg
Farmakoterapeutická skupina: imunosupresíva, monoklonálne protilátky, ATC kód: L04AG08. Mechanizmus účinku
Okrelizumab je rekombinantná humanizovaná monoklonálna protilátka, ktorá sa selektívne zameriava na B-lymfocyty exprimujúce CD20.
CD20 je povrchový antigén nachádzajúci sa na pre-B-lymfocytoch, zrelých a pamäťových
B-lymfocytoch, ale nie je exprimovaný na lymfoidných kmeňových bunkách a plazmatických bunkách.
Presný mechanizmus, ktorým okrelizumab vykazuje terapeutické klinické účinky pri SM, nie je úplne objasnený, ale predpokladá sa, že zahŕňa imunomoduláciu prostredníctvom zníženia počtu a funkcie CD20-exprimujúcich B-lymfocytov. Po naviazaní sa na bunkový povrch spôsobuje okrelizumab selektívnu depléciu CD20-exprimujúcich B-lymfocytov prostredníctvom fagocytózy závislej
od protilátky (ADCP), cytotoxicity závislej od protilátky (ADCC), cytotoxicity závislej
od komplementu (CDC) a apoptózy. Schopnosť obnovy B-lymfocytov a už existujúca humorálna imunita sú zachované. Okrem toho, vrodená imunita a celkový počet T-lymfocytov nie sú ovplyvnené.
Subkutánny okrelizumab obsahuje rekombinantnú ľudskú hyaluronidázu (rHuPH20), čo je enzým
používaný na zvýšenie disperzie a absorpcie koformulovaných liečiv, keď sa podávajú subkutánne. Farmakodynamické účinky
Liečba okrelizumabom vedie k rýchlej deplécii CD19+ B-lymfocytov v krvi do 14 dní po začatí liečby (prvý časový bod hodnotenia), čo je očakávaný farmakologický účinok. Táto deplécia sa udržala počas celého obdobia liečby intravenóznym okrelizumabom. Na meranie počtu B-lymfocytov sa používa CD19, pretože prítomnosť okrelizumabu interferuje s testom na rozpoznávanie CD20.
V štúdiách fázy III sa preukázalo, že medzi podaním jednotlivých dávok intravenózneho okrelizumabu došlo až u 5 % pacientov k obnove počtu B-lymfocytov (na > LLN alebo na východiskový počet) aspoň v jednom hodnotenom časovom bode. Rozsah a trvanie deplécie B-lymfocytov sa v klinických skúšaniach zameraných na PPSM a RSM zhodovali.
Najdlhšie obdobie sledovania po podaní poslednej intravenóznej infúzie (štúdia fázy II, WA21493,
N = 51) ukazuje, že medián času do obnovy počtu B-lymfocytov (návrat na východiskový počet/LLN, podľa toho, čo sa vyskytlo ako prvé) bol 72 týždňov (rozmedzie 27 - 175 týždňov). U 90 % všetkých pacientov sa počet B-lymfocytov vrátil na LLN alebo východiskový počet približne do dva a pol roka po poslednej infúzii.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Subkutánna lieková forma
OCARINA II
Štúdia CN42097 (OCARINA II) bola multicentrické, randomizované, otvorené klinické skúšanie s paralelným usporiadaním skupín vykonané na zhodnotenie farmakokinetiky, farmakodynamiky, bezpečnosti, imunogenicity, rádiologických a klinických účinkov subkutánneho okrelizumabu
v porovnaní s intravenóznym okrelizumabom u pacientov buď s RSM, alebo s PPSM. Štúdia OCARINA II bola usporiadaná tak, aby preukázala noninferioritu liečby subkutánneho okrelizumabu v porovnaní s intravenóznym okrelizumabom na základe primárneho FK cieľového ukazovateľa, ktorým bola plocha pod časovou krivkou koncentrácie (AUC) až do 12. týždňa po podaní injekcie/infúzie (AUCw1-12).
Celkovo 236 pacientov s RSM alebo PPSM (213 pacientov s RSM, 23 pacientov s PPSM) bolo randomizovaných v pomere 1:1 do skupiny so subkutánnou liekovou formou alebo do skupiny s intravenóznou liekovou formou. Počas kontrolovaného obdobia (0. deň až 24. týždeň) bola
pacientom podaná buď jednorazová subkutánna injekcia 920 mg v 1. deň štúdie, alebo dve 300 mg intravenózne infúzie v 1. a 14. deň štúdie. Po kontrolovanom období sa všetci pacienti mohli rozhodnúť, či im budú podané ďalšie subkutánne injekcie 920 mg Ocrevusu v 24. a 48. týždni
(2. a 3. dávka v uvedenom poradí). Z tejto štúdie boli vylúčení pacienti, ktorí podstúpili
predchádzajúcu liečbu anti-CD20 protilátkami vrátane okrelizumabu počas uplynulých 24 mesiacov.
