EXDENSUR 100 mg injekčný roztok v naplnenom pere
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - EXDENSUR 1 ml/100 mg
Astma
EXDENSUR je indikovaný ako prídavná udržiavacia liečba ťažkej astmy so zápalom typu 2 charakterizovaným počtom eozinofilov v krvi dospelým a dospievajúcim vo veku 12 rokov a starším, ktorých stav nie je dostatočne kontrolovaný napriek vysokej dávke inhalačných kortikosteroidov (inhaled corticosteroids, ICS) v kombinácii s ďalším liekom na kontrolu astmy (pozri časť 5.1).
Chronická rinosinusitída s nosovými polypmi (chronic rhinosinusitis with nasal polyps, CRSwNP)
EXDENSUR je indikovaný ako prídavná liečba s intranazálnymi kortikosteroidmi na liečbu dospelých pacientov s ťažkou CRSwNP, u ktorých liečba systémovými kortikosteroidmi a/alebo chirurgický zákrok neposkytujú primeranú kontrolu ochorenia.
EXDENSUR majú predpisovať lekári, ktorí majú skúsenosti s diagnózou a liečbou astmy alebo
CRSwNP.
Dávkovanie
Tento liek je určený na dlhodobú liečbu. Rozhodnutie o pokračovaní v liečbe sa má prehodnotiť aspoň raz ročne na základe úrovne kontroly ochorenia u pacienta.
Astma
Dospelí a dospievajúci vo veku 12 rokov a starší
Odporúčaná dávka depemokimabu je 100 mg podávaná subkutánne jedenkrát za 6 mesiacov.
CRSwNP
Dospelí
Odporúčaná dávka depemokimabu je 100 mg podávaná subkutánne jedenkrát za 6 mesiacov. Vynechaná dávka
Ak sa vynechá dávka, má sa podať čo najskôr, ako je to možné. Ak je vynechaná dávka podaná
1 mesiac alebo dlhšie po plánovanej dávke, 6-mesačná injekčná schéma sa má obnoviť od dátumu,
kedy bola podaná vynechaná dávka. Osobitné skupiny pacientov
Starší pacienti
U starších pacientov vo veku ≥ 65 rokov nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie obličiek alebo pečene
U pacientov s poruchou funkcie obličiek alebo pečene nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť
5.2).
Pediatrická populácia
Astma
Bezpečnosť a účinnosť depemokimabu u detí mladších ako 12 rokov neboli doteraz stanovené. K
dispozícii nie sú žiadne údaje.
CRSwNP
Použitie depemokimabu sa netýka pediatrickej populácie na liečbu CRSwNP. Spôsob podávania
Naplnené pero alebo naplnená injekčná striekačka sa musí použiť len na subkutánnu injekciu.
Tento liek si môžu dospelí alebo dospievajúci pacienti podávať sami alebo im ho môže podávať opatrovateľ, ak zdravotnícky pracovník rozhodne, že je to vhodné a pacient alebo opatrovateľ sú zaškolení v technikách podávania injekcie.
Pri podaní samotným pacientom sú odporúčané miesta vpichu brucho alebo stehno, okrem 5 cm okolo pupka. Opatrovateľ môže roztok vpichnúť aj do hornej časti ramena. Injekcie sa nemajú podať do miest, kde je koža pomliaždená, citlivá, erytematózna alebo stvrdnutá.
Podrobné pokyny na podanie sú uvedené v návode na použitie na konci písomnej informácie pre
používateľa.
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Sledovateľnosť
Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo šarže podaného lieku.
Hypersenzitívne reakcie
Po podaní depemokimabu sa môžu vyskytnúť hypersenzitívne reakcie, ako sú anafylaxia a angioedém (pozri časť 4.8). Tieto reakcie sa môžu objaviť v priebehu niekoľkých hodín po podaní, ale niektoré môžu mať oneskorený nástup (t. j. dni). V prípade hypersenzitívnej reakcie sa odporúča začať vhodnú liečbu podľa klinickej indikácie. Po opätovnom podaní depemokimabu sa odporúča monitorovanie, aby sa zistili príznaky opakujúcich sa hypersenzitívnych reakcií. V prípade závažnej alebo opakovanej hypersenzitívnej reakcie sa má zvážiť trvalé ukončenie liečby depemokimabom.
Akútne exacerbácie astmy
Depemokimab sa nesmie používať na liečbu akútnych príznakov astmy alebo akútnych exacerbácií.
Počas liečby depemokimabom sa môžu vyskytnúť nežiaduce príznaky súvisiace s astmou alebo exacerbácie. Odporúča sa poučiť pacientov, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak po začatí liečby depemokimabom ich astma zostáva nekontrolovaná alebo sa zhorší.
Kortikosteroidy
Náhle vysadenie kortikosteroidov základnej liečby (vrátane systémových a inhalačných kortikosteroidov) po začatí liečby depemokimabom sa neodporúča. Dávky kortikosteroidov základnej liečby sa majú v prípade potreby znižovať postupne a pod dohľadom lekára.
Parazitárne (helmintové) infekcie
Eozinofily môžu byť zapojené do imunologickej odpovede na niektoré helmintové infekcie. Pacienti s už existujúcimi infekciami spôsobenými parazitmi boli vylúčení z klinického programu. Pacienti s už existujúcimi helmintovými infekciami majú byť liečení na ich infekciu predtým, ako začnú liečbu depemokimabom. Ak sa pacienti infikujú v období, v ktorom podstupujú liečbu depemokimabom, a nereagujú na liečbu antihelmintikami, má sa zvážiť odloženie podania nasledujúcej dávky depemokimabu až do vyliečenia infekcie.
Pomocné látky so známym účinkom
Polysorbáty
Tento liek obsahuje 0,2 mg polysorbátu 80 v 100 mg dávke (pozri časť 2). Polysorbáty môžu vyvolať
alergické reakcie.
Sodík
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v 100 mg dávke, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.
Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie. Potenciál pre liekové interakcie sa považuje za nízky, pretože depemokimab je katabolizovaný proteolytickými enzýmami, ktoré sa v tele vyskytujú v hojnej miere a ich výskyt sa neobmedzuje na tkanivo pečene. Riziko interakcie medzi liečivom a ochorením v dôsledku nepriameho účinku na génovú expresiu cytochrómu P450 (CYP450) alebo transportérov sa tiež považuje za nízke, pretože špecifický cieľ depemokimabu je cytokín interleukín-5 (IL-5).
Gravidita
Nie sú k dispozícii žiadne alebo je len obmedzené množstvo údajov o použití depemokimabu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách zamerané na signálne dráhy IL-5 nepreukázali na priame ani nepriame škodlivé účinky z hľadiska reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3).
Predpokladá sa, že monoklonálne protilátky, ako je depemokimab, s postupom gravidity prechádzajú lineárne cez placentu.
Ako preventívne opatrenie je vhodnejšie vyhnúť sa používaniu EXDENSURU počas gravidity. Dojčenie
Nie je známe, či sa depemokimab vylučuje do materského mlieka. Je známe, že ľudské IgG sa vylučujú do materského mlieka počas prvých dní pôrode, pričom následne ich koncentrácie rýchlo klesajú na nízke hodnoty; preto nemožno počas tohto krátkeho obdobia vylúčiť riziko pre dojčené dieťa. Následne možno EXDENSUR počas dojčenia používať, ak si to klinický stav vyžaduje.
Fertilita
K dispozícii nie sú údaje o fertilite u ľudí. Štúdie na zvieratách nepreukázali žiadne nežiaduce účinky
anti-IL-5 liečby na fertilitu (pozri časť 5.3).
EXDENSUR nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať
stroje.
Súhrn bezpečnostného profilu
Najčastejšie nežiaduce reakcie hlásené pri depemokimabe sú lokálne reakcie v mieste vpichu (2 %).
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Nežiaduce reakcie hlásené počas klinických skúšaní sú uvedené v tabuľke nižšie (Tabuľka 1). Frekvencie sú definované ako veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000
až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) a veľmi zriedkavé (< 1/10 000). V rámci jednotlivých
skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
Tabuľka 1. Nežiaduce reakcie
| Trieda orgánových systémov | Nežiaduce reakcie | Frekvencia |
| Poruchy kože a podkožnéhotkaniva | Pruritus | Časté |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | Systémové reakcie súvisiace s podaním (nealergické) | Časté |
| Lokálne reakcie v mieste vpichu | Časté |
Popis vybraných nežiaducich reakcií
Systémové reakcie (alergické)
Hypersenzitívne reakcie, ako sú anafylaxia a angioedém, boli hlásené aj pri iných monoklonálnych protilátkach, ktoré sú zamerané na IL-5 alebo jeho receptor. Na základe skúseností s touto triedou protilátok sa môžu tieto reakcie vyskytnúť (pozri časť 4.4).
Systémové reakcie (nealergické)
Počas celého programu klinického vývoja boli u 1 % pacientov, ktorí dostávali depemokimab, hlásené nealergické reakcie súvisiace s podaním (napr. bolesť hlavy, únava, vyrážka). V 52-týždňových placebom kontrolovaných štúdiách s astmou a CRSwNP boli systémové nealergické reakcie hlásené u
< 1 % pacientov, ktorí dostávali depemokimab.
Systémové reakcie (nealergické) hlásené pri depemokimabe neboli závažné a mali buď miernu, alebo stredne závažnú intenzitu. Väčšina príhod bola prechodná: 88 % príhod ustúpilo do ≤ 7 dní od nástupu a 67 % príhod ustúpilo do ≤ 2 dni od ich nástupu.
Lokálne reakcie v mieste vpichu
Počas celého programu klinického vývoja boli u 2 % pacientov, ktorí dostávali depemokimab, hlásené lokálne reakcie v mieste vpichu (napr. bolesť, erytém, opuch, svrbenie). Reakcie hlásené pri depemokimabe neboli závažné, boli miernej intenzity a boli prechodné (79 % ustúpilo do ≤ 7 dní, pričom väčšina príhod (56 %) ustúpila do ≤ 2 dní od ich nástupu).
V placebom kontrolovaných štúdiách s astmou a CRSwNP boli u 1 % pacientov, ktorí dostávali depemokimab, hlásené lokálne reakcie v mieste vpichu, v porovnaní s < 1 % pacientov, ktorí dostávali placebo.
Pediatrická populácia
Pätnásť dospievajúcich (vo veku 12 – 17 rokov) dostávalo depemokimab v dvoch placebom kontrolovaných štúdiách zameraných na astmu (SWIFT-1 a SWIFT-2) v trvaní 52 týždňov. Bezpečnostný profil bol vo všeobecnosti podobný ako u dospelých. Neboli zistené žiadne ďalšie nežiaduce reakcie.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Farmakologické vlastnosti - EXDENSUR 1 ml/100 mg
Farmakoterapeutická skupina: Antiastmatiká, iné antiastmatiká na systémové použitie, ATC kód: R03DX12
Mechanizmus účinku
Depemokimab cieli na ľudský IL-5 s väzbovou afinitou 10,5 pM, čím blokuje väzbu na receptor IL-5 alfa exprimovaný na povrchu bunky s pikomolárnou účinnosťou (IC50 4 pM) in vitro. Depemokimab obsahuje trojitú substitúciu aminokyselín (YTE) v oblasti kryštalizovateľného fragmentu (Fc), čo zvyšuje väzbu na neonatálny Fc receptor a tým predlžuje polčas eliminácie v porovnaní s divokým typom IgG1.
IL-5 je pleiotropný cytokín s preukázaným vplyvom na eozinofily a iné imunitné a štrukturálne bunky. Pri ťažkej astme preukázala inhibícia IL-5 zlepšenie integrity epitelu, zníženie hromadenia hlienu a zníženie remodelácie tkaniva. Mechanizmus účinku však nebol definitívne stanovený.
