Imuran 25 mg Filmom obalená tableta

Imuran sa používa ako antimetabolit s imunosupresívnym účinkom buď samostatne alebo častejšie

v kombinácii s inými liečivami (zvyčajne kortikosteroidmi) a ďalšími liečebnými postupmi, ktoré majú vplyv na odpoveď imunitného systému. Liečebný účinok je možné pozorovať až po niekoľkých týždňoch až mesiacoch a môže zahŕňať zníženie dávok kortikosteroidov, čím sa zníži toxický účinok spojený s vysokým dávkovaním a dlhodobým užívaním kortikosteroidov.

Imuran je v kombinácii s kortikosteroidmi a/alebo inými imunosupresívami a liečebnými postupmi indikovaný na zlepšenie prežívania transplantovaných orgánov, ako sú napr. obličky, srdce a pečeň. Taktiež znižuje potrebu podávania kortikosteroidov u príjemcov transplantovanej obličky.

Imuran sa používa na liečbu stredne závažného až závažného zápalového ochorenia čriev (inflammatory bowel disease, IBD; Crohnova choroba alebo ulcerózna kolitída) u pacientov, u ktorých sa vyžaduje liečba kortikosteroidmi, u pacientov, ktorí nemôžu tolerovať liečbu kortikosteroidmi alebo u pacientov, ktorých ochorenie nereaguje na inú štandardnú liečbu prvej línie.

Imuran sa používa buď samostatne alebo častejšie v kombinácii s kortikosteroidmi a/alebo inými

liečivami a liečebnými postupmi u pacientov trpiacich nasledujúcimi ochoreniami:

• závažná reumatoidná artritída,

• systémový lupus erythematosus,

• dermatomyozitída a polymyozitída,

• autoimunitná chronická aktívna hepatitída,

• pemphigus vulgaris,

• polyarteritis nodosa,

• autoimunitná hemolytická anémia,

• chronická refraktérna idiopatická trombocytopenická purpura.

Použitie Imuranu často umožní zníženie dávok kortikosteroidov alebo až ich úplné vysadenie.

Dávkovanie

Transplantácia

• Dospelí

  V závislosti od použitého imunosupresívneho režimu sa môže v prvý deň liečby perorálne podať dávka až do 5 mg/kg telesnej hmotnosti/deň.

  Udržiavacia dávka sa má pohybovať v rozmedzí od 1 – 4 mg/kg telesnej hmotnosti/deň a musí sa upraviť v súlade s klinickými požiadavkami a hematologickou znášanlivosťou.

  Dôkazy naznačujú, že liečba Imuranom sa má kvôli riziku odmietnutia transplantátu udržiavať neobmedzene dlhú dobu dokonca aj v prípade, ak sú potrebné len nízke dávky.

  Ostatné indikácie

• Dospelí

  Vo všeobecnosti sa odporúča úvodná dávka od 1 – 3 mg/kg telesnej hmotnosti/deň a v závislosti od klinickej odpovede (ktorá nemusí byť evidentná počas týždňov alebo mesiacov) a hematologickej

  znášanlivosti sa má v rámci tohto limitu upraviť.

  Ak je terapeutická odpoveď evidentná, má sa zvážiť zníženie udržiavacej dávky na najnižšiu hladinu, ktorá je kompatibilná s udržaním tejto odpovede. Ak sa zdravotný stav pacienta v priebehu troch mesiacov nezlepší, má sa zvážiť vysadenie Imuranu. U pacientov so zápalovým ochorením čriev (IBD) sa však má zvážiť dĺžka trvania liečby minimálne dvanásť mesiacov, pretože odpoveď na liečbu sa nemusí klinicky prejaviť tri až štyri mesiace liečby.

  Požadovaná udržiavacia dávka sa môže pohybovať v rozmedzí od menej ako 1 mg/kg telesnej hmotnosti/deň do 3 mg/kg telesnej hmotnosti/deň v závislosti od klinického stavu, ktorý sa lieči a individuálnej reakcie pacienta vrátane hematologickej znášanlivosti.

• Pediatrická populácia

  Transplantácia

  Pozri časť 4.2 - Dospelí - Transplantácia.

  Ostatné indikácie

  Pozri časť 4.2 - Dospelí – Ostatné indikácie.

• Pediatrická populácia s nadváhou

  Deti, ktoré majú nadváhu, môžu vyžadovať dávky na hornej hranici rozsahu dávok, a preto sa

  odporúča dôkladné sledovanie odpovede na liečbu (pozri časť 5.2).

• Starší pacienti

  K dispozícii sú len obmedzené skúsenosti s podávaním Imuranu starším pacientom. Hoci dostupné

  údaje nesvedčia o tom, že výskyt nežiaducich účinkov je u starších pacientov vyšší ako výskyt u iných pacientov liečených Imuranom, odporúča sa, aby sa sledovala funkcia obličiek a pečene, a aby sa

  v prípade poruchy funkcie zvážilo zníženie dávkovania (pozri časť 4.2 – Pacienti s poruchou funkcie

  obličiek alebo pečene).

