Imreplys 250 mikrogramov Prášok na injekčný roztok
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Imreplys 8 ml/250 µg
Imreplys je indikovaný na liečbu pacientov všetkých vekových skupín, akútne vystavených myelosupresívnym dávkam žiarenia, s hematopoetickým subsyndrómom akútneho radiačného syndrómu (H-ARS).
Imreplys sa má používať v súlade s oficiálnymi pokynmi pre rádiologické/jadrové núdzové situácie.
Liečba liekom Imreplys sa má začať čo najskôr u každého dospelého, dospievajúceho, dieťaťa alebo dojčaťa, ktorí boli akútne vystavení myelosupresívnym dávkam (viac ako 2 Gray [Gy]) žiarenia s podozrením na H-ARS na základe klinických prejavov a príznakov alebo potvrdeným H-ARS na základe laboratórnych testov. Ak je to možné, na začiatku liečby je potrebné získať celkový krvný obraz (complete blood count, CBC) s diferenciálom.
Ak je to možné, odhadnite dávku žiarenia absorbovanú pacientom (t. j. mieru vystavenia žiareniu) na základe informácií od orgánov verejného zdravotníctva, z biodozimetrie, ak je k dispozícii, alebo klinických zistení a laboratórnych nálezov, ako je kinetika deplécie lymfocytov.
Liečba sa nemá pozdržať, ak existuje podozrenie na H-ARS alebo keď bol diagnostikovaný, a to ani vtedy, keď sa dávka absorbovaného žiarenia odhaduje na menej ako 2 Gy. Liečba liekom Imreplys sa nemá odkladať, ak CBC nie je okamžite k dispozícii alebo ak nie je možné odhadnúť dávku absorbovaného žiarenia.
Dávkovanie
Imreplys sa má podávať jedenkrát denne ako subkutánna injekcia a dávkovanie je založené na telesnej hmotnosti takto:
-
7 mikrogramov/kg u detí a dospievajúcich s hmotnosťou nad 40 kg a u dospelých,
-
10 mikrogramov/kg u detí a dospievajúcich s hmotnosťou od 15 kg do 40 kg,
-
12 mikrogramov/kg u novorodencov, dojčiat alebo detí s hmotnosťou nižšou ako 15 kg.
Pozrite si časť Odpoveď na liečbu, kde nájdete pokyny týkajúce sa trvania liečby liekom Imreplys. Úprava dávky
Pri nežiaducich reakciách 3. alebo 4. stupňa (pozri časť 4.8) sa má dávka lieku Imreplys znížiť na 50 % alebo sa má liečba prerušiť, až kým sa nežiaduca reakcia nezmierni, a potom znova začať na 50 % pôvodnej dávky. Majú sa prijať ďalšie opatrenia na zvládnutie nežiaducej reakcie a podľa potreby sa v nich má pokračovať. Ak nežiaduca reakcia 3. alebo 4. stupňa pretrváva alebo sa po úprave dávky/obnovení liečby vráti, Imreplys sa má natrvalo vysadiť.
Pri nežiaducich reakciách 1. alebo 2. stupňa (pozri časť 4.8) sa má pokračovať v liečbe sargramostimom, pacienta je potrebné dôkladne monitorovať a nežiaduca reakcia sa má liečiť.
Osobitné skupiny pacientov
Staršie osoby
U starších osôb vo veku ≥ 65 rokov nie je potrebná žiadna úprava dávky. Odpoveď na liečbu
Má sa vykonať základný CBC s diferenciálom a následne pravidelné CBC približne každý tretí deň (ak je to možné), kým absolútny počet neutrofilov (absolute neutrophil count, ANC) nepresiahne
1 000/mm3 pri 3 po sebe nasledujúcich CBC. Po prvom dosiahnutí ANC nad 1 000/mm3 sa musí denne (ak je to možné) periodicky vykonávať CBC, aby sa predišlo zbytočnej liečbe a minimalizovalo sa akékoľvek riziko vzniku leukocytózy (pozri časť 4.4). Ak nie je k dispozícii CBC, nemá sa odkladať začiatok ani pokračovanie podávania lieku Imreplys.
