Pepaxti 20 mg Prášok na koncentrát na infúzny roztok
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Pepaxti 20 mg
Liek Pepaxti je indikovaný v kombinácii s dexametazónom na liečbu dospelých pacientov
s mnohopočetným myelómom, ktorí dostali aspoň tri predchádzajúce línie liečby, ktorých ochorenie je refraktérne na aspoň jeden inhibítor proteazómu, jednu imunomodulačnú látku a jednu anti-CD38 monoklonálnu protilátku a ktorí vykazovali progresiu ochorenia počas poslednej liečby alebo po nej. U pacientov s predchádzajúcou autológnou transplantáciou kmeňových buniek (autologous stem cell transplantation, ASCT) má byť čas do progresie najmenej 3 roky po transplantácii (pozri časť 4.4).
Liečbu liekom Pepaxti musí začať a sledovať lekár, ktorý má skúsenosti s liečbou mnohopočetného myelómu.
Dávkovanie
Odporúčaná úvodná dávka lieku Pepaxti je 40 mg v 1. deň každého 28-dňového cyklu liečby. Pre pacientov s telesnou hmotnosťou do 60 kg sa odporúča úvodná dávka 30 mg v 1. deň každého
28-dňového cyklu. Odporúča sa, aby liečba pokračovala do progresie ochorenia alebo neakceptovateľnej toxicity (pozri časť 5.1).
Odporúčaná dávka dexametazónu je 40 mg perorálne na 1., 8., 15. a 22. deň každého 28-dňového cyklu liečby. Odporúčaná dávka dexametazónu u pacientov vo veku 75 rokov a starších je 20 mg. Ďalšie informácie o podávaní dexametazónu sa nachádzajú v časti 5.1 a v príslušnom súhrne charakteristických vlastností lieku.
Úprava dávky z dôvodu nežiaducich reakcií
Liek Pepaxti sa nesmie podávať, ak je počet neutrofilov nižší ako 1 × 109/l alebo ak je počet krvných doštičiek nižší ako 50 × 109/l.
Odporúčané zníženie dávky a úpravy dávky z dôvodu nežiaducich reakcií na liek Pepaxti sú uvedené v tabuľkách 1 a 2.
Tabuľka 1: Odporúčané zníženie dávky z dôvodu nežiaducich reakcií na liek Pepaxti
| Zníženie dávky | Dávka* u pacientov s telesnou hmotnosťou vyššou ako 60 kg | Dávka* u pacientov s telesnou hmotnosťou 60 kg alebo nižšou |
| 40 mg | 30 mg | |
| Prvé | 30 mg | 20 mg |
| Druhé | 20 mg | 15 mg |
| Tretie | 15 mg | U pacientov, ktorí nedokážu tolerovať dávku 15 mg, liečbu liekom Pepaxti natrvaloukončite. |
| Ďalšie | U pacientov, ktorí nedokážu tolerovať dávku 15 mg, liečbuliekom Pepaxti natrvalo ukončite. | - |
Podávaná intravenózne v 1. deň každého 28-dňového cyklu. Úpravy dávky sú uvedené v tabuľke 2.
Tabuľka 2: Odporúčané úpravy dávky z dôvodu nežiaducich reakcií na liek Pepaxti (stupeň nežiaducej reakcie podľa CTCAE v 5.0)
| Nežiaduca reakcia | Závažnosť | Úprava dávky |
| Hematologická nežiaduca reakcia (pozri časť 4.4) | Počet krvných doštičiek nižší ako 50 × 109/l v určený deň dávkovania lieku Pepaxti | |
| Absolútny počet neutrofilov nižší ako 1 × 109/l v určený deň dávkovania lieku Pepaxti | o 1 úroveň nižšej. | |
| Nehematologická nežiaduca reakcia (pozri časť 4.8) | 2. stupeň | |
| 3. alebo 4. stupeň |
-
Vysaďte liek Pepaxti a raz za týždeň monitorujte počet krvných doštičiek, kým počet krvných doštičiek nebude 50 × 109/l alebo vyšší.
-
Obnovte podávanie lieku Pepaxti v dávke nižšej o 1 úroveň.
-
Vysaďte liek Pepaxti a raz za týždeň monitorujte počet neutrofilov, kým počet neutrofilov nebude 1 × 109/l alebo vyšší.
-
Obnovte podávanie lieku Pepaxti v dávke
-
Zvážte vysadenie lieku Pepaxti, kým neodznejú aspoň na 1. stupeň alebo na východiskový stupeň.
-
Zvážte opätovné podávanie lieku Pepaxti v dávke nižšej o 1 úroveň.
-
Vysaďte liek Pepaxti, kým sa nezmierni aspoň na 1. stupeň alebo na východiskový stupeň.
-
Zvážte obnovenie podávania lieku Pepaxti v dávke nižšej o 1 úroveň.
Odporúčané súbežne podávané lieky
Má sa zvážiť, či sa na zníženie rizika infekcií má podávať profylaktická súbežná liečba antimikrobiálnymi liekmi (pozri časť 4.8).
Antiemetiká sa majú podávať pred liečbou a počas liečby liekom Pepaxti podľa uváženia lekára a v súlade s miestnou praxou (pozri časť 4.4).
Osobitné skupiny pacientov
Starší pacienti
U starších pacientov sa neodporúča žiadna úprava dávky.
Porucha funkcie obličiek
U pacientov s odhadovanou rýchlosťou glomerulárnej filtrácie (eGFR) nad 45 ml/min/1,73 m2 nie je potrebná úprava dávky lieku Pepaxti. U pacientov s eGFR 30 - 45 ml/min/1,73 m2 sa odporúča 30 mg dávka. Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o pacientoch s eGFR pod 30 ml/min/1,73 m2 na podporu odporúčania ohľadne dávkovania (pozri časti 4.4 a 5.2).
