Envarsus 1 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním

Prevencia rejekcie transplantátu u dospelých príjemcov alogénneho štepu obličky alebo pečene.

Liečba rejekcie alogénneho štepu rezistentnej voči liečbe inými imunosupresívnymi liekmi u dospelých pacientov.

Envarsus je perorálna forma takrolimu, ktorá sa podáva raz denne. Liečba takrolimom si vyžaduje starostlivé sledovanie primerane kvalifikovaným a vybaveným personálom. Výdaj tohto lieku je viazaný na lekársky predpis a zmeny v imunosupresívnej liečbe majú iniciovať lekári, ktorí majú skúsenosti s imunosupresívnou terapiou a manažmentom pacientov s transplantátom.

Nevedomý, neúmyselný alebo nekontrolovaný prechod z foriem takrolimu s okamžitým alebo predĺženým uvoľňovaním nie je bezpečný. Môže to viesť k rejekcii štepu alebo k zvýšenému výskytu nežiaducich reakcií vrátane nedostatočnej alebo nadmernej imunosupresie v dôsledku klinicky významných rozdielov v systémovej expozícii takrolimu. Pacienti majú dostávať na udržiavaciu liečbu jednu formu takrolimu so zodpovedajúcim denným dávkovacím režimom; zmeny formy alebo režimu sa majú uskutočniť len pod starostlivým dohľadom špecialistu na transplantácie (pozri časť 4.4 a 4.8). Po prechode na akúkoľvek inú formu sa musí vykonávať terapeutické sledovanie lieku, ako aj úpravy dávky, aby sa zabezpečilo zachovanie systémovej expozície takrolimu.

Dávkovanie

Odporúčané počiatočné dávky, ktoré sú uvedené ďalej, slúžia len na usmernenie. Takrolimus sa bežne podáva spolu s ďalšími imunosupresívnymi liekmi v počiatočnom období po operácii. Dávka sa môže meniť v závislosti od zvoleného imunosupresívneho režimu.

Dávkovanie Envarsusu má byť založené najmä na klinickom posúdení rejekcie a znášanlivosti u každého pacienta individuálne spolu so sledovaním hladiny lieku v krvi (pozri ďalej Terapeutické sledovanie lieku). Ak sú klinické príznaky rejekcie zjavné, treba zvážiť zmenu imunosupresívneho režimu.

Keďže takrolimus je látka s nízkym klírensom, úprava dávkového režimu môže trvať niekoľko dní,

kým sa dosiahne rovnovážny stav.

Na supresiu rejekcie štepu sa musí zachovať imunosupresia; preto sa nemôže poskytnúť žiadny limit pre trvanie perorálnej liečby.

Dávky Envarsusu v období po transplantácii sú zvyčajne znížené. Zmeny v stave pacienta po transplantácii môžu zmeniť farmakokinetiku takrolimu a môžu si vyžadovať ďalšie úpravy dávky.

Vynechaná dávka

Zabudnutá dávka sa má užiť čo najskôr v ten istý deň. Na ďalší deň sa nemá užívať dvojnásobná

dávka.

Prevencia rejekcie obličkového transplantátu

Liečba Envarsusom sa má začať dávkou 0,17 mg/kg/deň podávanou raz denne ráno. Podávanie lieku sa má začať do 24 hodín po skončení operácie.

Prevencia rejekcie pečeňového transplantátu

Liečba Envarsusom sa má začať dávkou 0,11 - 0,13 mg/kg/deň podávanou raz denne ráno. Podávanie lieku sa má začať do 24 hodín po skončení operácie.

Prechod pacientov liečených Prografom alebo Advagrafom na Envarsus – pacienti s alogénnym transplantátom

Envarsus nie je zameniteľný s inými existujúcimi liekmi obsahujúcimi takrolimus (s okamžitým

uvoľňovaním alebo s predĺženým uvoľňovaním) na základe rovnakej dávky.

Pacienti s alogénnym transplantátom, ktorí dostávali na udržiavaciu liečbu Prograf (s okamžitým uvoľňovaním) v dávkovaní dvakrát denne alebo Advagraf (raz denne), ktorí musia prejsť na Envarsus podávaný raz denne, majú prejsť na celkovú dennú dávku v pomere 1:0,7 (mg:mg) a udržiavacia dávka Envarsusu má byť preto o 30 % nižšia ako dávka Prografu alebo Advagrafu.

U stabilizovaných pacientov, ktorí prešli z liekov obsahujúcich takrolimus s okamžitým uvoľňovaním (dvakrát denne) na Envarsus (raz denne) s celkovou dennou dávkou v pomere 1:0,7 (mg:mg), priemerná systémová expozícia takrolimu (AUC0-24) bola podobná ako v prípade takrolimu

s okamžitým uvoľňovaním. Vzťah medzi minimálnou hladinou takrolimu (C24) a systémovou expozíciou (AUC0-24) pre Envarsus je podobný ako v prípade takrolimu s okamžitým uvoľňovaním. Neuskutočnili sa žiadne štúdie skúmajúce prechod pacientov z lieku Advagraf na liek Envarsus; údaje od zdravých dobrovoľníkov by však mohli naznačovať, že je aplikovateľná rovnaká miera prechodu ako pri prechode z lieku Prograf na liek Envarsus.

