Súhrn profilu bezpečnosti

Databáza údajov o bezpečnosti zahŕňa celkovo 585 pacientov s GIST (všetky dávky), pričom z tohto počtu 550 pacientov užívalo avapritinib so začiatočnou dávkou 300 mg alebo 400 mg, pozri časť 5.1.

Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami akéhokoľvek stupňa počas liečby AYVAKYTOM boli nauzea (45 %), únava (40 %), anémia (39 %), periorbitálny edém (33 %), opuch tváre (27 %), hyperbilirubinémia (28 %), hnačka (26 %), vracanie (24 %), periférny edém (23 %), zvýšená lakrimácia (22 %), znížená chuť na jedlo (21 %) a zhoršenie pamäti (20 %).

Závažné nežiaduce reakcie sa vyskytli u 23 % pacientov, ktorí užívali avapritinib. Najčastejšími závažnými nežiaducimi reakciami počas liečby avapritinibom boli anémia (6 %) a pleurálny výpotok (1 %).

Najčastejšími nežiaducimi reakciami vedúcimi k trvalému prerušeniu liečby boli únava, encefalopatia a intrakraniálne krvácanie (vždy < 1 %). Medzi nežiaduce reakcie vedúce k zníženiu dávky patrili anémia, únava, znížený počet neutrofilov, zvýšená hladina bilirubínu v krvi, zhoršenie pamäti, kognitívna porucha, periorbitálny edém, nevoľnosť a opuch tváre.

Súhrn nežiaducich reakcií v tabuľke

Nežiaduce reakcie, ktoré boli hlásené v klinických skúšaniach u ≥ 1 % pacientov, sú uvedené nižšie (tabuľka č. 2) (okrem nežiaducich reakcií uvedených v časti 4.4, ktoré sú zahrnuté bez ohľadu na frekvenciu) podľa triedy orgánových systémov MedDRA a frekvencie.

Frekvencie sú definované podľa týchto konvencií: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10),

menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé

(< 1/10 000).

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka č. 2. Nežiaduce reakcie hlásené v klinických skúšaniach u pacientov liečených AYVAKYTOM

Trieda orgánových systémov/kate gória frekvencie	Nežiaduce reakcie	Všetky stupne %	≥ 3. stupeň %
Infekcie a nákazy
Časté	Zápal spojiviek	2,0	-
Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)
Menej časté	krvácanie nádoru	0,2	0,2
Poruchy krvi a lymfatického systému
Veľmi časté	anémia	39,6	20,4
	zníženie počtu bielych krviniek	14,0	3,1
	zníženie počtu neutrofilov	15,8	8,9
Časté	trombocytopénia zníženie počtu lymfocytov	8,4 4,7	0,9 2,2
Poruchy metabolizmu a výživy
Veľmi časté	znížená chuť na jedlo	21,1	0,5
Časté	hypofosfatémia	8,9	2,5
	hypokaliémia	6,0	0,9
	hypomagneziémia	3,8	0,4
	hyponatriémia	1,3	0,7
	dehydratácia	1,8	0,5
	hypoalbuminémia	2,4	-
	hypokalciémia	2,2	0,4
Psychické poruchy
Časté	stav zmätenosti	4,7	0,5
	depresia úzkosť	4,2 1,8	0,4 -
	insomnia	3,8	-
Poruchy nervového systému
Veľmi časté	porucha pamäti	22,7	0,9
	kognitívna porucha závrat	11,8 10,5	0,9 0,2
	chuťový efekt	12,7	-
Časté	intrakraniálne krvácanie1	1,6	1,1
	duševná porucha2	5,6	0,7
	periférna neuropatia somnolencia	8,5 1,8	0,4 -
	afázia	1,8	-
	hypokinéza	1,3	0,2