Má sa pokračovať v podávaní lieku Imreplys, kým ANC nepresiahne 1 000/mm3 pri 3 po sebe nasledujúcich CBC alebo kým nepresiahne 10 000/mm3 po najnižšej hodnote indukovanej žiarením. Ak nie je možné vykonať CBC alebo ak pacient neodpovedá na liečbu, Imreplys sa môže vysadiť po 23 po sebe nasledujúcich dňoch podávania.
Spôsob podávania
Imreplys sa má podávať ako subkutánna injekcia do brucha, stehna alebo hornej časti ramena. Imreplys si môže podávať sám pacient alebo ho môže podávať opatrovateľ.
Imreplys sa musí rekonštituovať v 1 ml vody na injekciu. Pokyny na prípravu a podanie rekonštituovaného prášku lieku Imreplys sú uvedené v písomnej informácii pre používateľa, časť 3,
„Ako používať Imreplys“.
Anamnéza závažných reakcií z precitlivenosti vrátane anafylaxie na ľudský GM-CSF alebo produkty odvodené z kvasiniek alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Sledovateľnosť
Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo šarže podaného lieku.
Všeobecné odporúčania
Imreplys sa môže použiť v kombinácii s inou podpornou starostlivosťou na liečbu H-ARS.
Vzhľadom na to, že mechanizmus radiačnej toxicity sa začína v čase vystavenia, liečba liekom Imprelys sa má začať čo najskôr po vystavení žiareniu. Štúdie účinnosti sargramostimu pri podaní v intervale kratšom než 24 hodín po vystavení myelosupresívnym dávkam žiarenia sa však neuskutočnili na veľkom zvieracom modeli H-ARS vyvolaného ožiarením celého tela.
Precitlivenosť a anafylaxia
Pri používaní sargramostimu boli hlásené reakcie z precitlivenosti vrátane anafylaktických reakcií. V prípade anafylaxie po podaní dávky sargramostimu sa má liečba sargramostimom vysadiť.
Hemodynamický edém, výpotky a preťaženie tekutinami
U pacientov bol po podaní sargramostimu v prítomnosti hematologického ochorenia hlásený edém, syndróm kapilárneho presakovania a pleurálny a/alebo perikardiálny výpotok.
U pacientov s už existujúcim pleurálnym a perikardiálnym výpotkom môže podávanie sargramostimu zhoršiť zadržiavanie tekutín. Zadržiavanie tekutín spojené so sargramostimom alebo zhoršené po jeho podaní ustúpilo po prerušení podávania alebo znížení dávky sargramostimu, pričom v niektorých prípadoch bola nasadená diuretická liečba.
Imreplys sa má používať opatrne u pacientov s existujúcim zadržiavaním tekutín, pľúcnymi infiltrátmi alebo kongestívnym zlyhaním srdca. Počas podávania sargramostimu je potrebné starostlivo sledovať telesnú hmotnosť a stav hydratácie.
Supraventrikulárne arytmie
V nekontrolovaných štúdiách bola počas podávania sargramostimu v prítomnosti hematologického ochorenia hlásená supraventrikulárna arytmia, najmä u pacientov s anamnézou srdcovej arytmie. Tieto arytmie boli reverzibilné po vysadení liečby. Imreplys sa má používať opatrne u pacientov s už existujúcim ochorením srdca. Ak sa zistí akákoľvek nová alebo zhoršujúca sa arytmia, je potrebné poradiť sa s lekárom alebo iným zdravotníckym pracovníkom.
Potenciálny účinok na malígne bunky
Sargramostim je rastový faktor, ktorý stimuluje normálne myeloidné prekurzory. Nie je však možné vylúčiť možnosť, že sargramostim môže pôsobiť ako rastový faktor pre akýkoľvek typ nádoru, najmä myeloidné malignity. Pacienti s existujúcim nádorovým ochorením alebo jeho anamnézou sa majú liečiť liekom Imreplys čo najskôr po vystavení žiareniu, pretože vystavenie ohrozuje ich život, a majú sa čo najskôr poradiť s onkológom.
Imunogenicita
Tak ako pri všetkých terapeutických proteínoch existuje riziko imunogenicity.
Liečba sargramostimom u osôb, ktoré neboli vystavené myelosupresívnym dávkam žiarenia, môže vyvolať tvorbu neutralizujúcich protilátok proti lieku, čo môže závisieť od trvania vystavenia sargramostimu.
