Trimbow 172 mikrogramov/5 mikrogramov/9 mikrogramov, Inhalačný roztok v tlakovom obale
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Špecializácia predpisujúceho lekára
Lekár, ktorý poskytuje zdravotnú starostlivosť v subšpecializačnom odbore pneumológia a ftizeológia pediatrická pneumológia a ftizeológia
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Trimbow 120 dávok/172 µg/5 µg/9 µg
Udržiavacia liečba astmy u dospelých, ktorá nie je dostatočne kontrolovaná udržiavacou kombináciou
dlhodobo pôsobiaceho beta2-agonistu a vysokej dávky inhalačného kortikosteroidu a u ktorých sa v predchádzajúcom roku vyskytla jedna alebo viacero exacerbácií astmy.
Dávkovanie
Odporúčanou dávkou sú dve inhalácie dvakrát denne.
Maximálnou dávkou sú dve inhalácie dvakrát denne.
Pacientov treba poučiť o tom, aby užívali liek Trimbow každý deň, aj keď sú asymptomatickí.
Ak sa príznaky vyskytnú v období medzi dávkami, na okamžitú úľavu sa má použiť inhalačný,
krátkodobo pôsobiaci beta2-agonista.
Pri voľbe sily počiatočnej dávky lieku Trimbow (87/5/9 mikrogramov alebo 172/5/9 mikrogramov) treba zvážiť závažnosť ochorenia pacienta, jeho prechádzajúcu liečbu astmy vrátane dávky inhalačných kortikosteroidov (ICS), ako aj súčasnú liečbu pacientových príznakov astmy a riziko exacerbácie v budúcnosti.
Zníženie dávky
Stav pacientov má pravidelne posudzovať lekár, aby ich dávky beklometazónu/formoterolu/glykopyrónia zostali optimálne a menili sa len na základe jeho odporúčania. Dávky sa majú titrovať na najnižšie dávky, pri ktorých sa udržia príznaky astmy účinne pod kontrolou.
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o znižovaní dávky prechodom z vysokej sily lieku (Trimbow 172/5/9 mikrogramov) na liek obsahujúci beklometazóndipropionát so stredne vysokou silou (Trimbow 87/5/9).
Osobitné skupiny pacientov
Starší pacienti
U starších pacientov (vo veku 65 rokov a starších) nie je potrebná žiadna úprava dávky.
Porucha funkcie obličiek
U pacientov s miernou (rýchlosť glomerulárnej filtrácie [Glomerular Filtration Rate, GFR] ≥ 50 až
< 80 ml/min/1,73 m2) až stredne závažnou (GFR ≥ 30 až < 50 ml/min/1,73 m2) poruchou funkcie
obličiek sa liek Trimbow môže používať v odporúčanej dávke. Použitie u pacientov so závažnou (GFR
< 30 ml/min/1,73 m2) poruchou funkcie obličiek alebo v konečnom štádiu ochorenia obličiek (GFR
< 15 ml/min/1,73 m2) vyžadujúcich dialýzu, najmä ak sa spája so značným znížením telesnej hmotnosti, sa má zvážiť len v prípade, že očakávaný prínos preváži potenciálne riziko (pozri časti 4.4 a 5.2).
Porucha funkcie pečene
O použití lieku Trimbow u pacientov so závažnou poruchou funkciou pečene (klasifikovanou ako Childova-Pughova trieda C) nie sú k dispozícii žiadne relevantné údaje, a preto sa má liek u týchto pacientov používať s opatrnosťou (pozri časti 4.4 a 5.2).
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť lieku Trimbow v pediatrickej populácii (vo veku menej ako 18 rokov) neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Spôsob podávania
Na inhalačné použitie.
Na zabezpečenie správneho podania lieku je potrebné, aby lekár alebo iný zdravotnícky pracovník ukázal pacientovi, ako sa inhalátor správne používa a tiež pravidelne kontroloval správnosť pacientovej inhalačnej techniky (pozri „Návod na použitie“ nižšie). Pacientovi sa má odporučiť, aby si pozorne prečítal písomnú informáciu pre používateľa a postupoval podľa uvedeného návodu na použitie.
Tento liek je na zadnej strane inhalátora opatrený počítadlom dávok, ktorý ukazuje počet zostávajúcich dávok. Po každý raz, keď pacient stlačí inhalátor, uvoľní sa dávka roztoku a počítadlo odpočíta jednu dávku.
Pacienta treba upozorniť, aby dával pozor a inhalátor mu nespadol, pretože to môže spôsobiť, že počítadlo odpočíta dávku.
Návod na použitie
Príprava inhalátora na prvé použitie
Pred prvým použitím inhalátora má pacient vystreknúť jednu dávku do vzduchu, aby sa uistil, že inhalátor správne funguje (príprava). Pred prípravou tlakového obalu so 120 dávkami na prvé použitie má počítadlo ukazovať číslo 121. Po príprave na prvé použitie má počítadlo ukazovať číslo 120.
Používanie inhalátora
Pri inhalácii z inhalátora má pacient stáť alebo sedieť vo vzpriamenej polohe. Má sa postupovať podľa
týchto krokov.
DÔLEŽITÉ UPOZORNENIE: Kroky 2 až 5 sa nemajú vykonávať príliš rýchlo:
-
Pacient má z náustka odstrániť ochranný kryt a skontrolovať, či je náustok čistý, bez prachu
a nečistôt alebo iných cudzích častíc.
-
Pacient má pomaly a bez námahy zhlboka vydýchnuť, tak, aby vydýchol všetok vzduch z pľúc.
-
Pacient má držať inhalátor vo zvislej polohe tak, aby náustok smeroval nadol a vložiť si náustok medzi zuby bez zahryznutia. Pacient má potom náustok zovrieť perami a mať pod ním vystretý jazyk.
-
Pacient sa má začať pomaly a zhlboka nadychovať ústami, kým sa mu pľúca nenaplnia vzduchom (má to trvať približne 4 - 5 sekúnd). Hneď po začatí nádychu, má pacient pevne stlačiť vrch tlakového obalu, aby uvoľnil dávku.
-
Pacient má potom čo najdlhšie zadržať dych, vybrať inhalátor z úst a pomaly vydýchnuť. Pacient nemá vydýchnuť do inhalátora.
-
Pacient má potom skontrolovať počítadlo dávok, aby sa presvedčil, či sa počet dávok náležite
posunul.
Na inhaláciu druhej dávky má pacient držať inhalátor vo zvislej polohe približne 30 sekúnd a zopakovať kroky 2 - 6.
Ak sa po inhalácii objaví hmla vychádzajúca z inhalátora alebo zo strán úst, postup sa má od kroku 2
zopakovať.
Po použití má pacient uzavrieť inhalátor ochranným krytom náustka a skontrolovať počítadlo dávok.
Po inhalácii si má pacient vypláchnuť alebo vykloktať ústa vodou bez toho, aby ju prehltol, alebo si vyčistiť zuby (pozri tiež časť 4.4).
Kedy je potrebný nový inhalátor
Pacienta treba poučiť, aby si zaobstaral nový inhalátor, keď sa na počítadle dávok zobrazí číslo 20. Pacient má prestať používať inhalátor, keď sa na počítadle zobrazí číslo 0, pretože akékoľvek množstvo roztoku, ktoré zostalo v tlakovom obale, nemusí stačiť na podanie celej dávky.
