Jinarc je indikovaný na spomalenie postupu rozvoja cýst a obličkovej nedostatočnosti pri autozomálnom dominantnom polycystickom ochorení obličiek (autosomal dominant polycystic kidney disease, ADPKD) u dospelých pacientov s chronickým ochorením obličiek (chronic kidney disease,

CKD) v štádiu 1 až 4 na začiatku liečby, ak existujú dôkazy o rýchlom postupe ochorenia (pozri časť 5.1).

Liečba tolvaptánom sa musí začať a monitorovať pod dohľadom lekárov s odbornými poznatkami o liečbe ADPKD, ktorí plne rozumejú rizikám liečby tolvaptánom vrátane pečeňovej toxicity

a požiadaviek na monitorovanie (pozri časť 4.4). Dávkovanie

Jinarc sa má podávať dvakrát denne v režime delenej dávky 45 mg + 15 mg, 60 mg + 30 mg alebo

90 mg + 30 mg. Ranná dávka sa má užiť aspoň 30 minút pred ranným jedlom. Druhú dennú dávku možno užiť s jedlom alebo bez jedla. Celková denná dávka v týchto režimoch delenej dávky je 60 mg, 90 mg alebo 120 mg.

Titrácia dávky

Počiatočná dávka je 60 mg tolvaptánu denne v režime delenej dávky 45 mg + 15 mg (45 mg sa užije po prebudení pred ranným jedlom a 15 mg o 8 hodín neskôr). V prípade tolerancie sa počiatočná dávka má titrovať smerom nahor na režim delenej dávky 90 mg tolvaptánu (60 mg + 30 mg) denne a potom na cieľový režim delenej dávky 120 mg tolvaptánu (90 mg + 30 mg) denne s aspoň týždňovými intervalmi medzi titráciami. Titrácia dávky sa musí vykonávať opatrne, aby sa predišlo zlej tolerancii vysokých dávok v prípade príliš rýchlej titrácie nahor. V závislosti od tolerancie sa dávky pacientov môžu titrovať aj nadol na nižšie dávky. Pacienti sa musia udržiavať na najvyššej tolerovanej dávke tolvaptánu.

Cieľom titrácie dávky je čo najúplnejšie a najtrvalejšie zablokovať pôsobenie vazopresínu na obličkový receptor V2 pri zachovaní prijateľnej rovnováhy tekutín (pozri časť 4.4).

Odporúča sa merať osmolalitu moču, pomocou ktorej sa monitoruje primeranosť inhibície vazopresínu. Má sa zvážiť pravidelné meranie osmolality plazmy alebo hladiny sodíka v sére (na výpočet osmolarity plazmy) a/alebo telesnej hmotnosti s cieľom monitorovať riziko dehydratácie v dôsledku účinkov tolvaptánu na zvýšenie vylučovania vody v prípade, že pacient neprijíma dostatočné množstvo vody.

Bezpečnosť a účinnosť Jinarcu v štádiu 5 CKD neboli skúmané, preto sa má liečba tolvaptánom ukončiť, ak obličková nedostatočnosť pokročí do štádia 5 CKD (pozri časť 4.4).

V prípade obmedzenia schopnosti piť alebo dostupnosti vody sa liečba musí prerušiť (pozri časť 4.4).

Tolvaptán sa nesmie užívať s grapefruitovou šťavou (pozri časť 4.5). Pacienti musia byť poučení, aby pili dostatočné množstvo vody alebo iných vodných tekutín (pozri časť 4.4).

Úprava dávkovania u pacientov užívajúcich silné inhibítory CYP3A

U pacientov užívajúcich silné inhibítory CYP3A (pozri časť 4.5) sa dávky tolvaptánu musia znížiť takto:

Úprava dávkovania u pacientov užívajúcich stredne silné inhibítory CYP3A

U pacientov užívajúcich stredné silné inhibítory CYP3A sa dávky tolvaptánu musia znížiť takto:

Ďalšie zníženie treba zvážiť v prípade, že pacienti netolerujú znížené dávky tolvaptánu. Špeciálne populácie

Staršia populácia

Vyšší vek nemá žiadny vplyv na koncentráciu tolvaptánu v plazme. K dispozícii sú obmedzené údaje o bezpečnosti a účinnosti tolvaptánu u pacientov s ADPKD starších ako 55 rokov (pozri časť 5.1).