• Pacienti s poruchou funkcie obličiek alebo pečene

  U pacientov s nedostatočnosťou obličiek a/alebo pečene sa má zvážiť zníženie dávkovania (pozri časť

  4.4).

• Liekové interakcie

  Pri súbežnom podávaní azatioprínu s inhibítormi xantínoxidázy, ako je napr. alopurinol, je nevyhnutné, aby sa podávalo len 25 % zvyčajnej dávky azatioprínu, pretože alopurinol znižuje rýchlosť biotransformácie azatioprínu (pozri časť 4.5).

• Pacienti s deficitom TPMT

  U pacientov s dedičnou nízkou alebo žiadnou aktivitou enzýmu tiopurín-S-metyltransferázy (TPMT) je zvýšené riziko závažnej toxicity azatioprínu pri štandardných dávkach azatioprínu a vo všeobecnosti sa vyžaduje značné zníženie dávky. Optimálna úvodná dávka u pacientov s homozygotným deficitom nebola stanovená (pozri časti 4.4 a 5.2).

  Väčšina pacientov s heterozygotným deficitom TPMT môže znášať odporúčané dávky azatioprínu,

  niektorí však môžu vyžadovať zníženie dávky. K dispozícii sú vyšetrenia na genotyp a fenotyp TPMT

  (pozri časti 4.4 a 5.2).

• Pacienti s variantmi NUDT15

  Pacienti so zdedeným zmutovaným génom NUDT15 sú vystavení zvýšenému riziku závažnej toxicity spôsobenej azatioprínom (pozri časť 4.4). V prípade týchto pacientov je vo všeobecnosti potrebné

  zníženie dávky, a to najmä u tých, ktorí sú homozygotmi variantu NUDT15 (pozri časť 4.4). Pred

  začatím liečby azatioprínom je možné zvážiť genotypové testovanie variantov NUDT15. V každom prípade treba pozorne sledovať krvný obraz.

  Spôsob podávania

  Na perorálne použitie. Imuran sa má užívať aspoň 1 hodinu pred alebo 3 hodiny po jedle alebo mlieku

  (pozri časť 5.2).

Imuran je kontraindikovaný u pacientov so známou precitlivenosťou na azatioprín alebo na

ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. V prípade precitlivenosti na 6-merkaptopurín sa dá predpokladať pravdepodobná precitlivenosť na Imuran, a preto je pri jeho podávaní potrebná zvýšená opatrnosť.

Očkovanie živými vakcínami má potenciál vyvolať infekciu u pacientov s oslabeným imunitným systémom. Preto sa odporúča, aby pacienti nedostávali živé vakcíny počas liečby a minimálne 3 mesiace po ukončení liečby azatioprínom (pozri časť 4.5).

Súbežné podávanie ribavirínu a azatioprínu sa neodporúča. Ribavirín môže znižovať účinnosť

a zvyšovať toxicitu azatioprínu (pozri časť 4.5).

Sledovanie

Pri užívaní Imuranu existujú potenciálne nebezpečenstvá, preto sa má predpisovať iba v prípadoch, ak je u pacienta možné adekvátne sledovanie toxických účinkov počas celej dĺžky trvania liečby.

Osobitná starostlivosť sa má venovať sledovaniu hematologickej odpovede a znižovaniu udržiavacej dávky na minimálnu hladinu potrebnú na klinickú odpoveď.

Pri podávaní vysokých dávok alebo pri závažnom ochorení obličiek a/alebo pečene sa odporúča, aby sa počas prvých ôsmich týždňov liečby vykonal kompletný krvný obraz vrátate počtu trombocytov raz za týždeň alebo častejšie. Frekvencia sledovania krvného obrazu sa v priebehu liečby môže znížiť, ale kompletné vyšetrenie krvného obrazu sa odporúča opakovať raz za mesiac alebo minimálne

v intervaloch, ktoré nepresahujú 3 mesiace.

Pri prvých znakoch abnormálneho poklesu počtov krviniek sa má liečba okamžite prerušiť, pretože počet leukocytov a trombocytov môže po ukončení liečby naďalej klesať.

Pacienti užívajúci Imuran majú byť poučení, aby okamžite hlásili akékoľvek príznaky infekcie,

neočakávanej tvorby modrín alebo krvácania alebo iné prejavy útlmu kostnej drene. Útlm funkcie kostnej drene je reverzibilný, ak sa azatioprín vysadí dostatočne včas.