Pacienti boli vo veku 18 – 65 rokov a v čase skríningu mali skóre EDSS medzi 0 až 6,5. Demografické údaje boli podobné a východiskové charakteristiky boli dobre vyvážené medzi dvomi liečebnými skupinami. Priemerný vek bol 39,9 roka v subkutánnej skupine a 40,0 rokov v intravenóznej skupine. V subkutánnej skupine bolo 34,7 % pacientov mužského pohlavia a v intravenóznej skupine bolo
40,7 % pacientov mužského pohlavia. Priemerné trvanie/medián trvania SM od stanovenia diagnózy bol 5,70/3,10 roka v subkutánnej skupine a 4,78/2,35 roka v intravenóznej skupine.
Noninferiorita expozície okrelizumabu po podaní 920 mg subkutánneho okrelizumabu v porovnaní so 600 mg intravenózneho okrelizumabu bola preukázaná na základe FK primárneho cieľového ukazovateľa, ktorým bola AUC až do 12. týždňa (AUCw1-12) po podaní injekcie (pozri časť 5.2).
Intravenózna lieková forma
Relapsujúce formy sklerózy multiplex (RSM)
Účinnosť a bezpečnosť okrelizumabu sa hodnotili v dvoch randomizovaných, dvojito zaslepených, dvojito maskovaných (double-dummy) kontrolovaných klinických skúšaniach kontrolovaných aktívnym komparátorom (WA21092 a WA21093), ktoré mali rovnaké usporiadanie (dizajn)
a vykonali sa u pacientov s relapsujúcimi formami SM (v súlade s McDonaldovými kritériámi z roku 2010) a s dôkazom o aktivite ochorenia (definovanej klinickými znakmi alebo nálezmi zo zobrazovacieho vyšetrenia) v priebehu predchádzajúcich dvoch rokov. Dizajn štúdií a východiskové charakteristiky populácie v štúdiách sú zhrnuté v tabuľke 2.
Obe liečebné skupiny boli dobre vyvážené v demografických a východiskových charakteristikách. Pacientom liečeným okrelizumabom (skupina A) sa podávalo 600 mg raz za 6 mesiacov (1. dávka vo forme dvoch 300 mg intravenóznych infúzií, ktoré sa podali s časovým odstupom 2 týždňov,
a následné dávky sa podávali vo forme jednej 600 mg intravenóznej infúzie). Pacientom v skupine B sa podával interferón beta-1a 44 µg subkutánnou injekciou trikrát týždenne.
Tabuľka 2 Dizajn štúdií, demografické údaje a východiskové charakteristiky
| Štúdia č. 1 | Štúdia č. 2 | |||
| Názov štúdie | WA21092 (OPERA I) (n = 821) | WA21093 (OPERA II) (n = 835) | ||
| Dizajn štúdií | ||||
| Populácia v štúdiách | Pacienti s relapsujúcimi formami SM | |||
| Anamnéza ochorenia v časeskríningu | Aspoň dva relapsy v priebehu predchádzajúcich dvoch rokov alebo jeden relaps v priebehu predchádzajúceho roka;skóre EDSS* medzi 0 a 5,5 vrátane | |||
| Dĺžka trvania štúdií | 2 roky | |||
| Liečebné skupiny | Skupina A: okrelizumab 600 mg Skupina B: interferón beta-1a 44 µg s.c. (IFN) | |||
| Východiskové charakteristiky | okrelizumab 600 mg(n = 410) | IFN44 µg(n = 411) | okrelizumab 600 mg(n = 417) | IFN44 µg(n = 418) |
| Priemerný vek (roky) | 37,1 | 36,9 | 37,2 | 37,4 |
| Vekové rozmedzie (roky) v časezaradenia do štúdie | 18 - 56 | 18 - 55 | 18 - 55 | 18 - 55 |
| Distribúcia podľa pohlavia(% mužov/% žien) | 34,1/65,9 | 33,8/66,2 | 35,0/65,0 | 33,0/67,0 |
| Priemerné trvanie/medián trvania ochorenia od stanovenia diagnózy (roky) | 3,82/1,53 | 3,71/1,57 | 4,15/2,10 | 4,13/1,84 |
| Pacienti bez predchádzajúcejliečby DMT (%)** | 73,4 | 71,0 | 72,7 | 74,9 |
| Priemerný počet relapsov v minulom roku | 1,31 | 1,33 | 1,32 | 1,34 |
| Percentuálny podiel pacientov s gadolíniom (Gd) zvýraznenými T1 léziami | 42,5 | 38,1 | 39,0 | 41,4 |
| Priemerné skóre EDSS* | 2,82 | 2,71 | 2,73 | 2,79 |
* Rozšírená škála funkčnej nespôsobilosti, známa aj ako Kurtzkeho škála (Expanded Disability Status Scale).