Porucha funkcie obličiek

Tolvaptán je kontraindikovaný u anurických pacientov (pozri časť 4.3). U pacientov s poruchou funkcie obličiek sa úprava dávky nevyžaduje.

Neuskutočnili sa žiadne klinické skúšania u účastníkov s rýchlosťou glomerulárnej filtrácie

< 10 ml/min., ani u pacientov podstupujúcich dialýzu. Riziko poškodenia pečene u pacientov

so závažne zníženou funkciou obličiek (t. j. odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie (eGFR) < 20) môže byť zvýšené. Títo pacienti sa majú pozorne monitorovať na pečeňovú toxicitu. Údaje

o pacientoch v počiatočnom štádiu 4 CKD sú obmedzenejšie ako údaje o pacientoch v štádiu 1, 2 alebo 3 (pozri časť 5.1). K dispozícii sú obmedzené údaje o pacientoch v neskorom štádiu 4 CKD (eGFR < 25 ml/min/1,73 m²). K dispozícii nie sú žiadne údaje o pacientoch v štádiu 5 CKD. Liečbu tolvaptánom je potrebné ukončiť, ak renálna insuficiencia pokročí do štádia 5 CKD (pozri časť 4.4).

Porucha funkcie pečene

U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene sa musia starostlivo zvážiť prínosy a riziká liečby Jinarcom. Liečba pacientov sa musí starostlivo riadiť a musia sa pravidelne monitorovať pečeňové enzýmy (pozri časť 4.4).Jinarc je kontraindikovaný u pacientov, ktorí majú pred začatím liečby zvýšenú hladinu pečeňových enzýmov a/alebo prejavy alebo príznaky poškodenia pečene spĺňajúce požiadavky na trvalé ukončenie liečby tolvaptánom (pozri časti 4.3 a 4.4).U pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie pečene (triedy A a B podľa Child-Pughovej klasifikácie) nie je potrebná žiadna úprava dávky.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť tolvaptánu u detí a dospievajúcich nebola doteraz stanovená. K dispozícii nie sú žiadne údaje. Použitie tolvaptánu v pediatrickej vekovej skupine sa neodporúča.

Spôsob podávania

Perorálne použitie.

Tablety sa musia prehltnúť bez žuvania a zapiť pohárom vody.

• Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1alebo na benzazepín alebo deriváty benzazepínu (pozri časť 4.4).

• Zvýšená hladina pečeňových enzýmov a/alebo prejavy alebo príznaky poškodenia pečene pred začatím liečby, ktoré spĺňajú požiadavky na trvalé ukončenie liečby tolvaptánom (pozri

  časť 4.4).

• Anúria.

• Deplécia objemu.

• Hypernatrémia.

• Pacienti, ktorí nevnímajú smäd alebo naň nereagujú.

• Gravidita (pozri časť 4.6).

• Laktácia (pozri časť 4.6).

Idiosynkratická pečeňová toxicita

Tolvaptán bol spájaný s idiosynkratickým zvýšením hladiny alanínaminotransferázy (ALT)

a aspartátaminotransferázy (AST) v krvi s občasnými prípadmi súčasného zvýšenia hladiny celkového bilirubínu (BT).

Po uvedení lieku na trh bolo pri používaní tolvaptánu u ADPKD hlásené akútne zlyhanie pečene vyžadujúce transplantáciu pečene.