Riziko leukocytózy
U pacientov, ktorí dostávali sargramostim na hematologické ochorenia sa pozoroval počet bielych krviniek (white blood cells, WBC) ≥ 50 000/mm3. Po vysadení liečby sargramostimom ustúpila leukocytóza v priebehu 3 až 7 dní. Ak WBC u ktoréhokoľvek pacienta prekročí ≥ 50 000/mm3, Imreplys sa má ihneď vysadiť.
Obmedzenia účinnosti
Účinnosť sargramostimu môže byť obmedzená u pacientov s narušenou imunitou a u pacientov so základnými ochoreniami ovplyvňujúcimi funkciu kostnej drene. Pacienti s existujúcou supresiou kostnej drene, ako sú pacienti s hematologickými malignitami, autoimunitnými poruchami alebo pacienti podstupujúci chemoterapiu/rádioterapiu, môžu mať suboptimálnu odpoveď na sargramostim v dôsledku znížených zásob progenitorových buniek alebo zhoršenej hematopoézy. Okrem toho existuje neistota v súvislosti s účinnosťou sargramostimu u osôb akútne vystavených vysokej dávke žiarenia presahujúcej 7,3 Gy (pozri časť 5.1, Predklinická účinnosť). Vystavenie vysokým dávkam žiarenia môže spôsobiť nevratné zlyhanie kostnej drene, čo obmedzuje potenciálny prínos lieku Imreplys pri podpore obnovy hematopoézy.
K dispozícii sú obmedzené údaje o liekových interakciách. U pacientov užívajúcich sargramostim a lieky indukujúce leukocytózu (napr. kortikosteroidy, iné faktory stimulujúce kolónie, lítium) môže byť prítomné zvýšené riziko vzniku leukocytózy (pozri časť 4.4).
Akútne vystavenie myelosupresívnym dávkam žiarenia má samo osebe toxický účinok na fertilitu a embryo-fetálny vývin. Túto skutočnosť je nutné zvážiť pri prijímaní klinického rozhodnutia o použití lieku Imreplys u gravidných a/alebo laktujúcich žien.
Gravidita
Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov o použití sargramostimu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).
Imreplys sa môže použiť u tehotných žien s H-ARS, ak je to potrebné z klinického hľadiska. Dojčenie
Nie je známe, či sa sargramostim/metabolity vylučuje/vylučujú do ľudského mlieka. Riziko u dojčiat nemôže byť vylúčené.
Počas liečby liekom Imreplys možno zvážiť dojčenie, pričom treba mať na pamäti, že novorodenci môžu takisto potrebovať liečbu.
Fertilita
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o sargramostime a fertilite u ľudí. Štúdie na králikoch preukázali nežiaduce účinky na fertilitu samíc (pozri časť 5.3).
Imreplys nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Bezpečnosť sargramostimu sa hodnotila pomocou všetkých dostupných zdrojov vrátane klinických štúdií u dospelých a detí s rôznymi indikáciami, štúdií so zdravými dobrovoľníkmi, vyžiadaných
a nevyžiadaných hlásení a udalostí hlásených v literatúre. Súhrn bezpečnostného profilu
Najzávažnejšie nežiaduce reakcie na liek (adverse drug reactions, ADR), ktoré sa vyskytli počas liečby sargramostimom, boli:
-
závažné reakcie z precitlivenosti vrátane anafylaxie,
-
hemodynamický edém, výpotok a preťaženie tekutinami,
-
supraventrikulárne arytmie.
Najčastejšie ADR pozorované u pacientov s hematologickým nádorovým ochorením liečených intravenózne podávaným sargramostimom sú: horúčka (bez infekcie, až 95 %), hnačka (až 88 %), vracanie (až 84 %), kožné reakcie (až 77 %), vyrážka (až 70 %), asténia (až 69 %), metabolické laboratórne abnormality (až 58 %), malátnosť (až 58 %), vysoká hladina glukózy (až 49 %), bolesť brucha (až 38 %), úbytok telesnej hmotnosti (až 37 %), nízka hladina albumínu (až 36 %), pruritus (až 23 %), krvácanie gastrointestinálneho traktu (až 27 %), zimnica (až 25 %), faryngitída (až 23 %), bolesť kostí (až 21 %), bolesť v hrudníku (až 15 %), hypomagneziémia (až 15 %), hemateméza (až
13 %), artralgia (bolesť kĺbov; až 11 %), úzkosť (až 11 %), krvácanie očí (až 11 %). U niektorých účastníkov mohli k výskytu týchto ADR prispieť základné ochorenia.