** Pacienti, ktorí neboli liečení liečbou modifikujúcou priebeh ochorenia (DMT, disease-modifying therapy) v priebehu 2 rokov pred randomizáciou.
Kľúčové klinické výsledky a výsledky účinnosti z hľadiska MR nálezov sú prezentované v tabuľke 3 a na grafe 1.
Výsledky týchto štúdií ukazujú, že okrelizumab v porovnaní s interferónom beta-1a podávaným subkutánne v dávke 44 µg významne potlačil vznik relapsov, subklinickú aktivitu ochorenia meranú pomocou MR a progresiu ochorenia.
Tabuľka 3 Kľúčové klinické cieľové ukazovatele a ukazovatele hodnotené pomocou MR v štúdiách WA21092 a WA21093 (RSM)
| Cieľové ukazovatele | Štúdia č. 1: WA21092 (OPERA I) | Štúdia č. 2: WA21093 (OPERA II) | ||
| okrelizumab 600 mg(n = 410) | IFN44 µg(n = 411) | okrelizumab 600 mg(n = 417) | IFN44 µg(n = 418) | |
| Klinické cieľové ukazovatele | ||||
| Ročný výskyt relapsov (primárny cieľový ukazovateľ)8Relatívne zníženie | 0,156 | 0,292 | 0,155 | 0,290 |
| 46 % (p < 0,0001) | 47 % (p < 0,0001) | |||
| Percentuálny podiel pacientov s potvrdenou progresioufunkčného zneschopnenia pretrvávajúcou 12 týždňov3Zníženie rizika (súhrnná analýza1) Zníženie rizika (jednotlivé štúdie2) | 9,8 % pri okrelizumabe vs 15,2 % pri IFN40 % (p = 0,0006)7 | |||
| 43 % (p = 0,0139)7 | 37 % (p = 0,0169)7 | |||
| Percentuálny podiel pacientov s potvrdenou progresioufunkčného zneschopnenia (CDP) pretrvávajúcou 24 týždňov3Zníženie rizika (súhrnná analýza1) Zníženie rizika (jednotlivé štúdie2) | 7,6 % pri okrelizumabe vs 12,0 % pri IFN40 % (p = 0,0025)7 | |||
| 43 % (p = 0,0278)7 | 37 % (p = 0,0370)7 | |||
| Percentuálny podiel pacientov s potvrdeným zlepšením mieryfunkčného zneschopnenia pretrvávajúcim aspoň 12 týždňov4Relatívne zvýšenie (súhrnná analýza1) Relatívne zvýšenie (jednotlivé štúdie2) | 20,7 % pri okrelizumabe vs 15,6 % pri IFN | |||
| 33 % (p = 0,0194) | ||||
| 61 % (p = 0,0106) | 14 % (p = 0,4019) | |||
| Percentuálny podiel pacientov bez relapsov v 96. týždni2 | 80,4 % | 66,7 % | 78,9 % | 64,3 % |
| (p < 0,0001) | (p < 0,0001) | |||
| Percentuálny podiel pacientov bez známok aktivity ochorenia (No Evidence of Disease Activity, NEDA)5Relatívne zvýšenie2 | 48 % | 29 % | 48 % | 25 % |
| 64 % (p < 0,0001) | 89 % (p < 0,0001) | |||
| Cieľové ukazovatele hodnotené pomocou MR | ||||
| Priemerný počet Gd zvýraznených T1 lézií na MR snímkeRelatívne zníženie | 0,016 | 0,286 | 0,021 | 0,416 |
| 94 % (p < 0,0001) | 95 % (p < 0,0001) | |||
| Priemerný počet nových a/alebo zväčšujúcich saT2 hyperintenzívnych lézií na MR snímke Relatívne zníženie | 0,323 | 1,413 | 0,325 | 1,904 |
| 77 % (p < 0,0001) | 83 % (p < 0,0001) | |||
| Percentuálna zmena v objemu mozgu od 24. týždňado 96. týždňaRelatívne zníženie rýchlosti úbytku objemu mozgu | -0,572 | -0,741 | -0,638 | -0,750 |
| 22,8 % (p = 0,0042)6 | 14,9 % (p = 0,0900) | |||
1 Údaje prospektívne skombinované zo štúdie č. 1 a štúdie č. 2.
2 Nekonfirmatórna (t. j. iba deskriptívna) p-hodnota; nie je súčasťou vopred špecifikovaného hierarchického
testovania.