V dvojito zaslepenom placebom kontrolovanom skúšaní u pacientov s ADPKD bolo obdobie nástupu hepatocelulárneho poškodenia (na základe zvýšenia hladiny ALT > 3 × ULN) do 3 až 14 mesiacov od začiatku liečby a toto zvýšenie bolo vratné s návratom hladiny ALT na úroveň < 3 × ULN v priebehu 1 až 4 mesiacov. Hoci tieto súčasné zvýšenia boli v prípade rýchleho ukončenia liečby tolvaptánom vratné, predstavujú potenciál závažného poškodenia pečene. Podobné zmeny v prípade iných liekov boli spojené s potenciálom spôsobiť nevratné a potenciálne život ohrozujúce poškodenie pečene (pozri časť 4.8).

Na zmiernenie rizika závažného a/alebo nevratného poškodenia pečene sa pred začatím liečby Jinarcom vyžadujú krvné testy na pečeňové transaminázy a bilirubín, v ktorých sa má pokračovať v mesačných intervaloch počas 18 mesiacov a potom v pravidelných 3-mesačných intervaloch.

Odporúča sa súbežné monitorovanie príznakov, ktoré môžu nasvedčovať poškodeniu pečene (ako sú únava, anorexia, nauzea, nepohodlie v pravej hornej časti brucha, vracanie, horúčka, vyrážka, pruritus, tmavý moč alebo žltačka).

Ak má pacient pred začatím liečby abnormálnu hladinu ALT, AST alebo BT, ktorá spĺňa kritériá na trvalé ukončenie (pozri ďalej), použitie tolvaptánu je kontraindikované (pozri časť 4.3). V prípade abnormálnej východiskovej úrovne nižšej ako hranica pre trvalé ukončenie možno liečbu začať iba

Predpisujúci lekári musia v plnej miere dodržiavať nevyhnutné bezpečnostné opatrenia uvedené ďalej.

vtedy, keď potenciálny prínos liečby prevažuje nad možnými rizikami, a testy funkcie pečene sa musia vykonávať vo zvýšenej frekvencii. Odporúča sa získať vyjadrenie hepatológa.

Počas prvých 18 mesiacov liečby možno Jinarc podávať iba pacientom, u ktorých lekár zistil, že funkcia pečene umožňuje nepretržitú liečbu.

V prípade nástupu príznakov alebo prejavov zodpovedajúcich poškodeniu pečene, alebo ak sa počas liečby zistí klinicky významný abnormálny nárast hladiny ALT alebo AST, sa podávanie Jinarcu musí okamžite prerušiť a čo najskôr sa musia znova vykonať testy vrátane ALT, AST, BT a alkalickej fosfatázy (AP) (ideálne do 48 hodín až 72 hodín). Testovanie musí pokračovať v zvýšenej frekvencii, kým sa príznaky/prejavy/laboratórne abnormality neustália alebo kým nezmiznú. Potom možno znova začať liečbu Jinarcom.

Podľa súčasnej klinickej praxe sa liečba Jinarcom má prerušiť, ak sa potvrdia trvalo zvýšené alebo zvyšujúce sa hladiny transamináz, a natrvalo ukončiť, ak pretrváva výrazné zvýšenie týchto hladín a/alebo klinické príznaky poškodenia pečene.

Hodnoty, pri ktorých sa odporúča trvalé ukončenie liečby:

• ALT alebo AST > 8-násobok ULN,

• ALT alebo AST > 5-násobok ULN počas viac ako 2 týždňov,

• ALT alebo AST > 3-násobok ULN a (BT > 2-násobok ULN alebo medzinárodný normalizovaný pomer [INR] > 1,5),

• ALT alebo AST > 3-násobok ULN s pretrvávajúcimi príznakmi poškodenia pečene uvedenými vyššie.

  Ak hladiny ALT a AST zostanú na úrovni nižšej ako 3-násobok ULN, s liečbou Jinarcom sa môže

  s opatrnosťou znova začať pri rovnakej alebo nižšej dávke s častým monitorovaním, pretože sa zdá, že hladiny transamináz sa počas pokračujúcej liečby u niektorých pacientov ustália.