Farmakodynamické účinky
V klinickej farmakologickej štúdii s pacientmi s miernou až stredne ťažkou astmou viedla jednorazová subkutánna dávka 100 mg depemokimabu k rýchlemu zníženiu počtu eozinofilov v krvi. Počet eozinofilov v krvi bol po podaní dávky 24 hodín znížený o 54 % v porovnaní s placebom, čo bolo prvé hodnotenie po podaní dávky.
V štúdiách fázy III zameraných na astmu a CRSwNP tieto zníženia pretrvávali počas celého liečebného obdobia a zníženie počtu eozinofilov v krvi v 52. týždni bolo 79 % a 85 %, v porovnaní s placebom.
Imunogenita
U pacientov, ktorí dostali aspoň jednu dávku 100 mg depemokimabu podávanú subkutánne každých
6 mesiacov, bolo počas 52-týždňových štúdií 9 % (44/499) pacientov s astmou (SWIFT-1 a SWIFT-2) a 8 % (21/272) pacientov s CRSwNP (ANCHOR-1 a ANCHOR-2) pozitívnych na protilátky proti depemokimabu (anti-depemokimab antibodies, ADA).
V 52-týždňovej otvorenej predĺženej štúdii astmy bolo 9 % pacientov (55/622) pozitívnych na ADA (AGILE; n = 395 s údajmi zozbieranými počas 104 týždňov).
V placebom kontrolovaných štúdiách pre indikácie astmy a CRSwNP a v 52-týždňovej otvorenej predĺženej štúdii astmy (AGILE) bolo < 1 % pacientov (n = 7) pozitívnych na neutralizačné protilátky.
Protilátky proti lieku (ADA) boli detegované často. Nezaznamenali sa žiadne dôkazy o vplyve ADA na farmakokinetiku, farmakodynamiku, účinnosť alebo bezpečnosť; avšak údaje sú stále obmedzené.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Účinnosť depemokimabu sa hodnotila v 2 opakovaných, randomizovaných (pomer 2:1, depemokimab k placebu), dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných, multicentrických klinických štúdiách s paralelnými skupinami s trvaním liečby 52 týždňov (SWIFT-1 a SWIFT-2). Do oboch štúdií boli zaradení pacienti vo veku 12 rokov a starší s astmou so zápalom typu 2, charakterizovanou eozinofilným fenotypom. V týchto štúdiách sa depemokimab 100 mg podával subkutánne jedenkrát za 6 mesiacov, celkovo 2 dávky, v kombinácii so štandardnou liečbou (Standard of care, SoC). Pacienti museli v predchádzajúcich 12 mesiacoch prekonať dve alebo viacej závažných exacerbácií astmy, vyžadujúcich liečbu systémovými kortikosteroidmi (systemic corticosteroids, SCS), pričom užívali stredné až vysoké dávky ICS (≥ 440 µg flutikazón-propionátu alebo ekvivalentu) a aspoň jeden ďalší
liek na kontrolu astmy. Pacienti tiež museli mať počet eozinofilov v krvi ≥ 150 buniek/µl pri skríningu alebo ≥ 300 buniek/µl zdokumentovaný v roku pred zaradením do štúdie a zníženú funkciu pľúc na začiatku (nútený výdychový objem za 1 sekundu [forced expiratory volume in 1 second, FEV1] je pred podaním bronchodilatancia < 80 % predpokladanej normálnej hodnoty u dospelých a [FEV1] < 90 % alebo pomer FEV1:FVC < 0,8 u dospievajúcich). Pacienti boli zaradení bez požiadavky na minimálne východiskové skóre v dotazníku o kontrole astmy-5 (Asthma Control Questionnaire-5, ACQ-5).
Depemokimab sa podával ako prídavná liečba k základnej liečbe astmy, ktorá pokračovala počas celého trvania štúdií. Populácia s plnou analýzou (full analysis set, FAS) zahŕňala 762 pacientov, ktorí boli randomizovaní a dostali aspoň jednu dávku depemokimabu alebo placeba v dvoch štúdiách (382 v štúdii SWIFT-1 a 380 v štúdii SWIFT-2).
Demografické údaje a východiskové charakteristiky pacientov v týchto 2 štúdiách sú uvedené
v tabuľke 2.
Tabuľka 2. Demografické údaje a východiskové charakteristiky (FAS populácia)
| SWIFT-1 (N = 382) | SWIFT-2 (N = 380) | |
| Vek pacientov (roky), priemer (SD) | 54 (14,2) | 53 (16,2) |
| Pacienti vo veku ≥ 65 rokov, n (%) | 98 (26) | 96 (25) |
| Ženy, n (%) | 223 (58) | 241 (63) |
| Bielosi, n (%) | 316 (83) | 272 (72) |
| Trvanie astmy, roky, priemer (SD) | 22 (16,2) | 25 (18,5) |
| Priemerná predpokladaná hodnota FEV1 v % pred podaním bronchodilatancia(SD) | 62 (15,2) | 62 (15,9) |
| Priemerná reverzibilita v % (SD) | 17 (15,3) | 18 (17,4) |
| Priemerný počet exacerbácií vpredchádzajúcom roku (SD) | 2,2 (0,69) | 2,7 (1,92) |
| Počet eozinofilov, bunky/µl, medián(min, max) | 310(20, 2 360) | 340(10, 4 440) |
| Celkový IgE, U/ µl, medián (min, max) | 185(1,9; 12 142) | 180(2,2; 16 198) |
| Priemerné celkové skóre SGRQ (SD),rozsah 0-100 | 44,3 (20,70) | 44,5 (18,69) |
| Pacienti s ACQ ≥ 1,5 na začiatku, n (%) | 280 (75) | 279 (75) |
| Používanie stredných dávok ICS, n (%)a | 179 (47) | 154 (41) |
| Používanie vysokých dávok ICS, n (%)a | 203 (53) | 226 (59) |
| Používanie ICS + LAMA + LABA, n(%) | 95 (25) | 127 (33) |
| Udržiavacie užívanie OCS, n (%) | 21 (5) | 19 (5) |
FAS = populácia s plnou analýzou (full analysis set), FEV1 = nútený výdychový objem za 1 sekundu (forced expiratory volume in 1 second), IgE = imunoglobulín E, SGRQ = St. Georgeov respiračný dotazník (St. George’s respiratory questionnaire), ACQ-5 = Dotazník kontroly astmy – 5 položiek (Asthma Control Questionnaire), ICS = inhalačné kortikosteroidy (inhaled corticosteroid), OCS = perorálne kortikosteroidy (oral corticosteroid)
a Stredná dávka ICS = 440 µg FP denne alebo ekvivalent; Vysoká dávka ICS > 440 µg FP denne alebo ekvivalent
Exacerbácie
Primárnym cieľovým ukazovateľom účinnosti pre štúdie SWIFT 1 a SWIFT 2 bola ročná miera klinicky významných exacerbácií počas 52-týždňového liečebného obdobia. Klinicky významná exacerbácia bola definovaná ako zhoršenie astmy vyžadujúce použitie SCS (intravenózne alebo perorálne steroidy po dobu najmenej 3 dní alebo jednorazovej intramuskulárnej dávky
kortikosteroidov) a/alebo hospitalizáciu a/alebo návštevu pohotovosti. U pacientov na udržiavacej liečbe SCS bol potrebný aspoň dvojnásobok existujúcej udržiavacej dávky po dobu najmenej 3 dní. Všetci pacienti, u ktorých sa vyskytla exacerbácia, boli liečení SCS. Väčšina pacientov (95 % v štúdii SWIFT-1 a 92 % v štúdi SWIFT-2) štúdie dokončila.
