Ontruzant 150 mg Prášok na infúzny koncentrát

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká, monoklonálne protilátky a konjugáty protilátky s liečivom, ATC kód: L01FD01

Ontruzant je biologicky podobný liek. Podrobné informácie sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky https://www.ema.europa.eu.

Trastuzumab je rekombinantná humanizovaná monoklonálna protilátka typu IgG1proti receptoru 2 ľudského epidermálneho rastového faktora (HER2). Nadmerná expresia HER2 sa pozoruje

u 20 % ‒ 30 % primárnych karcinómov prsníka. Štúdie určujúce HER-2 pozitivitu pri karcinóme žalúdka (gastric cancer ‒ GC) s použitím imunohistochemickej metódy

(immunohistochemistry ‒ IHC) a fluorescenčnej in situ hybridizácie (FISH) alebo chromogénnej in situ hybridizácie (CISH) preukázali, že existuje široká variabilita HER2-pozitivity v rozsahu od 6,8 % do 34,0 %pri IHC a 7,1 % až 42,6 % pri FISH. V štúdiách sa zistilo, že u pacientov

s karcinómom prsníka s nadmernou expresiou receptora HER2 je v porovnanís pacientmi s tumormi bez nadmernej expresie receptora HER2 skrátená doba prežívania bez prejavov ochorenia.

Extracelulárna doména receptora (extracellular domain ‒ ECD, p105) sa môže dostať do krvi a môže byť stanovená vo vzorkách séra.

Mechanizmus účinku

Trastuzumab sa viaže s vysokou afinitou a špecifickosťou na subdoménu IV, juxtamembránovú oblasť extracelulárnej domény receptora HER2. Väzba trastuzumabu na receptor HER2 inhibuje signálnu dráhu receptora HER2 nezávislú od ligandu a bráni proteolytickému odštiepeniu jeho extracelulárnej domény, čo je mechanizmus aktivácie receptora HER2. V dôsledku toho sa

v pokusoch in vitro aj v štúdiách na zvieratách zistilo, že trastuzumab inhibuje proliferáciu ľudských nádorových buniek s nadmernou expresiou receptora HER2. Okrem toho je trastuzumab silným mediátorom bunkami sprostredkovanej cytotoxicity závislej od protilátok (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity ‒ ADCC). V pokusoch in vitro sa zistilo, že ADCC sprostredkovaná trastuzumabom je zameraná viac na nádorové bunky s nadmernou expresiou receptora HER2 ako na nádorové bunky bez nadmernej expresie receptora HER2.

Stanovenie nadmernej expresie receptora HER2 alebo amplifikácie génu HER2

Stanovenie nadmernej expresie receptora HER2 alebo amplifikácie génu HER2 pri karcinóme prsníka

Trastuzumab sa má používať iba u pacientov, ktorých tumory vykazujú nadmernú expresiu receptora HER2 alebo amplifikáciu génu HER2, ako je stanovené presnou a validovanou metódou. Nadmerná expresia receptora HER2 sa má stanoviť na základe imunohistochemického hodnotenia fixovaných blokov tumoru (pozri časť 4.4). Amplifikácia génu HER2 sa má stanoviť použitím FISH alebo CISH fixovaných blokov tumoru. Pacienti sú vhodní na liečbu trastuzumabom, ak vykazujú silne nadmernú expresiu receptora HER2, vyjadrenú ako skóre 3+ pomocou IHC alebo majú pozitívne výsledky FISH alebo CISH.

Kvôli zaručeniu presných a opakovateľných výsledkov sa musívyšetrenie vykonať

v špecializovanom laboratóriu, ktoré dokáže zabezpečiť validitu vyšetrovacích postupov.

V tabuľke 2 je uvedený odporúčaný skórovacísystém vyhodnocovania IHC zafarbenia vzoriek:

Tabuľka 2: Odporúčaný skórovacísystém vyhodnocovania IHC zafarbenia vzoriek pri karcinóme prsníka

Všeobecne sa FISH považuje za pozitívne, ak pomer počtu kópií génu HER2 na nádorovú bunku k počtu kópií chromozómu 17 je väčší alebo rovný 2, alebo ak sú viac než 4 kópie génu HER2 na nádorovú bunku, ak sa nepoužije kontrola chromozómu 17.

Všeobecne sa CISH považuje za pozitívne, ak je viac než 5 kópiígénu HER2 na jadro vo viac než 50 % nádorových buniek.

Podrobné pokyny na vykonanie testov a ich interpretáciu si pozrite v písomných informáciách pre validované metódy FISH a CISH. Môžu sa tiež použiť oficiálne odporúčania na testovanie HER2.

Pre akékoľvek iné metódy, ktoré môžu byť použité pre hodnotenie proteínu HER2 alebo génovej expresie, smú byť použité analýzy vykonávané iba v laboratóriách, ktoré umožňujú adekvátne najmodernejšie vykonávanie validovaných metód. Takéto metódy musia byť presné a dostatočne podrobné, aby preukázali nadmernú expresiu receptora HER2, a musia byť schopné rozoznávať medzi miernou (zodpovedá 2+) a silnou (zodpovedá 3+) nadmernou expresiou receptora HER2.

Stanovenie nadmernej expresie receptora HER2 alebo amplifikácie génu HER2 pri karcinóme žalúdka

Na stanovenie nadmernej expresie receptora HER2 alebo amplifikácie génu HER2 sa musípoužiť len presná a validovaná metóda. Ako prvá testovacia metóda sa odporúča IHC a v prípadoch, kde sa vyžaduje aj stav amplifikácie génu HER2, sa musí použiť buď metóda striebrom značenej in situ hybridizácie (silver-enhanced in situ hybridization ‒ SISH) alebo FISH. SISH technológia sa však odporúča preto, lebo umožňuje paralelne hodnotiť histológiu a morfológiu nádoru. Kvôli zaručeniu validity testovacích postupov a získaniu presných a opakovateľných výsledkov musí byť HER2

testovanie vykonané v laboratóriu so zaškoleným personálom. Podrobné pokyny na vykonanie testov a interpretáciu výsledkov sa majú prevziať z písomnej informácie pre používateľa poskytovanej s použitými metódami na testovanie HER2.

