Bramitob 4 ml/300 mg Roztok pre rozprašovač

Liečba chronickej pľúcnej infekcie spôsobenej Pseudomonas aeruginosa u pacientov s cystickou fibrózou vo veku od 6 rokov a starších.

Do úvahy sa musia vziať oficiálne odporúčania pre náležité používanie antibakteriálnych látok.

Bramitob je určený len na inhalačné použitie a nie je určený na parenterálne použitie. Liečbu má začať lekár so skúsenosťami v liečení cystickej fibrózy.

Odporúčaná dávka pre dospelých a deti vo veku od 6 rokov je jedna jednodávková ampulka (300 mg) dvakrát denne (ráno a večer) počas 28 dní. Interval medzi dávkami má byť čo najbližší 12 hodinám. Po 28-dňovej liečbe Bramitobom majú pacienti prerušiť liečbu na ďalších 28 dní. Majú sa dodržiavať striedavé cykly 28-dňovej aktívnej liečby, po ktorých nasleduje 28 dní bez liečby (28-dňový cyklus

s liečbou a 28-dňový cyklus bez liečby).

Deti mladšie ako 6 rokov

Účinnosť a bezpečnosť Bramitobu sa nepreukázala u pacientov mladších ako 6 rokov.

Starší pacienti

Tobramycín sa musí používať opatrne u starších pacientov, ktorí môžu mať zníženú funkciu obličiek (pozri časť 4.4).

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

Tobramycín sa musí používať opatrne u pacientov so známou alebo suspektnou poruchou funkcie obličiek. V prípade nefrotoxicity sa má liečba Bramitobom prerušiť až dovtedy, kým koncentrácia tobramycínu v sére neklesne pod 2 µg/ml (pozri časť 4.4).

Pacienti s poruchou funkcie pečene

U pacientov s poruchou funkcie pečene nie sú potrebné žiadne zmeny dávky Bramitobu.

Dávkovanie nie je stanovené podľa telesnej hmotnosti. Všetkým pacientom sa má podávať jedna jednodávková ampulka Bramitobu (300 mg tobramycínu) dvakrát denne.

Liečba tobramycínom má pokračovať cyklicky dovtedy, kým lekár usúdi, že zaradenie Bramitobu do

liečebného režimu je pre pacienta klinickým prínosom. Ak bude zjavné klinické zhoršenie stavu

funkcie pľúc, má sa zvážiť pridanie ďalšej liečby proti pseudomonádovej infekcii.

Spôsob podávania:

Jednodávková ampulka sa má otvoriť tesne pred použitím. Všetok nespotrebovaný roztok, ktorý sa

nepoužije ihneď, má byť zlikvidovaný a nemá sa uchovávať pre opätovné použitie.

Podávanie Bramitobu sa má uskutočniť pri dodržiavaní všeobecných hygienických zásad. Používaný prístroj má byť čistý a má správne fungovať; rozprašovač, ktorý je určený len na osobné použitie, sa má udržiavať v čistote a pravidelne dezinfikovať.

Pri čistení a dezinfekcii rozprašovača je potrebné riadiť sa pokynmi poskytnutými výrobcom inhalátora.

Maximálna tolerovaná denná dávka

Maximálna tolerovaná denná dávka Bramitobu nie je stanovená.

Pokyny na otvorenie ampulky:

1. Ohnite jednodávkovú ampulku v oboch smeroch.

2. Oddeľte jednodávkovú ampulku od pásového balenia, najskôr zhora, potom uprostred.

3. Otvorte jednodávkovú ampulku otočením hornej časti tak, ako znázorňuje šípka.

4. Jemne stlačte steny jednodávkovej ampulky a nechajte liek vytiecť do zásobníka rozprašovača.

Obsah jednej jednodávkovej ampulky (300 mg) vyliaty do rozprašovača, sa má podávať formou

inhalácie počas približne 15-minútovej doby. Počas farmaceutického vývoja Bramitobu bola účinnosť lieku hodnotená pri použití inhalátora na opakované použitie PARI LC PLUS vybaveného kompresorom PARI TURBO BOY (rýchlosť dodávania lieku 6,2 mg/min, celkové množstvo ^{dodaného lieku 92,8 mg, stredná hodnota aerodynamického priemeru častíc: D}10 ^{0,65 µm, D}50

3,15 µm, D90 8,99µm) alebo pri použití PARI LC SPRINT, vybaveného

kompresorom PARI TURBO Sx ( rýchlosť dodávania lieku 6,7 mg/min, celkové množstvo dodaného lieku 99,8 mg, stredná hodnota aerodynamického priemeru častíc D10 0,70 µm, D50 3,36 µm, D90 9,41 µm).