V štúdiách SWIFT-1 a SWIFT-2 bola ročná miera exacerbácií astmy významne nižšia u pacientov, ktorým bol podávaný depemokimab v porovnaní s placebom (Tabuľka 3). Percento pacientov s exacerbáciami vyžadujúcimi hospitalizáciu a/alebo návštevu pohotovosti bolo v štúdiách SWIFT-1 a SWIFT-2 (v uvedenom poradí) nižšie u pacientov liečených depemokimabom (1 % a 4 %) v porovnaní s placebom (8 % a 10 %).
Tabuľka 3. Výsledky primárneho cieľového ukazovateľa exacerbácií (FAS populácia)
| SWIFT-1 | SWIFT-2 | |||
| Depemokimab N = 250 | Placebo N = 132 | Depemokimab N = 252 | Placebo N = 128 | |
| Ročná miera exacerbácií astmy | ||||
| Percento pacientov sexacerbáciou | 32% | 46% | 32% | 50% |
| Miera exacerbácií za rok | 0,46 | 1,11 | 0,56 | 1,08 |
| Pomer výskytu (95 % IS) Percentuálne zníženie (95 % IS) | 0,42 (0,30; 0,59)58%(41; 70) | 0,52 (0,36; 0,73)48%(27; 64) | ||
| p-hodnota | < 0,001 | < 0,001 | ||
FAS = Populácia s plnou analýzou (full analysis set) Sekundárne cieľové ukazovatele
Ďalšie hodnotenia účinnosti zahŕňali kvalitu života súvisiacu so zdravím meranú pomocou St. Georgeovho respiračného dotazníka (SGRQ), kontrolu astmy meranú pomocou Dotazníka kontroly astmy – 5 položiek (ACQ-5) a funkciu pľúc (FEV1 pred podaním bronchodilatancia). Tabuľka 4 uvádza výsledky týchto sekundárnych cieľových ukazovateľov pre FAS populáciu v štúdiách SWIFT-1 a SWIFT-2.
Tabuľka 4. Výsledky sekundárnych cieľových ukazovateľov (FAS populácia)
| SWIFT-1 | SWIFT-2 | |||
| DepemokimabN = 250 | PlaceboN = 132 | DepemokimabN = 252 | PlaceboN = 128 | |
| St. Georgeov respiračný dotazník (SGRQ), celkové skóre v 52. týždni | ||||
| na | 224 | 114 | 224 | 116 |
| LS priemerná zmena oproti východiskovejhodnote (SE) | -13,0(1,11) | -9,7(1,55) | -14,8(1,04) | -12,5(1,46) |
| Upravený rozdiel vliečbeb | -3,4 | -2,3 | ||
| (95 % IS) | (-7,1; 0,4) | (-5,8; 1,2) | ||
| Dotazník kontroly astmy – 5 položiek (ACQ-5), skóre v 52. týždni | ||||
| na | 224 | 114 | 224 | 116 |
| LS priemerná zmena oproti východiskovej hodnote (SE) | -0,82(0,066) | -0,77(0,091) | -0,81(0,065) | -0,70(0,091) |
| Upravený rozdielliečbyb | -0,04 | -0,11 | ||
| (95% IS) | (-0,27; 0,18) | (-0,33; 0,11) | ||
| Nútený výdychový objem za 1 sekundu pred podaním bronchodilatancia (FEV1, ml) v 52.týždni | ||||
| na | 224 | 115 | 226 | 112 |
| LS priemerná zmena oproti východiskovejhodnote (SE) | 160(26,3) | 160(36,4) | 240(28,6) | 184(40,7) |
| Upravený rozdiel vliečbeb | -1 | 56 | ||
| (95% IS) | (-89; 88) | (-43; 154) | ||
FAS = Populácia s plnou analýzou (Full Analysis Set), FEV1 = Nútený výdychový objem za 1 sekundu (Forced Expiratory Volume in 1 second)
a Počet pacientov s analyzovateľnými údajmi v danom časovom bode
b Upravený rozdiel v liečbe (depemokimab vs. placebo)
Otvorená predĺžená štúdia pri astme (AGILE)
Pacienti, ktorí dokončili štúdiu SWIFT-1 alebo SWIFT-2, sa mohli zapojiť do otvorenej predĺženej štúdie (AGILE), v ktorej všetci dostali až dve dávky depemokimabu počas ďalších 52 týždňov.