V klinickej štúdii ToGA (BO18255) boli pacienti, ktorých tumory boli buď IHC3+ alebo FISH pozitívni, definovaníako HER2-pozitívni, a teda boli zaradení do štúdie. Na základe výsledkov klinickej štúdie boli priaznivé účinky obmedzené na pacientov s najvyššou úrovňou nadmernej expresie proteínu HER2, vyjadrenú ako skóre 3+ pomocou IHC alebo skóre 2+ pomocou IHC a pozitívnym výsledkom FISH.

V štúdii porovnávajúcej metódy (štúdia D008548) bol pozorovaný vysoký stupeň zhody (>95 %) medzi SISH a FISH technikami používanými na detekciu amplifikácie génu HER2 u pacientov

s karcinómom žalúdka.

Nadmerná expresia receptora HER2 sa musístanoviť na základe IHC hodnotenia fixovaných blokov tumoru; amplifikácia génu HER2 sa má stanoviť použitím hybridizácie in situ, použitím buď SISH alebo FISH fixovaných blokov tumoru.

V tabuľke 3 je uvedený odporúčaný skórovacísystém vyhodnocovania IHC zafarbenia vzoriek:

Tabuľka 3: Odporúčaný skórovacísystém vyhodnocovania IHC zafarbenia vzoriek pri karcinóme žalúdka

Všeobecne sa SISH alebo FISH považuje za pozitívnu, ak pomer počtu kópií génu HER2 na nádorovú bunku k počtu kópií chromozómu 17 je väčší alebo rovný 2.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Metastatický karcinóm prsníka

V klinických štúdiách sa trastuzumab používal ako monoterapia u pacientov s MBC, ktorých tumory vykazovali nadmernú expresiu receptora HER2 a u ktorých nebol úspešný jeden alebo viac režimov chemoterapie metastatického ochorenia (samotný trastuzumab).

Trastuzumab sa tiež používal v kombinácii s paklitaxelom alebo docetaxelom na liečbu pacientov, ktorínedostali chemoterapiu na ich metastatické ochorenie. Pacienti, ktorípredtým dostávali adjuvantnú chemoterapiu na báze antracyklínu, boli liečení paklitaxelom (175 mg/m² podaným infúziou počas 3 hodín) v kombinácii s trastuzumabom alebo bez trastuzumabu. V pivotnej klinickej štúdii s docetaxelom (100 mg/m² podaným infúziou počas 1 hodiny) v kombinácii s trastuzumabom alebo bez trastuzumabu dostávalo 60 % pacientov predchádzajúcu adjuvantnú chemoterapiu na báze antracyklínu. Pacienti boli liečení trastuzumabom až do progresie ochorenia.

Účinnosť trastuzumabu v kombinácii s paklitaxelom u pacientov, ktorípredtým nedostávali antracyklíny v adjuvantnej liečbe, nebola študovaná. Avšak trastuzumab s docetaxelom bol účinný u pacientov bez ohľadu na to, či predtým dostávali alebo nedostávali adjuvantné antracyklíny.

Na stanovenie vhodnosti pacientov pre účasť v pivotných klinických štúdiách s trastuzumabom v monoterapii a trastuzumabom v kombinácii s paklitaxelom, zameraných na nadmernú expresiu HER2, sa použila metóda imunohistochemického farbenia receptora HER2 vo fixovanej vzorke

nádoru prsníka pomocou myších monoklonálnych protilátok CB11 a 4D5. Tieto tkanivá sa fixovali vo formalíne alebo v Bouinovom fixačnom roztoku. Pri hodnotení výsledkov klinickej štúdie, vykonávanom v centrálnom laboratóriu, sa používala stupnica od 0 do 3+. Pacienti s intenzitou sfarbenia 2+ alebo 3+ boli zaradení do štúdie, kým pacienti s hodnotením 0 alebo 1+ boli vylúčení. Viac ako 70 % pacientov zaradených do štúdie vykazovalo nadmernú expresiu 3+. Ú daje naznačujú, že priaznivejšie účinky liečby sa pozorovali u pacientov s vyšším stupňom nadmernej expresie receptora HER2 (3+).

Hlavná testovacia metóda použitá na stanovenie HER2 pozitivity v pivotnej štúdii s docetaxelom, s trastuzumabom alebo bez trastuzumabu, bola IHC. Menšina pacientov bola testovaná použitím FISH. V tejto štúdii 87 % pacientov, ktorí vstúpii do štúdie, malo ochorenie, ktoré bolo IHC3+

a 95 % pacientov, ktorí vstúpii do štúdie, malo ochorenie, ktoré bolo IHC3+ a/alebo FISH-pozitívne.

Týždenné dávkovanie pri metastatickom karcinóme prsníka

V tabuľke 4 sú zhrnuté výsledky účinnosti zo štúdií v monoterapii a v kombinovanej terapii:

Tabuľka 4: Výsledky účinnosti zo štúdií v monoterapii a v kombinovanej terapii

TTP = čas do progresie; "ne" znamená, že ho nebolo možné určiť alebo ešte nebol dosiahnutý. CI = interval spoľahlivosti.

1. Štúdia H0649g: IHC3+ podsúbor pacientov

2. Štúdia H0648g: IHC3+ podsúbor pacientov

3. Štúdia M77001: Plne analyzovaný súbor (so zámerom liečiť), výsledky po 24 mesiacoch

Kombinovaná liečba s trastuzumabom a anastrazolom

Trastuzumab sa študoval v kombinácii s anastrazolom v prvej línii liečby MBC s nadmernou expresiou receptora HER2 a s pozitivitou hormonálneho receptora (t.j. estrogénového receptora (ER) a/alebo progesterónového receptora (PR)) u postmenopauzálnych pacientok. Prežívanie bez progresie bolo dvojnásobné v skupine trastuzumab plus anastrazol v porovnanís anastrazolom samotným (4,8 mesiacov oproti 2,4 mesiacom). Iné parametre ukazujúce zlepšenie pri kombinácii boli celková odpoveď (16,5 % oproti 6,7 %); miera klinického prínosu (42,7 % oproti 27,9 %); čas do progresie (4,8 mesiacov oproti 2,4 mesiacom). Nebol zaznamenaný žiadny rozdiel medzi skupinami, čo sa týka času do odpovede a trvania odpovede. Medián celkového prežívania (overall survival ‒ OS) bol predĺžený na 4,6 mesiacov u pacientov v skupine s kombinovanou liečbou.