Pri prechode z liekov s okamžitým uvoľňovaním obsahujúcich takrolimus (napr. Prograf kapsuly) alebo z lieku Advagraf kapsuly s predĺženým uvoľňovaním na liek Envarsus je potrebné zmerať minimálnu hladinu pred prechodom a do dvoch týždňov po prechode. Je potrebná úprava dávky, aby sa zabezpečilo, že po prechode sa zachová podobná systémová expozícia. Treba poznamenať, že pacienti čiernej rasy budú možno potrebovať vyššiu dávku na dosiahnutie cieľovej minimálnej hladiny.

Prechod z cyklosporínu na takrolimus

Pri prechode pacientov z liečby na báze cyklosporínu na liečbu na báze takrolimu je potrebná opatrnosť (pozri časť 4.4 a 4.5). Kombinované podávanie cyklosporínu a takrolimu sa neodporúča. Liečba takrolimom sa má začať po posúdení koncentrácie cyklosporínu v krvi a klinického stavu pacienta. Ak je hladina cyklosporínu v krvi zvýšená, dávkovanie treba oddialiť. V praxi sa liečba na báze takrolimu začína 12 až 24 hodín po vysadení cyklosporínu. Sledovanie hladiny cyklosporínu

v krvi má po prechode pokračovať, keďže klírens cyklosporínu by mohol byť ovplyvnený.

Liečba rejekcie alogénneho štepu

Na kontrolu epizód rejekcie boli použité zvýšené dávky takrolimu, doplňujúca liečba kortikosteroidmi a zavedenie krátkych kúr zahŕňajúcich mono/polyklonálne protilátky. Ak sa zaznamenajú príznaky toxicity, napríklad závažné nežiaduce reakcie (pozri časť 4.8), možno bude potrebné znížiť dávku Envarsusu.

Liečba rejekcie alogénneho štepu po transplantácii obličky alebo pečene

Pokiaľ ide o prechod z iných imunosupresív na takrolimus podávaný raz denne, liečba sa má začať počiatočnou perorálnou dávkou, ktorá sa odporúča po transplantácii obličky a pečene alebo na prevenciu rejekcie transplantátu.

Terapeutické sledovanie lieku

Dávkovanie má byť založené najmä na klinickom posúdení rejekcie a znášanlivosti u každého

pacienta individuálne spolu so sledovaním minimálnej hladiny takrolimu v celej krvi.

Ako pomôcka na optimalizáciu dávkovania je k dispozícii niekoľko imunologických testov na stanovenie koncentrácií takrolimu v celej krvi. Porovnania koncentrácií z publikovanej literatúry s jednotlivými hodnotami v klinickej praxi sa majú vykonávať starostlivo, pričom sú potrebné

poznatky o použitých testovacích metódach. V súčasnej klinickej praxi sa sledujú celkové hladiny v krvi pomocou imunologických metód. Vzťah medzi minimálnou hladinou takrolimu a systémovou expozíciou (AUC0-24) dobre koreluje a je podobný ako medzi formou s okamžitým uvoľňovaním a Envarsusom.

V období po transplantácii sa majú sledovať minimálne hladiny takrolimu v krvi. Minimálne hladiny takrolimu v krvi sa majú stanoviť približne 24 hodín po podaní dávky Envarsusu, tesne pred podaním ďalšej dávky. Po prechode z liekov obsahujúcich takrolimus sa majú pozorne sledovať tiež minimálne hladiny takrolimu v krvi, ako aj úpravy dávky, zmeny imunosupresívneho režimu alebo súbežné podávanie látok, ktoré môžu zmeniť koncentráciu takrolimu v celej krvi (pozri časť 4.5). Frekvencia sledovania hladín v krvi má byť založená na klinických potrebách. Keďže takrolimus je látka s nízkym klírensom, nasledujúca úprava dávkového režimu pre Envarsus môže trvať niekoľko dní, kým sa dosiahne cieľový rovnovážny stav.

Údaje z klinických štúdií naznačujú, že väčšina pacientov môže byť úspešne manažovaná, ak sa minimálna hladina takrolimu v krvi udrží na hodnote nižšej ako 20 ng/ml. Pri interpretácii celkových hladín v krvi je potrebné vziať do úvahy klinický stav pacienta. V klinickej praxi sú minimálne celkové hladiny v krvi u pacientov s obličkovým transplantátom v období krátko po transplantácii zvyčajne v rozsahu 5-20 ng/ml a 5-15 ng/ml počas následnej udržiavacej liečby.

Špeciálne populácie

Starší pacienti (> 65 rokov)

V súčasnosti nie sú k dispozícii žiadne údaje, z ktorých vyplýva, že dávka u starších pacientov sa má

upraviť.

Porucha funkcie pečene

U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene bude možno potrebné znížiť dávku, aby sa zachovala minimálna hladina takrolimu v krvi v odporúčanom cieľovom rozsahu.