3 CDP (Confirmed Disability Progression, progresia funkčného zneschopnenia) definovaná ako zvýšenie
o ≥ 1,0 bodu v porovnaní s východiskovým skóre EDSS (Expanded Disability Status Scale) u pacientov
s východiskovým skóre 5,5 bodu alebo nižším, alebo o ≥ 0,5 bodu, keď je východiskové skóre > 5,5 bodu; odhad v 96. týždni podľa Kaplana-Meiera.
4 Definované ako zníženie o ≥ 1,0 bodu v porovnaní s východiskovým skóre EDSS u pacientov s východiskovým skóre EDSS ≥ 2 a ≤ 5,5 bodu, alebo o ≥ 0,5 bodu, keď je východiskové skóre > 5,5 bodu. Pacienti s východiskovým skóre < 2 neboli zahrnutí v analýze.
5 NEDA definované ako absencia protokolom definovaných relapsov, CDP pretrvávajúcej 12 týždňov a akejkoľvek aktivity preukázanej MR vyšetrením (buď Gd zvýraznené T1 lézie, alebo nové alebo zväčšujúce sa T2 lézie) počas celej 96-týždňovej liečby. Exploračný výsledok bol založený na kompletnej ITT populácii.
6 Nekonfirmatórna (t. j. iba deskriptívna) p-hodnota; hierarchická testovacia procedúra bola ukončená pred dosiahnutím cieľového ukazovateľa.
7 Log-rank test.
8 Potvrdené relapsy (sprevádzané klinicky významnou zmenou EDSS).
Graf 1: Kaplanova-Meierova krivka* času do objavenia sa potvrdenej progresie funkčného zneschopnenia pretrvávajúcej aspoň 12 týždňov, pričom prvou udalosťou bolo zhoršenie neurologických funkcií vyskytujúce sa počas obdobia dvojito zaslepenej liečby (Súhrnná ITT populácia zo štúdií WA21092 a WA21093)*
*Vopred špecifikovaná súhrnná analýza štúdií WA21092 a WA21093
Výsledky vopred špecifikovaných súhrnných analýz času do CPD pretrvávajúcej aspoň 12 týždňov (40 % zníženie rizika pri okrelizumabe v porovnaní s interferónom beta-1a (p = 0,0006) sa vo vysokej miere zhodovali s výsledkami analýzy času do CPD pretrvávajúcej aspoň 24 týždňov (40 % zníženie rizika pri okrelizumabe v porovnaní s interferónom beta-1a, p = 0,0025).
Do štúdií boli zaradení pacienti s aktívnym ochorením. Zahŕňali dovtedy neliečených pacientov aj pacientov nedostatočne odpovedajúcich na predchádzajúcu liečbu, pričom aktívne ochorenie bolo definované klinickými znakmi alebo nálezmi zo zobrazovacieho vyšetrenia. Analýza podskupín pacientov s rozličnými východiskovými stupňami aktivity ochorenia vrátane aktívneho a vysoko aktívneho ochorenia ukázala, že účinnosť okrelizumabu z hľadiska ARR a CPD pretrvávajúcej
12 týždňov sa zhodovala s účinnosťou zistenou v celkovej populácii.
Primárne progresívna skleróza multiplex (PPSM)
Účinnosť a bezpečnosť okrelizumabu sa hodnotili aj v randomizovanom, dvojito zaslepenom, placebom kontrolovanom klinickom skúšaní u pacientov s primárne progresívnou SM (štúdia WA25046), ktorí boli vo včasnom štádiu ochorenia podľa hlavných inklúznych kritérií, t. j. vek
18 - 55 rokov vrátane; skóre EDSS v čase skríningu od 3,0 do 6,5 boda; trvanie ochorenia od nástupu príznakov SM kratšie ako 10 rokov u pacientov so skóre EDSS v čase skríningu ≤ 5,0 bodov alebo kratšie ako 15 rokov u pacientov so skóre EDSS v čase skríningu > 5,0 bodov. Pokiaľ ide o aktivitu ochorenia, nálezy typické pre zápalovú aktivitu môžu byť, dokonca aj pri progresívnej SM, získané zobrazovacím vyšetrením (t. j. gadolíniom zvýraznené T1 lézie a/alebo aktívne [nové alebo zväčšujúce sa] T2 lézie). MR dôkaz sa má použiť na potvrdenie zápalovej aktivity u všetkých pacientov. Pacienti vo veku nad 55 rokov neboli sledovaní. Dizajn štúdie a východiskové charakteristiky populácie
v štúdii sú prezentované v tabuľke 4.
Obe liečebné skupiny boli dobre vyvážené v demografických a východiskových charakteristikách. MR vyšetrením mozgu sa preukázali nálezy typické pre zápalovú aktivitu, a to buď Gd zvýraznené T1 lézie alebo T2 lézie.