Dodatočné pokyny pre konkrétne skupiny pacientov
Pre pacientov, ktorí majú slabé ruky, môže byť jednoduchšie držať inhalátor oboma rukami. Ukazováky sa preto majú položiť na vrch tlakového obalu a obidva palce na spodok inhalátora.
Pacienti, pre ktorých je ťažké zosynchronizovať uvoľnenie dávky aerosólu s nádychom, môžu použiť ako pomôcku nadstavec AeroChamber Plus, ktorý má byť správne vyčistený podľa popisu v príslušnej písomnej informácii. Lekár alebo lekárnik ich má poučiť o tom, ako správne používať a starať sa
o inhalátor a nadstavec a kontrolovať ich techniku, aby sa zabezpečilo optimálne dodanie inhalovaného liečiva do pľúc. To môžu pacienti dosiahnuť použitím pomôcky AeroChamber Plus, a to jedným plynulým pomalým a hlbokým nadýchnutím cez nadstavec a bez časového odstupu medzi vstrekom a inhaláciou. Prípadne sa pacienti môžu podľa pokynov v písomnej informácii po vstreku jednoducho (ústami) nadýchnuť a vydýchnuť, a tak prijať liek (pozri časti 4.4 a 5.2).
Čistenie
Na pravidelné čistenie inhalátora majú pacienti raz do týždňa odstrániť z náustka kryt a suchou handričkou utrieť vnútornú aj vonkajšiu časť náustka. Tlakový obal sa nesmie vyberať z dávkovača a na čistenie náustka sa nemá používať voda ani iné kvapaliny.
Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Liek nie je určený na akútne použitie
Tento liek nie je indikovaný na liečbu akútnych prípadov bronchospazmu ani na liečbu akútnej
exacerbácie ochorenia (t. j. ako záchranná liečbu). Precitlivenosť
Po podaní boli hlásené okamžité reakcie z precitlivenosti. Ak sa vyskytnú prejavy svedčiace
o alergických reakciách, najmä angioedém (vrátane ťažkostí s dýchaním alebo prehĺtaním, opuchu jazyka, pier a tváre), urtikária alebo kožná vyrážka, liečba sa má okamžite prerušiť a má sa nasadiť alternatívna liečba.
Paradoxný bronchospazmus
Po podaní dávky sa môže vyskytnúť paradoxný bronchospazmus s okamžitým zosilnením sipotu a dýchavičnosti. To sa má okamžite liečiť rýchlo pôsobiacim inhalačným bronchodilatátorom
(úľavový liek). Liečba sa má okamžite prerušiť, má sa posúdiť stav pacienta a v prípade potreby sa má
nasadiť alternatívna liečba.
Zhoršenie choroby
Neodporúča sa liečbu ukončiť náhle. Ak pacienti pokladajú liečbu za neúčinnú, majú v liečbe pokračovať a vyhľadať lekársku pomoc. Zvýšené používanie úľavových bronchodilatácií svedčí
o zhoršení základného ochorenia a vyžaduje prehodnotenie liečby. Náhle alebo progresívne zhoršenie
príznakov môže byť život ohrozujúce, a preto má pacient neodkladne absolvovať lekárske vyšetrenie. Kardiovaskulárne účinky
V dôsledku prítomnosti dlhodobo pôsobiacich beta2-agonistov a dlhodobo pôsobiacich muskarínových antagonistov sa má liek Trimbow používať opatrne u pacientov so srdcovými arytmiami, najmä s atrioventrikulárnou blokádou tretieho stupňa a tachyarytmiami (zrýchlený a/alebo nepravidelný tep srdca vrátane fibrilácie predsiení), idiopatickou subvalvulárnou aortálnou stenózou, hypertrofickou obštrukčnou kardiomyopatiou, závažným ochorením srdca (najmä akútnym infarktom myokardu, ischemickou chorobou srdca, kongestívnym zlyhaním srdca), okluzívnymi vaskulárnymi ochoreniami (najmä artériosklerózou), arteriálnou hypertenziou a aneuryzmou.
Opatrne sa má postupovať aj pri liečbe pacientov so známym predĺžením intervalu QTc alebo
s podozrením na predĺženie intervalu (QTc > 450 milisekúnd u mužov alebo > 470 milisekúnd u žien), buď vrodeným, alebo spôsobeným liekmi. Pacienti, u ktorých sa diagnostikovali popísané kardiovaskulárne ochorenia neboli zaradení do klinických štúdií s liekom Trimbow. Obmedzené údaje u astmatických pacientov s kardiovaskulárnymi komorbiditami alebo rizikovými faktormi naznačujú, že u týchto pacientov existuje tiež vyššie riziko výskytu nežiaducich reakcií ako sú lokálne plesňové infekcie alebo dysfónia (pozri časť 4.8).
Ak sa plánuje anestézia s halogénovými anestetikami, má sa zabezpečiť, aby liek Trimbow nebol
podaný najmenej 12 hodín pred začiatkom anestézie, pretože existuje riziko srdcových arytmií.
Opatrnosť je potrebná aj pri liečbe u pacientov s tyreotoxikózou, diabetom mellitus, feochromocytómom a neliečenou hypokaliémiou.
Systémové účinky kortikosteroidov
Systémové účinky sa môžu vyskytnúť pri použití ktoréhokoľvek inhalačného kortikosteroidu, hlavne ak sa podáva dlhodobo vo vysokých dávkach. Denná dávka lieku Trimbow zodpovedá vysokej dávke inhalačných kortikosteroidov; okrem toho je výskyt týchto účinkov oveľa menej pravdepodobný
v porovnaní s perorálne podávanými kortikosteroidmi. K možným systémovým účinkom patria: Cushingov syndróm, cushingoidné príznaky, adrenálna supresia, spomalenie rastu, zníženie minerálnej hustoty kostí a zriedkavejšie sa môžu vyskytnúť rôzne účinky na psychiku alebo správanie vrátane psychomotorickej hyperaktivity, porúch spánku, úzkosti, depresie alebo agresivity (najmä u detí).
Preto je dôležité pacienta pravidelne kontrolovať a dávku inhalačného kortikosteroidu znížiť na
najnižšiu dávku, pri ktorej je udržiavaná účinná kontrola astmy (pozri časť 4.2).
U pacientov s aktívnou alebo latentnou pľúcnou tuberkulózou a u pacientov s plesňovou a vírusovou
infekciou dýchacích ciest sa má liek Trimbow podávať opatrne.
Hypokaliémia
Pri liečbe beta2-agonistami môže dôjsť k potenciálne závažnej hypokaliémii. To má vplyv na vyvolanie nežiaducich kardiovaskulárnych účinkov. U pacientov so závažným ochorením sa odporúča osobitná opatrnosť, pretože tento účinok môže byť zosilnený hypoxiou. Hypokaliémia sa môže tiež zosilniť súbežnou liečbou inými liekmi, ktoré môžu vyvolať hypokaliémiu, ako sú deriváty xantínu, steroidy a diuretiká (pozri časť 4.5).