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Tabuľka s ADR vychádza z údajov z 5 klinických štúdií u 182 pacientov s hematologickými onkologickými ochoreniami, u ktorých sú WBC ovplyvnené podobne ako pri akútnom vystavení myelosupresívnym dávkam žiarenia. V týchto štúdiách bol sargramostim podávaný intravenózne.
Nežiaduce reakcie sú zoradené podľa triedy orgánových systémov MedDRA a kategórií frekvencie. Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1 000 až
<1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov).
Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie hlásené u dospelých a detí s hematologickým onkologickým ochorením liečených intravenóznym sargramostimom v kontrolovaných klinických štúdiách
Trieda orgánových systémov(MedDRA) Veľmi časté Časté Menej časté Zriedkavé Veľmi zriedkav é Poruchy nervového systému Úzkosť Poruchy oka Krvácanie očí Poruchy ciev Vazodilatáci a Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka amediastína Faryngitída Bolesť brucha Hnačka Trieda orgánových systémov(MedDRA) Veľmi časté Časté Menej časté Zriedkavé Veľmi zriedkav é Poruchy gastrointestinálneho traktu Krvácaniegastrointestinálne-ho traktu Hemateméza Vracanie Poruchy kože a podkožného tkaniva Pruritus Vyrážka Kožné reakcie Poruchy kostrovej a svalovej sústavy aspojivového tkaniva Bolesť kostí Artralgia Celkové poruchy a reakcie v mieste podania Asténia Bolesť v hrudníku Zimnica Horúčka (bez infekcie) Malátnosť Úbytok telesnej hmotnosti Laboratórne a funkčné vyšetrenia Vysoká hladinaglukózy Nízka hladina albumínu Hypomagneziémia Metabolické abnormality vo funkčných vyšetreniach, inaknešpecifikované Pediatrická populácia
Celkovo 332 pediatrických účastníkov bolo liečených intravenóznym sargramostimom v prítomnosti hematologického ochorenia, u nedonosených novorodencov a detí s Crohnovou chorobou v
15 klinických štúdiách, pričom 5 z nich boli kontrolované štúdie, 190 pacientov bolo vo veku 0 – 1 mesiac, 6 pacientov bolo vo veku > 1 mesiac až < 2 roky, 1 pacient mal < 1 rok (ďalej nešpecifikované), 86 pacientov bolo vo veku 2 až < 12 rokov a 49 pacientov bolo vo veku 12 až
< 18 rokov. Celkový profil bezpečnosti bol podobný ako u dospelých. Nežiaduce reakcie na liek hlásené pri subkutánnom podaní sargramostimu
Ďalšie ADR boli pozorované v klinických štúdiách u zdravých dospelých dobrovoľníkov a detí s Crohnovou chorobou, kde sa väčšine pacientov podával sargramostim subkutánne. V týchto štúdiách boli okrem ADR uvedených v tabuľke 1 hlásené aj reakcie v mieste podania injekcie (až 91 %), bolesť hlavy (až 50 %), bolesť chrbta (až 47 %), nauzea (až 23 %), kŕče v bruchu (až 17 %), dyspnoe (až
12 %) a celková bolesť tela (až 13 %).
Vyžiadané a nevyžiadané hlásenia a udalosti hlásené v literatúre u pacientov liečených sargramostimom (s rôznymi cestami podávania)
Najčastejšími ADR boli pyrexia, reakcia v mieste podania injekcie, dyspnoe, nauzea, bolesť v hrudníku, vracanie, hnačka, zimnica, vyrážka, hypotenzia, bolesť brucha, febrilná neutropénia, sepsa, pneumónia, závraty a synkopa.
Pri používaní sargramostimu pri rôznych zdravotných stavoch boli hlásené závažné reakcie
z precitlivenosti vrátane anafylaxie, hemodynamického edému, výpotku, preťaženia tekutinami a supraventrikulárnej arytmie.