Rozdiel nebol štatisticky významný, avšak viac ako polovica pacientov v skupine so samotným anastrazolom po progresii ochorenia prešla na režim obsahujúci trastuzumab.

Trojtýždňové dávkovanie pri metastatickom karcinóme prsníka

V tabuľke 5 sú zhrnuté výsledky účinnosti z nekomparatívnych štúdií v monoterapii a v kombinovanej terapii:

Tabuľka 5: Výsledky účinnosti z nekomparatívnych štúdií v monoterapii a v kombinovanej terapii

TTP = čas do progresie; "ne" indikuje, že ho nebolo možné odhadnúť alebo ešte nebol dosiahnutý. CI = interval spoľahlivosti.

1. Štúdia WO16229: nasycovacia dávka 8 mg/kg, nasledovaná dávkou 6 mg/kg v 3-týždňovej schéme

2. Štúdia MO16982: nasycovacia dávka 6 mg/kg týždenne x 3, nasledovaná dávkou 6 mg/kg v 3-týždňovej schéme

3. Štúdia BO15935

4. Štúdia MO16419

Miesta progresie ochorenia

Frekvencia progresie ochorenia do pečene sa významne znížila u pacientov liečených kombináciou trastuzumabu a paklitaxelu v porovnanís paklitaxelom samotným (21,8 % oproti 45,7 %; p = 0,004). Progresia ochorenia do centrálneho nervového systému bola častejšia u pacientov liečených trastuzumabom a paklitaxelom ako u pacientov liečených paklitaxelom samotným (12,6 % oproti 6,5 %; p = 0,377).

Včasný karcinóm prsníka (adjuvantná liečba)

Včasný karcinóm prsníka je definovaný ako nemetastatický primárny invazívny karcinóm prsníka. Trastuzumab použitý v adjuvantnej terapii sa skúmal v 4 veľkých multicentrických randomizovaných štúdiách.

• Štúdia BO16348 bola zameraná na porovnanie jednoročnej a dvojročnej liečby trastuzumabom podávaným každé tri týždne oproti pozorovaniu u pacientov s HER2-pozitívnym EBC po chirurgickom zákroku, s nastolenou chemoterapiou a rádioterapiou (ak je to aplikovateľné). Navyše sa uskutočnilo porovnanie dvoch rokov liečby trastuzumabom oproti jednému roku liečby trastuzumabom. Pacientom určeným na liečbu trastuzumabom bola podaná úvodná nasycovacia dávka 8 mg/kg, nasledovaná dávkou

  6 mg/kg každé tri týždne počas jedného alebo dvoch rokov.

• Štúdie NSABP B-31 a NCCTG N9831, ktoré obsahovali spojenú analýzu, boli zamerané na zhodnotenie klinického významu kombinovanej liečby trastuzumabom s paklitaxelom po AC chemoterapii, navyše sa v štúdii NCCTG N9831 hodnotilo aj sekvenčné podanie trastuzumabu po chemoterapii AC→P u pacientov s HER2-pozitívnym EBC po chirurgickom zákroku.

• Štúdia BCIRG 006 bola zameraná na preskúmanie kombinovanej liečby trastuzumabom s docetaxelom buď následne po AC chemoterapii alebo v kombinácii s docetaxelom

a karbopatinou u pacientov s HER2-pozitívnym EBC po chirurgickom zákroku.

V štúdii HERA bola definícia EBC obmedzená na operabilný primárny invazívny adenokarcinóm prsníka s pozitívnymi axilárnymi uzlinami alebo negatívnymi axilárnymi uzlinami, ak bol priemer tumoru minimálne 1 cm.

V spojenej analýze štúdií NSABP B-31 a NCCTG N9831 bola definícia EBC obmedzená na pacienty s operabilným karcinómom prsníka s vysokým rizikom, definovaným ako pozitivita receptora HER2 a pozitívna axilárna lymfatická uzlina alebo pozitivita receptora HER2

a negatívna lymfatická uzlina so známkami vysokého rizika (veľkosť tumoru > 1 cm a negativita ER alebo veľkosť tumoru > 2 cm bez ohľadu na hormonálny status).

V štúdii BCIRG 006 s HER2 pozitivitou bol EBC definovaný buď ako pozitívna lymfatická uzlina alebo negatívna lymfatická uzlina s vysokým rizikom u pacientov bez postihnutia lymfatických uzlín (pN0) a aspoň s 1 z nasledujúcich faktorov: veľkosť tumoru viac ako 2 cm, negativita estrogénového a progesterónového receptora, histologický a/alebo jadrový stupeň 2-3, alebo vek < 35 rokov.

V tabuľke 6 sú zhrnuté výsledky účinnosti z štúdie BO16348 pri mediáne následného sledovania 12 mesiacov* a 8 rokov**:

Tabuľka 6: Výsledky účinnosti zo štúdie BO16348

*Spoločný primárny koncový ukazovateľ prežívania bez prejavov ochorenia pri liečbe 1 rok oproti pozorovaniu dosiahol preddefinovanú štatistickú hranicu

**Záverečná analýza (vrátane prechodu 52 % pacientov z pozorovacej skupiny do skupiny liečenej trastuzumabom)

***Existuje nesúlad v celkovej veľkosti hodnotenej vzorky kvôli nízkemu počtu pacientov, ktorí boli randomizovanípo dátume uzávierky pre analýzu pri mediáne následného sledovania 12 mesiacov

Výsledky účinnosti z predbežnej analýzy účinnosti prekročili protokolom predšpecifikovanú štatistickú hranicu pre porovnanie 1-ročnej liečby trastuzumabom oproti pozorovaniu. Pri mediáne následného sledovania 12 mesiacov bol pomer rizika (hazard ratio ‒ HR) pre prežívanie bez prejavov ochorenia (disease free survival ‒ DFS) 0,54 (95% IS 0,44; 0,67), to sa premieta z hľadiska 2-ročného DFS do absolútneho prínosu 7,6 percentuálnych bodov (85,8 % oproti 78,2 %) v prospech skupiny s trastuzumabom.