Porucha funkcie obličiek

Keďže farmakokinetika takrolimu nie je ovplyvnená funkciou obličiek (pozri časť 5.2), nie je potrebná úprava dávky. Vzhľadom na nefrotoxický potenciál takrolimu sa však odporúča pozorné sledovanie funkcie obličiek (vrátane sériových koncentrácií kreatinínu v sére, výpočtu klírensu kreatinínu

a sledovania množstva vylúčeného moču).

Rasa

Pacienti čiernej rasy môžu v porovnaní s belochmi potrebovať vyššie dávky takrolimu na dosiahnutie podobných minimálnych hladín. V klinických štúdiách pacienti prešli z Prografu podávaného dvakrát denne na Envarsus s pomerom 1:0,85 (mg:mg).

Pohlavie

Nie sú k dispozícii žiadne dôkazy, že ženy potrebujú na dosiahnutie podobnej minimálnej hladiny iné dávky ako muži.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Envarsusu u detí vo veku menej ako 18 rokov neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Envarsus je perorálna forma takrolimu podávaná raz denne. Odporúča sa, aby sa perorálna denná

dávka Envarsusu podávala raz denne, ráno.

Tablety sa majú prehltnúť celé a zapiť tekutinou (najlepšie vodou) ihneď po vybratí z blistra. Envarsus sa má zvyčajne užívať nalačno, aby sa dosiahla maximálna absorpcia (pozri časť 5.2).

Pacientov treba poučiť, aby neprehltli vysušovadlo.

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Precitlivenosť na iné makrolidy.

Pri užití takrolimu sa vyskytli chyby v medikácii vrátane nevedomého, neúmyselného alebo nekontrolovaného nahradenia foriem takrolimu s okamžitým alebo predĺženým uvoľňovaním. Viedlo to k závažným nežiaducim reakciám vrátane rejekcie štepu alebo iných nežiaducich reakcií, čo mohlo byť zapríčinené buď nedostatočnou alebo nadmernou expozíciou takrolimu. Pacienti majú dostávať na udržiavaciu liečbu jednu formu takrolimu so zodpovedajúcim denným dávkovým režimom; zmeny formy alebo režimu sa majú uskutočniť iba pod pozorným dohľadom špecialistu na transplantácie (pozri časť 4.4 a 4.8).

Pokiaľ ide o liečbu rejekcie alogénneho štepu rezistentnú voči liečbe inými imunosupresívnymi liekmi

u dospelých pacientov, doteraz nie sú k dispozícii klinické štúdie skúmajúce formu Envarsusu

s predĺženým uvoľňovaním.

Pokiaľ ide o prevenciu rejekcie transplantátu u dospelých príjemcov alogénneho štepu srdca, pľúc, pankreasu alebo čreva, doteraz nie sú k dispozícii klinické údaje pre Envarsus.

Počas obdobia krátko po transplantácii sa majú rutinne sledovať nasledujúce parametre: krvný tlak, EKG, neurologický a vizuálny stav, hladina glukózy v krvi nalačno, elektrolyty (najmä draslík), testy na sledovanie funkcie pečene a obličiek, hematologické parametre, koagulačné hodnoty a hladina proteínov v plazme. Ak sa pozorujú klinicky relevantné zmeny, treba zvážiť úpravu imunosupresívneho režimu.

Látky s potenciálom interakcie

Inhibítory alebo induktory CYP3A4 sa majú súbežne podávať s takrolimom po konzultácii

so špecialistom v oblasti transplantológie z dôvodu možnej liekovej interakcie, ktorá môže spôsobiť

závažné nežiaduce reakcie vrátane odmietnutia transplantovaného orgánu alebo toxicity (pozri

časť 4.5).

Inhibítory CYP3A4

Súbežné užívanie s inhibítormi CYP3A4 môže zvýšiť hladiny takrolimu v krvi, čo môže viesť

k závažným nežiaducim reakciám vrátane nefrotoxicity, neurotoxicity a predĺženia QT intervalu. Odporúča sa vyhýbať súbežnému užívaniu silných inhibítorov CYP3A4 (napr. ritonavir, kobicistát, ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol, telitromycín, klaritromycín alebo josamycín)

s takrolimom. Ak je to nevyhnutné, pravidelne sa majú sledovať hladiny takrolimu v krvi. Sledovanie sa má začať v prvých dňoch súbežného podávania pod dohľadom špecialistu na transplantológiu, aby bolo možné v prípade potreby upraviť dávku takrolimu s cieľom udržať podobnú expozíciu takrolimu. Funkcia obličiek, EKG vrátane QT intervalu a klinický stav pacienta sa majú tiež pozorne sledovať.

Úprava dávky musí byť založená na posúdení individuálnej situácie každého pacienta. Na začiatku liečby môže byť potrebné okamžité zníženie dávky (pozri časť 4.5).

Podobne môže ukončenie užívania inhibítorov CYP3A4 ovplyvniť rýchlosť metabolizmu takrolimu, čo môže viesť k subterapeutickým hladinám takrolimu v krvi, a preto sa vyžaduje dôkladné sledovanie a dohľad špecialistu v oblasti transplantológie.