Opatrnosť sa odporúča aj v prípade, že sa používa niekoľko úľavových bronchodilatancií. V takýchto
situáciách sa odporúča sledovať hladiny draslíka v sére. Hyperglykémia
Inhalácia formoterolu môže spôsobiť zvýšenie hladiny glukózy v krvi. Preto sa má počas liečby
u pacientov s diabetom sledovať hladina glukózy v krvi podľa stanovených postupov. Anticholinergný účinok
U pacientov s glaukómom s úzkym uhlom, hyperpláziou prostaty alebo retenciou moču sa má glykopyrónium používať opatrne. Pacientov je potrebné informovať o prejavoch a príznakoch akútneho glaukómu s úzkym uhlom a o tom, aby v prípade výskytu týchto prejavov alebo príznakov ukončili liečbu a okamžite sa obrátili na svojho lekára.
Okrem toho sa kvôli anticholinegnému účinku glykopyrónia neodporúča dlhodobé súbežné podávanie
s inými anticholinergnými liekmi (pozri časť 4.5).
Pacienti so závažnou poruchou funkcie obličiek
U pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek, vrátane pacientov v konečnom štádiu ochorenia obličiek vyžadujúcich dialýzu, najmä ak sa spája so značným znížením telesnej hmotnosti, sa má liek Trimbow používať len v prípade, že očakávaný prínos preváži potenciálne riziko (pozri časť 5.2).
U týchto pacientov sa má sledovať možný výskyt nežiaducich reakcií. Pacienti so závažnou poruchou funkcie pečene
U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene sa má liek Trimbow používať len v prípade, že očakávaný prínos preváži potenciálne riziko (pozri časť 5.2). U týchto pacientov sa má sledovať výskyt možných nežiaducich reakcií.
Prevencia orofaryngeálnych infekcií
Aby sa znížilo riziko orofaryngeálnej kandidózy, pacientov treba upozorniť, aby si po inhalácii
predpísanej dávky vypláchli alebo vykloktali ústa vodou bez toho, aby ju prehltli, alebo si umyli zuby.
Poruchy videnia
Poruchy videnia môžu byť hlásené pri systémovom a lokálnom použití kortikosteroidov. Ak sa
u pacienta objavia symptómy, ako je rozmazané videnie alebo iné poruchy videnia, pacient má byť odporučený k oftalmológovi na posúdenie možných príčin, medzi ktoré môže patriť katarakta, glaukóm alebo zriedkavé ochorenia, ako je napríklad centrálna serózna chorioretinopatia (CSCR), ktoré boli hlásené po použití systémových a lokálnych kortikosteroidov.
Zníženie dávky
Stav pacientov má pravidelne posudzovať lekár, aby dávky beklometazónu/formoterolu/glykopyrónia zostali optimálne a menili sa len na základe jeho odporúčania. Dávky sa majú titrovať na najnižšie dávky, pri ktorých sa udržia príznaky astmy účinne pod kontrolou.
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o znižovaní dávky prechodom z vysokej sily lieku (Trimbow 172/5/9 mikrogramov) na liek obsahujúci beklometazóndipropionát so stredne vysokou silou (Trimbow 87/5/9) (pozri časť 4.2).
Obsah etanolu
Tento liek obsahuje 8,856 mg etanolu na jeden vstrek, čo zodpovedá 17,712 mg na jednu dávku pozostávajúcu z dvoch vstrekov. U obzvlášť citlivých pacientov užívajúcich disulfiram alebo metronidazol existuje teoretická možnosť interakcie.
Farmakokinetické interakcie
Vzhľadom na to, že glykopyrónium sa vylučuje prevažne obličkami, k interakciám by mohlo dôjsť v prípade liekov ovplyvňujúcich mechanizmy renálneho vylučovania (pozri časť 5.2). Účinok inhibície transportu organických katiónov (s použitím cimetidínu ako skúšobného inhibítora
transportérov OCT2 a MATE1) v obličkách preukázal vplyv na dispozíciu inhalovaného glykopyrónia v dôsledku súbežného podania cimetidínu a to malé zvýšenie celkovej systémovej expozície (AUC0-t) pre glykopyrónium o 16 % a mierne zníženie obličkového klírensu o 20 %.
Beklometazón je menej závislý od metabolizmu CYP3A než niektoré iné kortikosteroidy a interakcie zvyčajne nie sú pravdepodobné; možnosť systémových účinkov pri súbežnom použití silných inhibítorov CYP3A (napr. ritonavir, kobicistát) sa však nemôže vylúčiť, a preto sa pri použití takýchto liekov odporúča obozretnosť a príslušné sledovanie.
Farmakodynamické interakcie
Interakcie súvisiace s formoterolom
U pacientov užívajúcich inhalačný formoterol sa treba vyhnúť podávaniu nekardioselektívnych beta-blokátorov (vrátane očných kvapiek). Ak je ich podávanie nevyhnutné, účinok formoterolu sa zníži alebo zruší.
Súbežné podávanie iných beta-adrenergných liekov môže mať potenciálne aditívne účinky, preto ak sú
súbežne s formoterolom predpísané aj iné beta-adrenergné lieky, je potrebná opatrnosť.
Pri súbežnej liečbe chinidínom, dizopyramidom, prokaínamidom, antihistaminikami, inhibítormi monoaminooxidázy, tricyklickými antidepresívami a fenotiazínmi môže dôjsť k predĺženiu intervalu QT a zvýšeniu rizika vzniku ventrikulárnych arytmií. Okrem toho L-dopa, L-tyroxín, oxytocín
a alkohol môžu zhoršiť toleranciu srdca voči beta2-sympatomimetikám.
Súbežná liečba inhibítormi monoaminooxidázy vrátane liekov s podobnými vlastnosťami, ako je
furazolidon a prokarbazín, môže vyvolať hypertenzné reakcie.
U pacientov, ktorým sa súbežne podáva anestézia halogénovými uhľovodíkmi, je zvýšené riziko
vzniku arytmií.
Pri súbežnej liečbe s derivátmi xantínu, so steroidmi alebo s diuretikami sa môže zosilniť možný hypokaliemický účinok beta2-agonistov (pozri časť 4.4). Hypokaliémia môže u pacientov liečených digitalisovými glykozidmi zvýšiť predispozíciu ku vzniku arytmií.
Interakcie súvisiace s glykopyróniom
Dlhodobé súbežné podávanie lieku Trimbow s inými anticholinergnými liekmi sa neskúmalo, a preto
sa neodporúča (pozri časť 4.4).
Neexistujú žiadne skúsenosti alebo dôkazy o otázkach bezpečnosti pri používaní hnacieho plynu norflurán (HFA134a) počas gravidity alebo laktácie u ľudí. Štúdie o účinku HFA134a na reprodukčnú funkciu a embryofetálny vývoj však u zvierat neodhalili žiadne klinicky významné nežiaduce účinky.
Gravidita
Nie sú k dispozícii alebo je dostupné iba obmedzené množstvo údajov o použití lieku Trimbow u gravidných žien.
Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). O glukokortikoidoch je známe, že majú účinky v skorej fáze tehotenstva, zatiaľ čo beta2-sympatomimetiká ako formoterol majú tokolytické účinky. Preto ako preventívne opatrenie je vhodnejšie vyhnúť sa používaniu lieku Trimbow počas gravidity a počas pôrodu.
Liek Trimbow sa má používať počas gravidity len v prípade, že očakávaný prínos pre pacientku prevyšuje potenciálne riziko pre plod. Dojčatá a novorodenci matiek, ktoré užívali vysoké dávky, sa majú sledovať pre možný výskyt adrenálnej supresie.