Trieda orgánových systémov/kate gória frekvencie	Nežiaduce reakcie	Všetky stupne %	≥ 3. stupeň %
	bolesť hlavy	8,0	0,2
	porucha rovnováhy	1,6	-
	porucha reči	4,5	-
	tras	2,2	0,2
Menej časté	encefalopatia	0,9	0,5
Poruchy oka
Veľmi časté	zvýšená lakrimácia	22,2	-
Časté	očná hemorágia3	1,1	-
	rozmazané videnie konjunktiválna hemorágia	2,9 2,4	- -
	fotofóbia	1,6	-
Poruchy ucha a labyrintu
Časté	vertigo	2,4	-
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Menej časté	perikardiálny výpotok	0,9	0,2
Poruchy ciev
Časté	hypertenzia	3,3	1,1
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Časté	pleurálny výpotok	6,0	0,9
	dyspnoe kongescia nosa	6,0 1,5	0,7 -
	kašeľ	2,2	-
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Veľmi časté	bolesť brucha	10,9	1,1
	vracanie	24,2	0,7
	hnačka nauzea	26,4 45,1	2,7 1,5
	suchosť	10,9	0,2
	gastroezofageálna refluxná choroba	12,9	0,5
Časté	gastrointestinálne krvácanie4	2,2	1,6
	ascites	7,5	1,3
	zápcha	5,8	-
	dysfágia	2,4	0,4
	stomatitída	2,4	-
	flatulencia	1,6	-
	salivárna hypersekrécia	1,5	-
Poruchy pečene a žlčových ciest
Veľmi časté	hyperbilirubinémia	27,5	5,8
Menej časté	krvácanie pečene	0,2	0,2
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Veľmi časté	zmeny sfarbenia vlasov vyrážka	15,3 12,7	0,2 1,6
Časté	syndróm palmárno-plantárnej erytrodyzestézie	1,3	-
	reakcia z fotosenzitívnosti	1,1	-
	hyperpigmentácia kože	1,1	-
	pruritus	2,9	-
	alopécia	9,6	-
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Časté	myalgia	2,0	-
	artralgia	1,8	-
	bolesť chrbta	1,1	-

Trieda orgánových systémov/kate gória frekvencie	Nežiaduce reakcie	Všetky stupne %	≥ 3. stupeň %
	svalové kŕče	1,6	-
Poruchy obličiek a močových ciest
Časté	akútne poškodenie obličky	2,0	0,9
	zvýšenie hladiny kreatinínu v krvi	4,4	-
	hematúria	1,1	-
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Veľmi časté	opuch5 únava	70,2 39,6	4,7 5,3
Časté	asténia	7,8	1,6
	pyrexia malátnosť	1,8 2,5	0,2 0,2
	pocit chladu	2,9	-
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Veľmi časté	zvýšenie hladín transamináz	12,4	0,9
Časté	predĺžený QT v elektrokardiograme	2,0	0,2
	zvýšenie hladiny kreatínfosfokinázy v krvi	3,3	0,4
	pokles telesnej hmotnosti	7,5	0,2
	nárast telesnej hmotnosti	4,7	-
	zvýšenie hladiny laktátdehydrogenázy v krvi	1,3	-

1 Intrakraniálne krvácanie (vrátane cerebrálneho krvácania, intrakraniálneho krvácania, subdurálneho

hematómu, mozgového hematómu)

2 Duševná porucha (vrátane poruchy pozornosti, duševnej poruchy, zmien duševného stavu, demencie)

3 Očná hemorágia (vrátane očnej hemorágie, retinálnej hemorágie, hemorágie sklovca)

4 Gastrointestinálne krvácanie (vrátane gastrického krvácania, gastrointestinálneho krvácania, krvácania v hornej časti gastrointestinálneho traktu, rektálneho krvácania, melény)

5 Opuch (vrátane periorbitálneho edému, periférneho edému, opuchu tváre, opuchu očných viečok, retencie tekutín, generalizovaného edému, orbitálneho edému, edému očí, edému, periférneho opuchu, opuchu tváre, opuchu očí, edému spojoviek, edému hrtanu, lokalizovaného edému, opuchu pier)