Induktory CYP3A4

Súbežné užívanie s induktormi CYP3A4 môže znížiť hladiny takrolimu v krvi, čo môže zvýšiť riziko odmietnutia transplantovaného orgánu. Odporúča sa vyhýbať súbežnému užívaniu takrolimu so silnými induktormi CYP3A4 (napr. rifampicín, fenytoín, karbamazepín). Ak je to nevyhnutné, pravidelne sa majú sledovať hladiny takrolimu v krvi. Sledovanie sa má začať v prvých dňoch súbežného podávania pod dohľadom špecialistu na transplantológiu, aby bolo možné v prípade potreby upraviť dávku takrolimu s cieľom udržať podobnú expozíciu takrolimu. Funkčnosť štepu sa má tiež dôkladne sledovať (pozri časť 4.5).

Podobne môže ukončenie užívania induktorov CYP3A4 ovplyvniť rýchlosť metabolizmu takrolimu, čo môže viesť k supraterapeutickým hladinám takrolimu v krvi, a preto sa vyžaduje dôkladné sledovanie a dohľad špecialistu v oblasti transplantológie.

P-glykoproteín

Pri súbežnom podávaní takrolimu s liekmi, ktoré inhibujú P-glykoproteín, je potrebné postupovať opatrne, pretože môže dôjsť k zvýšeniu koncentrácie takrolimu. Koncentráciu takrolimu v plnej krvi a klinický stav pacienta je potrebné pozorne sledovať. Môže byť potrebná úprava dávky takrolimu (pozri časť 4.5).

Rastlinné prípravky

Pri užívaní takrolimu sa treba vyhnúť užívaniu rastlinných prípravkov obsahujúcich ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum) vzhľadom na riziko interakcií, ktoré vedú k zníženiu koncentrácie lieku v krvi, ako aj terapeutického účinku takrolimu (pozri časť 4.5).

Iné interakcie

Kombinovanému podávaniu cyklosporínu s takrolimom sa treba vyhnúť a pri podávaní takrolimu pacientom, ktorí predtým užívali cyklosporín, je potrebná opatrnosť (pozri časť 4.2 a 4.5).

Treba sa vyhnúť vysokému príjmu draslíka alebo diuretikám šetriacim draslík (pozri časť 4.5).

Určité kombinácie takrolimu s látkami, o ktorých je známe, že majú neurotoxický účinok, môžu zvýšiť riziko týchto účinkov (pozri časť 4.5).

Očkovanie

Imunosupresíva môžu ovplyvniť reakciu na vakcináciu a vakcinácia počas liečby takrolimom môže byť menej účinná. Treba sa vyhnúť použitiu živých oslabených vakcín.

Nefrotoxicita

Takrolimus môže spôsobiť poruchu funkcie obličiek u pacientov po transplantácii. Akútne poškodenie obličiek bez aktívneho zásahu môže prejsť do chronického poškodenia obličiek. Pacienti s poruchou funkcie obličiek sa majú dôkladne sledovať, pretože môže byť potrebné zníženie dávky takrolimu.

Riziko nefrotoxicity sa môže zvýšiť v prípade súbežného podávania takrolimu s liekmi spájanými s nefrotoxicitou (pozri časť 4.5). Je nutné vyhýbať sa súbežnému užívaniu takrolimu s liekmi so známymi nefrotoxickými účinkami. Ak nie je možné vyhnúť sa súbežnému podávaniu, má sa

dôkladne sledovať koncentrácia takrolimu v krvi na konci dávkovacieho intervalu a funkcia obličiek.

V prípade výskytu nefrotoxicity sa má zvážiť zníženie dávky.

Poruchy gastrointestinálneho traktu

U pacientov liečených takrolimom bola hlásená gastrointestinálna perforácia. Keďže gastrointestinálna perforácia je z lekárskeho hľadiska dôležitá udalosť, ktorá môže viesť k život ohrozujúcemu alebo závažnému stavu, ihneď ako sa vyskytnú podozrivé symptómy alebo príznaky, treba zvážiť primeranú liečbu. Pretože hladina takrolimu v krvi sa môže výrazne meniť počas hnačky, odporúča sa dodatočné sledovanie koncentrácie takrolimu počas príhod hnačky.

Poruchy oka

U pacientov liečených takrolimom boli hlásené poruchy oka, niekedy spôsobujúce až stratu zraku.

V niektorých prípadoch bolo hlásené pri prechode na alternatívnu imunosupresiu ich ustúpenie. Pacientov je potrebné upozorniť, aby hlásili zmeny zrakovej ostrosti, zmeny farebného videnia, rozmazané videnie alebo poruchy zorného poľa, pričom v takýchto prípadoch sa odporúča bezodkladné vyšetrenie, podľa závažnosti aj u oftalmológa.

Trombotická mikroangiopatia (thrombotic microangiopathy, TMA) (vrátane trombotickej trombocytopenickej purpury (thrombotic thrombocytopenic purpura, TTP) a hemolyticko-uremického syndrómu (haemolytic uraemic syndrome, HUS))

Diagnóza TMA vrátane trombotickej trombocytopenickej purpury (TTP) a hemolyticko-uremického syndrómu (HUS), ktoré niekedy vedú k zlyhaniu obličiek alebo k úmrtiu, sa má zvážiť u pacientov s hemolytickou anémiou, trombocytopéniou, únavou, kolísajúcimi neurologickými prejavmi, poruchou funkcie obličiek a horúčkou. Ak sa diagnostikuje TMA, je potrebná rýchla liečba a podľa uváženia ošetrujúceho lekára sa má zvážiť vysadenie takrolimu.