V štúdii fázy III zameranej na PPSM sa pacientom podávalo 600 mg okrelizumabu raz za 6 mesiacov vo forme dvoch 300 mg infúzií, ktoré boli podané s časovým odstupom dvoch týždňov, počas celého obdobia liečby. Preukázalo sa, že 600 mg infúzie podávané pri RSM a dve 300 mg infúzie podávané pri PPSM majú zhodné FK/FD profily. Profily IRR pri jednotlivých infúziách boli tiež podobné, nezávisle od toho, či sa 600 mg dávka podávala vo forme jednej 600 mg infúzie, alebo vo forme dvoch 300 mg infúzií s časovým odstupom dvoch týždňov (pozri časti 4.8 a 5.2), ale vzhľadom na celkovo vyšší počet infúzií pri schéme s dvomi 300 mg infúziami, celkový počet IRR bol vyšší. Preto sa po podaní 1. dávky odporúča podávať okrelizumab v jednej 600 mg infúzii (pozri časť 4.2), aby sa znížil celkový počet infúzií (a súbežná expozícia profylakticky podávanému metylprednizolónu a antihistaminiku) a reakcií súvisiacich s infúziou.
Tabuľka 4 Dizajn štúdie, demografické údaje a východiskové charakteristiky v štúdii WA25046
| Názov štúdie | Štúdia WA25046 ORATORIO (n = 732) | |
| Dizajn štúdie | ||
| Populácia v štúdii | Pacienti s primárne progresívnou formou SM | |
| Dĺžka trvania štúdie | Závislá od dosiahnutia vopred určeného počtu sledovanýchudalostí (event-driven) (minimálne 120 týždňov a 253 prípadov potvrdenej progresie funkčného zneschopnenia)(Medián obdobia sledovania:okrelizumab 3,0 roky, placebo 2,8 roka) | |
| Anamnéza ochorenia v časeskríningu | Vek 18 - 55 rokov, skóre EDSS od 3,0 do 6,5 | |
| Liečebné skupiny | Skupina A: okrelizumab 600 mg Skupina B: placebo, pri randomizácii 2:1 | |
| Východiskové charakteristiky | okrelizumab 600 mg (n = 488) | placebo (n = 244) |
| Priemerný vek (roky) | 44,7 | 44,4 |
| Vekové rozmedzie (roky) v čase zaradenia do štúdie | 20 - 56 | 18 - 56 |
| Distribúcia podľa pohlavia(% mužov/% žien) | 51,4/48,6 | 49,2/50,8 |
| Priemerné trvanie/medián trvania ochorenia od stanovenia diagnózy PPSM (roky) | 2,9/1,6 | 2,8/1,3 |
| Priemerné skóre EDSS | 4,7 | 4,7 |
Kľúčové klinické výsledky a výsledky účinnosti z hľadiska MR nálezov sú prezentované v tabuľke 5 a na grafe 2.
Výsledky tejto štúdie ukazujú, že okrelizumab v porovnaní s placebom významne oddiaľuje progresiu
ochorenia a znižuje mieru zhoršenia rýchlosti chôdze.
Tabuľka 5 Kľúčové klinické cieľové ukazovatele a ukazovatele hodnotené pomocou MR v štúdii WA25046 (PPSM)
| Štúdia č. 3 | ||
| WA25046 (Oratorio) | ||
| Cieľové ukazovatele | okrelizumab 600 mg(n = 488) | placebo (n = 244) |
| Klinické cieľové ukazovatele | ||
| Primárny cieľový ukazovateľ účinnosti Percentuálny podiel pacientov s potvrdenou progresiou funkčného zneschopnenia pretrvávajúcou12 týždňov1 (primárny cieľový ukazovateľ)Zníženie rizika | 30,2 % | 34,0 % |
| 24 %(p = 0,0321) | ||
| Percentuálny podiel pacientov s potvrdenou progresiou funkčného zneschopnenia pretrvávajúcou 24 týždňov1Zníženie rizika | 28,3 % | 32,7 % |
| 25 %(p = 0,0365) | ||
| Percentuálna zmena (nárast) v čase potrebnomna prejdenie 25-stopovej (cca 7,62 m) vzdialenosti (Timed 25-Foot Walk - test chôdze na čas)v 120. týždni v porovnaní s východiskovým časomRelatívne zníženie miery nárastu času chôdze | 38,9 | 55,1 |
| 29,4 %(p = 0,0404) | ||
| Cieľové ukazovatele hodnotené pomocou MR | ||
| Percentuálna zmena v objeme T2 hyperintenzívnych lézií v 120. týždni v porovnaní s východiskovým stavom | -3,4 | 7,4 |
| (p < 0,0001) | ||
| Percentuálna zmena v objeme mozgu od 24. týždňado 120. týždňaRelatívne zníženie rýchlosti úbytku objemu mozgu | -0,902 | -1,093 |
| 17,5 %(p = 0,0206) | ||
1 Definované ako zvýšenie o ≥ 1,0 bodu v porovnaní s východiskovým skóre EDSS u pacientov
s východiskovým skóre 5,5 bodu alebo nižším, alebo o ≥ 0,5 bodu, keď je východiskové skóre > 5,5 bodu; odhad v 120. týždni podľa Kaplana-Meiera.