Porucha funkcie pečene
U pacientov s miernou poruchou funkcie pečene nie je potrebná žiadna úprava dávky lieku Pepaxti (pozri časť 5.2). U pacientov so stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie pečene nie sú k dispozícii dostatočné údaje na podporu odporúčania ohľadne dávkovania.
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť lieku Pepaxti u detí mladších ako 18 rokov neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Spôsob podávania
Liek Pepaxti je na intravenózne použitie.
Liek Pepaxti sa má podávať ako 30-minútová infúzia periférnou venóznou cestou alebo cez pomôcku na zabezpečenie centrálneho venózneho vstupu, napríklad cez periférne zavedený centrálny katéter (PICC) alebo tunelizovaný centrálny venózny katéter. Pri periférnom podávaní sa odporúča striedať žily, do ktorých sa podáva infúzia. V prípade extravazácie sa má podávanie ihneď prerušiť a má sa použiť centrálna venózna linka.
Pred podaním musí zdravotnícky pracovník liek Pepaxti rekonštituovať a zriediť. Infúzia zriedeného roztoku sa musí začať do 60 minút od začiatku počiatočnej rekonštitúcie, alebo sa roztok musí uložiť do chladničky do 30 minút od začiatku počiatočnej rekonštitúcie.
Pokyny na rekonštitúciu a riedenie lieku pred podaním, pozri časť 6.6.
-
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
-
Dojčenie (pozri časť 4.6).
Melfalán-flufenamid môže spôsobiť poškodenie lokálneho tkaniva. Ak sa vyskytne extravazácia, nemá sa podávať priamou infúziou do periférnej žily (pozri časť 4.2).
Trombocytopénia
Liek Pepaxti môže spôsobiť trombocytopéniu. V klinických štúdiách bola často hlásená trombocytopénia (zahŕňajúca znížený počet krvných doštičiek) (pozri časť 4.8). Keďže trombocytopénia môže zvýšiť riziko závažných krvácavých udalostí, pacientov treba poučiť, aby sa v prípade výskytu znakov alebo príznakov krvácania a tvorby modrín obrátili na lekára.
Počet krvných doštičiek sa má monitorovať na začiatku liečby, počas liečby a podľa klinickej indikácie. Počas prvých dvoch mesiacov liečby sa majú pacienti sledovať častejšie. Liek Pepaxti sa nemá podávať, ak je počet krvných doštičiek nižší ako 50 × 109/l. Liečba sa má vysadiť dovtedy, kým počet krvných doštičiek nedosiahne 50 × 109/l alebo viac (bez nedávnych transfúzií), a liečba sa má obnoviť v dávke nižšej o jednu úroveň. Dávka a/alebo dávkovací režim sa majú upraviť na základe znakov a príznakov krvácania (pozri časť 4.2). Liečba trombocytopénie transfúziami a/alebo inými liekmi sa má považovať za klinicky indikovanú.
Neutropénia
Liek Pepaxti môže spôsobiť neutropéniu. V klinických štúdiách bola často hlásená neutropénia (zahŕňajúca znížený počet neutrofilov) (pozri časť 4.8). Keďže neutropénia môže zvýšiť riziko vzniku infekcií, pacientov treba poučiť, aby sa v prípade výskytu znakov alebo príznakov infekcie obrátili na lekára.
Počet neutrofilov sa má sledovať na začiatku liečby, počas liečby a podľa klinickej indikácie. Počas prvých dvoch mesiacov liečby sa majú pacienti sledovať častejšie. Liek Pepaxti sa nemá podávať, ak
je absolútny počet neutrofilov nižší ako 1 × 109/l. Liečba sa má vysadiť dovtedy, kým absolútny počet neutrofilov bude 1 × 109/l alebo vyšší, a liečba sa má obnoviť v dávke nižšej o jednu úroveň. Dávka a/alebo dávkovací režim sa majú upraviť na základe znakov a príznakov infekcie (pozri časť 4.2).
Liečba neutropenických pacientov hematopoetickými rastovými faktormi a/alebo profylaktickými antimikrobiálnymi liekmi sa má považovať za klinicky indikovanú (pozri časť 4.2).
Anémia
V klinických štúdiách bola často hlásená anémia (pozri časť 4.8). Počet červených krviniek sa má monitorovať na začiatku liečby, počas liečby a podľa klinickej indikácie. Počas prvých dvoch mesiacov liečby sa majú pacienti sledovať častejšie. Liečba anémie transfúziami a/alebo erytropoetínom sa má považovať za klinicky indikovanú.
Infekcie
Liek Pepaxti môže spôsobiť infekcie vrátane infekcií stupňa ≥ 3, ako sú pneumónia a infekcie horných dýchacích ciest (pozri časť 4.8). U pacientov sa má pozorne sledovať výskyt príznakov infekcie.
Liečba infekcií pomocou antimikrobiálnych látok sa má považovať za klinicky indikovanú. Gastrointestinálne udalosti
Nauzea a hnačka sa počas liečby liekom Pepaxti vyskytujú veľmi často a vracanie sa vyskytuje často (pozri časť 4.8). Pred infúziou a počas infúzie melfalán-flufenamidu sa má zvážiť profylaxia antiemetikami (pozri časť 4.2).
Tromboembolické udalosti
U pacientov, ktorí dostávali liek Pepaxti v kombinácii s dexametazónom, sa pozorovali venózne tromboembolické udalosti (pozri časť 4.8). Pacienti so známymi rizikovými faktormi pre tromboembolizmus vrátane predchádzajúcej trombózy sa majú pozorne sledovať. O prijatí profylaktických opatrení sa má rozhodnúť po dôkladnom posúdení základných rizikových faktorov daného pacienta vrátane výskytu trombocytopénie. U vysokorizikových pacientov možno zvážiť protitrombotickú profylaxiu.
Mutagenita
Melfalán, metabolit melfalán-flufenamidu, je u zvierat mutagénny a u pacientov liečených melfalánom boli pozorované chromozómové aberácie.