Súbežné podávanie takrolimu s inhibítorom cieľovej cicavčej kinázy rapamycínu (mammalian target of rapamycin, mTOR) (napr. sirolimus, everolimus) môže zvýšiť riziko trombotickej mikroangiopatie (vrátane trombotickej trombocytopenickej purpury a hemolyticko-uremického syndrómu).

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

U pacientov liečených takrolimom sa v zriedkavých prípadoch pozorovala ventrikulárna hypertrofia alebo hypertrofia septa, čo bolo hlásené ako kardiomyopatie. Vo väčšine prípadov boli tieto udalosti reverzibilné a minimálna koncentrácia takrolimu v krvi bola oveľa vyššia ako odporúčaná maximálna hladina. K ďalším faktorom, ktoré zvyšujú riziko týchto klinických stavov, patrí existujúce ochorenie srdca, používanie kortikosteroidov, hypertenzia, dysfunkcia obličiek alebo pečene, infekcie, hromadenie tekutiny a edém. Vysokorizikoví pacienti užívajúci silné imunosupresíva musia byť preto sledovaní pomocou takých postupov ako je echokardiografia alebo EKG pred transplantáciou a po transplantácii (napr. na začiatku po 3 mesiacoch a potom po 9-12 mesiacoch). Ak vzniknú abnormality, treba zvážiť zníženie dávky takrolimu alebo zameniť liek za iné imunosupresívum.

Takrolimus môže predĺžiť interval QT, ale v súčasnosti nie sú k dispozícii jasné dôkazy, že liek spôsobuje Torsades de pointes. Opatrnosť je potrebná u pacientov s diagnostikovaným vrodeným syndrómom dlhého intervalu QT alebo s podozrením na tento syndróm.

Lymfoproliferatívne poruchy a malignity

Bolo hlásené, že u pacientov liečených takrolimom vznikajú lymfoproliferatívne poruchy súvisiace s Epsteinovym-Barrovej vírusom (EBV) a ďalších malignít vrátane rakoviny kože a Kaposiho sarkómu (pozri časť 4.8). Kombinácia imunosupresív, napríklad antilymfocytových protilátok (napr. basiliximab, daklizumab) podávaných súbežne zvyšuje riziko lymfoproliferatívnych porúch súvisiacich s vírusom EBV. Bolo hlásené, že zvýšené riziko vzniku lymfoproliferatívnych porúch majú pacienti s negatívnym EBV-vírusovým kapsidovým antigénom (VCA). Pred začatím liečby Envarsusom sa má preto v tejto skupine pacientov overiť EBV-VCA sérológia. Počas liečby sa

odporúča pozorné sledovanie spolu s EBV-PCR (polymerázová reťazová reakcia). Pozitívny výsledok EBV-PCR môže pretrvávať mesiace a sám osebe nenaznačuje lymfoproliferatívne ochorenie alebo lymfóm.

Tak, ako pri iných imunosupresívach, pre potenciálne riziko vzniku malígnych zmien kože sa má obmedziť vystavovanie kože slnečnému a ultrafialovému žiareniu nosením ochranného oblečenia a používaním krému s vysokým ochranným faktorom.

Riziko sekundárnej rakoviny nie je známe, podobne ako v prípade iných silných imunosupresívnych

zlúčenín.

Vzhľadom na potenciálne riziko malígnych kožných zmien sa má obmedziť expozícia slnečnému svetlu a UV svetlu nosením ochranného odevu a používaním opaľovacieho krému s vysokým ochranným faktorom, podobne ako v prípade iných imunosupresívnych liekov.

Infekcie, vrátane oportúnnych infekcií

Pacienti liečení imunosupresívami vrátane Envarsusu majú zvýšené riziko infekcií vrátane oportúnnych infekcií (zapríčinených baktériami, plesňami, vírusmi a prvokmi), napr. CMV infekcia, nefropatia súvisiaca s vírusom BK a progresívna multifokálna leukoencefalopatia (PML) súvisiaca

s vírusom JC. Pacienti sú tiež vystavení zvýšenému riziku vzniku infekcií vírusovej hepatitídy (napr. reaktivácia hepatitídy B a C a infekcia de novo, ako aj hepatitída E, ktorá môže prejsť do chronickej formy). Tieto infekcie sú často spojené s vysokou celkovou imunosupresívnou záťažou a môžu viesť k závažným alebo smrteľným stavom vrátane rejekcie štepu, čo lekári majú vziať do úvahy pri diferenciálnej diagnostike u pacientov s imunosupresiou a zhoršujúcou sa funkciou pečene alebo obličiek alebo neurologickými symptómami. Prevencia a liečba má prebiehať v súlade s príslušnými klinickými usmerneniami.