Bezpečnosť a účinnosť Bramitobu podávaného použitím iného rozprašovacieho systému (systémov) nebola stanovená.

Pri inhalovaní Bramitobu pacient sedí alebo stojí vzpriamene a normálne dýcha cez náustok rozprašovača. Nosové svorky môžu pacientovi pomôcť, aby dýchal ústami. Pacient má pokračovať vo svojom štandardnom režime dychovej fyzioterapie. Má sa pokračovať v používaní vhodných bronchodilatancií, ak si to vyžaduje klinický stav pacienta. U pacientov s niekoľkými rôznymi druhmi liečby dýchacích ciest sa odporúča, aby ich používali v nasledujúcom poradí: bronchodilatancia, dychová fyzioterapia, iné inhalačné lieky a napokon Bramitob.

Bramitob sa nemá miešať s inými inhalačnými liekmi v rozprašovači.

Podávanie Bramitobu je kontraindikované u všetkých pacientov s precitlivenosťou na tobramycín, na akékoľvek ďalšie aminoglykozidy alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Je kontraindikovaný aj u pacientov užívajúcich silné diuretiká, ako sú furosemid alebo kyselina

etakrynová, ktoré majú známy ototoxický účinok.

Všeobecné upozornenia

Tobramycín sa má používať opatrne u pacientov so známou alebo suspektnou poruchou funkcie

obličiek, sluchu, vestibulárneho aparátu alebo s neuromuskulárnou poruchou alebo s ťažkou, aktívnou

hemoptýzou.

Funkcia obličiek a VIII. hlavového nervu sa musí pozorne sledovať u pacientov so známou alebo suspektnou poruchou funkcie obličiek a aj u pacientov, ktorých funkcia obličiek bola spočiatku normálna, ale u ktorých počas liečby vznikli príznaky poruchy funkcie obličiek. Preukázaná porucha funkcie obličiek, vestibulárneho aparátu a/alebo sluchu si vyžaduje vysadenie lieku alebo úpravu dávkovania.

Koncentrácia tobramycínu v sére sa má sledovať len pomocou venóznej punkcie a nie pomocou odberu vzorky krvi z prstu. Zistilo sa, že kontaminácia kože prstov prípravkom pri príprave

a nebulizácii tobramycínu, môže viesť k falošne zvýšeným hladinám liečiva v sére. Tejto kontaminácii

nie je možné úplne zabrániť umytím rúk pred vyšetrením.

Bronchospazmus

Po inhalácii liekov môže dôjsť k bronchospazmu, ktorý bol hlásený po použití nebulizovaného

tobramycínu. Prvá dávka Bramitobu sa má podať pod lekárskym dohľadom, s použitím

bronchodilatancia pred nebulizáciou, ak je tento už súčasťou súčasného liečebného režimu pacienta. FEV1 (úsilný výdychový objem) sa má merať pred nebulizáciou a po nej. Ak bude mať pacient, ktorý neužíva bronchodilatancia, zjavný bronchospazmus navodený liečbou, test sa má zopakovať, pri inej príležitosti s použitím bronchodilatancia. Vznik bronchospazmu u pacienta liečeného

bronchodilatanciom môže svedčiť o alergickej reakcii. Ak je podozrenie na alergickú reakciu, tobramycín sa má vysadiť. Bronchospazmus sa má liečiť ako je to klinicky vhodné.