Graf 2: Kaplanova-Meierova krivka* času do objavenia sa potvrdenej progresie funkčného zneschopnenia pretrvávajúcej aspoň 12 týždňov, pričom prvou udalosťou bolo zhoršenie neurologických funkcií vyskytujúce sa počas obdobia dvojito zaslepenej liečby (ITT populácia zo štúdie WA25046)*
* Všetci pacienti v tejto analýze boli sledovaní počas obdobia minimálne 120 týždňov. Primárna
analýza je založená na kumulatívnom výskyte všetkých udalostí.
Vopred špecifikovaná analýza primárneho cieľového ukazovateľa v podskupinách, ktorá však nemala dostatočnú štatistickú silu, naznačuje, že pacienti mladšieho veku alebo pacienti s Gd zvýraznenými T1 léziami prítomnými pred začiatkom liečby majú väčší prínos z liečby ako starší pacienti alebo pacienti bez Gd zvýraznených T1 lézií (≤ 45 rokov: HR 0,64 [0,45; 0,92], > 45 rokov: HR 0,88
[0,62; 1,26], prítomnosť Gd zvýraznených T1 lézií pred začiatkom liečby: HR 0,65 [0,40 - 1,06],
neprítomnosť Gd zvýraznených T1 lézií pred začiatkom liečby: HR 0,84 [0,62 - 1,13]).
Post-hoc analýzy navyše naznačili, že u mladších pacientov s Gd zvýraznenými T1 léziami prítomnými pred začiatkom liečby je efekt liečby lepší (≤ 45 rokov: HR 0,52 [0,27 - 1,00]; ≤ 46 rokov [medián veku v štúdii WA25046]; HR 0,48 [0,25 - 0,92]; < 51 rokov: HR 0,53 [0,31 - 0,89].
Post-hoc analýzy sa uskutočnili v predĺženom kontrolovanom období (Extended Controlled Period, ECP), ktoré zahŕňalo dvojito zaslepenú liečbu a dodatočných približne 9 mesiacov kontrolovaného následného sledovania pred pokračovaním v otvorenom predĺžení (Open-Label Extension, OLE) alebo do ukončenia liečby zo štúdie. Podiel pacientov s 24-týždňovou potvrdenou progresiou funkčného zneschopnenia (Confirmed Disability Progression, CDP) s EDSS ≥ 7,0 (24-týždňová CDP s EDSS ≥ 7,0, čas do potreby invalidného vozíka) bol 9,1 % v skupine s placebom v porovnaní s 4,8 % v skupine s okrelizumabom v 144. týždni, čo malo za následok 47 % zníženie rizika času do potreby invalidného vozíka (HR 0,53; [0,31; 0,92]) počas ECP. Pretože tieto výsledky boli exploračného charakteru
a zahŕňali údaje po odslepení, mali by sa interpretovať s opatrnosťou.
Imunogenicita
Subkutánna lieková forma
V štúdiách OCARINA I a OCARINA II sa v súvislosti s okrelizumabom u žiadneho pacienta nezistili protilátky proti lieku (anti-drug antibodies, ADA) vytvorené počas liečby. Pacienti v OCARINA II boli testovaní na prítomnosť ADA na začiatku liečby a každých 6 mesiacov po liečbe počas trvania skúšania. Prechodný výskyt ADA sa preto nemusí zistiť medzi hodnotenými časovými bodmi.
Výskyt protilátok proti rHuPH20 (hyaluronidáze) vytvorených počas liečby u pacientov liečených subkutánnym okrelizumabom v OCARINA I bol 2,3 % (3/132). U žiadneho pacienta z OCARINA II sa nezistili protilátky proti rHuPH20 vytvorené počas liečby.