Syndróm zadnej reverzibilnej encefalopatie (PRES)

Bolo hlásené, že u pacientov liečených takrolimom vzniká syndróm zadnej reverzibilnej encefalopatie (PRES). Ak sa u pacientov užívajúcich takrolimus vyskytnú symptómy naznačujúce syndróm PRES, ako je napríklad bolesť hlavy, zmena duševného stavu, záchvaty a poruchy zraku, treba vykonať rádiologické vyšetrenie (napr. MRI). Ak je diagnostikovaný syndróm PRES, odporúča sa primeraná kontrola krvného tlaku a záchvatov a okamžité vysadenie systémového takrolimu. Väčšina pacientov sa po zavedení príslušných opatrení úplne uzdraví.

Čistá aplázia červených krviniek

U pacientov liečených takrolimom boli hlásené prípady čistej aplázie červených krviniek (PRCA). Všetci pacienti udávali rizikové faktory pre PRCA, ako je napríklad infekcia zapríčinená parvovírusom B19, základné ochorenie alebo súbežná liečba liekom súvisiacim s PRCA.

Špeciálne skupiny pacientov

K dispozícii sú obmedzené skúsenosti u pacientov inej ako bielej rasy a u pacientov so zvýšeným imunologickým rizikom (napr. po opakovanej transplantácii, s dôkazom reaktivovaných protilátok na paneli, PRA).

U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene bude možno potrebné znížiť dávku (pozri časť 4.2). Pomocné látky

Envarsus obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie galaktózy, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.

Metabolické interakcie

Systémovo dostupný takrolimus sa metabolizuje v pečeni prostredníctvom CYP3A4. K dispozícii sú tiež dôkazy o gastrointestinálnom metabolizme prostredníctvom CYP3A4 v črevnej stene. Súbežné užívanie liekov alebo rastlinných prípravkov, o ktorých je známe, že inhibujú alebo indukujú CYP3A4, môže ovplyvniť metabolizmus takrolimu, a tak zvýšiť alebo znížiť hladinu takrolimu v krvi. Podobne môže ukončenie užívania takýchto liekov alebo rastlinných prípravkov ovplyvniť rýchlosť metabolizmu takrolimu, a tým hladiny takrolimu v krvi.

Farmakokinetické štúdie naznačujú, že zvýšenie hladiny takrolimu v krvi pri súbežnom podávaní s inhibítormi CYP3A4 je predovšetkým následok zvýšenia perorálnej biodostupnosti takrolimu inhibíciou gastrointestinálneho metabolizmu. Vplyv na hepatálny klírens je menej výrazný.

Pri súbežnom používaní akýchkoľvek látok, ktoré by mohli meniť metabolizmus CYP3A4, sa dôrazne odporúča pod dohľadom špecialistu v oblasti transplantológie dôkladne sledovať hladiny takrolimu

v krvi, funkčnosť štepu, rovnako ako aj predĺženie QT intervalu (na EKG), funkciu obličiek a ďalšie nežiaduce účinky vrátane neurotoxicity a nastaviť vhodnú dávku alebo prerušiť podávanie takrolimu, ak je to potrebné na udržanie podobnej expozície takrolimu (pozri časti 4.2 a 4.4). Podobne sa majú pacienti pozorne sledovať pri užívaní takrolimu súbežne s viacerými liečivami, ktoré ovplyvňujú CYP3A4, keďže účinky na expozíciu takrolimu môžu byť zosilnené alebo potlačené.

Lieky, ktoré majú účinky na takrolimus, sú uvedené v tabuľke nižšie. Zoznam príkladov vzájomných liekových interakcií nie je konečný ani úplný, preto je nutné prečítať si popis ku každému lieku, ktorý sa podáva súbežne s takrolimom, s cieľom oboznámiť sa s informáciami súvisiacimi so

spôsobom metabolizmu, interakciami, možnými rizikami a konkrétnymi krokmi, ktoré treba

uskutočniť v súvislosti so súbežným podávaním.

Lieky, ktoré majú účinky na takrolimus

Súbežné podávanie takrolimu s inhibítorom cieľovej cicavčej kinázy rapamycínu (mTOR) (napr. sirolimus, everolimus) môže zvýšiť riziko trombotickej mikroangiopatie (vrátane trombotickej trombocytopenickej purpury a hemolyticko-uremického syndrómu) (pozri časť 4.4).

Keďže liečba takrolimom môže byť spojená s hyperkaliémiou alebo môže zvýšiť už existujúcu hyperkaliémiu, je potrebné sa vyhnúť vysokému príjmu draslíka alebo podaniu draslík šetriacich diuretík (napr. amilorid, triamterén alebo spironolaktón) (pozri časť4.4). Pri súbežnom podávaní takrolimu s inými látkami, ktoré zvyšujú hladinu draslíka v sére, ako je trimetoprim a kotrimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol), je potrebná opatrnosť, keďže je známe, že trimetoprim pôsobí ako draslík šetriace diuretikum ako amilorid. Odporúča sa dôkladné sledovanie sérového draslíka.