Neuromuskulárne poruchy

Tobramycín sa má používať s maximálnou opatrnosťou u pacientov s neuromuskulárnymi poruchami, ako sú parkinsonizmus alebo iné ochorenia charakterizované myasténiou, vrátane myasthenia gravis, pretože aminoglykozidy môžu zhoršiť svalovú slabosť v dôsledku potenciálneho kurariformného

účinku na neuromuskulárnu funkciu.

Nefrotoxicita

Aj keď sa liečba parenterálnymi aminoglykozidmi spája s nefrotoxicitou, v klinických štúdiách sa pri tobramycíne nefrotoxicita nedokázala. Avšak po uvedení lieku na trh bolo hlásené akútne poškodenie obličiek (acute kidney injury, AKI) pri použití inhalovaného tobramycínu (pozri časť 4.8). Liek sa má používať opatrne u pacientov so známou alebo suspektnou poruchou funkcie obličiek a majú sa

sledovať koncentrácie tobramycínu v sére, napr. hladiny v sére sa majú stanoviť po dvoch alebo troch

dávkach, aby mohlo byť dávkovanie v prípade potreby upravené, a tiež počas liečby v časových

odstupoch troch až štyroch dní. V prípade zmeny funkcie obličiek sa hladiny v sére musia stanovovať častejšie a musí sa upraviť dávka alebo dávkovací interval. Pacienti s ťažkou poruchou funkcie

obličiek, t.j. s hladinami kreatinínu v sére > 2 mg/dl (176,8 µmol/l) neboli zaradení do klinických

štúdií.

Na základe súčasnej klinickej praxe sa majú pred liečbou vyšetriť základné funkcie obličiek. Funkcia obličiek sa má okrem toho opakovane vyšetrovať prostredníctvom pravidelného stanovenia hladín močoviny a kreatinínu najmenej po každých 6 kompletných cykloch liečby tobramycínom

(180-dňová liečba nebulizovaným tobramycínom). Ak sa zistí nefrotoxicita, liečba tobramycínom sa musí prerušiť až dovtedy, kým minimálne koncentrácie liečiva v sére neklesnú pod 2 µg/ml. Potom je možné na základe lekárskeho zhodnotenia znovu začať liečbu tobramycínom. Pacienti, ktorí dostávajú súbežnú liečbu parenterálnymi aminoglykozidmi, musia byť pozorne sledovaní kvôli riziku kumulatívnej toxicity.

Sledovanie funkcie obličiek je dôležité najmä u starších pacientov, ktorí môžu mať zníženú funkciu obličiek, ktorá nemusí byť zjavná vo výsledkoch bežných skríningových vyšetrení, ako je vyšetrenie hladín močoviny v krvi alebo hladín kreatinínu v sére. Užitočnejšie môže byť stanovenie klírensu kreatinínu.

Moč sa musí vyšetriť na zvýšené vylučovanie bielkoviny, buniek a valcov. Pravidelne sa musia merať

hladiny kreatinínu v sére alebo klírens kreatinínu (prednostne pred meraním hladín močoviny v krvi).

Ototoxicita

Po parenterálnom použití aminoglykozidov bola hlásená ototoxicita, prejavujúca sa ako sluchová aj vestibulárna toxicita. Vestibulárna toxicita sa môže prejaviť ako vertigo, ataxia alebo závrat.

Počas kontrolovaných klinických štúdií s tobramycínom bola pozorovaná mierna hypoakúzia

a vertigo, zatiaľ čo u iných liekov na nebulizáciu s obsahom tobramycínu sa počas kontrolovaných klinických štúdií nevyskytla ototoxicita stanovená ako sťažnosti na stratu sluchu alebo zmenou v audiometrickom vyšetrení.

V otvorených štúdiách a v priebehu postmarketingového sledovania došlo u niektorých pacientov

s anamnézou predošlej dlhodobej alebo súčasnej intravenóznej liečby aminoglykozidmi

k nedoslýchavosti.

Lekár má vziať do úvahy, že aminoglykozidy môžu spôsobiť vestibulárnu a kochleárnu toxicitu a počas celej liečby Bramitobom má vykonávať vyšetrenie sluchu. U predisponovaných pacientov, u ktorých existuje v dôsledku predošlej dlhodobej systémovej liečby aminoglykozidmi riziko

ototoxicity, môže byť pred začiatkom liečby tobramycínom potrebné zvážiť audiologické vyšetrenie.