Karcinogenita
Akútna myeloidná leukémia (AML) a myelodysplastické syndrómy (MDS)
U pacientov s mnohopočetným myelómom, ktorí dostávali liek Pepaxti, sa vyskytli AML a MDS (pozri časť 4.8). Pri zvažovaní použitia melfalán-flufenamidu musí byť leukemogénne riziko vyvážené potenciálnym terapeutickým prínosom. Pacienti majú byť pred liečbou a počas liečby pozorne sledovaní z hľadiska výskytu AML a MDS.
Druhé primárne malignity (Second primary malignancies, SPM)
Použitie alkylačných látok sa spája so vznikom SPM, pričom SPM boli hlásené aj po použití lieku Pepaxti, pozri časť 4.8. Ak sa metabolit melfalán-flufenamidu melfalán používa v kombinácii s lenalidomidom a prednizónom, a v menšej miere v kombinácii s talidomidom a prednizónom, spája sa so zvýšeným rizikom solídnych SPM u starších pacientov s novodiagnostikovaným mnohopočetným myelómom. Melfalán-flufenamid nie je indikovaný v kombinácii s lenalidomidom ani talidomidom. Pacienti majú byť pred liečbou a počas liečby pozorne sledovaní z hľadiska výskytu SPM.
Predchádzajúca autológna transplantácia kmeňových buniek (ASCT)
Liek Pepaxti sa neodporúča u pacientov, u ktorých došlo k progresii v čase do 36 mesiacov po ASCT (pozri časť 4.1). Vychádza sa z výsledkov štúdie OP-103 (OCEAN), randomizovaného skúšania fázy 3 u pacientov s relabujúcim alebo refraktérnym mnohopočetným myelómom po 2 až 4 líniách predchádzajúcej liečby a refraktérnym na lenalidomid a poslednú líniu liečby. Z analýz post-hoc vyplynulo, že pacienti liečení melfalán-flufenamidom/dexametazónom, u ktorých došlo k progresii v čase kratšom ako 36 mesiacov po ASCT, sa v porovnaní s porovnávacou skupinou liečenou pomalidomidom/dexametazónom zaznamenala menšia miera prežitia, s mediánom celkového prežitia 15,7 mesiaca (95% IS: 11,9; 20,5; n = 101 v skupine liečenej
melfalán-flufenamidom/dexametazónom) v porovnaní s 28,7 mesiaca (95 % IS: 20,2; 34,1; n = 101 v skupine liečenej pomalidom/dexametazónom). V prípade pacientov, ktorí nepodstúpili ASCT alebo u ktorých došlo k progresii v čase dlhšom ako 36 mesiacov po ASCT, bol medián celkového prežitia 23,6 mesiaca (95 % IS: 18,9; 28,0; n = 145) u tých, ktorí boli liečení
melfalán-flufenamidom/dexametazónom oproti 19,8 mesiaca (95 % IS: 12,6; 26,5; n = 148) v skupine liečenej pomalidomidom/dexametazónom.
Myeloablatívna kondicionačná liečba
Účinnosť a bezpečnosť lieku Pepaxti v dávkach potrebných na myeloabláciu sa u ľudí neskúmali. Liek Pepaxti sa nemá používať na kondicionačnú liečbu pred transplantáciou kmeňových buniek.
Porucha funkcie obličiek
Keďže u pacientov s poruchou funkcie obličiek sa môže vyskytnúť výrazná supresia kostnej drene, títo pacienti sa majú pozorne sledovať. U pacientov s eGFR pod 30 ml/min/1,73 m2 nie sú k dispozícii dostatočné údaje na podporu odporúčania ohľadne dávky (pozri časť 4.2).
Oslabené živé vakcíny
U pacientov dostávajúcich oslabené živé vakcíny bolo v súvislosti s metabolitom melfalánu opísané riziko závažného ochorenia, ktoré môže viesť k úmrtiu. Toto riziko sa zvyšuje u pacientov, ktorí sú už v dôsledku základného ochorenia imunosuprimovaní. Má sa použiť inaktivovaná očkovacia látka alebo očkovacia látka na báze mRNA, pokiaľ existuje.
Nevykonali sa žiadne interakčné štúdie s melfalán-flufenamidom. Na základe dostupných in vitro a klinických údajov v prípade melfalán-flufenamidu existuje nízke riziko farmakokinetických alebo farmakodynamických liekových interakcií (pozri časť 5.2).
Ženy vo fertilnom veku/antikoncepcia u mužov a žien
Tak ako pri každej cytotoxickej liečbe, pacienti a pacientky, ktorí dostávajú melfalán-flufenamid, majú používať účinné a spoľahlivé metódy antikoncepcie až do šiestich mesiacov po ukončení liečby.
Gravidita
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití melfalán-flufenamidu u gravidných žien. V štúdiách na zvieratách s metabolitom melfalán-flufenamidu melfalánom sa preukázala reprodukčná toxicita (pozri časť 5.3). Vzhľadom na genotoxické vlastnosti a štrukturálnu podobnosť melfalán-flufenamidu so známymi teratogénnymi zlúčeninami je možné, že melfalán-flufenamid môže vyvolať vrodené malformácie u potomkov liečených pacientov. Melfalán-flufenamid sa nemá používať počas gravidity, pokiaľ klinický stav ženy nevyžaduje liečbu melfalán-flufenamidom.
Dojčenie
Nie je známe, či sa melfalán-flufenamid alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského materského mlieka. Melfalán-flufenamid je pre svoje genotoxické vlastnosti počas dojčenia kontraindikovaný (pozri časť 4.3).
Fertilita
Predpokladá sa, že tak ako iné látky s alkylačnými vlastnosťami, melfalán-flufenamid potláča funkciu vaječníkov u žien pred menopauzou, čo u veľkého počtu pacientok vedie k amenorei.
V štúdiách na zvieratách sa preukázalo, že melfalán-flufenamid môže mať nežiaduce účinky na spermatogenézu (pozri časť 5.3). Preto je možné, že melfalán-flufenamid môže spôsobiť dočasné alebo trvalé nežiaduce účinky na fertilitu u mužov. Pred liečbou sa odporúča kryokonzervácia spermií.