Účinok takrolimu na metabolizmus iných liekov

Takrolimus je známy inhibítor enzýmu CYP3A4; súbežné užívanie takrolimu s liekmi, o ktorých je známe, že sú metabolizované enzýmom CYP3A4, môže preto ovplyvniť metabolizmus týchto liekov. Polčas cyklosporínu je pri súbežnom podávaní takrolimu predĺžený. Môže sa tiež vyskytnúť synergický/aditívny nefrotoxický účinok. Kombinované podávanie cyklosporínu a takrolimu sa preto neodporúča a pri podávaní takrolimu pacientom, ktorí predtým užívali cyklosporín, je potrebná obozretnosť (pozri časť 4.2 a 4.4).

Preukázalo sa, že takrolimus zvyšuje hladinu fenytoínu v krvi.

Keďže takrolimus môže znížiť klírens antikoncepcie na báze steroidov, čo vedie k zvýšenej expozícii hormónom, pri rozhodovaní o antikoncepčných opatreniach je potrebná mimoriadna obozretnosť.

K dispozícii sú obmedzené poznatky o interakciách medzi takrolimom a statínmi. Z klinických údajov

vyplýva, že pri súbežnom podávaní takrolimu je farmakokinetika statínov zvyčajne nezmenená. Údaje na zvieratách preukázali, že takrolimus by potenciálne mohol znížiť klírens a zvýšiť polčas pentobarbitalu a antipyrínu.

Kyselina mykofenolová

Pri prechode z kombinovanej liečby cyklosporínom, ktorý narúša enterohepatickú recirkuláciu kyseliny mykofenolovej, na takrolimus, ktorý nemá takýto účinok, je potrebné postupovať opatrne, pretože to môže viesť k zmenám expozície kyseline mykofenolovej. Lieky, ktoré narúšajú enterohepatický cyklus kyseliny mykofenolovej, majú potenciál znižovať plazmatické hladiny

a účinnosť kyseliny mykofenolovej. Pri prechode z cyklosporínu na takrolimus alebo naopak, môže

byť vhodné terapeutické monitorovanie hladiny kyseliny mykofenolovej.

Ďalšie interakcie, ktoré vedú ku klinicky škodlivým účinkom

Imunosupresíva môžu ovplyvniť reakciu na vakcináciu a vakcinácia počas liečby takrolimom môže byť menej účinná. Treba sa vyhnúť použitiu živých oslabených vakcín (pozri časť 4.4).

Pediatrická populácia

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

Gravidita

Údaje od žien ukazujú, že takrolimus prechádza cez placentu. Existuje riziko vzniku hyperkaliémie

u novorodencov (napr. výskyt u novorodencov je 7,2 %, t. j. 8 zo 111), ktorá má tendenciu spontánne sa normalizovať. Liečbu takrolimom možno zvážiť u tehotných žien, ak nie je k dispozícii bezpečnejšia alternatíva a keď očakávaný prínos odôvodňuje potenciálne riziko pre plod. V prípade expozície in utero sa odporúča sledovanie novorodenca na potenciálne nežiaduce udalosti súvisiace s takrolimom (najmä účinok na obličky).

Výsledky z neintervenčnej postregistračnej štúdie bezpečnosti [EUPAS37025]

Postregistračná štúdia bezpečnosti analyzovala 2 905 gravidít z medzinárodného registra tehotenstiev u transplatovaných pacientok (Transplant Pregnancy Registry International, TPRI) a hodnotila výsledky u žien liečených takrolimom (383 hlásených prospektívne vrátane 247 pacientok

s transplantáciou obličiek a 136 pacientok s transplantáciou pečene) a žien liečených inými

imunosupresívami. Na základe obmedzených údajov (289 prospektívne hlásených gravidít

s expozíciou takrolimu v 1. trimestri) výsledky štúdie nenaznačujú zvýšené riziko závažných malformácií. U žien liečených takrolimom bola pozorovaná vyššia prevalencia spontánneho potratu v porovnaní s alternatívnými imunosupresívami. U pacientok s transplantáciou obličiek bola tiež vyššia prevalencia preeklampsie u žien liečených takrolimom. Celkovo však nebol dostatok dôkazov na vyvodenie záveru o riziku týchto výsledkov. U pacientok s transplantáciou obličiek a pečene vystavených takrolimu bolo 45 % až 55 % zo živonarodených detí predčasne narodených, pričom

75 % až 85 % malo normálnu pôrodnú hmotnosť vzhľadom na ich gestačný vek. Podobné výsledky

boli pozorované pri iných imunosupresívach, hoci na vyvodenie záverov boli obmedzené dôkazy.

U potkanov a králikov takrolimus zapríčinil embryofetálnu toxicitu pri dávkach, ktoré predstavovali toxicitu aj pre matku (pozri časť 5.3).

Dojčenie

Údaje o ľuďoch preukazujú, že takrolimus sa vylučuje do materského mlieka. Keďže škodlivé účinky na novorodenca sa nemôžu vylúčiť, ženy by počas liečby Envarsusom nemali dojčiť.

Fertilita

U potkanov sa pozoroval negatívny účinok takrolimu na fertilitu samcov vo forme zníženého počtu

a pohyblivosti spermií (pozri časť 5.3).

Envarsus má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Takrolimus môže zapríčiniť poruchy zraku a neurologické poruchy. Tento účinok môže byť zvýšený, ak sa Envarsus podáva spolu s alkoholom.