Ak je potrebná liečba počas gravidity, má sa používať najnižšia účinná dávka (pozri časť 4.2).
Dojčenie
O použití lieku Trimbow počas dojčenia u ľudí neexistujú žiadne relevantné klinické údaje. Glukokortikoidy sa vylučujú do ľudského mlieka. Možno predpokladať, že beklometazóndipropionát
a jeho metabolity sa tiež vylučujú do ľudského mlieka.
Nie je známe, či sa formoterol alebo glykopyrónium (vrátane jeho metabolitov) vylučujú do ľudského mlieka, ale boli zaznamenané v mlieku dojčiacich zvierat. Anticholinergiká ako glykopyrónium môžu potlačiť laktáciu.
Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo či ukončiť/prerušiť liečbu liekom Trimbow sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.
Fertilita
S liekom Trimbow neboli vykonané žiadne špecifické štúdie týkajúce sa bezpečnosti vo vzťahu
k ľudskej plodnosti. Štúdie na zvieratách preukázali zhoršenie fertility (pozri časť 5.3).
Liek Trimbow nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať
stroje.
Súhrn bezpečnostného profilu
Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami u pacientov s CHOCHP alebo astmou sú, v uvedenom poradí: dysfónia (0,3 % a 1,5 %) a orálna kandidóza (0,8 % a 0,3 %), ktoré zvyčajne súvisia
s inhalačnými kortikosteroidmi, svalové kŕče (0,4 % a 0,2 %), ktoré možno pripísať zložke dlhodobo pôsobiacich beta2-agonistov, a sucho v ústach (0,4 % a 0,5 %), ktoré je typickým anticholinergným účinkom.
U astmatických pacientov majú nežiaduce reakcie tendenciu vyskytovať sa počas prvých 3 mesiacov po začatí liečby častejšie a pri dlhodobejšom používaní (po 6 mesiacoch liečby) frekvencia ich výskytu klesá.
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Nežiaduce reakcie súvisiace s beklometazóndipropionátom/formoterolom/glykopyróniom, ktoré sa vyskytli počas klinických štúdií a v skúsenostiach po uvedení lieku na trh, ako aj nežiaduce reakcie uvedené pre jednotlivé zložky uvedené na trh sú uvedené nižšie zoradené podľa triedy orgánových systémov a frekvencie.
Frekvencie sú definované nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté
(≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (frekvencia sa nedá odhadnúť z dostupných údajov).
| Trieda orgánovýchsystémov podľadatabázy MedDRA | Nežiaduca reakcia | Frekvencia |
| Infekcie a nákazy | pneumónia (u CHOCHP pacientov), faryngitída,orálna kandidóza, infekcia močových ciest1, nazofaryngitída1 | časté |
| influenza1, orálna plesňová infekcia, orofaryngeálna kandidóza, ezofageálna kandidóza, plesňová (oro)faryngitída, sinusitída1, rinitída1,gastroenteritída1, vulvovaginálna kandidóza1 | menej časté | |
| infekcia dolných dýchacích ciest (plesňová) | zriedkavé | |
| Poruchy krvia lymfatického systému | granulocytopénia1 | menej časté |
| trombocytopénia1 | veľmi zriedkavé | |
| Poruchy imunitného systému | alergická dermatitída1 | menej časté |
| reakcie z precitlivenosti vrátane erytému, opuchu pier,tváre, očí a hltana | zriedkavé | |
| Poruchy endokrinného systému | adrenálna supresia1 | veľmi zriedkavé |
| Poruchy metabolizmu a výživy | hypokaliémia, hyperglykémia | menej časté |
| znížená chuť do jedla | zriedkavé | |
| Psychiatrické poruchy | nepokoj1 | menej časté |
| psychomotorická hyperaktivita1, poruchy spánku1, úzkosť, depresia1, agresivita1, zmeny v správaní (najmä u detí)1 | neznáme | |
| insomnia | zriedkavé | |
| Poruchy nervového systému | bolesť hlavy | časté |
| tremor, závrat, dysgeúzia1, hypoestézia1 | menej časté | |
| hypersomnia | zriedkavé | |
| Poruchy oka | rozmazané videnie1 (pozri tiež časť 4.4) | neznáme |
| glaukóm1, katarakta1 | veľmi zriedkavé | |
| Poruchy ucha a labyrintu | zápal Eustachovej trubice1 | menej časté |
| Trieda orgánových systémov podľa databázy MedDRA | Nežiaduca reakcia | Frekvencia |
| Poruchy srdca a srdcovejčinnosti | fibrilácia predsiení, predĺženie intervalu QT na EKG,tachykardia, tachyarytmia1, palpitácie | menej časté |
| angina pectoris (stabilizovaná1 a nestabilizovaná), extrasystoly (ventrikulárne1 a supraventrikulárne),nodálny rytmus, sínusová bradykardia | zriedkavé | |
| Poruchy ciev | hyperémia1, nával krvi1, hypertenzia | menej časté |
| extravazácia krvi | zriedkavé | |
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína | dysfónia | časté |
| astmatická kríza1, kašeľ, produktívny kašeľ1, podráždenie hrdla, epistaxa1, faryngeálny erytém | menej časté | |
| paradoxný bronchospazmus1, exacerbácia astmy,orofaryngeálna bolesť, faryngeálny zápal, sucho v hrdle | zriedkavé | |
| dyspnoe1 | veľmi zriedkavé | |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | hnačka1, sucho v ústach, dysfágia1, nauzea,dyspepsia1, pálenie pier1, zubný kaz1, (aftózna) stomatitída | menej časté |
| Poruchy kožea podkožného tkaniva | vyrážka1, urtikária, pruritus, hyperhidróza1 | menej časté |
| angioedém1 | zriedkavé | |
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavya spojivového tkaniva | svalové kŕče, myalgia, bolesť končatín1, muskuloskeletálna bolesť hrudníka1 | menej časté |
| spomalenie rastu1 | veľmi zriedkavé | |
| Poruchy obličieka močových ciest | dyzúria, retencia moču, nefritída1 | zriedkavé |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | únava1 | menej časté |
| asténia | zriedkavé | |
| periférny edém1 | veľmi zriedkavé | |
| Laboratórne a funkčnévyšetrenia | zvýšená hladina C-reaktívneho proteínu1, zvýšený počet trombocytov1, zvýšená hladina voľných mastných kyselín1, zvýšená hladina inzulínu v krvi1, zvýšená hladina ketolátok v krvi1, znížená hladinakortizolu1 | menej časté |
| zvýšený krvný tlak1, znížený krvný tlak1 | zriedkavé | |
| znížená hustota kostí1 | veľmi zriedkavé |
1 Nežiaduce reakcie uvedené v súhrne charakteristických vlastností lieku pre aspoň jednu zo zložiek lieku, ktoré sa však
nepozorovali ako nežiaduce reakcie pri klinickom vývoji lieku Trimbow.
V rámci pozorovaných nežiaducich reakcií sa nasledovné nežiaduce reakcie zvyčajne spájajú
s nasledovnými zložkami:
Beklometazóndipropionát
Pneumónia, orálne plesňové infekcie, plesňová infekcia dolných dýchacích ciest, dysfónia,
podráždenie hrdla, hyperglykémia, psychické poruchy, znížená hladina kortizolu, rozmazané videnie.