  Prístup k vode

  Tolvaptán môže spôsobiť nežiaduce reakcie súvisiace so stratou vody, ako je smäd, polyúria, noktúria a polakizúria (pozri časť 4.8). Pacienti preto musia mať prístup k vode (alebo iným vodným tekutinám) a musia byť schopní vypiť dostatočné množstvo týchto tekutín (pozri časť 4.2). Pacienti musia byť poučení, aby pili vodu alebo iné vodné tekutiny pri prvom náznaku smädu, aby predišli nadmernému smädu alebo dehydratácii.

  Pacienti navyše musia vypiť 1 až 2 poháre tekutiny pred spaním bez ohľadu na vnímaný smäd

  a dopĺňať tekutiny cez noc pri každej epizóde noktúrie. Dehydratácia

  U pacientov užívajúcich tolvaptán sa musí monitorovať stav objemu, lebo liečba tolvaptánom môže viesť k závažnej dehydratácii, ktorá predstavuje rizikový faktor dysfunkcie obličiek. Odporúča sa presné monitorovanie telesnej hmotnosti. Postupujúci úbytok telesnej hmotnosti môže byť včasným prejavom progresívnej dehydratácie. Ak je dehydratácia zjavná, prijmite vhodné opatrenia, ktoré môžu zahŕňať prerušenie alebo zníženie dávky tolvaptánu a zvýšenie príjmu tekutín. Osobitná pozornosť sa musí venovať pacientom s ochoreniami, ktoré narušujú primeraný príjem tekutín, alebo pacientom, ktorým hrozí zvýšené riziko straty vody, napr. v prípade vracania alebo hnačky.

  Upchatie močového výstupu

  Musí sa zabezpečiť priechodnosť močového výstupu. Pacientom s čiastočným upchatím močového výstupu, napríklad pacientom s hypertrofiou prostaty alebo poruchou močenia, hrozí zvýšené riziko rozvoja akútnej retencie.

  Rovnováha tekutín a elektrolytov

  U všetkých pacientov sa musí monitorovať stav tekutín a elektrolytov. Podávanie tolvaptánu vyvoláva výdatné vylučovanie vody a môže spôsobiť dehydratáciu a zvýšenie hladiny sodíka v sére (pozri

  časť 4.8) a je kontraindikované u pacientov s hypernatrémiou (pozri časť 4.3). Pred začatím a po začatí užívania tolvaptánu je preto nutné vyhodnotiť hladinu kreatinínu v sére, hladinu elektrolytov

  a príznaky nerovnováhy elektrolytov (napr. závraty, mdloby, palpitácie, zmätenosť, slabosť, nestabilita chôdze, hyperreflexia, záchvaty, kóma) na účely monitorovania dehydratácie.

  Počas dlhodobej liečby sa elektrolyty musia monitorovať aspoň každé tri mesiace. Abnormality hladiny sodíka v sére

  Pred začatím liečby tolvaptánom sa musia odstrániť prípadné existujúce abnormality hladiny sodíka (hyponatrémia alebo hypernatrémia).

  Anafylaxia

  V rámci skúseností po uvedení na trh sa po podaní tolvaptánu veľmi zriedkavo hlásila anafylaxia (vrátane anafylaktického šoku a generalizovanej vyrážky). Tento druh reakcie sa vyskytol po prvom podaní tolvaptánu. Pacientov je potrebné počas liečby dôkladne sledovať. U pacientov so známymi reakciami z precitlivenosti na benzazepín alebo deriváty benzazepínu (napr. benazepril, konivaptán, fenoldopam mesylát alebo mirtazapín) môže existovať riziko reakcie z precitlivenosti na tolvaptán (pozri časť 4.3).

  Ak sa vyskytne anafylaktická reakcia alebo iné závažné alergické reakcie, podávanie tolvaptánu sa musí ihneď ukončiť a musí sa začať vhodná liečba. Keďže precitlivelosť je kontraindikovaná (pozri časť 4.3), po anafylaktickej reakcii alebo iných závažných alergických reakciách sa už liečba nikdy nesmie znova začať.