Intravenózna lieková forma
Pacienti v klinických skúšaniach zameraných na SM (WA21092, WA21093 a WA25046) boli
vo viacerých časových bodoch (pri zaradení do štúdie a každých 6 mesiacov po začatí liečby počas trvania klinického skúšania) testovaní na prítomnosť ADA. U 12 z 1 311 (~1 %) pacientov liečených okrelizumabom sa zistila pozitivita ADA vytvorených počas liečby, pričom u 2 z nich sa zistila prítomnosť neutralizujúcich protilátok. Vplyv ADA vytvorených počas liečby na bezpečnosť
a účinnosť nie je možné posúdiť vzhľadom na nízky výskyt ADA súvisiacich s okrelizumabom. Imunizácie
V randomizovanej otvorenej štúdii u RSM pacientov (N = 102) bolo percento pacientov s pozitívnou odpoveďou na očkovaciu látku proti tetanu 8 týždňov po očkovaní 23,9 % v skupine s intravenóznym okrelizumabom v porovnaní s 54,5 % v kontrolnej skupine (bez liečby modifikujúcej priebeh ochorenia okrem interferónu beta). Geometrický priemer titrov špecifických protilátok proti tetanovému toxoidu po 8 týždňoch bol 3,74 IU/ml v skupine s intravenóznym okrelizumabom
a 9,81 IU/ml v kontrolnej skupine. Výskyt pozitívnej odpovede na ≥ 5 sérotypov obsiahnutých v očkovacej látke 23-PPV 4 týždne po očkovaní bol 71,6 % v skupine s intravenóznym
okrelizumabom a 100 % v kontrolnej skupine. U pacientov liečených intravenóznym okrelizumabom očkovacia látka (13-PCV) podaná ako posilňovacia dávka 4 týždne po podaní 23-PPV výrazne nezvýšila odpoveď na 12 sérotypov spoločných s 23-PPV. Percento pacientov so séroprotektívnymi titrami protilátok proti piatim kmeňom vírusu chrípky bolo pred očkovaním v rozmedzí 20,0 - 60,0 % u pacientov liečených intravenóznym okrelizumabom a 16,7 - 43,8 % v kontrolnej skupine a 4 týždne po očkovaní bolo v rozmedzí 55,6 - 80,0 % u pacientov liečených intravenóznym okrelizumabom
a 75,0 - 97,0 % v kontrolnej skupine. Pozri časti 4.4 a 4.5. Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Ocrevusom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe sklerózy multiplex (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
Farmakokinetika okrelizumabu v štúdiách zameraných na SM bola opísaná pomocou dvojkompartmentového modelu s časovo závislým klírensom a s FK parametrami typickými pre monoklonálnu protilátku typu IgG1.
Po podaní 920 mg subkutánneho okrelizumabu bola predpokladaná priemerná expozícia (AUC počas 24-týždňového dávkovacieho intervalu) 3 730 µg/ml•deň. Preukázalo sa, že primárny FK cieľový ukazovateľ v OCARINA II, ktorým bola AUCw1-12, po podaní 920 mg subkutánneho okrelizumabu, bol noninferiórny v porovnaní so 600 mg intravenózneho okrelizumabu. Pomer geometrických priemerov pre AUCw1-12 bol 1,29 (90 % IS: 1,23 – 1,35).
Absorpcia
Odhadovaná biologická dostupnosť po subkutánnom podaní 920 mg okrelizumabu bola 81 %. Priemerná Cmax bola 132 µg/ml a tmax sa dosiahol po približne 4 dňoch (rozmedzie 2 – 13 dní).
Distribúcia
Na základe populačného farmakokinetického modelu bol distribučný objem v centrálnom kompartmente odhadnutý na 2,78 l. Distribučný objem v periférnom kompartmente bol odhadnutý na 2,68 l a klírens medzi kompartmentami bol odhadnutý na 0,294 l/deň.
Biotransformácia
Metabolizmus okrelizumabu sa priamo neskúmal, pretože protilátky podliehajú výlučne katabolizmu
(t. j. rozpadu na peptidy a aminokyseliny). Eliminácia
Konštantný klírens bol odhadnutý na 0,17 l/deň a úvodný časovo závislý klírens na 0,0489 l/deň, ktorý
klesal s polčasom 33 týždňov. Terminálny eliminačný polčas okrelizumabu bol 26 dní. Osobitné populácie
Pediatrická populácia
Neuskutočnili sa žiadne štúdie skúmajúce farmakokinetiku okrelizumabu u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov.
Staršie osoby
K dispozícii nie sú žiadne štúdie s okrelizumabom zamerané na FK u pacientov vo veku ≥ 55 rokov z dôvodu obmedzených klinických skúseností (pozri časť 4.2).
Porucha funkcie obličiek
Neuskutočnila sa žiadna oficiálna farmakokinetická štúdia. Pacienti s miernou poruchou funkcie obličiek boli zahrnutí v klinických skúšaniach a u týchto pacientov sa nepozorovala žiadna zmena vo farmakokinetike okrelizumabu. K dispozícii nie sú žiadne FK údaje týkajúce sa pacientov so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie obličiek.
Porucha funkcie pečene
Neuskutočnila sa žiadna oficiálna farmakokinetická štúdia. Pacienti s miernou poruchou funkcie pečene boli zahrnutí v klinických skúšaniach a u týchto pacientov sa nepozorovala žiadna zmena vo farmakokinetike Ocrevusu. K dispozícii nie sú žiadne FK údaje týkajúce sa pacientov so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie pečene.