Analýza štúdie AGILE (n = 629) ukázala ročnú mieru exacerbácií 0,56 (95 % IS: 0,49 – 0,65).
Chronická rinosinusitída s nosovými polypmi (CRSwNP)
Účinnosť depemokimabu u dospelých pacientov s CRSwNP bola hodnotená v 2 opakovaných, randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných, multicentrických klinických štúdiách s paralelnými skupinami v trvaní 52 týždňov (ANCHOR-1 a ANCHOR-2). Tieto štúdie hodnotili účinnosť 100 mg depemokimabu podávaného subkutánne jedenkrát za 6 mesiacov, celkovo 2 dávky, pridaného k štandardnej liečbe (SoC). Pacienti boli pred skríningom liečení systémovými kortikosteroidmi (SCS) kedykoľvek v priebehu posledných 2 rokov; a/alebo mali lekársku kontraindikáciu/intoleranciu na SCS; a/alebo mali zdokumentovanú anamnézu predchádzajúcej operácie nosových polypov (NP). Randomizovaní pacienti museli mať endoskopické bilaterálne skóre NP aspoň 5 z maximálneho skóre 8 s minimálnym skóre 2 v každej nosovej dutine a priemerné skóre na stupnici verbálnej odpovede na nosovú obštrukciu (VRS) 2 alebo vyššie na začiatku liečby. Okrem obštrukcie nosa neboli pri randomizácii žiadne ďalšie vstupné požiadavky týkajúce sa symptómov alebo kvality života. Do populácie s plnou analýzou (FAS) bolo zahrnutých celkovo 528 pacientov (271 v štúdii ANCHOR-1 a 257 v štúdii ANCHOR-2).
Demografické údaje a východiskové charakteristiky pacientov v týchto dvoch štúdiách sú uvedené v
tabuľke 5 nižšie:
Tabuľka 5. Demografické údaje a východiskové charakteristiky (FAS populácia)
| ANCHOR-1 N = 271 | ANCHOR-2 N = 257 | |
| Vek pacientov (roky), priemer (SD) | 54 (13,4) | 50 (12,9) |
| Pacienti vo veku ≥ 65 rokov, n (%) | 57 (21) | 43 (17) |
| Ženy, n (%) | 83 (31) | 80 (31) |
| Belosi, n (%) | 185 (70) | 197 (77) |
| Trvanie CRSwNP, roky, priemer (SD) | 13 (11,2) | 11 (8,7) |
| Počet eozinofilov v krvi, bunky/µl, medián (min,max) | 360(10; 10 550) | 360(30; 1 670) |
| Používanie intranazálnych kortikosteroidov, n (%) | 265 (98) | 249 (97) |
| Pacienti s ≥ 1 predchádzajúcou operáciou NP, n (%) | 171 (63) | 162 (63) |
| Použitie SCS na NP počas posledných 12 mesiacov,n (%) | 190 (70) | 172 (67) |
| Medicínska kontraindikácia/intolerancia na SCS, n (%) | 11 (4) | 13 (5) |
| Astma, n (%) | 161 (59) | 131 (51) |
| AERD, n (%) | 43 (16) | 42 (16) |
| Celkové endoskopické NP skóreabc, priemer (SD), maximálne skóre = 8 | 6,0 (1,35) | 5,9 (1,29) |
| Priemerné skóre nosovej obštrukcie podľa VRSad,priemer (SD), maximálne skóre = 3 | 2,5 (0,48) | 2,6 (0,42) |
| Priemerné skóre straty čuchu podľa VRSad, priemer(SD), maximálne skóre = 3 | 2,7 (0,55) | 2,8 (0,41) |
| Celkové skóre SNOT-22ae, priemer (SD), maximálne skóre = 110 | 57,4 (22,15) | 60,1 (19,95) |
| Pacienti s celkovým skóre SNOT-22 ≥ 40, n (%) | 204 (75) | 207 (81) |
FAS = populácia s plnou analýzou (full analysis set), CRSwNP = chronická rinosinusitída s nosovými polypmi, SCS = systémové kortikosteroidy, NP = nosové polypy, AERD = aspirínom exacerbovaná respiračná choroba (aspirin-exacerbated respiratory disease), VRS = stupnica verbálnej odpovede (verbal response scale), SNOT-22 = dotazník Sino-Nasal Outcome Test
ᵃ Vyššie skóre znamená väčšiu závažnosť ochorenia. ᵇ Hodnotené nezávislými zaslepenými hodnotiteľmi.
ᶜ Skóre NP je súčtom skóre z oboch nosových dutín (škála 0 – 8), kde každá nosová dutina bola hodnotená (0 = žiadne polypy, 1 = malé polypy v strednom meáte, nedosahujúce pod dolný okraj strednej mušle, 2 = polypy dosahujúce pod dolný okraj strednej mušle, 3 = veľké polypy dosahujúce dolný okraj dolnej mušle alebo polypy mediálne od strednej mušle, 4 = veľké polypy spôsobujúce takmer úplnú kongesciu/obštrukciu dolného meátu)
ᵈ Zaznamenávané denne pacientmi na škále 0 – 3, kde 0 = žiadne symptómy, 1 = mierne symptómy, 2 = stredne závažné symptómy, 3 = závažné symptómy.
ᵉ SNOT-22 je nástroj na hodnotenie kvality života súvisiacej so zdravím, obsahuje 22 položiek
v 6 oblastiach symptómov a dopadov spojených s CRSwNP (nosové, mimo-nosové, ušné/tvárové, spánok, únava, emocionálne dôsledky). Vyššie skóre znamená horšiu kvalitu života súvisiacu so zdravím.