  Diabetes mellitus

  U diabetických pacientov so zvýšenou koncentráciou glukózy (napr. viac ako 300 mg/dl) sa môže vyskytnúť pseudohyponatrémia. Tento stav sa musí vylúčiť pred začiatkom liečby tolvaptánom i počas nej.

  Tolvaptán môže spôsobiť hyperglykémiu (pozri časť 4.8). Diabetickí pacienti sa preto musia liečiť tolvaptánom so zvýšenou opatrnosťou. Platí to najmä pre pacientov s nedostatočne kontrolovaným diabetom typu II.

  Zvýšenie hladiny kyseliny močovej

  Zníženie klírensu kyseliny močovej obličkami je známym účinkom tolvaptánu. V dvojito zaslepenom placebom kontrolovanom skúšaní u pacientov s ADPKD bolo hlásené potenciálne klinicky významné zvýšenie hladiny kyseliny močovej (viac ako 10 mg/dl) s vyšším výskytom u pacientov liečených tolvaptánom (6,2 %) v porovnaní s pacientmi liečenými placebom (1,7 %). Dna bola ako nežiaduca reakcia hlásená častejšie u pacientov liečených tolvaptánom (28/961, 2,9 %) ako u pacientov dostávajúcich placebo (7/483, 1,4 %). V dvojito zaslepenom placebom kontrolovanom skúšaní sa navyše pozorovalo zvýšené používanie alopurinolu a iných liekov slúžiacich na liečbu dny. Účinky na hladinu kyseliny močovej v sére možno pripísať vratným zmenám hemodynamiky obličiek, ktoré sa vyskytujú v reakcii na účinky tolvaptánu na osmolalitu moču a môžu byť klinicky významné. Epizódy zvýšenej hladiny kyseliny močovej a/alebo dny v dvojito zaslepenom placebom kontrolovanom skúšaní však neboli závažné a neviedli k ukončeniu liečby. Koncentrácia kyseliny močovej sa má vyhodnotiť pred začatím liečby Jinarcom a podľa potreby počas liečby na základe príznakov.

  Vplyv tolvaptánu na rýchlosť glomerulárnej filtrácie

  V skúšaniach s pacientmi s ADPKD sa na začiatku liečby tolvaptánom pozorovalo vratné zníženie rýchlosti glomerulárnej filtrácie.

  Chronické ochorenie obličiek

  K dispozícii sú obmedzené údaje o bezpečnosti a účinnosti Jinarcu u pacientov v neskoršom štádiu 4 CKD (eGFR < 25 ml/min/1,73 m²). K dispozícii nie sú žiadne údaje o pacientoch v štádiu 5 CKD. Liečbu tolvaptánom je potrebné ukončiť, ak renálna insuficiencia pokročí do štádia 5 CKD.

  Laktóza

  Jinarc obsahuje laktózu ako pomocnú látku. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.

Účinok iných liekov na farmakokinetiku tolvaptánu

Inhibítory CYP3A

Súčasné užívanie liekov, ktoré sú stredne silné inhibítory CYP3A (napr. amprenavir, aprepitant, atazanavir, ciprofloxacín, krizotinib, darunavir/ritonavir, diltiazem, erytromycín, flukonazol, fosamprenavir, imatinib, verapamil) alebo silné inhibítory CYP3A (napr. itrakonazol, ketokonazol, ritonavir, klaritromycín) zvyšuje expozíciu tolvaptánu.

Spoločné podávanie tolvaptánu a ketokonazolu viedlo k zvýšeniu plochy pod krivkou koncentrácie tolvaptánu v čase (AUC) o 440 % a k zvýšeniu maximálnej pozorovanej koncentrácie tolvaptánu

v plazme (C^max) o 248 %.

Súbežné podávanie tolvaptánu a flukonazolu, stredne silného inhibítora CYP3A, spôsobilo nárast AUC tolvaptánu o 200 % a nárast C^maxtolvaptánu o 80 %.