Medzi hláseniami z dospelej a pediatrickej populácie sa nepozorovali žiadne celkové rozdiely v profile bezpečnosti.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Dávky do 100 μg/kg/deň (4 000 μg/m2/deň alebo približne 16-násobok odporúčanej dávky) sa podávali 4 pacientom so solídnymi nádormi v nekontrolovanej štúdii fázy 1 kontinuálnou intravenóznou infúziou počas 7 až 18 dní. Pozorovali sa zvýšenia WBC až o 200 000 buniek/mm3. Boli hlásené dyspnoe, malátnosť, nauzea, horúčka, vyrážka, tachykardia, respiračná porucha, trombocytopénia, bolesť hlavy a zimnica, ktoré boli po vysadení sargramostimu reverzibilné.
V prípade predávkovania vysaďte liečbu liekom Imreplys a sledujte u pacienta zvýšenie WBC a respiračné príznaky.
Farmakologické vlastnosti - Imreplys 8 ml/250 µg
Farmakoterapeutická skupina: Imunostimulanciá, faktory stimulujúce kolónie, ATC kód: L03AA09 Mechanizmus účinku
Sargramostim je rekombinantný ľudský GM-CSF. Väzba na receptory GM-CSF exprimované na povrchu cieľových buniek (hematopoetických progenitorov a zrelých imunitných buniek) iniciuje intracelulárnu signalizačnú kaskádu, ktorá indukuje bunkové odpovede (t. j. delenie, dozrievanie, aktiváciu). GM-CSF je faktorom pre viaceré línie buniek a okrem účinkov závislých od dávky na myelomonocytovú líniu môže podporovať proliferáciu a dozrievanie megakaryocytových a erytrocytových progenitorov.
Predklinická účinnosť
Štúdie účinnosti sargramostimu pri indikácii H-ARS sa nemohli vykonávať u ľudí, pretože vykonávanie takýchto štúdií je v rozpore so všeobecne uznávanými princípmi lekárskej etiky a praktické štúdie po náhodnom alebo úmyselnom vystavení život ohrozujúcim dávkam ionizujúceho žiarenia nie je možné vykonávať. Preto sa vykonali 3 adekvátne a dobre kontrolované štúdie (t. j. randomizované, zaslepené, placebom kontrolované) na dobre charakterizovanom modeli s makakmi rézus s H-ARS indukovaným ožiarením celého tela (total body irradiation, TBI).
V rámci týchto štúdií sa poskytovala minimálna podporná starostlivosť, čím sa simulovalo prostredie s obmedzenými zdrojmi po rádiologickom a/alebo jadrovom incidente s veľkým počtom obetí.
Neposkytovala sa plná krv, krvné produkty ani individualizované antibiotiká.
Vo všetkých štúdiách sa makakom rézus podávali dávky 7 μg/kg formou jednej subkutánnej injekcie denne, čo je klinická odporúčaná dávka pre dospelých vystavených myelosupresívnym dávkam žiarenia (pozri časť 4.2).
Primárny dôkaz účinnosti sargramostimu je zhrnutý v tabuľkách nižšie.