Formoterol
Hypokaliémia, hyperglykémia, tremor, palpitácie, svalové kŕče, predĺženie intervalu QT na EKG, zvýšený krvný tlak, znížený krvný tlak, fibrilácia predsiení, tachykardia, tachyarytmia, angina pectoris (stabilizovaná a nestabilizovaná), ventrikulárne extrasystoly, nodálny rytmus.
Glykopyrónium
Glaukóm, fibrilácia predsiení, tachykardia, palpitácie, sucho v ústach, zubný kaz, dyzúria, retencia
moču, infekcia močových ciest.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Predávkovanie liekom Trimbow môže vyvolať prejavy a príznaky v dôsledku farmakologických účinkov jednotlivých zložiek, vrátane prejavov a príznakov pozorovaných pri predávkovaní inými beta2-agonistmi alebo anticholinergikami a totožnými so známymi účinkami skupiny inhalačných kortikosteroidov (pozri časť 4.4). V prípade, že dôjde k predávkovaniu, pacientove príznaky sa majú podporne liečiť a podľa potreby náležite sledovať.
Farmakologické vlastnosti - Trimbow 120 dávok/172 µg/5 µg/9 µg
Farmakoterapeutická skupina: Antiastmatiká, sympatomimetiká v kombinácii s anticholinergikami vrátane trojkombinácií s kortikosteroidmi, ATC kód: R03AL09.
Mechanizmus účinku a farmakodynamické účinky
Trimbow obsahuje beklometazóndipropionát, formoterol a glykopyrónium (BDP/FF/G) vo forme roztoku, výsledkom čoho je extra jemný aerosól so strednou hodnotou aerodynamického priemeru častíc (mass median aerodynamic diameter, MMAD) približne 1,1 mikrometrov a spoločnou depozíciou všetkých troch zložiek. Aerosólové častice lieku Trimbow sú v priemere oveľa menšie ako častice podávané prípravkami, ktoré nie sú označené ako extra jemné. V prípade beklometazóndipropionátu to má za následok silnejší účinok ako v prípade prípravkov s distribúciou častíc, ktoré nie sú extra jemné (100 mikrogramov extra jemného beklometazóndipropionátu v lieku Trimbow klinicky zodpovedá 250 mikrogramom beklometazóndipropionátu v prípravku s časticami, ktoré nie sú extra jemné).
Beklometazóndipropionát
Beklometazóndipropionát podávaný inhalačne v odporúčaných dávkach má v pľúcach glukokortikoidový protizápalový účinok. Glukokortikoidy sa používajú na potlačenie zápalu pri chronických zápalových ochoreniach dýchacích ciest. Ich účinok je sprostredkovaný väzbou na glukokortikoidové receptory v cytoplazme, čo vedie k zvýšenej transkripcii génov kódujúcich pre protizápalové proteíny.
Formoterol
Formoterol je selektívny beta2-adrenergný agonista, ktorý u pacientov s reverzibilnou obštrukciou dýchacích ciest vyvoláva relaxáciu hladkých svalov priedušiek. Bronchodilatačný účinok nastupuje rýchlo, do 1 - 3 minút po inhalácii, a po podaní jednej dávky trvá 12 hodín.
Glykopyrónium
Glykopyrónium je dlhodobo pôsobiaci antagonista muskarínových receptorov (anticholinergikum)
s vysokou afinitou, používaný na inhaláciu ako bronchodilatačná liečba. Glykopyrónium pôsobí tak, že blokuje bronchokonstrikčný účinok acetylcholínu na bunky hladkého svalstva dýchacích ciest, čím rozširuje dýchacie cesty. Glykopyróniumbromid je antagonista muskarínových receptorov s vysokou afinitou, pri ktorom bola preukázaná viac než 4-násobná selektivita pre ľudské receptory M3
v porovnaní s ľudskými receptormi M2.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Program klinického vývoja pre astmu fázy III zahŕňal dve randomizované, dvojito zaslepené štúdie s aktívnou kontrolou trvajúce 52 týždňov, pričom jedna sa vykonala so stredne vysokou silou dávky ICS (BDP/FF/G 87/5/9; TRIMARAN) a druhá s vysokou silou dávky ICS (BDP/FF/G 172/5/9; TRIGGER).
Obe štúdie sa vykonávali u dospelých pacientov s klinickou diagnózou astmy, ktorá nebola kontrolovaná dvojitou udržiavacou liečbou použitím stredne vysokej dávky (TRIMARAN) alebo vysokej dávky (TRIGGER) kombinácie ICS/LABA (skóre ACQ-7 ≥ 1,5). Na zaradenie do štúdie museli mať pacienti najmenej jednu exacerbáciu astmy v predchádzajúcom roku vyžadujúcu liečbu systémovými kortikosteroidmi alebo riešenú návštevou pohotovostnej ambulancie alebo hospitalizáciou.
Štúdia TRIMARAN porovnávala dve dávky BDP/FF/G 87/5/9 (N = 579) podávané dvakrát denne s dvoma dávkami fixnej kombinácie beklometazóndipropionátu (BDP) a formoterolu (FF)
100/6 mikrogramov (podaná dáka 84,6/5,0) podávanými dvakrát denne (N = 576). Štúdia TRIGGER porovnávala dve dávky BDP/FF/G 172/5/9 (N = 573) podávané dvakrát denne s dvoma dávkami fixnej kombinácie BDP a FF 200/6 mikrogramov (podaná dávka 177,7/5,1) podávanými dvakrát denne samostatne (N = 576) alebo dodatočne k dvom dávkam tiotrópia 2,5 mikrogramov podávaného jedenkrát denne (N = 288) ako nezaslepenej skupiny s voľnou trojkombináciou.
Primárnym cieľom štúdií bolo preukázanie superiority buď BDP/FF/G 87/5/9 alebo BDP/FF/G 172/5/9 (dve inhalácie dvakrát denne) nad príslušnými liekmi s fixnou dvojkombináciou (stredná alebo vysoká dávka ICS/LABA) z hľadiska koprimárnych koncových ukazovateľov (zmena oproti východiskovej hodnote FEV1 pred podaním dávky v 26. týždni a miery výskytu stredne závažných a závažných exacerbácií v priebehu 52 týždňov.
Štúdia TRIGGER nebola navrhnutá na vyhodnotenie komparatívnej účinnosti BDP/FF/G 172/5/9
v porovnaní s BDP/FF s tiotrópiom 2,5 mikrogramov. Popisné výsledky sú uvedené v tabuľke 1.
Medián veku pacientov zaradených do týchto dvoch pivotných štúdií bol 54 rokov. Menej ako 20 % pacientov bolo vo veku 65 rokov alebo starších a približne 60 % pacientov boli ženy. Počas štúdie používalo nadstavec AeroChamber Plus približne 16 % (TRIMARAN) a 23 % (TRIGGER) pacientov.
Zníženie počtu exacerbácií astmy
V porovnaní s fixnou kombináciou BD/FF 100/6 mikrogramov BDP/FF/G 87/5/9 významne znížili
v štúdii TRIMARAN mieru výskytu stredne závažných/závažných exacerbácií (upravený pomer miery výskytu 0,846, 95 % IS [0,725;0,987).