Azatioprín je hepatotoxický, a preto sa počas liečby majú pravidelne sledovať vyšetrenia funkcie

pečene. Častejšie sledovanie sa môže odporúčať u pacientov s existujúcim ochorením pečene alebo

u pacientov, ktorí dostávajú inú, potenciálne hepatotoxickú liečbu. Boli hlásené prípady necirhotickej portálnej hypertenzie/portosinusoidálneho cievneho ochorenia. Medzi včasné klinické prejavy patria abnormality pečeňových enzýmov, mierna žltačka, trombocytopénia a splenomegália (pozri časť 4.8).

Pacient má byť informovaný o príznakoch poškodenia pečene a poučený o tom, aby okamžite kontaktoval svojho lekára, ak sa tieto príznaky objavia.

Deficit tiopurín-metyltransferázy (TPMT)

Existujú osoby so zdedeným deficitom enzýmu tiopurín-metyltransferázy (TPMT), ktoré môžu byť nezvyčajne citlivé na myelosupresívny účinok azatioprínu a náchylné na rozvoj rapídneho útlmu funkcie kostnej drene po začatí liečby Imuranom. Tento problém sa môže zhoršiť súbežným

podávaním liekov, ktoré inhibujú TPMT, ako je napr. olsalazín, mesalazín alebo sulfasalazín. U osôb užívajúcich 6-merkaptopurín (aktívny metabolit azatioprínu) v kombinácii s inými cytotoxickými

látkami sa tiež hlásila možná súvislosť medzi zníženou aktivitou TPMT a sekundárnou leukémiou

a myelodyspláziou (pozri časť 4.8). Niektoré laboratória ponúkajú vyšetrenie na deficit TPMT, aj keď sa nedokázalo, že tieto vyšetrenia identifikujú všetkých pacientov, ktorým hrozí riziko závažnej toxicity. Z tohto dôvodu je stále nevyhnutné pozorné sledovanie krvného obrazu.

Dávkovanie azatioprínu môže byť potrebné znížiť, ak sa kombinuje s inými liekmi, ktorých primárnou alebo sekundárnou toxicitou je myelosupresia (pozri časť 4.5).

Pacienti s variantom NUDT15

Pacienti so zdedeným zmutovaným génom NUDT15 sú pri konvenčných dávkach liečby tiopurínom vystavení zvýšenému riziku závažnej toxicity spôsobenej azatioprínom, ako je skorá leukopénia

a alopécia. U týchto pacientov je vo všeobecnosti potrebné zníženie dávky, a to najmä u tých, ktorí sú

homozygotmi variantu NUDT15 (pozri časť 4.2). Frekvencia NUDT15 c.415C > T má etnickú variabilitu približne 10 % u osôb pochádzajúcich z východnej Ázie, 4 % u Hispáncov, 0,2 %

u Európanov a 0 % u Afričanov. V každom prípade treba pozorne sledovať krvný obraz.

Karcinogenita

U pacientov, ktorí dostávajú imunosupresívnu liečbu vrátane azatioprínu, existuje zvýšené riziko

vzniku lymfoproliferatívnych porúch a iných malignít, najmä kožných karcinómov (melanómu a iných karcinómov), sarkómov (Kaposiho sarkómu a iných sarkómov) a karcinómu krčka maternice in situ.

Zdá sa, že toto zvýšené riziko súvisí so stupňom a trvaním imunosupresie. Hlásilo sa, že vysadenie imunosupresie môže viesť k čiastočnej regresii lymfoproliferatívnej poruchy.

Liečebný režim obsahujúci viacero imunosupresív (vrátane tiopurínov) sa má preto používať opatrne, pretože by to mohlo viesť k lymfoproliferatívnym poruchám, pričom bolo hlásené, že niektoré poruchy viedli k úmrtiu. Kombinácia viacerých imunosupresív podávaných súbežne zvyšuje riziko

lymfoproliferatívnych porúch súvisiacich s Epsteinovým-Barrovej vírusom (EBV).

Objavili sa hlásenia hepatosplenického lymfómu T-buniek, keď sa azatioprín užíval samostatne alebo v kombinácii s látkami s anti-TNF účinkom alebo inými imunosupresívami. Hoci väčšina hlásených prípadov sa objavila v populácii pacientov so zápalovým ochorením čriev (IBD), zaznamenali sa tiež prípady mimo tejto populácie.

Syndróm aktivácie makrofágov

Syndróm aktivácie makrofágov (MAS) je známa, život ohrozujúca porucha, ktorá sa môže vyvinúť u pacientov s autoimunitnými ochoreniami, najmä so zápalovým ochorením čriev (IBD), čím by sa mohla zvýšiť náchylnosť na vznik tohto ochorenia pri použití azatioprínu. Ak vznikne MAS alebo je

podozrenie na MAS, treba čo najskôr pacienta vyhodnotiť a začať liečbu, pričom liečba azatiprínom sa má ukončiť. Lekári majú venovať pozornosť príznakom infekcie, ako je EBV a cytomegalovírus (CMV), pretože sú to známe spúšťače MAS.