Zhrnutie bezpečnostného profilu

Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie takrolimu (vyskytujúce sa u > 10 % pacientov) sú tremor, porucha funkcie obličiek, hyperglykemické stavy, diabetes mellitus, hyperkaliémia, infekcie, hypertenzia a insomnia.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Frekvencia nežiaducich reakcií je definovaná ako: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10),

menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé

(< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov). V rámci každej kategórie frekvencie sú nežiaduce

účinky uvedené v poradí klesajúcej závažnosti.

Infekcie a nákazy

Pacienti užívajúci takrolimus majú často zvýšené riziko infekcií (zapríčinených vírusmi, baktériami, plesňami a prvokmi). Priebeh existujúcich infekcií môže byť zhoršený. Môžu sa vyskytnúť generalizované aj lokalizované infekcie.

U pacientov liečených imunosupresívami vrátane takrolimu boli hlásené prípady CMV infekcie, nefropatie súvisiacej s vírusom BK, ako aj prípady progresívnej multifokálnej leukoencefalopatie (PML) súvisiacej s vírusom JC.

Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (vrátane cýst a polypov) Pacienti užívajúci imunosupresíva majú zvýšené riziko vzniku malignít. V súvislosti s liečbou takrolimom boli hlásené benígne, ako aj malígne novotvary vrátane lymfoproliferatívnych porúch súvisiacich s vírusom EBV, kožné malignity a Kaposiho sarkómu.

Poruchy imunitného systému

U pacientov užívajúcich takrolimus sa pozorovali alergické a anafylaktoidné reakcie (pozri časť 4.4).

Pri použití takrolimu sa pozorovali chyby v medikácii vrátane nevedomého, neúmyselného alebo nekontrolovaného nahradenia foriem takrolimu s okamžitým alebo predĺženým uvoľňovaním. Bolo hlásených niekoľko súvisiacich prípadov rejekcie transplantátu.

V klinických štúdiách, ktorých sa zúčastnili pacienti s transplantáciou obličky užívajúci Envarsus, najčastejšie nežiaduce reakcie (pozorovali sa najmenej u 2 % pacientov) boli tremor, diabetes mellitus, zvýšená hladina kreatinínu v krvi, infekcia močových ciest, hypertenzia, infekcia zapríčinená vírusom BK, porucha funkcie obličiek, hnačka, toxicita rôznych látok a toxická nefropatia, pričom je známe, že všetky tieto reakcie sa vyskytujú v príslušnej populácii pacientov pri imunosupresívnej liečbe.

Celkovo sa zdá, že nie je významný rozdiel medzi Envarsusom podávaným raz denne a kapsulami takrolimu s okamžitým uvoľňovaním (Prograf), pokiaľ ide o vzorec nežiaducich udalostí, v prípade ktorých je podozrenie, že sú zapríčinené skúmaným liekom.

K najčastejším nežiaducim reakciám (vyskytujú sa najmenej u 2 % pacientov) v klinických štúdiách, ktorých sa zúčastnili pacienti s transplantáciou pečene užívajúci Envarsus, patril tremor, bolesť hlavy, únava, hyperkaliémia, hypertenzia, zlyhávanie obličiek, zvýšená hladina kreatinínu v krvi, závraty, hepatitída C, svalové spazmy, infekcia tinea, leukopénia, sínusitída a infekcie horných dýchacích ciest (URTI), pričom je známe, že všetky tieto reakcie sa vyskytujú v príslušnej populácii pacientov liečených imunosupresívom. Pokiaľ ide o vzorec podozrivých nežiaducich reakcií lieku, zdá sa, že medzi Envarsusom podávaným raz denne a kapsulami takrolimu s okamžitým uvoľňovaním (Prograf) nie je významný rozdiel, podobne ako v prípade príjemcov obličkového transplantátu.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Skúsenosti s predávkovaním sú obmedzené. Pri užívaní takrolimu bolo hlásených niekoľko prípadov náhodného predávkovania. K symptómom patril tremor, bolesť hlavy, nauzea a vracanie, infekcie, urtikária, letargia a zvýšená hladina dusíka z močoviny v krvi, sérového kreatinínu a hladiny alanínaminotransferázy.

K dispozícii nie je žiadne konkrétne antidotum pre liečbu takrolimom. V prípade predávkovania sa

majú zaviesť celkové podporné opatrenia a symptomatická liečba.

Na základe vysokej molekulovej hmotnosti, slabej rozpustnosti vo vode a rozsiahlej väzby na erytrocyty a plazmatické proteíny sa predpokladá, že takrolimus sa neodstráni dialýzou. U niektorých pacientov s veľmi vysokou plazmatickou hladinou bola pri znížení toxických koncentrácií účinná hemofiltrácia alebo diafiltrácia. V prípadoch perorálnej intoxikácie môže pomôcť výplach žalúdka a/alebo použitie adsorbentov (napríklad aktívneho uhlia), ak sa použijú krátko po príjme lieku.

Treba však poznamenať, že pokiaľ ide o predávkovanie Envarsusu, k dispozícii nie sú žiadne priame skúsenosti.