V štúdii TRIGGER BDP/FF/G 172/5/9 tiež významne znížili mieru výskytu stredne závažných/závažných exacerbácií v porovnaní s fixnou kombináciou BDP/FF 200/6 mikrogramov, tento účinok však nedosiahol štatisticky významnú hodnotu (upravený pomer miery výskytu 0,880, 95 % IS [0,751;1,030], p = 0,11). Hierarchický spôsob testovania viedol pre všetky koncové
ukazovatele účinnosti v štúdii TRIGGER a predšpecifikovanú analýzu závažných exacerbácií (súhrnné údaje zo štúdií TRIMARAN a TRIGGER) len k nominálnym hodnotám p (tabuľka 1).
Údaje zo štúdií TRIMARAN a TRIGGER naznačujú, že doba do výskytu prvej stredne závažnej/závažnej exacerbácie (sekundárny koncový ukazovateľ) sa predĺžila v skupine s trojkombináciou v porovnaní s príslušnou skupinou s dvojkombináciou.
Účinky na funkciu pľúc
V porovnaní s fixnou kombináciou beklometazóndipropionátu a formoterolu 100/6 mikrogramov a 200/6 mikrogramov zlepšili BDP/FF/G 87/5/9 a BDP/FF/G 172/5/9 v obidvoch štúdiách po
26 týždňoch liečby parametre funkcie pľúc - hodnotu FEV1 pred podaním dávky (koprimárny koncový ukazovateľ), maximum0-3h hodnoty FEV1 a ranný maximálny výdychový prietok (kľúčové sekundárne koncové ukazovatele). Všetky zlepšenia boli štatisticky významné (pozri tabuľku 1).
Tabuľka 1 – Výsledky primárnych a sekundárnych koncových ukazovateľov
| Štúdia | TRIMARAN | TRIGGER | |
| Skúmané porovnanieN = randomizovanípacienti na liečebnúskupinu | BDP/FF/G 87/5/9 (N = 579)oproti BDP/FF1 84,6/5 N = 576) | BDP/FF/G 172/5/9 (N = 573)oproti BDP/FF1 177,7/5,1(N = 576) | BDP/FF/G 172/5/9 (N = 573)oproti BDP/FF1 177,7/5,1s tiotrópiom 2,52(N = 288) |
| Primárne koncové ukazovatele | |||
| Hodnota FEV1 pred podaním dávky po 26 týždňoch (koprimárny koncový ukazovateľ) | |||
| Rozdiel medzi liečbami | +57 ml | +73 ml | -45 ml |
| Hodnota p | p = 0,008 | p = 0,003* | p = 0,125* |
| Stredne závažná/závažná exacerbácia počas 52 týždňov (koprimárny koncový ukazovateľ) | |||
| Upravená miera výskytu na pacienta/rok | 1,83 oproti 2,16 | 1,73 oproti 1,96 | 1,73 oproti 1,63 |
| Zmena miery | -15,4 % | -12.0 % | +7,0 % |
| Hodnota p | p = 0,033 | p = 0,110 (n.s.) | p = 0,502* |
| Kľúčové sekundárne a sekundárne koncové ukazovatele | |||
| Maximum0-3h hodnoty FEV1 po 26 týždňoch (kľúčový sekundárny koncový ukazovateľ) | |||
| Rozdiel medzi liečbami | +84 ml | +105 ml | -33 ml |
| Hodnota p | p < 0,001 | p < 0,001* | p = 0,271* |
| Ranný maximálny výdychový prietok (PEF) počas 26 týždňov (kľúčový sekundárny koncový ukazovateľ) | |||
| Rozdiel medzi liečbami | +8 l/min | +8 l/min | -0,2 l/min |
| Hodnota p | p < 0,001 | p = 0,001* | p = 0,951* |
| Miera výskytu závažných exacerbácií počas 52 týždňov, súhrnná analýzy (kľúčový sekundárny koncový ukazovateľ) | |||
| Upravená miera výskytu na pacienta/rok | 0,24 oproti 0,31 | n. a. | |
| Zmena miery | -23,0 % | ||
| Hodnota p | p = 0,008* | ||
| Čas do prvej stredne závažnej/závažnej exacerbácie počas 52 týždňov (sekundárny koncový ukazovateľ) | |||
| Pomer rizík | 0,84 | 0,80 | 1,03 |
| Hodnota p | p = 0,022* | p = 0,003* | p = 0,777* |
| Čas do prvej závažnej exacerbácie počas 52 týždňov, súhrnná analýzy (sekundárny koncový ukazovateľ) | |||
| Pomer rizík | 0,79 | n.a. | |
| Hodnota p | p = 0,011* | ||
Koprimárne koncové ukazovatele (hodnota FEV1 pred podaním dávky v 26. týždeň a miera výskytu stredne závažných a závažných exacerbácií počas 52 týždňov) a kľúčové sekundárne koncové ukazovatele (maximum0-3h hodnoty FEV1 v 26. týždeň, ranný PEF počas 26 týždňov a miera výskytu závažných exacerbácií [súhrnná analýza štúdií TRIMARAN a TRIGGER] počas 52 týždňov) boli súčasťou uzavretej potvrdzovacej stratégie testovania znižovania dávky a tak kontrolované pre multiplicitu.
Keďže test superiority jedného s koprimárnych koncových ukazovateľov v štúdii TRIGGER nedosiahol štatisticky významnú hodnotu, výsledkami štúdie TRIGGER pre koncové ukazovatele účinnosti a mieru závažných exacerbácií (súhrnná analýzy) sú nominálne hodnoty p a sú uvedené pre popisné účely.
Keďže štúdia TRIGGER nebolo navrhnuté na vyhodnotenie komparatívnej účinnosti BDP/FF/G 172/5/9 oproti BDP/FF 177,7/5,1 s tiotrópiom 2,5, nie je jasné, či sú pozorované rozdiely reálnym alebo náhodným výsledkom.
n.a. = neaplikovateľné
n.s. = štatisticky nevýznamné
1 = fixná kombinácia beklometazóndipropionátu (BDP) a formoterólium-fumarátu (FF)
2 = otvorená skupina s voľnou kombináciou
* = nominálne hodnoty p
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť lieku Trimbow u detí a dospievajúcich s astmou vo veku menej ako 18 rokov neboli doteraz stanovené (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
Trimbow – fixná kombinácia
Systémová expozícia beklometazóndipropionátu, formoterolu a glykopyróniu bola skúmaná vo farmakokinetickej štúdii vykonanej u zdravých dobrovoľníkov. Štúdia porovnávala údaje získané po liečbe jednorazovou dávkou lieku Trimbow (4 inhalácie 100/6/25 mikrogramov, forma neuvedená na trhu obsahujúca dvojnásobok schválenej sily glykopyrónia) alebo jednou dávkou voľnej kombinácie beklometazóndipropionátu/formoterolu (4 inhalácie 100/6 mikrogramov) a glykopyrónia (4 inhalácie 25 mikrogramov). Maximálna koncentrácia v plazme a systémová expozícia hlavnému aktívnemu metabolitu beklometazóndipropionátu (beklometazón-17-monopropionát) a formoterolu boli podobné po podaní fixnej kombinácie aj voľnej kombinácie. V prípade glykopyrónia bola maximálna koncentrácia v plazme podobná po podaní fixnej kombinácie aj voľnej kombinácie, zatiaľ čo systémová expozícia bola mierne vyššia po podaní lieku Trimbow v porovnaní s voľnou kombináciou. V tejto štúdii sa tiež skúmala potenciálna farmakokinetická interakcia medzi účinnými zložkami lieku Trimbow a to porovnaním farmakokinetických údajov získaných po podaní jednorazovej dávky voľnej kombinácie alebo po jednorazovej dávke jednotlivých zložiek beklometazóndipropionátu/formoterolu alebo glykopyrónia. Aj keď sa nenašli žiadne jasné dôkazy farmakokinetickej interakcie, preukázala voľná kombinácia v porovnaní s jednotlivými zložkami bezprostredne po podaní prechodne mierne vyššie hladiny formoterolu a glykopyrónia. Je potrebné poznamenať, že jednozložkové glykopyrónium vo forme dávkovacieho inhalátora v tlakovom obale, ktoré sa používalo vo FK štúdiách, nie je na trhu dostupné.