Precitlivenosť

U pacientov, u ktorých je podozrenie na predchádzajúci výskyt reakcie z precitlivenosti na 6-merkaptopurín, sa neodporúča podávať jeho prekurzor azatioprín a opačne. Podávanie azatioprínu je možné v prípade, ak sa u pacienta potvrdila precitlivenosť na 6-merkaptopurín pomocou

alergologických vyšetrení, ale vyšetrenie na azatioprín bolo negatívne. Porucha funkcie obličiek alebo pečene

Počas podávania azatioprínu u pacientov s poruchou funkcie obličiek a/alebo pečene sa odporúča

opatrnosť. U týchto pacientov sa má zvážiť zníženie dávkovania a má sa dôkladne sledovať hematologická odpoveď (pozri časť 4.2).

Leschov-Nyhanov syndróm

Obmedzené údaje naznačujú, že azatioprín nemá žiadny prínos pre pacientov s deficitom hypoxantín-guanín-fosforibozyltransferázy (Leschov-Nyhanov syndróm). Preto sa za predpokladu abnormálneho metabolizmu u týchto pacientov neodporúča, aby títo pacienti dostávali azatioprín.

Mutagenita

U pacientov mužského aj ženského pohlavia, ktorí sa liečili azatioprínom, sa preukázali chromozomálne abnormality. Posúdenie úlohy azatioprínu pri vývoji týchto abnormalít je náročné.

U potomkov pacientov, ktorí sa liečili azatioprínom, sa preukázali chromozomálne abnormality lymfocytov, ktoré postupom času ustúpili. S výnimkou mimoriadne zriedkavých prípadov sa

u potomkov pacientov, ktorí sa liečili azatiopíinom, nepozoroval žiadny zreteľný fyzický dôkaz

abnormality.

U pacientov, ktorí sa liečili azatioprínom na viacero ochorení, sa preukázal synergický klastogénny účinok azatioprínu a ultrafialového svetla s dlhou vlnovou dĺžkou. Ako je to bežné u pacientov so zvýšeným rizikom rakoviny kože, má sa obmedziť expozícia slnečnému žiareniu a UV žiareniu

a pacienti si majú obliecť ochranné oblečenie a používať krém na opaľovanie s vysokým ochranným

faktorom.

Účinky na fertilitu

Zmiernenie chronického zlyhania obličiek po transplantácii obličky zahŕňajúce podávanie azatioprínu bolo sprevádzané zvýšením fertility u príjemcov transplantátu u mužského a aj ženského pohlavia.

Hepatitída B (pozri časť 4.8)

U prenášačov vírusu hepatitídy B (definovaní ako pacienti s pozitívnym povrchovým antigénom

hepatitídy B [HBsAg] počas viac ako šesť mesiacov), alebo pacientov s dokumentovanou infekciou HBV v anamnéze, ktorí dostávajú imunosupresíva, sa vyskytuje riziko reaktivácie replikácie HBV

s asymptomatickým zvýšením sérových hladín HBV DNA a zvýšením hladiny sérových transamináz. Do úvahy sa môžu vziať lokálne odporúčania, vrátane profylaktickej liečby perorálnymi liekmi proti HBV.

Neuromuskulárne blokátory

Osobitná opatrnosť je potrebná v prípade, ak sa azatioprín podáva súbežne s neuromuskulárnymi blokátormi ako sú atrakúrium, rokurónium, cisatrakúrium a suxametónium (známe aj ako

sukcinylcholín) (pozri časť 4.5). Anestéziológovia musia skontrolovať, či ich pacientom nebol pred operáciou podaný azatioprín.

Progresívna multifokálna leukoencefalopatia (PML)

Progresívna multifokálna leukoencefalopatia (PML), (oportúnna infekcia spôsobená vírusom JC), sa hlásila u pacientov dostávajúcich azatioprín s inými imunosupresívami. Pri prvom prejave alebo príznakoch naznačujúcich PML sa má imunosupresívna liečba prerušiť a má sa vykonať príslušné vyhodnotenie na stanovenie diagnózy (pozri časť 4.8).

Poruchy metabolizmu a výživy

Podávanie purínových analógov (azatioprínu a merkaptopurínu) môže interferovať s dráhou niacínu, čo môže viesť k nedostatku kyseliny nikotínovej (pelagra). Pri používaní azatioprínu boli hlásené prípady pelagry, najmä u pacientov s chronickým zápalovým ochorením čriev. Diagnózu pelagry je potrebné zvážiť u pacientov s lokalizovanou pigmentovou vyrážkou, gastroenteritídou a rozsiahlymi neurologickými deficitmi vrátane zníženia kognitívnych funkcií. Musí sa zahájiť adekvátna lekárska starostlivosť suplementáciou niacínu/nikotínamidu a má sa zvážiť zníženie dávky alebo vysadenie

azatioprínu.