Tabuľka 2: Randomizovaná, zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia na makakoch rézus (štúdia 1)
| Dizajn | Randomizovaná, zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia účinnosti vykonaná na makakoch rézus |
| Počet zvierat | 108 nehumánnych primátov (NHP, 54 samcov, 54 samíc). Zvieratávystavené žiareniu 6,55 Gy (36 samcov, 36 samíc) alebo 7,13 Gy(18 samcov, 18 samíc) |
| Randomizácia | NHP randomizované na podávanie sargramostimu (7 μg/kg/deň) alebo placeba (voda na injekciu). Liečba sa začala 48 ± 1 hodina po TBI apokračovala denne až do ANC ≥ 1 000 buniek/μl počas 3 po sebe nasledujúcich dní alebo ANC ≥ 10 000 buniek/μl. |
| Dávka žiarenia | 6,55 a 7,13 Gy |
| Primárny ukazovateľ | 60-dňové prežívanie po ožiarení |
| Výsledky | |
| Výsledky primárnehoukazovateľa (TBI 6,55 Gy) | Sargramostim výrazne zvýšil mieru prežívania po 60 dňoch: prežilo 28/36 (77,8 %) zvierat v porovnaní s 15/36 (41,7 %) v kontrolnej skupine(p = 0,0018, Fisherova presná jednostranná hodnota) |
| Výsledky primárneho ukazovateľa (TBI 7,13 Gy) | Sargramostim zvýšil mieru prežívania po 60 dňoch: prežilo 11/18 (61,1 %) zvierat v porovnaní s 3/18 (16,7 %) v kontrolnej skupine (p = 0,0076, Fisherova presná jednostranná hodnota) |
| Výsledky sekundárnehoukazovateľa | Sargramostim zlepšil rýchlosť obnovy leukocytov, neutrofilova trombocytov pri oboch dávkach žiarenia (6,55 a 7,13 Gy). Zistilo sa aj zníženie výskytu bakteriálnych infekcií. |
| Priemerné trvanievystavenia lieku Imreplys | 17,6 dňa (rozsah 12 – 23) [skupina s dávkou 6,55 Gy] 16,8 dňa (rozsah 12 – 23*) [skupina s dávkou 7,13 Gy] |
Skratky: ANC: absolútny počet neutrofilov; NHP: nehumánne primáty; TBI: ožiarenie celého tela
*V tabuľke 32 v správe o štúdii sa uvádza rozsah trvania od 12 do 24 dní, 1 deň bol však vynechaný v 16. deň v prípade zvieraťa, ktoré dostávalo liečbu v 2. – 25. deň.
Tabuľka 3: Čas do obnovy neutrofilov (ANC) a trombocytov a výskyt infekcie u makakov rézus (štúdia 1)
| Štúdia 1 | Dávka TBI | Sargramostim (N = 36) | Kontrolné vehikulum (N = 36) | Štatistická významnosť (log-rank test) |
| Čas do obnovy (dni), medián dní (95 % IS) | ||||
| ANC ≥ 500/μl | 6,55 Gy | 17 (16, 18) | 19 (18, 20) | p < 0,0001 |
| ANC ≥ 1 000/μl | 18 (17, 18) | 20 (19, 20) | p < 0,0001 | |
| Počet trombocytov≥ 20 000/μl | 16 (NE, NE) | 18 (18, NE) | p = 0,0008 | |
| ANC ≥ 500/μl | 7,13 Gy | 17 (16, 18) | 19 (19, 20) | p = 0,2076 |
| ANC ≥ 1 000/μl | 17 (17, 18) | 19 (18, 20) | p = 0,0206 | |
| Počet trombocytov≥ 20 000/μl | 16 (15, 17) | 20 (17, NE) | p = 0,0002 | |
| Miera výskytu infekcie | ||||
| % výskyt bakteriálnej infekcie (95 % IS) | 6,55 Gy | 32 (27, 38) | 63 (58, 69) | p < 0,0001 |
| % výskyt pozitívnej hemokultivácie | 6,55 Gy | 18 % | 45 % | – |
Skratky: ANC: absolútny počet neutrofilov; IS: interval spoľahlivosti; NE: neodhadované (not estimated)
Tabuľka 4: Randomizovaná, placebom kontrolovaná štúdia účinnosti v modeli s makakmi rézus s H-ARS indukovaným TBI (štúdia 2)
| Dizajn | Štúdia účinnosti, konkrétne prínosu pre prežívanie a oneskorenej odpovede (očakávaná odpoveď vo forme obnovenia hematopoézy)sargramostimu 60 dní po smrteľnom TBI v dávke LD50/60 s minimálnou podpornou starostlivosťou (antibiotiká a tekutiny) u makakov rézus |
| Počet zvierat | 105 samcov NHP randomizovaných do 3 skupín (n = 35 v každej skupine) |
| Liečba | Denne až do ANC ≥ 1 000 buniek/μl |
| Dávka žiarenia | 6,80 Gy TBI |
| Primárny ukazovateľ | 60-dňové prežívanie |
| Výsledky | |
| 60-dňové prežívanie24 hodín48 hodín | Počet prežívajúcich NHP liečených sargramostimom 17 z 35 (49 %) (p = 0,11, log-rank test)21 z 35 (60 %) (p = 0,03, log-rank test) |
| 60-dňové prežívanieKontrolná skupina | Počet prežívajúcich NHP v kontrolnej skupine 10 z 34 (29 %) |
| Priemerné trvanie vystavenia lieku Imreplys | 18 dní alebo do zvýšenia ANC nad 1 000 buniek/μl |
Skratky: ANC: absolútny počet neutrofilov; LD: smrteľná dávka (lethal dose); NHP: nehumánne primáty; TBI: ožiarenie celého tela
Výsledky adekvátnej a dobre kontrolovanej (adequate and well-controlled, AWC) štúdie účinnosti a potvrdzujúcej AWC štúdie účinnosti na nehumánych primátoch (NHP) sú zhrnuté v tabuľke 5.