Liek Pepaxti má mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Je možné, že túto schopnosť môžu ovplyvniť určité nežiaduce reakcie na melfalán-flufenamid, ako sú závraty a nauzea.
Súhrn bezpečnostného profilu
Bezpečnosť lieku Pepaxti v kombinácii s dexametazónom sa hodnotila u 491 pacientov
s mnohopočetným myelómom vrátane 147 pacientov s ochorením refraktérnym na tri triedy liekov, ktorí dostali aspoň tri predchádzajúce línie liečby. Najčastejšie nežiaduce reakcie sú trombocytopénia (83 %), neutropénia (72 %), anémia (66 %), nauzea (21 %), hnačka (19 %) a pyrexia (19 %).
Najčastejšie závažné nežiaduce reakcie sú pneumónia (11 %), trombocytopénia (5 %) a infekcia dýchacích ciest (4 %).
Tabuľka s prehľadom nežiaducich reakcií
V tabuľke 3 sú zhrnuté nežiaduce reakcie, ktoré boli hlásené u pacientov liečených liekom Pepaxti. Údaje odzrkadľujú expozíciu lieku Pepaxti ako jedinému lieku u 13 pacientov a u 478 pacientov, ktorým bol podávaný v kombinácii s dexametazónom.
Nežiaduce reakcie sú opísané pomocou výrazov triedy orgánových systémov podľa MedDRA. veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé
(≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov). V rámci
jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie uvedené v poradí podľa klesajúcej závažnosti.
Tabuľka 3: Nežiaduce reakcie hlásené u pacientov s mnohopočetným myelómom liečených liekom Pepaxti v klinických štúdiách
| Trieda orgánových systémov | Nežiaduce reakcie | Celkováfrekvencia | Frekvencia –3./4. stupeň |
| Infekcie a nákazy | septický šok | menej časté | menej časté |
| sepsa1 | časté | časté | |
| pneumónia2 | veľmi časté | časté | |
| infekcia dýchacích ciest3 | veľmi časté | časté | |
| Benígne a malígne | myelodysplastický syndróm | menej časté | menej časté |
| nádory, vrátane | (MDS) | ||
| nešpecifikovaných | akútna myeloidná leukémia | menej časté | menej časté |
| novotvarov (cysty | (AML) | ||
| a polypy) |
| Trieda orgánových systémov | Nežiaduce reakcie | Celkováfrekvencia | Frekvencia –3./4. stupeň |
| Poruchy krvi a lymfatického systému | febrilná neutropénia | časté | časté |
| trombocytopénia4 | veľmi časté | veľmi časté | |
| neutropénia5 | veľmi časté | veľmi časté | |
| anémia | veľmi časté | veľmi časté | |
| leukopénia | časté | časté | |
| lymfopénia | časté | časté | |
| Poruchy metabolizmu a výživy | znížená chuť do jedla | časté | menej časté |
| hypokalémia | časté | časté | |
| hyperurikémia | časté | menej časté | |
| Poruchy nervového systému | bolesť hlavy | časté | menej časté |
| závrat | časté | menej časté | |
| Poruchy ciev | hlboká žilová trombóza | časté | menej časté |
| hematóm | časté | - | |
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína | pľúcna embólia | menej časté | menej časté |
| dyspnoe | veľmi časté | menej časté | |
| námahové dyspnoe | časté | - | |
| kašeľ | veľmi časté | menej časté | |
| epistaxa | časté | menej časté | |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | hnačka | veľmi časté | časté |
| nevoľnosť | veľmi časté | menej časté | |
| vracanie | časté | menej časté | |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | pyrexia | veľmi časté | časté |
| únava | veľmi časté | časté | |
| asténia | veľmi časté | časté |
1 Sepsa zahŕňa prípady sepsy, sepsy spôsobenej mikroorganizmom escherichia, bakteriálnej sepsy
a urosepsy.
2 Pneumónia zahŕňa prípady pneumónie, pneumónie spôsobenej Pneumocystis jirovecii, pneumónie spôsobenej COVID-19, chrípkovej pneumónie a vírusovej pneumónie.
3 Infekcia dýchacích ciest zahŕňa prípady infekcie dýchacích ciest, vírusovej infekcie dýchacích ciest, infekcie horných dýchacích ciest, vírusovej infekcie horných dýchacích ciest, bronchitídy, vírusovej bronchitídy a infekcie dolných dýchacích ciest.
4 Trombocytopénia zahŕňa prípady trombocytopénie a zníženého počtu krvných doštičiek.
5 Neutropénia zahŕňa prípady neutropénie a zníženého počtu neutrofilov.
Opis vybraných nežiaducich reakcií
Trombocytopénia
Trombocytopénia bola hlásená u 83 % pacientov, trombocytopénia 3./4. stupňa bola hlásená u 74 % pacientov liečených liekom Pepaxti. Trombocytopénia 3./4. stupňa sa počas prvého cyklu liečby vyskytla u 33 % pacientov. Medián času do nástupu trombocytopénie 3. alebo 4. stupňa bol 43 dní od prvej dávky. Trombocytopénia 3./4. stupňa viedla k oddialeniu dávky, zníženiu dávky a ukončeniu podávania lieku Pepaxti u 41 %, 23 % a 12 % pacientov, v uvedenom poradí.
Krvácanie
Krvácanie akéhokoľvek stupňa bolo hlásené u 21 % pacientov. Krvácanie 3. stupňa bolo hlásené u 2 % pacientov a krvácanie 4. stupňa bolo hlásené u < 1 % pacientov. Najčastejšie hlásené krvácania boli epistaxa, ktorá postihovala 6 % pacientov, a nešpecifikovaný hematóm, ktorý postihoval 2 %
pacientov. Krvácania, ktoré sa začali v cykle súbežne s trombocytopéniou 3./4. stupňa, boli hlásené u 14 % pacientov.