Záverečná analýza bola vykonaná pri mediáne sledovania 8 rokov a ukázala, že 1-ročná liečba trastuzumabom je spojená s 24% znížením rizika v porovnaníso samotným pozorovaním (HR = 0,76; 95% CI 0,67; 0,86). To sa premieta z hľadiska 8-ročného DFS do absolútneho prínosu

6,4 percentuálnych bodov v prospech 1-ročnej liečby trastuzumabom.

V tejto záverečnej analýze predĺženie liečby trastuzumabom na dva roky nepreukázalo ďalší prínos oproti 1-ročnej liečbe [DFS HR v populácii „so zámerom liečiť” (intent to treat ‒ ITT) 2 roky oproti

1 roku = 0,99 (95% IS: 0,87; 1,13), p-hodnota = 0,90 a OS HR = 0,98 (0,83; 1,15); p-hodnota = 0,78].

Miera asymptomatickej kardiálnej dysfunkcie sa zvýšila v skupine s 2-ročnou liečbou (8,1 % oproti 4,6 % v skupine s 1-ročnou liečbou). V skupine s 2-ročnou liečbou malo viac pacientov aspoň jednu nežiaducu reakciu stupňa 3 alebo 4 (20,4 %) v porovnaníso skupinou s 1-ročnou liečbou (16,3 %).

V štúdiách NSABP B-31 a NCCTG N9831 bol trastuzumab podávaný v kombinácii s paklitaxelom po AC chemoterapii.

Doxorubicín a cyklofosfamid boli podávané súbežne nasledovne:

• intravenózna injekcia doxorubicínu v dávke 60 mg/m², podávaná každé 3 týždne v 4 cykloch.

• intravenózny cyklofosfamid v dávke 600 mg/m² počas 30 minút, podávaný každé 3 týždne v 4 cykloch.

  Paklitaxel v kombinácii s trastuzumabom bol podávaný nasledovne:

• intravenózny paklitaxel ‒ 80 mg/m² ako kontinuálna intravenózna infúzia, podávaná každý týždeň počas 12 týždňov.

  alebo

• intravenózny paklitaxel ‒ 175 mg/m² ako kontinuálna intravenózna infúzia, podávaná každé 3 týždne v 4 cykloch (deň 1 každého cyklu).

V tabuľke 7 sú zhrnuté výsledky účinnosti zo spojenej analýzy klinických štúdií NSABP B-31 a NCCTG 9831 v čase definitívnej analýzy DFS*. Medián trvania následného sledovania bol 1,8 roka u pacientov v skupine AC→P a 2,0 rokov u pacientov v skupine AC→PH.

Tabuľka 7: Súhrn výsledkov účinnosti zo spojenej analýzy klinických štúdií NSABP B-31 a NCCTG N9831 v čase definitívnej analýzy DFS*

A: doxorubicín; C: cyklofosfamid; P: paklitaxel; H: trastuzumab

* pri mediáne trvania následného sledovania 1,8 roka u pacientov v skupine AC→P a 2,0 rokov u pacientov v skupine AC→PH

** p-hodnota pre OS neprekročila predšpecifikovanú štatistickú hranicu na porovnanie AC→PH vs. AC→P

Pre primárny koncový ukazovateľ, DFS, pridanie trastuzumabu ku chemoterapii paklitaxelom znížilo riziko recidívy ochorenia o 52 %. Pomer rizika sa premieta do absolútneho prínosu,

z hľadiska 3-ročného DFS s hodnotou 11,8 percentuálnych bodov (87,2 % oproti 75,4 %) v prospech skupiny AC→PH (trastuzumab).

V čase aktualizácie údajov o bezpečnosti pri mediáne následného sledovania 3,5 ‒ 3,8 rokov, analýza DFS opätovne potvrdila jeho prínos preukázaný v definitívnej analýze DFS. Napriek prechodu na trastuzumab v kontrolnej skupine, pridanie trastuzumabu k chemoterapii paklitaxelom viedlo k 52% zníženiu rizika recidívy ochorenia. Pridanie trastuzumabu k chemoterapii paklitaxelom tiež viedlo k 37% zníženiu rizika úmrtia.

Vopred plánovaná záverečná analýza celkového prežívania zo spojenej analýzy štúdií NSABP B-31 a NCCTG N9831 bola vykonaná po 707 úmrtiach (medián následného sledovania 8,3 rokov

v skupine AC→PH). Liečba s AC→PH viedla k štatisticky významnému zlepšeniu OS v porovnaní s AC→P (stratifikovaný HR = 0,64; 95% IS [0,55; 0,74]; log-rank p-hodnota < 0,0001). V 8 rokoch bola miera prežívania vypočítaná na 86,9 % v skupine AC→PH a 79,4 % v skupine AC→P,

s absolútnym prínosom 7,4 % (95% IS 4,9 %, 10,0 %).

Finálne výsledky OS zo spojenej analýzy štúdií NSABP B-31 a NCCTG N9831 sú zhrnuté v tabuľke 8 nižšie:

Tabuľka 8: Záverečná analýza celkového prežívania zo spojenej analýzy klinických štúdií NSABP B-31 a NCCTG N9831

A: doxorubicín; C: cyklofosfamid; P: paklitaxel; H: trastuzumab

Analýza DFS bola tiež vykonaná v záverečnej analýze OS zo spojenej analýzy štúdií NSABP

B-31 a NCCTG N9831. Aktualizované výsledky analýzy (stratifikovaný HR = 0,61; 95% IS [0,54; 0,69]) preukázali podobný prínos DFS v porovnanís definitívnou primárnou analýzou DFS, napriek 24,8 % pacientov v skupine AC→P, ktorí prešli na liečbu trastuzumabom. V 8 rokoch bolo prežívanie bez prejavov ochorenia odhadované na 77,2 % (95% IS: 75,4; 79,1) v skupine AC→PH, s absolútnym prínosom 11,8 % v porovnaníso skupinou AC→P.