Pri objavení sa tinitu sa vyžaduje postupovať opatrne, pretože predstavuje príznak ototoxicity. Ak

pacient počas liečby aminoglykozidmi ohlási výskyt tinitu alebo nedoslýchavosť, lekár má zvážiť, či sú potrebné audiologické vyšetrenia. Pokiaľ je to možné, u pacientov pri pokračovaní liečby, ktorí sú zvlášť vysoko rizikoví na ototoxicitu, sa odporúča opakované meranie audiogramu. Pacienti súbežne liečení parenterálnymi aminoglykozidmi majú byť primerane klinicky sledovaní kvôli riziku kumulatívnej toxicity.

Hemoptýza

Inhalácia nebulizovaných roztokov môže vyvolať reflex kašľa. K použitiu nebulizovaného Bramitobu u pacientov s aktívnou, ťažkou hemoptýzou sa má pristúpiť len v prípade, ak prínosy liečby prevyšujú riziko vyvolania ďalšieho krvácania.

Mikrobiálna rezistencia

V klinických štúdiách sa u niektorých pacientov liečených nebulizovaným tobramycínom dokázal vzostup minimálnej inhibičnej koncentrácie aminoglykozidov pre testované izoláty P. aeruginosa. Existuje teoretické riziko, že u pacientov liečených nebulizovaným tobramycínom môže dôjsť k vzniku izolátov P. aeruginosa rezistentných na intravenózny tobramycín (pozri časť 5.1 Farmakodynamické vlastnosti). V klinických štúdiách sa nezískali žiadne údaje od pacientov

s infekciami spôsobenými Burkholderia cepacia.

Informácie týkajúce sa podávania počas gravidity a laktácie, pozri časť 4.6 “Fertilita, gravidita

a laktácia”.

Má sa zabrániť súbežnému a/alebo následnému používaniu Bramitobu s inými liekmi s nefrotoxickým alebo ototoxickým potenciálom. Niektoré diuretiká môžu zvýšiť toxicitu aminoglykozidov zmenou koncentrácií antibiotika v sére a tkanivách.

Bramitob sa nemá podávať súbežne s kyselinou etakrynovou, furosemidom, močovinou alebo

s intravenózne a perorálne podávaným manitolom.

Iné lieky, u ktorých bolo hlásené zvýšenie potencionálnej toxicity parenterálne podaných aminoglykozidov:

amfotericín B, cefalotín, cyklosporín, takrolimus, polymyxín (riziko zvýšenej nefrotoxicity); zlúčeniny platiny (riziko zvýšenej nefrotoxicity a ototoxicity),

anticholínesterázy, botulotoxín:

kombinácii s tobramycínom sa má zabrániť kvôli ich neuromuskulárnym účinkom.

Iné

V klinických štúdiách sa u pacientov, ktorí používali nebulizovaný tobramycín súbežne s dornase alfa, mukolytikami, β-agonistami, inhalačnými kortikosteroidmi a inými perorálnymi alebo parenterálnymi antibiotikami proti pseudomonádovej infekcii, vyskytli sa nežiaduce účinky podobné nežiaducim

účinkom v kontrolovanej skupine pacientov.

Bramitob sa nemá používať počas gravidity a laktácie, pokiaľ prínos pre matku neprevyšuje riziká pre

plod alebo dieťa.

Gravidita

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití tobramycínu podávaného inhaláciou u gravidných žien. Štúdie na zvieratách nepreukázali teratogénny účinok tobramycínu (pozri časť 5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti). Aminoglykozidy však môžu spôsobiť poškodenie plodu (napr. vrodenú hluchotu), ak sa u gravidnej ženy dosiahnu vysoké systémové koncentrácie. Ak sa Bramitob používa počas

gravidity, alebo ak pacientka otehotnie počas používania Bramitobu, musí byť informovaná o možnom

riziku pre plod.