Neutropénia
Neutropénia bola hlásená u 72 % pacientov, neutropénia 3./4. stupňa bola hlásená u 66 % pacientov liečených liekom Pepaxti. Neutropéniu 3./4. stupňa malo počas prvého cyklu liečby 38 % pacientov. Medián času do nástupu neutropénie 3. alebo 4. stupňa bol 22 dní od prvej dávky.
Neutropénia 3./4. stupňa viedla k oddialeniu dávky, zníženiu dávky a ukončeniu podávania lieku Pepaxti u 26 %, 9 % a 4 % pacientov, v uvedenom poradí.
Infekcie sa vyskytovali v cykle súbežne s neutropéniou 3./4. stupňa u 21 % pacientov. Klinicky významné infekcie (3. alebo vyšší stupeň) boli hlásené u 8 % pacientov so súbežnou neutropéniou 3. –
4. stupňa. Febrilná neutropénia bola hlásená u 4 % pacientov.
Infekcie
Všetci pacienti v cieľovej populácii sú v dôsledku svojho stavu imunodeficiencie ohrození infekciami. Myelosupresia a imunosupresívne účinky vyvolané melfalán-flufenamidom môžu uľahčiť rozvoj infekcií, ktoré môžu pri najťažších prejavoch viesť k smrti. Môže byť užitočné prijať profylaktické opatrenia, ako je podávanie antimikrobiálnych látok (pozri časť 4.2).
Spomedzi pacientov, ktorí dostávali liek Pepaxti, sa u 52 % pacientov vyskytol ktorýkoľvek typ infekcie. Najčastejšími typmi infekcií sú pneumónia a iné infekcie dýchacích ciest.
Anémia
Anémia bola hlásená u 66 % pacientov, anémia 3. stupňa bola hlásená u 41 % pacientov a anémia
4. stupňa bola hlásená u 1 % pacientov liečených liekom Pepaxti.
Druhé primárne malignity
Alkylačné látky sa spájajú so vznikom MDS, AML a iných druhých primárnych malignít. Vznik MDS a AML u pacientov, ktorí dostávajú liek Pepaxti v klinických štúdiách, bol menej častý. Bol hlásený aj nízky počet iných druhých primárnych malignít, najčastejšie bazocelulárneho karcinómu a skvamocelulárneho karcinómu.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
V prípade predávkovania sa pravdepodobne vyskytnú gastrointestinálne udalosti, ako sú nevoľnosť a vracanie, a hematologické udalosti v dôsledku supresie kostnej drene. Pacient sa má sledovať z hľadiska výskytu akýchkoľvek známok alebo príznakov nežiaducich reakcií vrátane realizácie kompletného vyšetrenia krvného obrazu raz za týždeň počas najmenej 4 týždňov a v prípade potreby sa má nasadiť vhodná podporná liečba, napríklad transfúzia krvi, podávanie antimikrobiálnych látok a/alebo hematopoetických rastových faktorov. Pre melfalán-flufenamid neexistuje žiadne známe špecifické antidotum.
Farmakologické vlastnosti - Pepaxti 20 mg
Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká, analógy dusíkatého yperitu, ATC kód: L01AA10 Mechanizmus účinku
Melfalán-flufenamid je peptidový konjugovaný alkylačný liek. Liek sa skladá z dipeptidu a alkylačnej
zložky zo skupiny analógov dusíkatého yperitu (analógy horčičného dusíka). Lipofilný intaktný peptidový konjugát sa rýchlo prostredníctvom pasívneho transportu rýchlo distribuuje do buniek, kde je esterázami a peptidázami viazaný a katalyzovaný na metabolit melfalán. Podobne ako v prípade
ďalších liekov obsahujúcich dusíkatý yperit sa na protinádorovej aktivite melfalán-flufenamidu podieľa krížová väzba medzi DNA. V bunkových testoch melfalán-flufenamid inhiboval proliferáciu a navodil apoptózu hematopoetických nádorových buniek. Zachovaná cytotoxická aktivita bola preukázaná v bunkách mnohopočetného myelómu s absenciou alebo poruchou funkcie supresora p53. Melfalán-flufenamid preukázal synergickú cytotoxicitu s dexametazónom v bunkových líniách mnohopočetného myelómu rezistentných a nerezistentných voči melfalánu.
Farmakodynamické účinky
Elektrofyziológia srdca
V schválenej dávke melfalán-flufenamid v žiadnom klinicky významnom rozsahu neovplyvňuje parametre EKG – interval PR, interval QRS ani interval QTc.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Účinnosť a bezpečnosť melfalán-flufenamidu v kombinácii s dexametazónom sa hodnotili v štúdii HORIZON, multicentrickej štúdii s jednou skupinou, na ktorej sa zúčastnilo 157 pacientov s relabujúcim alebo refraktérnym mnohopočetným myelómom. Spolu 157 pacientov dostávalo melfalán-flufenamid v dávke 40 mg v 1. deň a dexametazón v dávke 40 mg (20 mg pre pacientov vo veku ≥ 75 rokov) v 1., 8., 15. a 22. deň každého 28-dňového cyklu. Pacienti boli liečení až do progresie ochorenia alebo neakceptovateľnej toxicity. 110 z týchto pacientov malo mnohopočetný myelóm, ktorý bol refraktérny na aspoň jeden inhibítor proteazómu, jednu imunomodulačnú látku a jednu anti-CD38 monoklonálnu protilátku, t. j. boli refraktérni na tri triedy liekov (TCR) a dostali aspoň tri predchádzajúce línie liečby. Primárne refraktérni pacienti boli zo štúdie vylúčení.
Medián dĺžky liečby melfalán-flufenamidom v populácii pacientov TCR (n = 110) bol 3,0 mesiaca (rozsah od 1,0 do 28,0 mesiaca).