Infekcia vírusom varicella zoster (pozri časť 4.8)

Závažnosť infekcie vírusom varicella zoster (VZV, ovčie kiahne a herpes zoster) sa môže zhoršiť počas podávania imunosupresív (pozri časť 4.8). Má sa postupovať s opatrnosťou s ohľadom na nasledovné:

Pred začiatkom podávania imunosupresív má predpisujúci lekár skontrolovať, či má pacient anamnézu VZV. Na určenie expozície v minulosti môže byť užitočné sérologické vyšetrenie. Pacienti bez

expozície v anamnéze sa majú vyhnúť kontaktu s osobami s ovčími kiahňami a herpes zoster. Ak sa pacient vystaví VZV, u pacientov sa musí venovať osobitná pozornosť predchádzaniu vzniku ovčích kiahní a herpes zoster a má sa zvážiť pasívna imunizácia imunoglobulínom varicella-zoster (VZIG).

Ak sa pacient infikuje VZV, majú sa vykonať náležité opatrenia, ktoré môžu zahŕňať liečbu

antivirotikami a podpornú starostlivosť.

Syndróm reverzibilnej posteriórnej encefalopatie (Posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES)

U pacientov používajúcich azatioprín sa hlásili prípady syndrómu posteriórnej reverzibilnej encefalopatie (PRES). Ak sa u pacientov užívajúcich azatioprín vyskytnú príznaky naznačujúce PRES ako je bolesť hlavy, zmeny stavu vedomia, záchvaty, hypertenzia a poruchy zraku, je potrebné vykonať diagnostické zobrazenie. Ak sa diagnostikuje PRES, odporúča sa vhodná kontrola krvného tlaku a záchvatov a okamžité ukončenie liečby azatioprínom. Väčšina hlásených prípadov sa vyriešila po ukončení liečby azatioprínom a príslušnej liečbe.

Liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.

Vakcíny

Imunosupresívna aktivita azatioprínu môže spôsobiť atypickú a potenciálne škodlivú odpoveď na živé vakcíny. Preto sa odporúča, aby pacienti nedostávali živé vakcíny počas liečby a minimálne 3

mesiacov po ukončení liečby azatioprínom (pozri časť 4.4).

Existuje pravdepodobnosť zníženej odpovede na usmrtené vakcíny; u pacientov liečených

kombináciou azatioprínu a kortikosteroidov sa takáto odpoveď pozorovala na vakcínu hepatitídy B.

Malé klinické skúšanie naznačilo, že štandardné terapeutické dávky azatioprínu nemajú škodlivý vplyv na odpoveď na polyvalentnú pneumokokovú vakcínu podľa vyhodnotenia na základe priemernej koncentrácie antikapsulárnych špecifických protilátok.

Účinok súbežne podávaných liekov na azatioprín

Ribavirín

Ribavirín inhibuje enzým inozínmonofosfátdehydrogenázu (IMPDH), čo vedie k zníženej tvorbe

aktívnych 6-tioguanínových nukleotidov. Po súbežnom podávaní azatioprínu a ribavirínu sa hlásila závažná myelosupresia, preto sa súbežné podávanie neodporúča (pozri časti 4.4 a 5.2).

Cytostatiká/myelosupresíva (pozri časť 4.4)

Ak je to možné, má sa zabrániť súbežnému podávaniu cytostatík alebo liekov, ktoré môžu mať myelosupresívny účinok, ako napr. penicilamín. Existujú protichodné klinické hlásenia interakcií

medzi azatioprínom a trimetoprimom/sulfametoxazolom, ktoré viedli k závažným hematologickým abnormalitám.

Objavili sa hlásenia prípadov, ktoré naznačujú, že hematologické abnormality môžu vznikať z dôvodu súbežného podávania azatioprínu a inhibítorov ACE.

Bolo naznačené, že cimetidín a indometacín môžu mať myelosupresívne účinky, ktoré sa môžu zosilniť súbežným podávaním azatioprínu.

Alopurinol/oxipurinol/tiopurinol a iné inhibítory xantínoxidázy

Aktivita xantínoxidázy je inhibovaná alopurinolom, oxipurinolom a tiopurinolom, výsledkom čoho je znížená premena biologicky aktívnej kyseliny 6-tioinozínovej na biologicky neaktívnu kyselinu 6-tiomočovú. V prípade súbežného podávania alopurinolu, oxipurinolu a/alebo tiopurinolu so 6-merkaptopurínom alebo azatioprínom má byť dávka 6-merkaptopurínu a azatioprínu znížená na jednu štvrtinu pôvodnej dávky (pozri časť 4.2). U pacientov súbežne liečených azatioprínom a alopurinolom sa hlásili fatálne prípady.