Laktácia

Systémový tobramycín sa vylučuje do materského mlieka. Nie je známe, či podanie inhalačného tobramycínu vedie k sérovým koncentráciam dostatočne vysokým na to, aby sa tobramycín zistil v materskom mlieku. Vzhľadom k potenciálnemu riziku ototoxicity a nefrotoxicity tobramycínu u

dojčiat sa má rozhodnúť, či ukončiť dojčenie alebo prerušiť liečbu Bramitobom.

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Na základe hlásených nežiaducich účinkov sa dá predpokladať, že tobramycín pravdepodobne

neovplyvňuje schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Napriek tomu majú byť pacienti, ktorí sa chystajú viesť vozidlo alebo obsluhovať stroje, upozornení na to, že sa u nich môže vyskytnúť závrat a/alebo vertigo.

Najčastejšie nežiaduce účinky v kontrolovaných klinických štúdiách (4) a v nekontrolovaných

klinických štúdiách (1) s Bramitobom (565 liečených pacientov) boli nežiaduce účinky na dýchaciu sústavu (kašeľ a dysfónia).

Nežiaduce účinky hlásené v klinických štúdiách (pozri nižšie) sú klasifikované ako:

časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1 000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1000); veľmi zriedkavé (<1/10 000); neznáme (frekvencia sa nedá odhadnúť z dostupných údajov).

V kontrolovaných klinických skúšaniach s ostatnými nebulizovanými liekmi, ktoré obsahujú tobramycín, boli jediné nežiaduce účinky dysfónia a tinitus iba signifikatne viac hlásené u pacientov liečených tobramycínom, (13 % tobramycín vs. 7 % kontrola) a (3 % tobramycín vs. 0 % kontrola). Príhody tinitu boli prechodné, vymizli bez prerušenia liečby tobramycínom a neboli spájané s trvalou stratou sluchu pri audiometrickom testovaní. Riziko tinitu sa nezvyšovalo pri opakovanej liečbe u pacientov s tobramycínom.

Ďalšie nežiaduce účinky, z ktorých niektoré sú častým následkom základného ochorenia, ale pri ktorých príčinná súvislosť s tobramycínom nemôže byť vylúčená sú: zmena sfarbenia spúta, infekcie respiračného traktu, myalgia, polypy v nose a zápal stredného ucha.

Okrem toho v kumulatívnych postmarketingových údajoch s nebulizovanými liekmi s obsahom tobramycínu sa uvádzajú nasledujúce nežiaduce účinky (frekvencia a klasifikácia je uvedená hore):

V otvorenej štúdií a z postmarketingových skúseností sa u niektorých pacientov pri dlhodobej

predchádzajúcej liečbe alebo súbežnom používaní intravenóznych aminoglykozidov vyskytla strata sluchu (pozri 4.4).

Parenterálne aminoglykozidy sa spájajú s precitlivenosťou, ototoxicitou a nefrotoxicitou (pozri časť

4.3 Kontraindikácie a časť 4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Príznaky

Inhalačné podávanie má za následok nízku systémovú biologickú dostupnosť tobramycínu. Príznaky

predávkovania aerosólom môžu zahŕňať ťažké zachrípnutie.

V prípade náhodného požitia Bramitobu je toxicita nepravdepodobná, keďže tobramycín sa slabo vstrebáva z nepoškodeného gastrointestinálneho traktu.

V prípade neúmyselného intravenózneho podania Bramitobu sa môžu vyskytnúť príznaky a symptómy predávkovania parenterálnym tobramycínom, ako sú závrat, tinitus, vertigo, nedoslýchavosť, dýchacie ťažkosti a/alebo neuromuskulárna blokáda a porucha funkcie obličiek.

Liečba

Akútna toxicita sa má liečiť okamžitým vysadením Bramitobu a majú sa vykonať základné testy

funkcie obličiek. Pri sledovaní predávkovania môžu byť nápomocné sérové koncentrácie tobramycínu. V prípade akéhokoľvek predávkovania sa musí zvážiť možnosť liekových interakcií so zhoršeným vylučovaním Bramitobu alebo ďalších liekov.