V štúdii BCIRG 006 sa trastuzumab podával buď v kombinácii s docetaxelom po AC chemoterapii (AC→DH) alebo v kombinácii s docetaxelom a karboplatinou (DCarbH).

Docetaxel bol podávaný nasledovne:

• intravenózny docetaxel ‒ 100 mg/m² ako intravenózna infúzia počas 1 hodiny, podávaná každé 3 týždne v 4 cykloch (deň 2 prvého cyklu s docetaxelom, potom deň 1 každého nasledujúceho cyklu)

  alebo

• intravenózny docetaxel ‒ 75 mg/m² ako intravenózna infúzia počas 1 hodiny, podávaná každé 3 týždne v 6 cykloch (deň 2 1. cyklu, potom deň 1 každého nasledujúceho cyklu)

  po ktorom nasledovala:

• karboplatina ‒ v cieľovej hodnote AUC = 6 mg/ml/min podávaná intravenóznou infúziou počas 30 ‒ 60 minút, opakovane každé 3 týždne celkovo v 6 cykloch.

Trastuzumab sa podával týždenne s chemoterapiou a následne každé 3 týždne celkovo počas 52 týždňov.

V tabuľkách 9 a 10 sú zhrnuté výsledky účinnosti zo štúdie BCIRG 006. Medián trvania následného sledovania bol 2,9 rokov v skupine AC→D a 3,0 rokov v skupinách AC→DH a DCarbH.

Tabuľka 9: Prehľad analýz účinnosti v štúdii BCIRG 006 AC→D oproti AC→DH

AC→D = doxorubicín plus cyklofosfamid, po ktorých nasleduje docetaxel; AC→DH = doxorubicín plus cyklofosfamid, po ktorých nasleduje docetaxel plus trastuzumab; IS = interval spoľahlivosti

Tabuľka 10: Prehľad analýz účinnosti v štúdii BCIRG 006 AC→D oproti DCarbH

AC→D = doxorubicín plus cyklofosfamid, po ktorých nasleduje docetaxel; DCarbH = docetaxel, karboplatina a trastuzumab; IS = interval spoľahlivosti

V štúdii BCIRG 006 pre primárny koncový ukazovateľ, DFS, sa pomer rizika premieta do absolútneho prínosu z hľadiska 3-ročného DFS s hodnotou 5,8 percentuálnych bodov (86,7 % oproti 80,9 %) v prospech skupiny AC→DH (trastuzumab) a 4,6 percentuálnych bodov (85,5 % oproti 80,9 %) v prospech skupiny DCarbH (trastuzumab) v porovnanís AC→D.

V štúdii BCIRG 006, 213/1075 pacientov v skupine DCarbH (TCH), 221/1074 pacientov v skupine AC→DH (AC→TH) a 217/1 073 pacientov v skupine AC→D (AC→T) malo stav výkonnosti podľa Karnofského ≤90 (buď 80 alebo 90). V tejto podskupine pacientov nebol zaznamenaný žiaden prínos DFS (HR = 1,16; 95% IS [0,73; 1,83] pre DCarbH (TCH) oproti AC→D (AC→T); HR 0,97; 95% IS

[0,60; 1,55] pre AC→DH (AC→TH) oproti AC→D).

Navyše bola vykonaná post-hoc exploračná analýza súborov údajov zo spojenej analýzy klinických štúdií NSABP B-31/NCCTG N9831* a BCIRG006 kombinujúcich udalosti DFS a symptomatických kardiálnych udalostí, ktoré sú zhrnuté v tabuľke 11:

Tabuľka 11: Výsledky post-hoc exploračnej analýzy zo spojenej analýzy klinických štúdií NSABP B-31/NCCTG N9831* a BCIRG006 kombinujúce udalosti DFS a symptomatické kardiálne udalosti

A: doxorubicín; C: cyklofosfamid; P: paklitaxel; D: docetaxel; Carb: karboplatina; H: trastuzumab IS = interval spoľahlivosti

* V čase definitívnej analýzy DFS. Medián následného sledovania bol 1,8 roka u pacientov v skupine AC→P a 2,0 rokov v skupine AC→PH

** Medián trvania dlhodobého následného sledovania v spojenej analýze klinických štúdií bol 8,3 roka (rozsah: 0,1 až 12,1) pre skupinu AC→PH a 7,9 rokov (rozsah: 0,0 až 12,2) pre skupinu AC→P; Medián trvania dlhodobého následného sledovania pre štúdiu BCIRG 006 bol 10,3 rokov v obidvoch skupinách AC→D (rozsah: 0,0 až 12,6) aj DCarbH (rozsah: 0,0 až 13,1), a 10,4 rokov (rozsah: 0,0 až 12,7) v skupine AC→DH

Včasný karcinóm prsníka (neoadjuvantná-adjuvantná liečba)

Zatiaľ nie sú dostupné výsledky porovnávajúce účinnosť trastuzumabu podávaného s chemoterapiou v adjuvantnej liečbe s výsledkami získanými v neoadjuvantnej/adjuvantnej liečbe.

V neoadjuvantnej-adjuvantnej liečbe bola štúdia MO16432, multicentrická randomizovaná štúdia, navrhnutá na skúmanie klinickej účinnosti súbežného podávania trastuzumabu s neoadjuvantnou chemoterapiou vrátane antracyklínu aj taxánu, nasledovaná adjuvantnou liečbou trastuzumabom až do celkového trvania liečby 1 rok. Do štúdie boli zaradení pacienti s novodiagnostikovaným lokálne pokročilým (štádium III) alebo zápalovým EBC. Pacienti s HER2+ tumormi boli randomizovanítak, aby dostávali buď neoadjuvantnú chemoterapiu súčasne s neoadjuvantou-adjuvantnou liečbou trastuzumabom alebo samotnú neoadjuvantnú chemoterapiu.