Celkovo zo 110 ≥ 3. línie pacientov TCR v štúdii Horizon 52 pacientov nepodstúpilo ASCT alebo u nich došlo k progresii ochorenia v čase dlhšom ako 36 mesiacov po ASCT a u 58 pacientov došlo
k progresii v čase do 36 mesiacov po ASCT. Charakteristiky ochorenia a výsledky účinnosti
u pacientov TCR, ktorí dostali aspoň 3 predchádzajúce línie liečby a ktorí nepodstúpili ASCT alebo u nich došlo k progresii ochorenia v čase dlhšom ako 36 mesiacov po ASCT, sú zhrnuté v tabuľke 4
a tabuľke 5.
Hlavným meradlom výsledku účinnosti bola celková miera odpovede (ORR) hodnotená skúšajúcimi podľa kritérií IMWG.
Tabuľka 4: Charakteristiky ochorenia u pacientov refraktérnych na tri triedy liekov, ktorí dostali aspoň tri predchádzajúce línie liečby a ktorí nepodstúpili ASCT alebo u nich došlo k progresii ochorenia v čase dlhšom ako 36 mesiacov po ASCT v štúdii HORIZON
| Parameter | Štúdia HORIZON(n = 52) |
| Medián rokov od stanovenia diagnózy do začiatku liečby v štúdii (rozsah) | 7,4 (0,7 – 24,6) |
| Predchádzajúce režimy liečby, medián (rozsah) | 5 (3 – 10) |
| Vek, medián (rozsah)Pacienti vo veku < 65 rokov, n (%) Pacienti vo veku 65 – 74 rokov, n (%)Pacienti vo veku ≥ 75 rokov, n (%) | 70 (42 – 86)18 (35 %)18 (35 %)16 (31 %) |
| Doložený refraktérny stav, n (%) LenalidomidPomalidomid BortezomibKarfilzomib Daratumumab | 47 (90 %)49 (94 %)37 (71 %)26 (50 %)49 (94 %) |
| Parameter | Štúdia HORIZON(n = 52) |
| Refraktérni na alkylátor Vystavení melfalánuRefraktérni na melfalán | 32 (62 %)30 (58 %)11 (21 %) |
| Predchádzajúca transplantácia kmeňových buniek, n (%) | 19 (37 %) |
| ECOG na začiatku štúdie, n (%) 0/12/3 | 9 (17 %)/34 (65 %)8 (15 %)/1 (2 %) |
| Medzinárodný systém určovania štádia na začiatku štúdie n (%)I II IIIChýba/neznáme | 15 (29 %)15 (29 %)19 (37 %)3 (6 %) |
| Vysokoriziková cytogenetikaa, n (%) | 21 (40 %) |
| Extramedulárne ochorenie (EMD), n (%) | 22 (42 %) |
a del(17p), t(4;14), t(14;16), +(1q) a t(14;20)
Tabuľka 5: Výsledky účinnosti u pacientov refraktérnych na tri triedy liekov, ktorí dostali aspoň tri predchádzajúce liečby a ktorí nepodstúpili ASCT alebo u nich došlo k progresii ochorenia v čase dlhšom ako 36 mesiacov po ASCT v štúdii HORIZON
| Štúdia HORIZON,n = 52 | |
| Odpoveď | Hodnotené skúšajúcim |
| Celková miera odpovede (ORR)a, 95 % IS(%) | 28,8 % (17,1 %, 43,1 %) |
| Striktne úplná odpoveď (sCR) | 0 |
| Úplná odpoveď (CR) | 0 |
| Veľmi dobrá čiastočná odpoveď (VGPR) | 5 (9,6 %) |
| Čiastočná odpoveď (PR) | 10 (19,2 %) |
| Trvanie odpovede (DOR) | |
| Medián, 95 % IS (mesiace) | 7,6 (3,0 – 12,3) |
| Čas do odpovede, medián rozsahu (mesiace) | 2,3 (1,0 – 10,5) |
a Zahŕňa sCR + CR + VGPR + PR.
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s liekom Pepaxti vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe mnohopočetného myelómu (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
Absorpcia
Po podaní lieku Pepaxti v dávke 40 mg sa počas 30-minútovej infúzie dosiahli maximálne plazmatické koncentrácie melfalán-flufenamidu v priemere 159 ng/ml (CV % 39) (CV – variačný koeficient). Maximálne koncentrácie aktívneho metabolitu melfalánu v plazme boli dosiahnuté 4 až 15 minút po skončení infúzie lieku Pepaxti v dávke 40 mg. Po podaní lieku Pepaxti v dávke 40 mg bol pre metabolit melfalán po jednej dávke priemerný (CV %) Cmax 432 ng/ml (30 %) a AUC0-INF bola
873 ng/ml·hod. (28 %). Pre metabolit melfalán v rovnovážnom stave bol priemerný (CV %) Cmax 419 ng/ml (33 %) a AUC0-INF bola 815 ng/ml·hod. (29 %). Porovnanie farmakokinetických vlastností metabolitu melfalánu preukázalo, že 90 % IS pre upravený pomer geometrického priemeru pre periférnu a centrálnu intravenóznu infúziu bol v rozsahu 0,8 a 1,25 pre hodnotu Cmax, AUC(0-t)
a AUC(0-∞), z čoho vyplýva bioekvivalencia periférnej a centrálnej venóznej infúzie melfalán- flufenamidu.
AUC melfalán-flufenamidu a metabolitu melfalánu sa zvyšuje približne úmerne dávke v rozsahu dávky 25 až 130 mg.
Distribúcia
In vivo vymiznutie melfalán-flufenamidu z plazmy je rýchle a pripisuje sa distribúcii do periférnych tkanív.
Priemerný (CV %) distribučný objem pre melfalán-flufenamid bol 35 l (71 %) a priemerný zjavný distribučný objem pre metabolit melfalán po jednej dávke melfalán-flufenamidu je 76 l (32 %).
Biotransformácia
Melfalán-flufenamid sa v tkanivách metabolizuje na metabolit desetyl-melfalán-flufenamid a na metabolit melfalán. V plazme sa nezaznamenal citeľný metabolizmus melfalán-flufenamidu na metabolit melfalán. Melfalán sa metabolizuje predovšetkým spontánnou hydrolýzou na monohydroxy- melfalán a dihydroxymelfalán.