Spoločné podávanie tolvaptánu a grapefruitovej šťavy, ktorá je stredne silný až silný inhibítor CYP3A, viedlo k zdvojnásobeniu vrcholovej koncentrácie tolvaptánu (C^max).

U pacientov užívajúcich stredne silné alebo silné inhibítory CYP3A sa odporúča znížiť dávku tolvaptánu (pozri časť 4.2). Liečba pacientov užívajúcich stredne silné alebo silné inhibítory CYP3A sa musí riadiť so zvýšenou opatrnosťou, najmä ak sa inhibítory užívajú častejšie ako raz denne.

Induktory CYP3A

Súčasné užívanie liekov, ktoré sú silné induktory CYP3A (napr. rifampicín), zníži expozíciu

a účinnosť tolvaptánu. Spoločné podávanie tolvaptánu a rifampicínu znižuje hodnoty C^max a AUC tolvaptánu o približne 85 %. Preto je potrebné vyhnúť sa súčasnému podávaniu tolvaptánu so silnými induktormi CYP3A (ako sú rifampicín, rifabutín, rifapentín, fenytoín, karbamazepín a ľubovník bodkovaný).

Spoločné podávanie s liekmi, ktoré zvyšujú koncentráciu sodíka v sére

Nie sú žiadne skúsenosti z kontrolovaných klinických skúšaní so súčasným užívaním tolvaptánu

a hypertonického roztoku chloridu sodného, perorálnych liekov s obsahom sodíka a liekov, ktoré zvyšujú koncentráciu sodíka v sére. Lieky s vysokým obsahom sodíka, napríklad šumivé analgetické prípravky a niektoré lieky obsahujúce sodík na liečbu dyspepsie, môžu takisto zvýšiť koncentráciu

sodíka v sére. Súčasné užívanie tolvaptánu s liekmi, ktoré zvyšujú koncentráciu sodíka v sére, môže mať za následok vyššie riziko rozvoja hypernatrémie (pozri časť 4.4), a preto sa neodporúča.

Diuretiká

Tolvaptán sa podrobne neskúmal u pacientov s ADPKD pri podávaní v kombinácii s diuretikami. Aj keď sa nezdá, že súčasné užívanie tolvaptánu so slučkovými a tiazidovými diuretikami má synergický alebo aditívny účinok, každá zo skupín týchto látok má potenciál spôsobiť závažnú dehydratáciu, ktorá je rizikovým faktorom dysfunkcie obličiek. V prípade zjavnej dehydratácie alebo dysfunkcie obličiek sa musia prijať vhodné opatrenia, ktoré môžu zahŕňať prerušenie liečby alebo zníženie dávky tolvaptánu a/alebo diuretík a zvýšenie príjmu tekutín. Musia sa vyhodnotiť a odstrániť aj ďalšie možné príčiny dysfunkcie obličiek alebo dehydratácie.

Vplyv tolvaptánu na farmakokinetiku iných liekov

Substráty CYP3A

U zdravých ľudí nemal tolvaptán, ktorý je substrátom CYP3A, žiadny vplyv na koncentrácie niektorých ďalších substrátov CYP3A v plazme (napr. warfarínu alebo amiodarónu). Tolvaptán zvýšil hladinu lovastatínu v plazme 1,3-násobne až 1,5-násobne. Hoci toto zvýšenie nemá klinický význam, nasvedčuje tomu, že tolvaptán môže potenciálne zvýšiť expozíciu substrátom CYP3A4.

Substráty transportérov

Substráty P-glykoproteínu: V štúdiách in vitro sa ukázalo, že tolvaptán je substrát a kompetitívny inhibítor P-glykoproteínu (P-gp). Koncentrácie digoxínu v rovnovážnom stave sa zvýšili (1,3-násobne pre maximálnu pozorovanú koncentráciu v plazme [C^max] a 1,2-násobne pre plochu pod krivkou koncentrácie v čase v priebehu intervalu dávkovania [AUC^τ]), keď sa digoxín podával súbežne

s opakovanými dávkami tolvaptánu 60 mg raz denne. U pacientov užívajúcich digoxín alebo iné úzko špecifické terapeutické substráty P-gp (napr. dabigatrán) sa preto liečba tolvaptánom musí riadiť so zvýšenou opatrnosťou a musia sa vyhodnotiť nadmerné účinky.