V štúdii MO16432 sa trastuzumab (nasycovacia dávka 8 mg/kg nasledovaná udržiavacou dávkou 6 mg/kg každé 3 týždne) podával súbežne s 10 cyklami neoadjuvantej chemoterapie

nasledovne:

• Doxorubicín 60 mg/m² a paklitaxel 150 mg/m², podávané každé 3 týždne v 3 cykloch, po ktorých nasledoval

  • Paklitaxel 175 mg/m² podávaný každé 3 týždne v 4 cykloch,

    po ktorých nasledovalo

• CMF v deň 1 a 8 každé 4 týždne v 3 cykloch

  po ktorých po chirurgickom zákroku nasledovalo

• podávanie ďalších cyklov adjuvantného trastuzumabu (na dokončenie 1 roka liečby)

V tabuľke 12 sú zhrnuté výsledky účinnosti zo štúdie MO16432. Medián trvania následného sledovania v skupine s trastuzumabom bol 3,8 rokov.

Tabuľka 12: Výsledky účinnosti zo štúdie MO16432

* definovaná ako žiadny invazívny karcinóm v prsníku a axilárnych uzlinách

Absolútny prínos 13 percentuálnych bodov v prospech skupiny s trastuzumabom bol vypočítaný z hľadiska 3-ročného prežívania bez udalosti (65 % oproti 52 %).

Metastatický karcinóm žalúdka

Trastuzumab sa skúmal v jednej randomizovanej otvorenej klinickej štúdii fázy III ToGA (BO18255) v kombinácii s chemoterapiou oproti chemoterapii samotnej.

Chemoterapia sa podávala nasledovne:

• kapecitabín ‒ 1 000 mg/m² perorálne dvakrát denne počas 14 dní každé 3 týždne v 6 cykloch (od večera dňa 1 do rána dňa 15 každého cyklu)

  alebo

• intravenózne 5-fluóruracil ‒ 800 mg/m²/deň ako kontinuálna intravenózna infúzia počas 5 dní, podávaná každé 3 týždne v 6 cykloch (deň 1 až 5 každého cyklu).

  Ktorýkoľvek z nich sa podáva s:

• cisplatinou ‒ 80 mg/m² každé 3 týždne v 6 cykloch, deň 1 každého cyklu.

V tabuľke 13 sú zhrnuté výsledky účinnosti zo štúdie BO18225:

Tabuľka 13: Výsledky účinnosti zo štúdie BO18225

FP + H: fluórpyrimidín/cisplatina + trastuzumab FP: fluórpyrimidín/cisplatina

a Pomer pravdepodobnosti

Do štúdie boli zaradení pacienti, ktorí neboli predtým liečení pre HER2-pozitívny inoperabilný lokálne pokročilý alebo rekurentný a/alebo metastatický adenokarcinóm žalúdka alebo gastroezofágovej junkcie a neboli vhodní na kuratívnu liečbu. Primárnym koncovým ukazovateľom bolo celkové prežívanie, ktoré bolo definované ako čas od dátumu randomizácie do dátumu úmrtia z akejkoľvek príčiny. V čase analýzy zomrelo celkovo 349 randomizovaných pacientov:

182 pacientov (62,8 %) v kontrolnej skupine a 167 pacientov (56,8 %) v liečebnej skupine. Väčšina úmrtíbola spôsobená udalosťami spojenými so základným nádorovým ochorením.

Post-hoc analýzy podskupín naznačujú, že pozitívne liečebné účinky sú obmedzené na tumory s vyššou hladinou proteínu HER2 (IHC2+/FISH+ alebo IHC3+). Medián celkového prežívania

v skupine s vysokou expresiou receptora HER2 bol 11,8 mesiaca oproti 16 mesiacom, HR 0,65 (95% IS 0,51 – 0,83) a medián prežívania bez známok progresie bol 5,5 mesiaca oproti 7,6 mesiacom, HR 0,64 (95% IS 0,51 − 0,79) pri FP oproti FP + H v tomto poradí. Pri celkovom prežívaní bol HR 0,75 (95% IS 0,51 − 1,11) v skupine IHC2+/FISH+ a v skupine IHC3+/FISH+ bol HR 0,58 (IS 95 %

0,41 − 0,81).

V exploratívnej analýze podskupín vykonanej v klinickej štúdii ToGA (BO18255) sa nezistil zjavný benefit celkového prežívania pri pridaní trastuzumabu do liečby pacientom s ECOG PS 2 pri zaradení do štúdie [HR 0,96 (95% IS 0,51 ‒ 1,79), s nemerateľným ochorením [HR 1,78 (95% IS 0,87 ‒ 3,66)]

a lokálne pokročilým ochorením [HR 1,20 (95% IS 0,29 ‒ 4,97)]. Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s trastuzumabom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre karcinóm prsníka a žalúdka (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

Farmakokinetika trastuzumabu sa hodnotila analýzou populačného farmakokinetického modelu za použitia skupiny údajov od 1 582 pacientov, vrátane pacientov s HER2-pozitívnym MBC, EBC, pokročilým karcinómom žalúdka (advanced gastric cancer ‒ AGC) a iných typov karcinómov,

a zdravých dobrovoľníkov v 18 klinických štúdiách fázy I, II a III, ktorídostávali trastuzumab intravenóznou infúziou. Dvojkompartmentový model s paralelnou lineárnou a nelineárnou elimináciou z centrálneho kompartmentu popísal profil trastuzumabu koncentrácia-čas. Pre nelineárnu elimináciu sa celkový klírens zvýšil pri znížených koncentráciách. Z tohto dôvodu nemôže byť vyvodená hodnota konštanty biologického polčasu trastuzumabu. T1/2 sa znižuje so znižujúcimi sa koncentráciami v rámci dávkovacieho intervalu (pozri tabuľku 16). Pacienti s MBC