Úmernosť systémovej a pľúcnej expozície beklometazóndipropionátu k dávke sa skúmala vo farmakokinetickej štúdii vykonanej u zdravých dobrovoľníkov s liekovými formami Trimbow neuvedenými na trh obsahujúcimi dvojnásobok schválenej sily glykopyrónia (s podávaním ako odmeraná dávka). Táto štúdia porovnávala údaje získané po liečbe jednorazovou dávkou (4 inhalácie) 200/6/25 mikrogramov lieku Trimbow alebo jednorazovou dávkou (4 inhalácie)
100/6/25 mikrogramov lieku Trimbow (obe sú liekové formy neuvedené na trh obsahujúce dvojnásobok schválenej sily glykopyrónia). Liečba liekom Trimbow 200/6/25 mikrogramov viedla k dvojnásobne vyššej systémovej a pľúcnej expozícii beklometazóndipropionátu a jeho hlavnému aktívnemu metabolitu (beklometazón-17-monopropionátu) v porovnaní s liekom Trimbow 100/6/25 mikrogramov, čo je v súlade s rôznymi silami týchto dvoch liekových foriem. Systémová
a pľúcna expozícia glykopyróniu a formoterolu bola po týchto dvoch liečbach podobná, pozorovala sa
však vysoká variabilita hodnoty Cmax glykopyróniumbromidu.
Porovnanie v rámci všetkých štúdií ukázalo, že farmakokinetické vlastnosti
beklometazón-17-monopropionátu, formoterolu a glykopyrónia sú u pacientov s CHOCHP, u pacientov s astmou a u zdravých dobrovoľníkov podobné.
Vplyv nadstavca
Použitie lieku Trimbow s nadstavcom AeroChamber Plus zvýšilo u pacientov s astmou množstvo beklometazón-17-monopropionátu, formoterolu a glykopyrónia podaného do pľúc (maximálna koncentrácia v plazme sa zvýšila o 7 %, 23 % a 34 %, v uvedenom poradí). Celková systémová expozícia (meraná pomocou AUC0-t) bola mierne znížená v prípade beklometazón-17-monopropionátu (o 34 %) a formoterolu (o 30 %), zatiaľ čo v prípade glykopyrónia bola zvýšená (o 36 %). Pozri tiež časť 4.2.
Vplyv na poruchy funkcie obličiek
Systémová expozícia (AUC0-t) beklometazóndipropionátu, jeho metabolitu
beklometazón-17-monopropionátu a formoterolu nebola miernou až závažnou poruchou funkcie
obličiek ovplyvnená. V prípade glykopyrónia nebola systémová expozícia u pacientov s miernou
a stredne závažnou poruchou funkcie obličiek ovplyvnená. U pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (rýchlosť glomerulárnej filtrácie pod 30 ml/min/1,73 m2) bolo však následkom značného zníženia množstva glykopyrónia vylúčeného močom (približne 90 % zníženie renálneho klírensu glykopyrónia) pozorované až 2,5-násobné zvýšenie celkovej systémovej expozície. Simulácie vykonané s farmakokinetickým modelom ukázali, že aj pri extrémnych hodnotách kovariátov (telesná hmotnosť nižšia ako 40 kg a sprievodná rýchlosť glomerulárnej filtrácie pod 27 ml/min/1,73 m²) zostáva expozícia liečivám lieku Trimbow približne v 2,5-násobnom rozsahu v porovnaní s expozíciou u typického pacienta so strednými hodnotami kovariátov.
Beklometazóndipropionát
Beklometazóndipropionát je prekurzor so slabou väzbovou afinitou ku glukokortikoidovým receptorom, ktorý sa hydrolyzuje prostredníctvom enzýmov esteráz na aktívny metabolit beklometazón-17-monopropionát, ktorý má v porovnaní s prekurzorom beklometazóndipropionátom silnejší lokálny protizápalový účinok.
Absorpcia, distribúcia a biotransformácia
Inhalačný beklometazóndipropionát sa rýchlo absorbuje cez pľúca. Pred absorpciou podlieha rozsiahlej premene na beklometazón-17-monopropionát prostredníctvom enzýmov esteráz, ktoré sa nachádzajú vo väčšine tkanív. Systémová dostupnosť aktívneho metabolitu pochádza z absorpcie pľúcami (36 %) a z gastrointestinálnej absorpcie prehltnutej dávky. Biologická dostupnosť prehltnutého beklometazóndipropionátu je zanedbateľná, avšak predsystémová premena na beklometazón-17-monopropionát vedie k absorpcii 41 % dávky vo forme aktívneho metabolitu. So zvyšujúcou sa inhalovanou dávkou sa približne lineárne zvyšuje aj systémová expozícia. Absolútna biologická dostupnosť po inhalácii je približne 2 % nominálnej dávky nezmeneného beklometazóndipropionátu a 62 % nominálnej dávky beklometazón-17-monopropionátu. Po intravenóznom podaní sa dispozícia beklometazóndipropionátu a jeho aktívneho metabolitu vyznačuje vysokým plazmatickým klírensom (150 a 120 l/h, v uvedenom poradí), malým distribučným objemom v rovnovážnom stave pre beklometazóndipropionát (20 l) a rozsiahlejšou distribúciou aktívneho metabolitu v tkanivách (424 l). Väzba na plazmatické proteíny je stredne vysoká.
Eliminácia
Hlavnou cestou eliminácie beklometazóndipropionátu je vylučovanie stolicou, najmä vo forme polárnych metabolitov. Vylučovanie beklometazóndipropionátu a jeho metabolitov obličkami je zanedbateľné. Konečný polčas eliminácie beklometazóndipropionátu je 0,5 hodiny a konečný polčas eliminácie beklometazón-17-monopropionátu je 2,7 hodiny.
Pacienti s poruchou funkcie pečene
Aj keď sa farmakokinetické vlastnosti beklometazóndipropionátu u pacientov s poruchou funkcie pečene neskúmali, keďže beklometazóndipropionát sa veľmi rýchlo metabolizuje prostredníctvom enzýmov esteráz prítomných v črevnej tekutine, sére, pľúcach a pečeni za vzniku polárnejších produktov – beklometazón-21-monopropionátu, beklometazón-17-monopropionátu a beklometazónu, neočakáva sa, že by porucha funkcie pečene zmenila farmakokinetické vlastnosti a bezpečnostný profil beklometazóndipropionátu.