Celkové endoskopické skóre nosových polypov a skóre VRS nosovej obštrukcie
Koprimárnymi cieľovými ukazovateľmi účinnosti v každej štúdii boli zmena oproti východiskovej hodnote celkového endoskopického skóre NP (stupnica 0 - 8) v 52. týždni, hodnotená centrálne zaslepenými hodnotiteľmi, a zmena oproti východiskovej hodnote priemerného skóre VRS nosovej obštrukcie (škála 0–3 [0 = žiadne príznaky, 1 = mierne príznaky, 2 = stredne závažné príznaky,
3 = závažné príznaky]) počas 49. až 52. týždňa, ako si pacienti sami zaznamenávali do denného denníka. Výsledky pre koprimárne cieľové ukazovatele v štúdiách ANCHOR-1 a ANCHOR-2 sú uvedené v tabuľke 6.
Table 6. Výsledky koprimárnych cieľových ukazovateľov (FAS populácia)
| ANCHOR-1 | ANCHOR-2 | |||
| Depemokimab N = 143 | Placebo N = 128 | Depemokimab N = 129 | Placebo N = 128 | |
| Celkové endoskopické skóre NP v 52. týždniᵃ ᵇ | ||||
| nc | 128 | 120 | 120 | 115 |
| LS priemer (SE) | 5,4(0,14) | 6,2(0,15) | 5,4(0,14) | 6,0(0,15) |
| LS priemerná zmena proti východiskovejhodnote (SE) | -0,6(0,14) | 0,2(0,15) | -0,5(0,14) | 0,1(0,15) |
| Upravený rozdiel vliečbed (95% IS) | -0,7(-1,1; -0,3) | -0,6(-1,0; -0,2) | ||
| p-hodnota | < 0,001 | 0,004 | ||
| Priemerné VRS skóre nosovej obštrukcie počas 49.–52. týždňaa b | ||||
| nc | 125 | 116 | 119 | 111 |
| LS priemer (SE) | 1,77(0,079) | 2,00(0,083) | 1,83(0,076) | 2,07(0,078) |
| LS priemerná zmena oproti východiskovejhodnote (SE) | -0,76(0,079) | -0,53(0,083) | -0,77(0,076) | -0,53(0,078) |
| Upravený rozdiel vliečbed (95% IS) | -0,23(-0,46; 0,00e) | -0,25(-0,46; -0,03) | ||
| p-hodnota | 0,047 | 0,025 | ||
FAS = populácia s plnou analýzou (full analysis set), NP = nosové polypy, LS = metóda najmenších štvorcov (least squares), VRS = stupnica verbálnej odpovede (verbal response scale)
a Pacientom, ktorí podstúpili operáciu nosa alebo používali inú udržiavaciu liečbu ovplyvňujúcu zápal typu 2 (vrátane biologických liekov indikovaných na CRSwNP, chronického používania systémových kortikosteroidov a intranazálnych kortikosteroidov) pred hodnoteným časovým bodom, bola priradená najhoršia možná hodnota príslušného skóre pre všetky následné hodnotenia po operácii alebo začatí inej udržiavacej liečby ovplyvňujúcej zápal typu 2.
b Na základe analýz zmiešaného modelu pre opakované merania (mixed model repeat measures, MMRM) s kovariátmi: liečba, východiskové skóre, log(e) východiskový počet eozinofilov v krvi, región, predchádzajúca operácia nosových polypov, návšteva a interakčné termíny pre návštevu podľa východiskovej hodnoty a návštevu podľa liečby.
c Počet pacientov s analyzovateľnými údajmi v danom časovom bode.
d Upravený rozdiel v liečbe (depemokimab verzus placebo).
e Horná hranica 95 % IS predstavuje zaokrúhlené číslo -0,003.
V analýzach z jednotlivých štúdií ANCHOR 1 a ANCHOR 2 sa pozoroval rozdiel v liečbe v prospech
depemokimabu do 12. týždňa (prvý hodnotený časový bod) pre celkové endoskopické skóre NP a do
1. – 4. týždňa (prvý hodnotený časový bod) pre priemerné skóre VRS nosovej obštrukcie, ktoré sa
udržali až do 52. týždňa (obrázky 1 a 2).
Obrázok 1. Priemerná zmena LS oproti východiskovej hodnote (95 % IS) v celkovom endoskopickom skóre NP do 52. týždňa zo štúdií ANCHOR-1 a ANCHOR-2 (FAS populácia)
Týždne štúdie
ANCHOR 1: Depemokimab 100 mg SC (N = 143) ANCHOR 2: Depemokimab 100 mg SC (N = 129)
ANCHOR 1: Placebo (N = 128) ANCHOR 2: Placebo (N = 128)
Priemerná zmena LS oproti východiskovej hodnote a 95 % IS
1,5
1,0
0,5
0,0
-0,5
-1,0
-1,5
-2,0
LS = metóda najmenších štvorcov (least squares), NP = nosové polypy, FAS = populácia s plnou analýzou
Obrázok 2. Priemerná zmena LS oproti východiskovej hodnote (95 % IS) priemerného VRS skóre v obštrukcii nosa do 49. – 52. týždňa zo štúdií ANCHOR-1 a ANCHOR-2 (FAS populácia)
Týždne štúdie
ANCHOR 1: Depemokimab 100 mg SC (N = 143) ANCHOR 2: Depemokimab 100 mg SC (N = 129)
ANCHOR 1: Placebo (N = 128) ANCHOR 2: Placebo (N = 128)
Priemerná zmena LS oproti východiskovej hodnote a 95 % IS
0,5
0,0
-0,5
-1,0
-1,5
LS = metóda najmenších štvorcov (least squares), VRS = stupnica verbálnej odpovede (verbal response scale), FAS = populácia s plnou analýzou
Operácia nosa, systémové užívanie kortikosteroidov, začatie inej udržiavacej liečby ovplyvňujúcej
zápal typu 2 pri CRSwNP
V dvoch štúdiách ANCHOR bol kľúčovým sekundárnym cieľovým ukazovateľom podiel pacientov, ktorí potrebovali operáciu nosa (aktuálnu alebo plánovanú) alebo začali inú udržiavaciu liečbu ovplyvňujúcu zápal typu 2 (vrátane biologických liekov indikovaných na CRSwNP, chronického užívania systémových kortikosteroidov a intranazálnych kortikosteroidov), 16 % (44/272) v skupine s depemokimabom a 22 % (56/256) v skupine s placebom (zníženie rizika o 27 %; HR: 0,735; 95 % IS: 0,495; 1,092, obrázok 3). Podiel pacientov, ktorí podstúpili operáciu nosa alebo začali inú udržiavaciu liečbu s vplyvom na zápal typu 2 pre CRSwNP, bol 12 % (33/272) v skupine s depemokimabom v porovnaní so 17 % (43/256) v skupine s placebom, čo predstavuje 29 % zníženie rizika (HR: 0,713; 95 % IS: 0,453; 1,124).