a EBC mali podobné farmakokinetické parametre (napr. klírens (clearance ‒ CL), objem centrálneho kompartmentu (Vc) a predpokladané populačné expozície v rovnovážnom stave (Cmin, Cmax a AUC)). Lineárny klírens pre MBC bol 0,136 l/deň; 0,112 l/deň pre EBC a 0,176 l/deň pre AGC. Nelineárne hodnoty parametrov eliminácie pre MBC, EBC a AGC pacientov boli 8,81 mg/deň pre maximálnu mieru eliminácie (Vmax) a 8,92 µg/ml pre konštantu Michaelis-Menten (Km). Objem centrálneho kompartmentu bol 2,62 l pre pacientov s MBC a EBC a 3,63 l pre pacientov s AGC. Vo finálnom populačnom farmakokinetickom modeli boli okrem primárneho typu karcinómu navyše identifikované, ako štatisticky signifikantné kovariáty ovplyvňujúce expozíciu trastuzumabu, telesná hmotnosť, sérová aspartátaminotransferáza a albumín. Každopádne magnitúda účinku týchto kovariátov na expozíciu trastuzumabu poukazuje na to, že je nepravdepodobné, aby tieto kovariáty mali klinicky významný účinok na koncentrácie trastuzumabu.

Predpokladané populačné farmakokinetické hodnoty expozície (medián s 5. – 95. percentilami)

a farmakokinetické hodnoty parametrov pri klinicky relevantných koncentráciách (Cmax a Cmin) pre pacientov s MBC, EBC a AGC liečených schváleným dávkovacím režimom raz týždenne a každé 3 týždne sú zobrazené v tabuľke 14 (cyklus 1), tabuľke 15 (rovnovážny stav), a tabuľke 16 (farmakokinetické parametre) nižšie.

Tabuľka 14: Predpokladané populačné farmakokinetické hodnoty expozície v cykle 1 (medián

s 5. - 95. percentilami) pre dávkovací režimy intravenóznej infúzie trastuzumabu u pacientov s MBC, EBC a AGC

q3w = každé 3 týždne; qw = raz týždenne

Tabuľka 15: Predpokladané populačné farmakokinetické hodnoty expozície v rovnovážnom stave (medián s 5. – 95. percentilami) pre dávkovací režimy intravenóznej infúzie trastuzumabu u pacientov s MBC, EBC a AGC

q3w = každé 3 týždne; qw = raz týždenne

*Cmin,ss = Cmin v rovnovážnom stave

**Cmax,ss = Cmax v rovnovážnom stave

*** čas do 90 % rovnovážneho stavu

Tabuľka 16: Predpokladané populačné farmakokinetické parametre v rovnovážnom stave pre dávkovací režimy intravenóznej infúzie trastuzumabu u pacientov s MBC, EBC a AGC

q3w = každé 3 týždne; qw = raz týždenne

Vyplavenie trastuzumabu

Doba vyplavenia trastuzumabu sa hodnotila po jeho intravenóznom podaníraz týždenne alebo každé tri týždne za použitia farmakokinetického populačného modelu. Výsledky týchto simulácií naznačujú, že najmenej 95 % pacientov dosiahne koncentrácie < 1 µg/ml (približne 3 % z predpokladanej populácie Cmin,ss alebo 97 % vyplavenie) do 7 mesiacov.

HER2-ECD uvoľnená do obehu

Exploratívne analýzy kovariátov s informáciou len z podskupiny pacientov naznačujú, že pacienti

s vyššou hladinou uvoľnenej HER2-ECD dosiahli rýchlejší nelineárny klírens (nižší Km) (P < 0,001). Zistila sa súvislosť medzi uvoľneným antigénom a hladinou SGOT/AST; dopad uvoľneného antigénu na klírens môže byť čiastočne vysvetlený hladinami SGOT/AST.

Východiskové hladiny uvoľnenej HER2-ECD pozorované u pacientov s MGC boli porovnateľné s hladinami u pacientov s MBC a EBC, a nebol pozorovaný žiadny zjavný vplyv na klírens trastuzumabu.

Monohydrát histidíniumchloridu Histidín

Dihydrát α,α-trehalózy Polysorbát 20 (E432)

Tento liek sa nesmie miešať alebo riediť s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

Nerieďte roztokom glukózy, pretože dochádza k vyzrážaniu bielkoviny.

Neotvorené injekčné liekovky

4 roky.

Po rekonštitúcii a riedení

Po rekonštitúcii sterilnou vodou na injekcie za aseptických podmienok bola preukázaná chemická a fyzikálna stabilita rekoštituovaného roztoku počas 7 dnípri teplote 2 °C ‒ 8 °C.

Po zriedeníza aspetických podmienok v polyvinylchloridových, polyetylénových alebo polypropylénových vakoch, obsahujúcich 9 mg/ml (0,9 %) injekčného roztoku chloridu sodného bola chemická a fyzikálna stabilita Ontruzantu preukázaná až do 30 dní pri teplote 2 °C ‒ 8 °C a 24 hodín pri teplote neprevyšujúcej 30 °C.

Z mikrobiologického hľadiska sa má rekonštituovaný roztok a infúzny roztok Ontruzantu použiť okamžite. Ak sa liek nepoužije okamžite, používateľ je zodpovedný za dĺžku a podmienky jeho uchovávania pred jeho použitím a čas nemá byť normálne dlhší než 24 hodín pri teplote 2 °C ‒ 8 °C, pokiaľ rekonštitúcia a riedenie prebehli za kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok.

Uchovávajte v chladničke (2 °C ‒ 8 °C).

Rekonštituovaný roztok nezmrazujte.

Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii a riedenílieku, pozri časti 6.3 a 6.6.

Ontruzant 150 mg prášok na infúzny koncentrát

Jedna injekčná liekovka z číreho skla typu I s obsahom 15 ml s butylovou gumovou zátkou pokrytou fluóro-živicovým filmom obsahujúca 150 mg trastuzumabu.