Na základe predklinických údajov, ďalšie inhibítory xantínoxidázy, ako je febuxostát, môžu predĺžiť účinok azatioprínu, čo môže mať za následok výraznejší útlm kostnej drene. Súbežné podávanie sa neodporúča, pretože nie sú k dispozícii dostatočné údaje na určenie primeraného zníženia dávky

azatioprínu.

Aminosalicylát

Existuje dôkaz in vitro a in vivo, že aminosalicylátové deriváty (napr. olsalazín, mesalazín alebo sulfasalazín) inhibujú enzým TPMT. Preto môže byť potrebné pri súbežnom podávaní

s aminosalicylátovými derivátmi zvážiť nižšie dávky azatioprínu (pozri tiež časť 4.4).

Metotrexát

Metotrexát (20 mg/m² perorálne) zvýšil AUC 6-merkaptopurínu o približne 31 % a metotrexát (2 g/m² intravenózne) zvýšil AUC 6-merkaptopurínu o 69 % alebo o 93 % (5 g/m² intravenózne). Preto, ak sa azatioprín podáva súbežne s vysokými dávkami metotrexátu, dávka sa má upraviť tak, aby sa zachoval vhodný počet bielych krviniek.

Infliximab

Interakcia sa pozorovala medzi azatioprínom a infliximabom. U pacientov, ktorým sa dlhodobo

podával azatioprín, došlo k prechodnému zvýšeniu hladiny 6-TGN (6-tioguanín nukleotidov, aktívny metabolit azatioprínu) a zníženiu priemerného počtu leukocytov v prvých týždňoch po infúzii infliximabu, ktorý sa vrátil na predchádzajúcu úroveň po 3 mesiacoch.

Neuromuskulárne blokátory

Existuje klinický dôkaz, že azatioprín antagonizuje účinok nedepolarizujúcich myorelaxancií.

Experimantálne údaje potvrdzujú, že azatioprín ruší neuromuskulárnu blokádu vyvolanú

nedepolarizujúcimi myorelaxanciami a ukazujú, že azatioprín zosilňuje neuromuskulárnu blokádu vyvolanú depolarizujúcimi myorelaxanciami (pozri časť 4.4).

Účinok azatioprínu na iné lieky

Antikoagulanciá

Hlásila sa inhibícia antikoagulačného účinku warfarínu pri súbežnom podávaní s azatioprínom. Môžu sa preto vyžadovať vyššie dávky antikoagulancia. Odporúča sa, aby sa pri súbežnom podávaní

antikoagulancií s azatioprínom, pozorne sledovali parametre koagulácie.

Gravidita

Tak ako pri každej cytotoxickej chemoterapii, ak jeden z partnerov užíva Imuran, je potrebné odporučiť adekvátne antikoncepčné opatrenia počas liečby azatioprínom a minimálne tri mesiace po jej ukončení.

Preukázalo sa, že dochádza k značnému transplacentárnemu a transamniotickému prechodu azatioprínu a jeho metabolitov z matky na plod.

Imuran sa nemá podávať pacientkam, ktoré sú gravidné alebo u ktorých je pravdepodobné, že otehotnejú v blízkej budúcnosti bez starostlivého zhodnotenia rizika oproti prínosu.

Dôkazy o teratogenite azatioprínu u človeka nie sú jednoznačné. Objavili sa hlásenia

o vnútromaternicovom spomalení rastu, predčasnom pôrode a nízkej pôrodnej hmotnosti po expozícii azatioprínu u matky, najmä v kombinácii s kortikosteroidmi. Objavili sa tiež hlásenia spontánneho potratu po expozícii azatioprínu buď u matky alebo partnera.

Leukopénia a/alebo trombocytopénia boli vzácne hlásené u novorodencov, ktorých matky užívali azatioprín počas gravidity. Počas gravidity sa odporúča osobitná pozornosť pri sledovaní

hematologických parametrov.

V súvislosti s liečbou azatioprínom bola príležitostne hlásená tehotenská cholestáza. Včasná diagnostika a vysadenie azatioprínu môžu minimalizovať vplyv na plod. Ak sa potvrdí tehotenská cholestáza, je potrebné vykonať dôkladné vyhodnotenie prínosu pre matku a vplyvu na plod.

Dojčenie

Prítomnosť 6-merkaptopurínu sa zistila v kolostre a v materskom mlieku žien užívajúcich azatioprín. Odporúča sa, aby matky dostávajúce azatioprín nedojčili.

Fertilita

Nie je známe, či má liečba azatioprínom špecifický účinok na ľudskú fertilitu. Pozri časť 4.4.

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o vplyve Imuranu na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.