Eliminácia
Po skončení infúzie lieku Pepaxti v dávke 40 mg je priemerný (CV %) polčas eliminácie
melfalán-flufenamidu 2,1 minúty (34 %). Priemerný (CV %) polčas eliminácie metabolitu melfalánu je 70 minút (21 %). Priemerný (CV %) klírens melfalán-flufenamidu je 692 l/hod. (49 %) a metabolitu melfalán 23 l/hod. (23 %) pri odporúčanej dávke lieku Pepaxti 40 mg.
Vylučovanie nezmeneného melfalán-flufenamidu obličkami a pečeňou sa považuje za zanedbateľné, pretože celkový plazmatický klírens melfalán-flufenamidu výrazne prevyšuje rýchlosť glomerulárnej filtrácie (GFR) obličkami a prietok krvi pečeňou.
Osobitné skupiny pacientov
Starší pacienti (> 65 rokov)
Na základe farmakokinetickej analýzy skupiny neboli z hľadiska veku alebo pohlavia pozorované žiadne rozdiely vo farmakokinetike metabolitu melfalán.
Porucha funkcie obličiek
Metabolit melfalán-flufenamidu melfalán sa čiastočne vylučuje obličkami. Z pacientov liečených melfalán-flufenamidom v štúdii OP-103 malo 72 pacientov normálnu funkciu obličiek, 112 pacientov malo miernu poruchu funkcie obličiek a 43 pacientov malo stredne závažnú poruchu funkcie obličiek.
Na základe farmakokinetickej analýzy skupiny bola AUC melfalánu v priemere o 6 % vyššia pri miernej poruche funkcie obličiek, o 18 % vyššia u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek s eGFR 45 - 60 ml/min/1,73 m2 a o 32 % vyššia u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek s eGFR 30 - 45 ml/min/1,73 m2 v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou obličiek. U pacientov s nižšou hodnotou eGFR bol pozorovaný väčší účinok lieku Pepaxti na hladinu trombocytov. U pacientov s eGFR 30 - 45 ml/min/1,73 m2 sa odporúča 30 mg dávka lieku Pepaxti. O pacientoch s eGFR pod 30 ml/min/1,73 m2 nie sú k dispozícii dostatočné údaje na podporu odporúčania ohľadne dávky.
Porucha funkcie pečene
U pacientov s miernou poruchou funkcie pečene (celkový bilirubín ≤ ULN a AST > ULN alebo celkový bilirubín 1 až 1,5 × ULN a akákoľvek hodnota AST) sa nepozorovali žiadne rozdiely vo farmakokinetike metabolitu melfalán. Účinok stredne závažnej až závažnej poruchy funkcie pečene (celkový bilirubín > 1,5 × ULN a akákoľvek hodnota AST) na farmakokinetiku nie je známy.
Telesná hmotnosť
U pacientov s nižšou telesnou hmotnosťou boli zaznamenané vyššie expozície metabolitu melfalán. Pri telesnej hmotnosti 60 kg bola Cmax priemerne o 36 % vyššia a AUC bola priemerne o 31 % vyššia ako pri telesnej hmotnosti 95 kg. U pacientov s nižšou telesnou hmotnosťou sa zaznamenal vyšší výskyt trombocytopénie a neutropénie. U pacientov s telesnou hmotnosťou 60 kg alebo nižšou sa odporúča liek Pepaxti v dávka 30 mg.
Farmaceutické informácie - Pepaxti 20 mg
Neotvorená injekčná liekovka 4 roky
Zriedený roztok
Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť okamžite. Ak sa zriedený roztok nepoužije okamžite, môže sa pred podaním uchovávať v chladničke (2 °C - 8 °C) maximálne 6 hodín. Neuchovávajte
v mrazničke. Ak sa zriedený roztok chladil, nechajte ho vyrovnať na izbovú teplotu (20 °C - 25 °C) maximálne 30 minút pred podaním.
Zriedený infúzny roztok možno uchovávať pri izbovej teplote až 1,5 hodiny (vrátane času infúzie).
Uchovávajte v chladničke (2 °C - 8 °C). Neuchovávajte v mrazničke. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.
Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii a zriedení lieku, pozri časť 6.3.
50 ml sklenená injekčná liekovka typu 1 uzavretá chlórbutylovou gumenou zátkou a hliníkovou obrubou s plastovým odnímateľným viečkom obsahujúca 20 mg prášku. Veľkosť balenia: 1 liekovka.
a iné zaobchádzanie s liekom
Liek Pepaxti má pripraviť zdravotnícky pracovník pomocou aseptickej techniky, aby sa zabezpečila sterilita pripraveného roztoku.
Ďalšie rozpúšťadlá potrebné na prípravu
5 % injekčný/infúzny roztok glukózy (izbovej teploty),
250 ml vak so studeným (2 °C - 8 °C) injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) (chladiť aspoň 4 hodiny).
Tabuľka 6 Objemy riedenia na dávku lieku Pepaxti
| Opis objemu | Dávka lieku Pepaxti | |||
| 40 mg(2 injekčné liekovky) | 30 mg(1,5 injekčnej liekovky) | 20 mg(1 injekčná liekovka) | 15 mg(0,75 injekčnej liekovky) | |
| Objem rekonštituovaného roztoku lieku Pepaxti potrebný pre konečný produkt | 80 ml | 60 ml | 40 ml | 30 ml |
| Konečný celkový objem infúzneho vaku po zriedení | 250 ml | 230 ml | 210 ml | 200 ml |
| Koncentrácia lieku Pepaxti po zriedení | 0,16 mg/ml | 0,13 mg/ml | 0,10 mg/ml | 0,08 mg/ml |
Prípravné kroky
Pred začatím prípravy si prečítajte všetky pokyny. Kroky 3 až 5 sa musia dokončiť do 30 minút.