Farmaceutické informácie - Ocrevus 23 ml/920 mg
Rekombinantná ľudská hyaluronidáza (rHuPH20)
Trihydrát octanu sodného (E 262)
Ľadová kyselina octová Dihydrát α,α-trehalózy Polysorbát 20 (E 432) L-metionín
Voda na injekcie
Nevykonali sa žiadne štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.
Neotvorená injekčná liekovka
2 roky
Pripravená injekčná striekačka
-
Chemická a fyzikálna stabilita lieku v injekčnej striekačke je preukázaná na 30 dní pri teplote 2 °C až 8 °C a tiež na 8 hodín, keď nie je chránený pred svetlom, pri teplote ≤ 30 °C.
-
Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť ihneď po prenose z injekčnej liekovky
do injekčnej striekačky. Ak sa nepoužije ihneď, za čas a podmienky uchovávania pred použitím je zodpovedný používateľ a za normálnych podmienok to nemá byť dlhšie ako 24 hodín pri teplote 2 °C až 8 °C, pokiaľ sa príprava nevykonala za kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok.
Uchovávajte v chladničke (2 °C - 8 °C).
Neuchovávajte v mrazničke. Injekčnou liekovkou netraste.
Injekčné liekovky uchovávajte vo vonkajšej škatuľke na ochranu pred svetlom.
V prípade potreby sa neotvorená injekčná liekovka môže uchovávať mimo chladničky pri teplote
≤ 25 °C počas najviac 12 hodín.
Injekčné liekovky sa môžu vybrať z chladničky a znovu do nej vložiť, pričom celkový čas uchovávania neotvorenej injekčnej liekovky mimo chladničky nesmie presiahnuť 12 hodín pri teplote ≤ 25 °C.
Podmienky na uchovávanie po príprave injekčnej striekačky, pozri časť 6.3.
23 ml injekčného roztoku v injekčnej liekovke (bezfarebné sklo typu I).
Veľkosť balenia po 1 injekčnej liekovke.
a iné zaobchádzanie s liekom
Pred podaním tohto lieku je potrebné zrakom skontrolovať, či neobsahuje tuhé častice alebo nemá
zmenenú farbu.
Tento liek je len na jednorazové použitie a má ho pripraviť zdravotnícky pracovník s použitím aseptickej techniky.
Nepozorovali sa žiadne inkompatibility medzi týmto liekom a polypropylénom (PP), polykarbonátom (PC), polyetylénom (PE), polyvinylchloridom (PVC), polyuretánom (PUR) a nehrdzavejúcou oceľou.
Príprava injekčnej striekačky
-
Pred použitím sa má injekčná liekovka vybrať z chladničky, aby roztok dosiahol izbovú teplotu.
-
Odoberte celý obsah injekčného roztoku Ocrevusu z injekčnej liekovky pomocou injekčnej striekačky a prenosovej ihly (odporúča sa veľkosť ihly 21G).
-
Odstráňte prenosovú ihlu a pripojte subkutánnu infúznu súpravu (napr. vybavenú ihlou s krídelkami/motýlikovou ihlou) obsahujúcu injekčnú ihlu veľkosti 24 - 26G. Použite
subkutánnu infúznu súpravu s reziduálnym zadržaným objemom NEPRESAHUJÚCIM 0,8 ml na jedno podanie.
-
Predplňte subkutánnu infúznu hadičku injekčným lieku, aby ste eliminovali prítomnosť vzduchu
v infúznej hadičke a zastavte plnenie skôr, ako roztok dosiahne ihlu.
-
Uistite sa, že injekčná striekačka obsahuje presne 23 ml roztoku po predplnení a odstreknite
nadbytočný objem zo striekačky.
-
Podajte ihneď, aby ste zabránili upchatiu ihly. Neuchovávajte pripravenú injekčnú striekačku,
ktorá bola pripojená k už predplnenej subkutánnej infúznej súprave.
Ak sa dávka nepodá ihneď, pozri „Uchovávanie injekčnej striekačky“ nižšie. Uchovávanie injekčnej striekačky
-
Ak sa dávka nemá podať ihneď, použite aseptickú techniku na odobratie celého obsahu injekčného roztoku Ocrevusu z injekčnej liekovky do injekčnej striekačky, aby sa zaistil objem dávky (23 ml) a objem na predplnenie subkutánnej infúznej súpravy. Vymeňte prenosovú ihlu za uzatvárací vrchnák striekačky. Nepripojte subkutánnu infúznu súpravu pre uchovávanie.
-
Ak bola injekčná striekačka uchovávaná v chladničke, pred podaním nechajte injekčnú striekačku dosiahnuť izbovú teplotu.
Likvidácia
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.