Z farmakológie lieku nie je možné predvídať nepriaznivý vplyv na tieto činnosti.

Súhrn bezpečnostného profilu

Pre tento liek neexistuje žiadna súčasná klinická dokumentácia, ktorá sa môže použiť ako podporná pri určení frekvencie nežiaducich účinkov. Nežiaduce účinky sa môžu líšiť vo výskyte v závislosti od

indikácie.

Na klasifikáciu frekvencie sa použilo nasledujúce pravidlo: veľmi časté: ≥ 1/10

časté: ≥ 1/100 až < 1/10,

menej časté: ≥ 1/1 000 až < 1/100 zriedkavé: ≥ 1/10 000 až < 1/1 000 veľmi zriedkavé: < 1/10 000

neznáme (z dostupných údajov) Tabuľkový zoznam nežiaducich účinkov

Trieda orgánových systémov Nežiaduce účinky

podľa MedDRA

Infekcie a nákazy Veľmi časté vírusové, mykotické a bakteriálne infekcie

u pacientov po transplantácii, ktorí užívajú

Imuran v kombinácii s inými imunosupresívami

Menej časté vírusové, mykotické a bakteriálne infekcie

v iných populáciách pacientov

Veľmi zriedkavé

po užití azatioprínu v kombinácii s inými imunosupresívami sa hlásili prípady PML súvisiace s vírusom JC (pozri časť 4.4)

Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)

Zriedkavé novotvary vrátane lymfoproliferatívnych porúch, karcinómy kože (melanómy a iné karcinómy),

sarkómy (Kaposiho sarkóm a iné sarkómy)

a karcinóm krčku maternice in situ, akútna myeloidná leukémia a myelodysplázia (pozri časť 4.4)

Veľmi zriedkavé

hepatosplenický lymfóm T-buniek (pozri časť

4.4)

Poruchy krvi a lymfatického systému

Veľmi časté leukopénia, zlyhanie kostnej drene

Časté trombocytopénia Menej časté anémia

Zriedkavé agranulocytóza, pancytopénia, aplastická anémia, megaloblastická anémia, erytroidná hypoplázia

Poruchy imunitného systému Menej časté precitlivenosť

Veľmi zriedkavé

Stevensov-Johnsonov syndróm a toxická epidermálna nekrolýza

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Veľmi zriedkavé

reverzibilná pneumonitída

Poruchy metabolismu a výživy Neznáme pelagra (pozri časť 4.4)

Poruchy nervového systému Neznáme syndróm posteriórnej reverzibilnej encefalopatie

(PRES), tras

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Časté nauzea

Menej časté pankreatitída

Veľmi zriedkavé

kolitída, divertikulitída a perforácia čreva

v populácii po transplantácii, závažná hnačka

v populácii so zápalovým ochorením čriev (IBD)

Neznáme sialoadenitída

Poruchy pečene a žlčových

ciest

Menej časté cholestáza a tehotenská cholestáza

Zriedkavé život ohrozujúce poškodenie pečene Neznáme necirhotická portálna hypertenzia,

portosinusoidálne cievne ochorenie

Poruchy kože a podkožného

tkaniva

Zriedkavé alopécia

Neznáme akútna febrilná dermatóza (Sweetov syndróm), fotosenzibilná reakcia

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

Menej časté abnormálne výsledky testov pečene

Opis vybraných nežiaducich účinkov

Poruchy krvi a lymfatického systému

Imuran sa môže spájať so zvyčajne reverzibilným útlmom kostnej drene závislým od dávky, najčastejšie sa prejavujúcim ako leukopénia, ale niekedy tiež ako anémia a trombocytopénia a zriedkavo ako agranulocytóza, pancytopénia a aplastická anémia. Tieto sa vyskytujú hlavne

u pacientov s predispozíciou k myelotoxicite, ako sú napr. pacienti s deficitom TPMT a insuficienciou obličiek alebo pečene a u pacientov, u ktorých sa neznížila dávka Imuranu počas súbežnej liečby alopurinolom (pozri časti 4.2 a 4.5).

V súvislosti s liečbou Imuranom sa objavili reverzibilné, od dávky závislé zvýšenia v priemernom korpuskulárnom objeme a obsahu hemoglobínu v erytrocytoch. Pozorovali sa tiež megaloblastické zmeny kostnej drene, ale závažná megaloblastická anémia a erytroidná hypoplázia sú zriedkavé.

Poruchy imunitného systému

Po podaní Imuranu sa zriedkavo popísalo niekoľko odlišných klinických syndrómov, ktoré sa zdajú byť typickými prejavmi precitlivenosti. Klinické známky zahŕňajú celkovú malátnosť, závrat, nauzeu, vracanie, hnačku, horúčku, zimnicu, exantém, vyrážku, erythema nodosum, vaskulitídu, myalgiu, artralgiu, hypotenziu, poruchu funkcie srdca, poruchu funkcie obličiek a cholestázu (pozri časť 4.8.