Tabuľka 5: Randomizovaná, placebom kontrolovaná štúdia účinnosti v modeli s makakmi rézus s H-ARS indukovaným TBI (štúdia 3)
| Dizajn | Randomizovaná, placebom kontrolovaná štúdia účinnosti v modeli NHP s H-ARS indukovaným TBI |
| Počet zvierat | 308 NHP (154 samcov, 154 samíc) |
| Liečba | Denne, od 48, 72, 96 alebo 120 hodín po ožiarení až do návratu ANC na hodnoty ≥ 1 000/μl počas 3 po sebe nasledujúcich dní. Liečba bola zastavená, ak bola hodnota ANC ≥ 10 000/μl |
| Dávka žiarenia | 7.13 Gy TBI |
| Primárny cieľ | Vyhodnotiť účinnosť sargramostimu (7 μg/kg/deň) v porovnaní s placebom pri podávaní začatom 48, 72, 96 alebo 120 hodín po TBI priNHP vystavených TBI s dávkou 7,13 Gy |
| Primárny ukazovateľ | 60-dňové prežívanie |
| Sekundárne ciele | Vyhodnotiť účinnosť na hematologické parametre a výskyt infekcie |
| Výsledky | |
| 60-dňové prežívanie48 hodín72 hodín96 hodín | Počet prežívajúcich NHP liečených sargramostimom 30 zo 44 (68 %)33 zo 44 (75 %)30 zo 44 (68 %) |
| 120 hodín | 37 zo 44 (84 %) |
| 60-dňové prežívanieKontrolná skupina | Počet prežívajúcich NHP v kontrolnej skupine 38 zo 44 (86 %) |
| Priemerné trvanie vystavenia liekuImreplys | Približne 16 dní do dosiahnutia ANC ≥ 1 000 buniek/μl počas 3 po sebe nasledujúcich dní alebo ANC ≥ 10 000 buniek/μl |
* Výsledky 60-dňového prežívania neboli štatisticky kontrolované z hľadiska multiplicity. V dôsledku toho je sila dôkazov obmedzená a zistenia by sa mali interpretovať s obozretnosťou.
Skratky: ANC: absolútny počet neutrofilov; NHP: nehumánne primáty; TBI: ožiarenie celého tela
Imunogenicita
Tak ako pri všetkých terapeutických proteínoch, aj pri sargramostime existuje potenciál imunogenicity.
V prípade makakov rézus vystavených žiareniu menšiemu ako 2 Gy a liečených 7 μg/kg/deň sargramostimu formou subkutánnej injekcie počas 14 dní neboli pozorované žiadne protilátky proti lieku. Očakáva sa, že účinok žiarenia oslabí schopnosť ľudského tela tvoriť protilátky proti lieku.
Do dnešného dňa neboli u pacientov bez myelosupresie pozorované žiadne klinické bezpečnostné signály súvisiace s protilátkami proti lieku alebo neutralizujúcimi protilátkami proti lieku.
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s (so) Imreplys v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie liečba akútneho radiačného syndrómu (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
Výnimočných okolností
Tento liek bol registrovaný za tzv. mimoriadnych okolností. To znamená, že pre zriedkavosť výskytu ochorenia, z vedeckých dôvodov și z etických dôvodov nebolo možné získať všetky informácie o tomto lieku.
Európska agentúra pre lieky každý rok posúdi nové dostupné informácie o tomto lieku a tento súhrn charakteristických vlastností lieku bude podľa potreby aktualizovať.