Formoterol
Absorpcia a distribúcia
Po inhalácii sa formoterol absorbuje z pľúc a gastrointestinálneho traktu. Časť inhalovanej dávky, ktorá sa po podaní dávkovacím inhalátorom prehltne, môže byť v rozmedzí 60 % až 90 %. Najmenej 65 % prehltnutého množstva sa absorbuje z gastrointestinálneho traktu. Maximálne plazmatické koncentrácie dosahuje nezmenené liečivo do 0,5 až 1 hodiny po perorálnom podaní. Väzba formoterolu na plazmatické proteíny je 61 – 64 %, pričom 34 % sa viaže na albumín. V rozsahu koncentrácií dosiahnutých pri liečebných dávkach nedošlo k žiadnemu nasýteniu väzieb. Polčas eliminácie po perorálnom podaní je 2 - 3 hodiny. Absorpcia formoterolu po inhalácii 12 až
96 mikrogramov formoterolu je lineárna.
Biotransformácia
Formoterol sa výrazne metabolizuje, a to hlavne cestou priamej konjugácie na fenolovej hydroxylovej skupine. Konjugát kyseliny glukorónovej je inaktívny. Druhou hlavnou cestou je O-demetylácia, po ktorej nasleduje konjugácia na fenolovej 2'-hydroxylovej skupine. Na O-demetylácii formoterolu sa zúčastňujú izoenzýmy cytochrómu P450 - CYP2D6, CYP2C19 a CYP2C9. Pečeň sa zdá byť primárnym miestom metabolizmu. Formoterol neinhibuje enzýmy CYP450 pri terapeuticky relevantných koncentráciách.
Eliminácia
Kumulatívne vylučovanie formoterolu močom po jednorazovej inhalácii z inhalátora so suchým práškom sa v rozsahu dávok 12 - 96 mikrogramov zvyšovalo lineárne. V priemere 8 % dávky sa vylúčilo ako nezmenený formoterol a 25 % ako celkový formoterol. Vychádzajúc z meraní plazmatických koncentrácií po inhalácii jednorazovej dávky 120 mikrogramov u 12 zdravých dobrovoľníkov bol priemerný konečný polčas eliminácie stanovený na 10 hodín. (R,R)-enantioméry predstavujú približne 40 % a (S,S)-enantioméry približne 60 % nezmeneného liečiva vylúčeného močom. Relatívny pomer oboch enantiomérov zostával v skúmanom rozsahu dávok konštantný a po opakovanom podávaní dávok sa nezistila žiadna relatívna kumulácia jedného enantioméra oproti druhému. Po perorálnom podaní (40 až 80 mikrogramov) zdravým dobrovoľníkom sa 6 % až 10 % dávky vylúčilo močom ako nezmenené liečivo a až 8 % dávky sa vylúčilo vo forme glukuronidu.
Celkovo 67 % z perorálnej dávky formoterolu sa vylúči močom (hlavne vo forme metabolitov)
a zvyšok stolicou. Renálny klírens formoterolu je 150 ml/min.
Pacienti s poruchou funkcie pečene
Aj keď sa farmakokinetické vlastnosti formoterolu u pacientov s poruchou funkcie pečene neskúmali, keďže formoterol sa primárne vylučuje hepatálnym metabolizmom, u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene možno očakávať zvýšenú expozíciu.
Glykopyrónium
Absorpcia a distribúcia
Glykopyrónium má kvartérnu amónnu štruktúru, ktorá obmedzuje jeho prechod cez biologické membrány a spôsobuje pomalú, premenlivú a neúplnú gastrointestinálnu absorpciu. Po inhalácii glykopyrónia bola biologická dostupnosť v pľúcach 10,5 % (s požitím aktívneho uhlia), zatiaľ čo absolútna biologická dostupnosť bola 12,8 % (bez požitia aktívneho uhlia), čo potvrdzuje obmedzenú gastrointestinálnu absorpciu a svedčí o tom, že viac ako 80 % systémovej expozície glykopyróniu pochádza z absorpcie pľúcami. Po opakovanej inhalácii dávok dvakrát denne v rozsahu od 12,5 do 50 mikrogramov pomocou tlakového dávkovacieho inhalátora u pacientov s CHOCHP, glykopyrónium vykazovalo lineárne farmakokinetické vlastnosti s malou systémovou akumuláciou
v rovnovážnom stave (stredná miera akumulácie 2,2 - 2,5).
Zdanlivý distribučný objem (Vz) inhalovaného glykopyrónia bol v porovnaní s intravenóznou infúziou zvýšený (6 420 l oproti 323 l), čo odráža pomalšiu elimináciu po inhalácii.
Biotransformácia
Schéma metabolizmu glykopyrónia in vitro (mikrozómy pečene a hepatocyty ľudí, psov, potkanov, myší a králikov) bola podobná u všetkých druhov a hlavnou metabolickou reakciou je hydroxylácia na fenylových alebo cyklopentylových kruhoch. Zistilo sa, že CYP2D6 je jediným enzýmom zodpovedným za metabolizmus glykopyrónia.
Eliminácia
Priemerný polčas eliminácie glykopyrónia u zdravých dobrovoľníkov bol v rovnovážnom stave približne 6 hodín po podaní intravenóznej injekcie, zatiaľ čo po inhalácii u pacientov s CHOCHP bol v rozmedzí 5 až 12 hodín. Po podaní jednorazovej intravenóznej injekcie glykopyrónia sa 40 % dávky vylúčilo močom do 24 hodín. U pacientov s CHOCHP liečených opakovaným podávaním inhalovaného glykopyrónia dvakrát denne bola časť dávky vylúčená močom v rovnovážnom stave
v rozmedzí 13,0 až 14,5 %. Priemerný renálny klírens bol v celom rozsahu testovaných dávok a po jednorazovej a opakovanej inhalácii podobný (rozsah 281 - 396 ml/min).
Farmaceutické informácie - Trimbow 120 dávok/172 µg/5 µg/9 µg
Tlakový obal so 120 dávkami
21 mesiacov.
Chemická a fyzikálna stabilita používaného roztoku bola preukázaná po dobu 3 mesiacov pri teplote 25 °C.
Po výdaji lieku sa môže liek uchovávať maximálne 3 mesiace pri teplote do 25 °C.
Neuchovávajte v mrazničke. Nevystavujte teplotám vyšším ako 50 °C. Tlakový obal neprepichujte.
Balenia s 1 inhalátorom (obsahujúcim 120 dávok)
Pred výdajom lieku
Uchovávajte v chladničke (2 °C - 8 °C).
Podmienky na uchovávanie pripraveného roztoku, pozri časť 6.3. Multibalenia s 2 alebo 3 inhalátormi (každý obsahujúci 120 dávok)
Pred výdajom a po výdaji lieku
Uchovávajte v chladničke (2 °C - 8 °C).
Pred použitím majú pacienti vybrať inhalátor na niekoľko minút z chladničky, aby sa roztok zohrial. Podmienky na uchovávanie pripraveného roztoku, pozri časť 6.3.
Tlakový obal (poťahovaný hliníkom) s dávkovacím ventilom. Tlakový obal je vsadený do polypropylénového inhalátora, do ktorého je vstavaný náustok a počítadlo dávok (120 dávok na tlakový obal) a je opatrený polypropylénovým krytom náustka.
Veľkosti balení:
Balenie s 1 tlakovým obalom obsahujúcim 120 dávok.
Multibalenie obsahujúce 240 dávok (2 tlakové obaly, každý obsahuje 120 dávok). Multibalenie obsahujúce 360 dávok (3 tlakové obaly, každý obsahuje 120 dávok).
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.