Nežiaduce účinky – Poruchy pečene a žlčových ciest).

V mnohých prípadoch opakované imunologické vyšetrenia potvrdili súvislosť s Imuranom.

Okamžité vysadenie azatioprínu a podanie podpornej liečby obehového systému, kde je to vhodné,

viedlo vo väčšine prípadov k zotaveniu. Ostatná zreteľná základná patológia viedla k veľmi zriedkavým smrteľným prípadom.

Poruchy gastrointestinálneho traktu

U niektorých pacientov sa po prvom podaní azatioprínu objavila nauzea. Zdá sa, že tento nežiaduci

účinok je zmiernený podaním tabliet po jedle. Podávanie tabliet azatioprínu po jedle však môže znížiť perorálnu absorpciu, preto sa má po podaní týmto spôsobom zvážiť sledovanie terapeutickej účinnosti.

Závažné komplikácie vrátane kolitídy, divertikulitídy a perforácie čreva sa popísali u príjemcov transplantátov užívajúcich imunosupresívnu liečbu. Etiológia však nie je jednoznačne známa, predpokladá sa veľký podiel vysokých dávok kortikosteroidov. U pacientov, u ktorých sa

azatioprínom liečilo zápalové ochorenie čreva (IBD), sa hlásila závažná hnačka. Pri liečbe takýchto

pacientov je potrebné myslieť na možnosť vzniku exacerbácie príznakov v súvislosti s užívaním lieku.

U malého percenta pacientov liečených azatioprínom, hlavne u pacientov po transplantácii obličiek

a u pacientov s diagnózou zápalového ochorenia čriev (IBD), sa objavila pankreatitída. Existujú určité ťažkosti pri stanovení vzťahu vzniku pankreatitídy k určitému lieku, avšak opakované testy potvrdili určitú spojitosť s Imuranom.

Poruchy pečene a žlčových ciest

Cholestáza a zhoršenie výsledkov vyšetrenia pečene sa v súvislosti s užívaním azatioprínu vyskytujú zriedkavo. Po vysadení liečby sú obyčajne reverzibilné. Toto môže súvisieť s príznakmi reakcie

z precitlivenosti (pozri časť 4.8. Nežiaduce účinky – Poruchy imunitného systému).

Bolo popísané zriedkavé, ale život ohrozujúce poškodenie funkcie pečene spojené s dlhodobým užívaním azatioprínu. Histologické nálezy zahŕňajú sínusoidálnu dilatáciu, pelióznu hepatitídu,

venookluzívne ochorenie a nodulárnu regeneratívnu hyperpláziu. V niektorých prípadoch, výsledkom vysadenia azatioprínu bolo buď prechodné alebo trvalé zlepšenie histologických parametrov, ako aj príznakov súvisiacich s ochorením pečene.

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Vypadávanie vlasov sa v mnohých prípadoch popísalo u pacientov užívajúcich azatioprín a iné imunosupresívne látky. V mnohých prípadoch tento stav odoznel spontánne aj napriek pokračujúcej liečbe. Vzťah medzi alopéciou a liečbou azatioprínom je nejasný.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Príznaky

Hlavné prejavy predávkovania azatioprínom a výsledkom útlmu funkcie kostnej drene, ktoré býva maximálne po 9 až 14 dňoch, sú nevysvetliteľná infekcia, ulcerácie v hrdle, tvorba modrín

a krvácanie. Tieto prejavy sa s väčšou pravdepodobnosťou prejavujú skôr po chronickom

predávkovaní ako po jednorazovom akútnom podaní. Objavilo sa hlásenie pacienta, ktorý užil

jednorazovú nadmernú dávku 7,5 g azatioprínu. Okamžitými toxickými účinkami tohto predávkovania

boli nauzea, vracanie a hnačka, po ktorých nasledovala mierna leukopénia a mierne abnormality vo

funkcii pečene. Zotavenie sa zaobišlo bez zvláštnych udalostí.

Liečba

Keďže neexistuje žiadne špecifické antidotum, má sa pozorne sledovať krvný obraz a v prípade

potreby sa majú nasadiť všeobecné podporné opatrenia spolu s náležitou transfúziou krvi. Aktívne opatrenia (ako je napr. použitie aktívneho uhlia) nemusia byť v prípade predávkovania azatioprínom účinné, pokiaľ tento postup nie je možné vykonať do 60 minút od užitia.

Ďalšia liečba má byť podľa klinickej indikácie alebo podľa odporúčaní národného toxikologického

centra v prípade, ak je dostupné.

Účinnosť dialýzy u pacientov, ktorí sa predávkovali Imuranom, nie je známa, aj keď je azatioprín čiastočne dialyzovateľný.