Údaje o farmakokinetike sargramostimu u pacientov akútne vystavených myelosupresívnym dávkam žiarenia nie sú k dispozícii.
Modelovanie a simulácia farmakokinetických údajov u zdravých dospelých ľudí naznačuje, že hodnoty vystavenia sargramostimu Cmax a plochy pod krivkou (area under the curve, AUC) pri dávke 7 μg/kg u zdravých dospelých ľudí by mali prekročiť hodnoty vystavenia sargramostimu Cmax (97,6 % pacientov) a AUC (100 % pacientov) pri rovnakej dávke 7 μg/kg pri makakoch rézus.
Farmakokinetika sargramostimu u zdravých pediatrických pacientov bola odhadnutá škálovaním farmakokinetického modelu dospelej populácie na pediatrickú populáciu. Priemerné hodnoty AUC0-24 predpovedané modelom pri dávkach sargramostimu 7, 10 a 12 μg/kg u pediatrických pacientov s hmotnosťou vyššou ako 40 kg (~dospievajúci), 15 až 40 kg (~malé deti) a 0 až menej ako 15 kg (~novorodenci až batoľatá) boli podobné hodnotám AUC u dospelých po dávke 7 μg/kg.
Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy údajov pre lyofilizovaný sargramostim bola priemerná hodnota Cmax po subkutánnej dávke 7 μg/kg (ekvivalent dávky 250 μg/m2 u 70 kg človeka s plochou povrchu tela 1,96 m2) na úrovni 3,03 ng/ml a priemerná hodnota AUC0-24 bola 21,3 ng•h/ml.
Po opakovanom subkutánnom podaní nedošlo k akumulácii sargramostimu a po jednej subkutánnej dávke boli splnené podmienky rovnovážneho stavu.
Absorpcia
Po subkutánnom podaní bol sargramostim zistený v sére skoro (15 minút) a dosiahol maximálne sérové koncentrácie 2,5 až 4 hodiny po podaní.
Po jednej subkutánnej dávke sargramostimu v rozmedzí 2 až 8 μg/kg u zdravých účastníkov mužského pohlavia sa pozorovalo výraznejšie zvýšenie hodnoty AUC, než je úmerné dávke.
Distribúcia
V štúdii sa zdravým účastníkom podávalo 250 μg sargramostimu formou intravenóznej infúzie počas 2 hodín. Pozorovaný distribučný objem (Vz) po intravenóznom podaní bol 14 l.
Biotransformácia
Špecifické štúdie metabolizmu sa nevykonali, pretože sargramostim je proteín a očakáva sa, že sa rozloží na malé peptidy a jednotlivé aminokyseliny.
Eliminácia
Keď sa sargramostim podával subkutánne zdravým dospelým dobrovoľníkom, mal terminálny polčas eliminácie 1,4 h. Pozorovaný celkový telesný klírens/subkutánna biologická dostupnosť (CL/F) boli 23,9 l/h.
Farmaceutické informácie - Imreplys 8 ml/250 µg
Neotvorená injekčná liekovka 4 roky
Ďalšie informácie:
-
Ak neotvorené injekčné liekovky dosiahnu teplotu do 25 °C, sú stabilné až 1 rok, ak sú chránené pred svetlom.
-
Ak neotvorené injekčné liekovky dosiahnu teplotu do 40 °C, sú stabilné až 1 mesiac, ak sú chránené pred svetlom.
-
Nevystavujte pôsobeniu ionizujúceho žiarenia s dávkou viac ako 1 Gy. Ak sú neotvorené injekčné liekovky vystavené pôsobeniu ionizujúceho žiarenia s dávkou do 1 Gy, sú stabilné až 2 týždne pri teplotách do 40 °C, ak sú chránené pred svetlom.
Po rekonštitúcii
Po rekonštitúcii s vodou na injekciu (nie sú súčasťou balenia lieku Imreplys) bola preukázaná chemická a fyzikálna stabilita počas používania 24 hodín pri teplote 2 °C – 8 °C.
Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, za čas a podmienky uchovávania pred použitím zodpovedá používateľ a zvyčajne by nemali presiahnuť 24 hodín pri teplote 2 °C – 8 °C, pokiaľ rekonštitúcia neprebehla za kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok.
Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C). Neuchovávajte v mrazničke.
Injekčné liekovky uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.