OATP1B1/OAT3/BCRP a OCT1: V štúdiách in vitro sa ukázalo, že tolvaptán alebo jeho oxo-maslový metabolit môže mať potenciál inhibovať transportéry OATP1B1, OAT3, BCRP a OCT1. Súbežné podávanie tolvaptánu (90 mg) s rosuvastatínom (5 mg), substrátom BCRP, zvýšilo C^max rosuvastatínu o 54 % a AUC^t o 69 %. Ak sa súbežne s tolvaptánom podávajú substráty BCRP (napr. sulfasalazín), liečba pacientov sa musí riadiť so zvýšenou opatrnosťou a musia sa vyhodnotiť nadmerné účinky týchto liekov.

Podávanie rosuvastatínu (substrát OATP1B1) alebo furosemidu (substrát OAT3) zdravým osobám so zvýšenými plazmatickými koncentráciami metabolitu kyseliny oxo-maslovej (inhibítor OATP1B1

a OAT3) neviedlo k významnej zmene farmakokinetiky rosuvastatínu ani furosamidu. Statíny bežne používané v pivotnom skúšaní fázy 3 s tolvaptánom (napr.

rosuvastatín a pitavastatín) sú substráty OATP1B1 alebo OATP1B3, v tomto pivotnom skúšaní fázy

3 s tolvaptánom sa však nepozoroval žiadny rozdiel v profile nežiaducich udalostí u pacientov s ADPKD.

Ak sa súbežne s tolvaptánom podávajú substráty OCT1 (napr. metformín), liečba pacientov sa musí riadiť so zvýšenou opatrnosťou a musia sa vyhodnotiť nadmerné účinky týchto liekov.

Diuretiká alebo nediuretické lieky proti vysokému krvnému tlaku

V skúšaniach s pacientmi s ADPKD sa bežne nemeral krvný tlak v stoji. Nemožno preto vylúčiť riziko ortostatickej/posturálnej hypotenzie v dôsledku farmakodynamickej interakcie s tolvaptánom.

Spoločné podávanie s analógmi vazopresínu

Okrem toho, že tolvaptán spôsobuje vylučovanie vody obličkami, je schopný blokovať receptory vazopresínu V2 v cievach, ktoré sa podieľajú na uvoľňovaní koagulačných faktorov (napr. von Willebrandovho faktora) z endotelových buniek. Preto u pacientov, ktorým sa podávajú analógy

vazopresínu, napr. dezmopresín, na prevenciu alebo kontrolu krvácania, môže byť účinok týchto analógov oslabený, ak sa podávajú spoločne s tolvaptánom. Neodporúča sa podávať Jinarc s analógmi vazopresínu.

Fajčenie a alkohol

Údaje zo skúšaní s pacientmi s ADPKD týkajúce sa fajčenia alebo požívania alkoholu v anamnéze sú príliš obmedzené na to, aby sa dali určiť možné interakcie fajčenia alebo alkoholu s účinnosťou

a bezpečnosťou liečby ADPKD tolvaptánom.

Gravidita

Údaje o použití tolvaptánu u gravidných žien nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Jinarc sa neodporúča užívať u žien vo fertilnom veku nepoužívajúcich antikoncepciu.

Jinarc je kontraindikovaný počas gravidity (pozri 4.3). Dojčenie

Nie je známe, či sa tolvaptán vylučuje do ľudského mlieka. Štúdie na potkanoch preukázali vylučovanie tolvaptánu do mlieka. Riziko u novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené. Jinarc je kontraindikovaný počas laktácie (pozri časť 4.3).

Fertilita

Štúdie na zvieratách preukázali účinky na fertilitu (pozri časť 5.3). Potenciálne riziko pre ľudí nie je známe.