Obrázok 3: Kaplanova-Meierova krivka pre čas do prvej operácie nosových polypov (aktuálnej alebo plánovanej) alebo do začatia inej udržiavacej liečby ovplyvňujúcej zápal typu 21 pre CRSwNP do 52. týždňa (združená FAS populácia)
Placebo
Pravdepodobnosť udalosti (%)
Depemokimab 100 mg SC
Počet v riziku
Čas do udalosti (Týždne)
Placebo
Depemokimab 100 mg SC
CRSwNP = chronická rinosinusitída s nosovými polypmi, FAS = populácia s plnou analýzou (full analysis set)
1Ďalšia udržiavacia liečba ovplyvňujúca zápal typu 2 zahŕňa biologické lieky indikované pri CRSwNP, chronické užívanie systémových kortikosteroidov a intranazálne kortikosteroidy.
V dvoch štúdiách ANCHOR bol podiel pacientov, ktorí potrebovali aspoň 1 cyklus SCS pre CRSwNP alebo inú udržiavaciu liečbu ovplyvňujúcu zápal typu 2 pre CRSwNP alebo operáciu nosa, 26 % (72/272) v skupine s depemokimabom v porovnaní s 36 % (92/256) v skupine s placebom (OR: 0,58; 95 % IS: 0,40; 0,86).
Pediatrická populácia
Astma
Do štúdií SWIFT-1 a SWIFT-2 bolo zahrnutých 30 dospievajúcich (vo veku 12 až 17 rokov), z ktorých 15 dostávalo placebo a 15 dostávalo depemokimab 100 mg subkutánne. V kombinovanej analýze týchto štúdií sa u dospievajúcich po liečbe depemokimabom pozorovalo 43 % zníženie klinicky významných exacerbácií v porovnaní s placebom (pomer výskytu 0,57; 95 % CI: 0,15; 2,13).
Chronická rinosinusitída s nosovými polypmi (CRSwNP)
Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o deťoch a dospievajúcich mladších ako 18 rokov.
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií
s EXDENSUROM vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie na liečbu astmy a CRSwNP (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
Po subkutánnom podaní u pacientov s astmou vykazoval depemokimab približne dávkovo úmernú farmakokinetiku v rozmedzí dávok od 10 do 300 mg. Po subkutánnom podaní 100 mg depemokimabu každých 6 mesiacov boli priemerné koncentrácie (% CV) v rovnovážnom stave 5,9 µg/ml (28 %) u pacientov s astmou a 5,2 µg/ml (27 %) u pacientov s CRSwNP. Minimálne koncentrácie v 26. týždni boli 1,2 µg/ml (37 %) u pacientov s astmou a 1,0 µg/ml (36 %) u pacientov s CRSwNP.
Absorpcia
Po jednorazovom subkutánnom podaní (dávky v rozmedzí od 2 do 300 mg) sa maximálne pozorované plazmatické koncentrácie (Cmax) dosiahli s mediánom času v rozmedzí od 8 do 14 dní. Po jednorazovom subkutánnom podaní 100 mg depemokimabu bola priemerná Cmax (% CV) 12,2 µg/ml (16 %).
Po dvoch opakovaných subkutánnych podaniach raz za 6 mesiacov, po dosiahnutí rovnovážneho stavu, bola akumulácia depemokimabu zanedbateľná (< 10 %).
Distribúcia
Po jednorazovom subkutánnom podaní depemokimabu je priemerný zdanlivý distribučný objem 6 až
9 l.
Biotransformácia
Depemokimab je monoklonálna protilátka, ktorá je katabolizovaná proteolytickými enzýmami, ktoré sa v tele vyskytujú v hojnej miere a ich výskyt sa neobmedzuje na tkanivo pečene.
Eliminácia
Po jednorazovom subkutánnom podaní depemokimabu sa geometrický priemer terminálneho polčasu rozpadu pohyboval od 38 do 53 dní s geometrickými priemermi zdanlivého klírensu v rozmedzí od 0,081 do 0,16 l/deň.
Osobitné skupiny pacientov
Telesná hmotnosť
Populačné farmakokinetické analýzy ukázali, že expozícia depemokimabu klesá so zvyšujúcou sa telesnou hmotnosťou. Hmotnosť bola hlavným determinantom expozície depemokimabu a spĺňala konvenčnú alometriu s koeficientmi 0,841 pre CL/F a 0,887 pre V/F, čo je typické pre monoklonálnu protilátku, ako je depemokimab. V rozsahu telesnej hmotnosti od 54 do 108 kg (čo zodpovedá 5. až 95. percentilu) bol rozdiel vo všetkých expozičných metrikách menší ako 1,3-násobok. Preto sa rozsah vplyvu telesnej hmotnosti na expozíciu depemokimabu v tomto rozsahu telesnej hmotnosti nepovažuje za klinicky významný. Pri vysokých telesných hmotnostiach (140 – 160 kg) môže byť expozícia dvojnásobne znížená. U takýchto pacientov nemožno vylúčiť zníženie účinnosti.
Pohlavie, etnicita
Populačné farmakokinetické analýzy nepreukázali klinicky významný vplyv pohlavia alebo rasy na farmakokinetiku depemokimabu.
Starší pacienti
Dostupné farmakokinetické údaje u starších pacientov (≥ 65 rokov, N = 176) vo všetkých klinických štúdiách ukázali, že farmakokinetika depemokimabu bola podobná u dospelých pacientov a pacientov vo veku 65 rokov a starších (do 93 rokov) na základe populačnej farmakokinetickej analýzy.