Každá škatuľka obsahuje jednu injekčnú liekovku. Ontruzant 420 mg prášok na infúzny koncentrát

Jedna injekčná liekovka z číreho skla typu I s obsahom 40 ml s butylovou gumovou zátkou pokrytou fluóro-živicovým filmom obsahujúca 420 mg trastuzumabu.

Každá škatuľka obsahuje jednu injekčnú liekovku.

a iné zaobchádzanie s liekom

Ontruzant sa dodáva v sterilných, nepyrogénnych liekovkách bez konzervačných látok v liekovkách na jednorazové použitie.

Rekonštitúcia a riedenie má prebiehať zapríslušných aseptických podmienok. Počas riedenia sa má s Ontruzantom manipulovať s opatrnosťou, aby sa zabezpečila sterilita pripravovaných roztokovo.

Keďže liek neobsahuje žiadne antimikrobiálne ani bakteriostatické látky, musí byť pripravený za aseptických podmienok.

Príprava, rekonštitúcia a skladovanie za aseptických podmienok

Príprava infúzie musí prebiehať za aseptických podmienok. Príprava má byť :

• vykonaná za aspetických podmienok vyškoleným zdravotníckym personálom v súlade so správnou klinickou praxou pre prípravu, zvlášť s ohľadom na aseptickú prípravu parenterálnych liekov.

• pripravená v laminárnom boxe alebo v biologicky bezpečnom boxe za použitia štandardných opatrení na bezpečnú prípravu liekov podávaných intravenózne.

• následne primerane skladovaná, aby sa zaistilo skladovanie pripraveného roztoku na intravenóznu infúziu za aseptických podmienok.

  Počas rekonštitúcie sa má s Ontruzantom manipulovať opatrne. Nadmerné spenenie počas rekonštitúcie alebo trasenie rekonštituovaným roztokom môže spôsobiť ťažkosti s natiahnutím potrebného množstva lieku z injekčnej liekovky.

  Rekonštituovaný roztok nezmrazujte.

  Ontruzant 150 mg prášok na infúzny koncentrát

  Za príslušných aseptických podmienok sa každá injekčná liekovka so 150 mg lieku Ontruzant rekonštituuje pomocou 7,2 ml sterilnej vody na injekcie (nie je súčasťou balenia). Na rekonštitúciu lieku sa nesmú použiť iné rozpúšťadlá.

  Tým sa získa 7,4 ml roztoku na jednorazové použitie, ktorý obsahuje približne 21 mg/ml trastuzumabu, pri pH približne 6,0. 4% rezerva objemu umožňuje natiahnuť deklarovanú dávku 150 mg z každej injekčnej liekovky.

  Ontruzant 420 mg prášok na infúzny koncentrát

  Za príslušných aseptických podmienok sa každá injekčná liekovka so 420 mg lieku Ontruzant rekonštituuje pomocou 20 ml sterilnej vody na injekcie (nie je súčasťou balenia). Na rekonštitúciu lieku sa nesmú použiť iné rozpúšťadlá.

  Tým sa získa 21 ml roztoku na jednorazové použitie, ktorý obsahuje približne 21 mg/ml trastuzumabu, pri pH približne 6,0. 5% rezerva objemu umožňuje natiahnuť deklarovanú dávku 420 mg z každej injekčnej liekovky.

  Injekčná liekovka s liekom Ontruzant		Objem sterilnej vody na injekcie		Výsledná koncentrácia
  150 mg injekčná liekovka	+	7,2 ml	=	21 mg/ml
  420 mg injekčná liekovka	+	20 ml	=	21 mg/ml

  Návod k aseptickej rekonštitúcii

  • Pomocou sterilnej injekčnej striekačky pomaly vstreknite príslušný objem (ako je uvedené vyššie) sterilnej vody na injekcie do injekčnej liekovky obsahujúcej lyofilizovaný prášok Ontruzantu, prúd vody na injekcie nasmerujte na lyofilizovaný koláč.

  • Pri rekonštitúcii si môžete pomôcť jemným krúžením s injekčnou liekovkou. LIEKOVKOU NETRASTE!

  Mierne spenenie lieku po rekonštitúcii nie je nezvyčajné. Injekčnú liekovku nechajte voľne stáť približne 5 minút. Rekonštituovaný roztok Ontruzantu má číru až svetložltú farbu a nesmie obsahovať žiadne viditeľné častice.

  Návod na aseptické riedenie rekonštituovaného roztoku

  Potrebný objem roztoku sa vypočíta:

  • na základe nasycovacej dávky 4 mg trastuzumabu/kg telesnej hmotnosti alebo nasledujúcej týždennej dávky 2 mg trastuzumabu/kg telesnej hmotnosti pomocou nasledujúceho vzorca:

    Objem (ml) = telesná hmotnosť (kg) x dávka (4 mg/kg ‒ nasycovacia alebo 2 mg/kg ‒ udržiavacia)

    21 (mg/ml, koncentrácia rekonštituovaného roztoku)

  • na základe nasycovacej dávky 8 mg trastuzumabu/kg telesnej hmotnosti alebo nasledujúcej dávky 6 mg trastuzumabu/kg telesnej hmotnosti podanej každé 3 týždne pomocou nasledujúceho vzorca:

  Objem (ml) = telesná hmotnosť (kg) x dávka (8 mg/kg ‒ nasycovacia alebo 6 mg/kg ‒ udržiavacia)

  21 (mg/ml, koncentrácia rekonštituovaného roztoku)

  Príslušné množstvo roztoku sa má natiahnuť z injekčnej liekovky za použitia sterilnej ihly a injekčnej striekačky a pridať do infúzneho vaku s obsahom 250 ml 0,9% roztoku chloridu sodného. Nepoužívajte roztoky s obsahom glukózy (pozri časť 6.2). Vak zľahka prevracajte, aby sa roztok premiešal a nedošlo pritom k speneniu.

  Parenterálne lieky sa musia pred podaním skontrolovať voľným okom, či neobsahujú nejaké častice a či nedošlo k zmene sfarbenia.

  Medzi Ontruzantom a polyvinylchloridovými, polyetylénovými alebo polypropylénovými vakmi sa nepozorovali žiadne inkompatibility.

  Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.