Jinarc má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov je potrebné vziať do úvahy, že občas sa môžu vyskytnúť závraty, asténia alebo únava.

Súhrn bezpečnostného profilu

Farmakodynamicky predvídateľné a najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie sú smäd, polyúria, noktúria, a polakizúria, ktoré sa vyskytujú približne u 55 %, 38 %, 29 %, resp. 23 % pacientov v uvedenom poradí. Tolvaptán bol navyše spájaný s idiosynkratickým zvýšením hladiny

alanínaminotransferázy (ALT, 4,4 %) a aspartátaminotransferázy (AST, 3,1 %) v krvi s občasnými prípadmi súčasného zvýšenia hladiny celkového bilirubínu (BT, 0,2 %).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Výskyt nežiaducich reakcií lieku (ADR, z angl. adverse drug reactions) spojených s liečbou tolvaptánom je uvedený v tabuľke nižšie. Tabuľka vychádza z nežiaducich reakcií hlásených počas klinických skúšaní a/alebo po uvedení na trh.

Všetky nežiaduce reakcie lieku sú zoradené podľa triedy orgánových systémov a frekvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až

< 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov). Pri každej frekvencii výskytu sú nežiaduce reakcie zoradené podľa klesajúcej závažnosti.

Frekvenciu výskytu nežiaducich reakcií hlásených po uvedení na trh nie je možné určiť, pretože pochádzajú zo spontánnych hlásení. Frekvencia výskytu týchto nežiaducich reakcií je následne klasifikovaná ako „neznáma“.

1 pozorované po uvedení tolvaptánu na trh pri ADPKD. Bola potrebná transplantácia pečene. Opis vybraných nežiaducich reakcií

Laboratórne výsledky

Zvýšenie (> 3 × horná hranica normálu [upper limit of normal, ULN]) hladiny ALT sa pozorovalo

u 4,4 % (42/958) pacientov liečených tolvaptánom a u 1,0 % (5/484) pacientov dostávajúcich placebo, kým zvýšenie (> 3 × ULN) hladiny AST sa pozorovalo u 3,1 % (30/958) pacientov liečených tolvaptánom a u 0,8 % (4/484) pacientov dostávajúcich placebo pri dvojito zaslepenom placebom kontrolovanom skúšaní u pacientov s ADPKD. U dvoch (2/957, 0,2 %) z týchto pacientov liečených tolvaptánom a u tretieho pacienta z rozšíreného otvoreného skúšania došlo k zvýšeniu hladiny pečeňových enzýmov (> 3 × ULN) za súčasného zvýšenia hladiny BT (> 2 × ULN).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Jednorazové perorálne dávky do 480 mg (4-násobok maximálnej odporúčanej dennej dávky)

a opakované dávky do 300 mg raz denne počas 5 dní boli v skúšaniach so zdravými účastníkmi dobre tolerované. Neexistuje žiadne špecifické antidotum proti intoxikácii tolvaptánom. Možno očakávať, že prejavy a príznaky akútneho predávkovania budú zodpovedať nadmernému farmakologickému účinku: zvýšenie koncentrácie sodíka v sére, polyúria, smäd a dehydratácia/hypovolémia.

U potkanov a psov sa po jednorazovej perorálnej dávke 2 000 mg/kg (maximálna možná dávka) nepozorovala žiadna úmrtnosť. U myší bola jednorazová perorálna dávka 2 000 mg/kg smrteľná, pričom medzi príznaky toxicity u postihnutých myší patrilo zníženie pohybovej aktivity, potácanie, tras a hypotermia.

U pacientov s podozrením na predávkovanie tolvaptánom sa odporúča vyhodnotiť vitálne funkcie, koncentrácie elektrolytov, EKG a stav tekutín. Vhodná náhrada vody a/alebo elektrolytov musí pokračovať, až kým vylučovanie vody nepoľaví. Dialýza nemusí byť účinná na odstránenie tolvaptánu vzhľadom na jeho vysokú väzbovú afinitu k ľudskému plazmatickému proteínu (> 98 %).