-: pri ≥ 3. stupni žiadne hlásenia nežiaducich účinkov

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Intrakraniálne krvácanie

Intrakraniálne krvácanie (napr. subdurálny hematóm, intrakraniálne krvácanie, cerebrálne krvácanie a cerebrálny hematóm) sa vyskytlo u 10 (1,7 %) z 585 pacientov s GIST (všetky dávky) a u 9 (1,6 %) z 550 pacientov s GIST, ktorí užívali AYVAKYT so začiatočnou dávkou 300 mg alebo 400 mg jedenkrát denne (pozri časť 4.4).

Udalosti intrakraniálneho krvácania (všetky stupne) sa vyskytli v rozmedzí od 8 týždňov do 84 týždňov po začatí liečby AYVAKYTOM, pričom medián dĺžky času po prepuknutie bol 22 týždňov. Medián dĺžky času po zmiernenie a vymiznutie bol 25 týždňov pri intrakraniálnom krvácaní ≥ 2. stupňa.

Účinky na kognitívne funkcie

Účinky na kognitívne funkcie sa vyskytli u 194 (33 %) z 585 pacientov s GIST (všetky dávky) a u 182 (33 %) z 550 pacientov s GIST, ktorí užívali AYVAKYT so začiatočnými dávkami 300 mg alebo 400 mg jedenkrát denne (pozri časť 4.4). U pacientov s udalosťou (akýkoľvek stupeň) bol medián dĺžky času po prepuknutie 8 týždňov.

Väčšina účinkov na kognitívne funkcie bola 1. stupňa, pričom ≥ 2. stupeň sa vyskytol u 11 % z 550 pacientov. U pacientov s ≥ 2. stupňom účinku na kognitívne funkcie (ovplyvňujúci každodenné činnosti) bol priemerný medián dĺžky času po zmiernenie 15 týždňov.

Porucha pamäti sa vyskytla u 20 % pacientov, pričom < 1 % týchto udalostí boli 3. stupňa. Kognitívna porucha sa vyskytla u 12 % pacientov, pričom < 1 % týchto udalostí boli 3. stupňa. Stav zmätenosti sa vyskytol u 5 % pacientov, pričom < 1 % týchto udalostí boli 3. stupňa. Encefalopatia sa vyskytla u

< 1 % pacientov, pričom < 1 % týchto udalostí bolo 3. stupňa. Závažné nežiaduce reakcie v podobe účinkov na kognitívne funkcie boli hlásené u 9 z 585 (1,5 %) pacientov s GIST (všetky dávky), pričom 7 z 550 (1,3 %) pacientov boli pozorovaní v skupine s GIST, ktorá užívala začiatočnú dávku 300 alebo 400 mg jedenkrát denne.

Celkovo sa u 1,3 % pacientov vyžadovalo trvalé prerušenie liečby AYVAKYTOM pre účinky na

kognitívne funkcie.

Účinky na kognitívne funkcie sa vyskytli u 37 % pacientov vo veku ≥ 65 rokov, ktorí užívali začiatočnú

dávku 300 alebo 400 mg jedenkrát denne.

Starší pacienti

V klinických štúdiách NAVIGATOR a VOYAGER (N = 550) bolo 39 % pacientov vo veku

najmenej 65 rokov a 9 % vo veku najmenej 75 rokov. V porovnaní s mladšími pacientmi (< 65 rokov) viac pacientov vo veku ≥ 65 rokov hlásilo nežiaduce reakcie, ktoré viedli k zníženiu dávky (55 % oproti 45 %) a k prerušeniu podávania dávky (18 % oproti 4 %). Druhy hlásených nežiaducich reakcií boli podobné bez ohľadu na vek. Starší pacienti hlásili viac nežiaducich reakcií najmenej 3. stupňa v porovnaní s mladšími pacientmi (63 % oproti 50 %).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.