Porucha funkcie obličiek
Neuskutočnili sa žiadne formálne štúdie skúmajúce vplyv poruchy funkcie obličiek na farmakokinetiku depemokimabu. Na základe populačných farmakokinetických analýz nie je potrebná úprava dávky u pacientov s poruchou funkcie obličiek. Údaje sú obmedzené (n = 2) u pacientov s eGFR < 30 ml/min/1,73 m2, ale hodnoty CL/F u týchto dvoch pacientov spadali do rozmedzia pacientov s normálnou funkciou obličiek.
Neočakáva sa, že porucha funkcie obličiek bude mať významný vplyv na klírens, pretože depemokimab sa nevylučuje obličkami.
Porucha funkcie pečene
Neuskutočnili sa žiadne formálne štúdie skúmajúce vplyv poruchy funkcie pečene na farmakokinetiku depemokimabu. Keďže depemokimab je degradovaný široko distribuovanými proteolytickými enzýmami, ktoré nie sú obmedzené na tkanivo pečene, je nepravdepodobné, že by zmeny funkcie pečene mali akýkoľvek vplyv na elimináciu depemokimabu. Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy nemali východiskové biomarkery funkcie pečene (alanínaminotransferáza [ALT], aspartátaminotransferáza [AST] a bilirubín) žiadny klinicky významný vplyv na zdanlivý klírens depemokimabu.
Pediatrická populácia Astma
O pediatrickej populácii (15 dospievajúcich pacientov s astmou) sú k dispozícii obmedzené farmakokinetické údaje. Farmakokinetika depemokimabu u dospievajúcich vo veku 12 až 17 rokov bola podobná ako u dospelých (pozri časť 4.2) a kľúčové farmakokinetické parametre sú uvedené v tabuľke 7.
Tabuľka 7. Odvodené sekundárne farmakokinetické parametre u pacientov, ktorí dostávali depemokimab 100 mg subkutánne každých 26 týždňov v súhrnných štúdiách SWIFT-1 a SWIFT-2
| Parameter – geometrický priemer (% CV) | DospievajúciN = 15 | DospelíN = 479 | CelkovoN = 494 |
| AUCtau, ss (µg*deň/ml) | 1 051 (31) | 1 082 (28) | 1 081 (28) |
| Cav, ss (µg/ml) | 5,8 (31) | 5,9 (28) | 5,9 (28) |
| Cmax, 26-52 (µg/ml) | 14,6 (30) | 13,6 (28) | 13,6 (28) |
| Tmax, 26-52 (deň) | 10,8 (9) | 13,7 (18) | 13,6 (18) |
| Ctrough, týždeň52 (µg/ml) | 1,1 (39) | 1,3 (38) | 1,3 (38) |
| t1/2 (dni) | 44,7 (9) | 48,7 (10) | 48,6 (10) |
AUCtau, ss: plocha pod krivkou koncentrácie a času počas dávkovacieho intervalu v rovnovážnom stave, Cav,ss: priemerná koncentrácia počas dávkovacieho intervalu, Cmax, 26-52: maximálna koncentrácia počas druhého dávkovacieho intervalu, Tmax, 26-52: čas do dosiahnutia maximálnej koncentrácie počas druhého dávkovacieho intervalu, Ctrough, 52. týždeň: minimálna koncentrácia na konci druhého podania, t1/2: terminálny polčas
Farmakokinetika depemokimabu nebola stanovená u pediatrických pacientov s astmou mladších ako
12 rokov.
Farmakokinetický/farmakodynamický vzťah
Existuje jasný vzťah medzi farmakokinetikou depemokimabu a znížením počtu eozinofilov v krvi (farmakodynamika) s maximálne dosiahnuteľným znížením približne 85 % a polovicou maximálnej účinnej koncentrácie (EC50) je 0,19 µg/ml. Koncentrácia spojená s dosiahnutím 90 % maximálneho účinku (EC90) bola 0,75 µg/ml.
Farmaceutické informácie - EXDENSUR 1 ml/100 mg
Histidín Histidínium-chlorid Trehalóza, dihydrát Arginínium-chlorid Edetát disodný
Polysorbát 80 (E 433) Voda na injekcie
Nevykonali sa žiadne štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.
Uchovávajte v chladničke (2 °C - 8 °C).
Neuchovávajte v mrazničke.
Netraste.
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.
Naplnené pero a naplnená injekčná striekačka sa môžu vybrať z chladničky a uchovávať v neotvorenej škatuľke až 7 dní pri izbovej teplote (do 30 °C), ak sú chránené pred svetlom. Ak zostanú mimo chladničky dlhšie ako 7 dní, zlikvidujte ich.
Naplnené pero alebo naplnená injekčná striekačka sa musia podať do 8 hodín od otvorenia škatuľky. Ak sa nepodajú do 8 hodín, zlikvidujte ich.
EXDENSUR 100 mg injekčný roztok v naplnenom pere
1 ml roztoku v injekčnej striekačke zo skla typu 1 s pevnou ihlou (z nehrdzavejúcej ocele) v naplnenom pere.
Veľkosť balenia:
1 naplnené pero
EXDENSUR 100 mg injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke
1 ml roztoku v injekčnej striekačke zo skla typu 1 s pevnou ihlou (z nehrdzavejúcej ocele) a pasívnym
bezpečnostným chráničom ihly.
Veľkosť balenia:
1 naplnená injekčná striekačka
a iné zaobchádzanie s liekom
Pred podaním sa musí roztok vizuálne skontrolovať. Ak je roztok zakalený, sfarbený alebo obsahuje častice, nesmie sa použiť.
Po vybratí naplneného pera alebo naplnenej injekčnej striekačky z chladničky sa má pero alebo injekčná striekačka nechať zohriať na izbovú teplotu aspoň 30 minút pred podaním roztoku.
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými
požiadavkami.