| Kroky pri rekonštitúcii a riedení |
| 1. krokPodľa tabuľky 6 „Objemy riedenia na dávku lieku Pepaxti“ stanovte počet injekčných liekoviek potrebných na dávku. Injekčnú liekovku (liekovky) ponechajte aspoň 30 minút pri izbovej teplote. |
| 2. krokInjekčnú liekovku (liekovky) dôkladne pretrepte alebo rozvírte, aby sa lyofilizovaný prášokrozmiešal do uvoľneného prášku. |
| Kroky 3 až 5 sa musia dokončiť do 30 minút. |
| 3. krokPre dávku lieku Pre dávku lieku Pre dávku lieku Pre dávku lieku Pepaxti 40 mg Pepaxti 30 mg Pepaxti 20 mg Pepaxti 15 mg Každú z 2 injekčných Každú z 2 injekčných Jednu injekčnú Jednu injekčnú liekoviek asepticky liekoviek asepticky liekovku asepticky liekovku asepticky rekonštituujte rekonštituujte rekonštituujte rekonštituujte pomocou 40 ml 5 % pomocou 40 ml 5 % pomocou 40 ml 5 % pomocou 40 ml 5 % infúzneho roztoku infúzneho roztoku infúzneho roztoku infúzneho roztoku glukózy, aby ste glukózy, aby ste glukózy, aby ste glukózy, aby ste získali konečnú získali konečnú získali konečnú získali konečnú koncentráciu koncentráciu koncentráciu koncentráciu 0,5 0,5 mg/ml. 0,5 mg/ml. 0,5 mg/ml. mg/ml.Presvedčte sa, že 5 % infúzny roztok glukózy má izbovú teplotu (20 °C - 25 °C). Dôkladne pretrepte injekčnú liekovku (liekovky), kým nie je roztok číry.Nechajte injekčnú liekovku postáť, aby sa mohli vzduchové bubliny rozplynúť a zostal číry roztok. |
| Pre dávku liekuPepaxti 40 mg | Pre dávku liekuPepaxti 30 mg | Pre dávku liekuPepaxti 20 mg | Pre dávku liekuPepaxti 15 mg |
| Odoberte 80 ml rekonštituovaného roztoku z injekčných liekoviek lieku Pepaxti a preneste do intravenózneho (IV) injekčného roztoku obsahujúceho chlorid sodný 9 mg/ml(0,9 %), aby ste získali konečnúkoncentráciu 0,16 mg/ml. | Odoberte 60 ml rekonštituovaného roztoku z injekčných liekoviek lieku Pepaxti a preneste do intravenózneho (IV) injekčného roztoku obsahujúceho chlorid sodný 9 mg/ml(0,9 %), aby ste získali konečnú koncentráciu 0,13 mg/ml. | Odoberte 40 ml rekonštituovaného roztoku z injekčnej liekovky lieku Pepaxti a preneste do intravenózneho (IV) injekčného roztoku obsahujúceho chlorid sodný 9 mg/ml (0,9%), aby ste získali konečnú koncentráciu 0,10 mg/ml. | Odoberte 30 ml rekonštituovaného roztoku z injekčnej liekovky lieku Pepaxti a preneste do intravenózneho (IV) injekčného roztoku obsahujúceho chlorid sodný 9 mg/ml (0,9%), aby ste získali konečnú koncentráciu 0,08 mg/ml. |
5. krok
Nepoužitú časť, ktorá zostala v injekčnej liekovke (liekovkách), zlikvidujte.
Vak jemne prevráťte, aby sa roztok premiešal. Nepretrepávajte. Skontrolujte, či je roztok číry a bezfarebný až svetložltý. Nepoužívajte, ak spozorujete zmenu sfarbenia roztoku alebo častice.
4. krok
Odoberte 80 ml z chladeného (2 °C - 8 °C) 250 ml vaku s injekčným roztokom chloridu sodného
9 mg/ml (0,9 %). Odobratých 80 ml zlikvidujte.
Časové lehoty uchovávania
Liek Pepaxti sa v roztoku rozkladá, najmä pri izbovej teplote, preto sa nemajú časové lehoty uchovávania zriedeného roztoku prekročiť.
| Na okamžité podanie |
| Infúzia zriedeného roztoku sa musí začať do 60 minút od začiatku rekonštitúcie (3. krok). |
| Na neskoršie podanie |
| Ak sa zriedený roztok nepoužije okamžite, má sa do 30 minút od počiatočnej rekonštitúcie (3. Krok) uložiť do chladničky (2 °C - 8 °C) a môže sa uchovávať až 6 hodín. |
Podávanie
Parenterálne lieky sa majú pred podaním vizuálne skontrolovať, či neobsahujú častice a či nedošlo k zmene sfarbenia. Nepoužívajte, ak sú pozorované viditeľne nepriehľadné častice, zmena sfarbenia alebo cudzie častice.
| Kroky podávania |
| 6. krokLiek Pepaxti podávajte formou 30-minútovej intravenóznej infúzie periférnou venóznou cestou alebo cez pomôcku na zabezpečenie centrálneho venózneho vstupu, napríklad PICC alebo tunelizovaný centrálny venózny katéter. Ak bol infúzny vak uložený v chladničke, nechajte ho dosiahnuť izbovú teplotu (20 °C - 25 °C). Infúziu začnite do 30 minút po vybratí zriedeného roztoku z chladničky. |
| 7. krokPo dokončení infúzie lieku Pepaxti prepláchnite katéter injekčným roztokom chloridu sodného s koncentráciou 9 mg/ml (0,9 %). |
Likvidácia
Pepaxti je cytotoxický liek určený len na jedno použitie. Zdravotnícki pracovníci alebo zdravotnícky personál musia dodržiavať postup bezpečného zaobchádzania s analógmi dusíkatého yperitu a ich likvidácie, pričom tento postup musí byť v súlade so súčasnými odporúčaniami pre cytotoxické lieky. Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.