Ritonavir podávaný na zlepšenie farmakokinetiky alebo ako antiretrovírusové liečivo

Ritonavir má vysokú afinitu k niekoľkým izoformám cytochrómu P450 (CYP) a môže inhibovať oxidáciu v nasledujúcom poradí: CYP3A4 > CYP2D6. Súbežné podávanie ritonaviru a liekov metabolizovaných hlavne CYP3A môže mať za následok zvýšenie plazmatických koncentrácií iných liekov, ktoré môžu zvýšiť alebo predĺžiť jeho liečebné a vedľajšie účinky. U niektorých vybraných liekov (napr. alprazolam) sa môžu inhibičné účinky ritonaviru na CYP3A4 časom znižovať. Ritonavir má tiež vysokú afinitu k P-glykoproteínu a môže inhibovať účinok tohto prenášača. Inhibičný účinok ritonaviru (s alebo bez iných inhibítorov proteáz) na aktivitu P-gp sa môže časom znižovať (napr. digoxín a fexofenadín – pozri tabuľku Účinky ritonaviru na non-antiretrovírusové lieky, nižšie).

Ritonavir môže indukovať glukuronidáciu a oxidáciu prostredníctvom CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 a CYP2C19 a tým zvyšovať biotransformáciu niektorých liekov metabolizovaných týmito cestami, čo môže mať za následok zníženie systémovej expozície týmto liekom, čo môže znížiť alebo skrátiť ich liečebný účinok.

Dôležité informácie týkajúce sa liekových interakcií pri použití ritonaviru na zlepšenie farmakokinetiky sú tiež uvedené v súhrne charakteristických vlastností súbežne podávaného inhibítora proteáz.

Lieky ovplyvňujúce hladiny ritonaviru

Súbežné užívanie rastlinných prípravkov, obsahujúcich ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum), môže spôsobiť zníženie hladiny ritonaviru v sére. Toto je zapríčinené indukciou metabolických enzýmov ľubovníkom bodkovaným. Rastlinné prípravky obsahujúce ľubovník bodkovaný sa preto nesmú používať v kombinácii s ritonavirom. Ak pacient už užíva ľubovník bodkovaný, jeho užívanie sa má ukončiť a ak je možné, zistiť hladinu vírusu. Hladiny ritonaviru sa po skončení užívania ľubovníka

bodkovaného môžu zvýšiť a môže byť potrebné upraviť dávku ritonaviru. Enzymatická indukcia pretrváva minimálne 2 týždne po skončení podávania ľubovníka bodkovaného (pozri časť 4.3).

Sérové hladiny ritonaviru môžu byť ovplyvnené súbežným podávaním vybraných liekov (napr. delavirdin, efavirenz, fenytoín a rifampicín). Tieto interakcie sú uvedené v tabuľkách liekových interakcií nižšie.

Lieky, ktoré sú ovplyvnené použitím ritonaviru

V tabuľke nižšie sú uvedené interakcie medzi ritonavirom a inhibítormi proteáz, antiretrovírusovými látkami inými ako inhibítory proteáz a inými non-antiretrovírusovými liekmi.

Interakcie liekov – ritonavir s inhibítormi proteáz

Súbežne	Dávka súbežne podávaného	Dávka NORVIRU	Hodnotený	AUC	Cmin
podávaný liek	lieku (mg)	(mg)	liek
Amprenavir	600 à 12 h	100 à 12 h	Amprenavir2	↑ 64 %	↑ 5-krát

Ritonavir zvyšuje hladiny amprenaviru v sére v dôsledku inhibície CYP3A4. Klinické štúdie potvrdili bezpečnosť a účinnosť pri podávaní 600 mg amprenaviru dvakrát denne s ritonavirom 100 mg dvakrát denne. Deťom sa nemá súbežne podávať perorálny roztok Norviru s perorálnym

roztokom amprenaviru z dôvodu rizika toxického účinku pomocných látok pri kombinácii obidvoch liekov. Ďalšie informácie pre lekárov sú uvedené v súhrne charakteristických vlastností lieku pre amprenavir.

Atazanavir	300 à 24 h	100 à 24 h	Atazanavir	↑ 86 %	↑ 11-krát
			Atazanavir1	↑ 2-krát	↑ 3-7-krát

Ritonavir zvyšuje hladiny atazanaviru v sére v dôsledku inhibície CYP3A4. Klinické štúdie potvrdili bezpečnosť a účinnosť pri podávaní 300 mg atazanaviru raz denne s ritonavirom 100 mg raz denne u liečených pacientov. Ďalšie informácie pre lekárov sú uvedené v súhrne charakteristických vlastností lieku pre atazanavir.

Darunavir 600, jednorazová dávka 100 à 1 Darunavir ↑ 14-krát

Ritonavir zvyšuje sérové koncentrácie darunaviru následkom inhibície CYP3A. Aby sa zabezpečil liečebný účinok darunaviru, musí byť podaný s ritonavirom. Dávky ritonaviru vyššie ako 100 mg dvakrát denne s darunavirom sa neštudovali. Ďalšie informácie pozri v súhrne charakteristických vlastností lieku pre darunavir.

Fosamprenavir 700 à 12 h 100 à 12 h Amprenavir ↑ 2,4-krát ↑ 11-krát Ritonavir zvyšuje hladiny amprenaviru v sére (z fosamprenaviru) v dôsledku inhibície CYP3A4. Fosamprenavir sa musí podávať s ritonavirom, aby sa prejavil jeho terapeutický účinok. Klinické štúdie potvrdili bezpečnosť a účinnosť fosamprenaviru 700 mg dvakrát denne s ritonavirom 100 mg

dvakrát denne. Dávky ritonaviru vyššie ako 100 mg dvakrát denne s fosamprenavirom sa neštudovali. Ďalšie informácie pre lekárov sú uvedené v súhrne charakteristických vlastností lieku pre fosamprenavir.

Indinavir	800 à 12 h	100 à 12 h	Indinavir3	↑ 178 %	ND
	400 à 12 h	400 à 12 h	Ritonavir Indinavir3	↑ 72 % ↔	ND ↑ 4-krát
			Ritonavir	↔	↔

Ritonavir zvyšuje hladiny indinaviru v sére v dôsledku inhibície CYP3A4. Neurčilo sa vhodné dávkovanie pre túto kombináciu vzhľadom na bezpečnosť a účinnosť. Minimálny prínos zlepšenia farmakokinetiky pôsobením ritonaviru sa dosiahne pri dávkach vyšších ako 100 mg dvakrát denne. Pri súbežnom podávaní ritonaviru (100 mg dvakrát denne) a indinaviru (800 mg dvakrát denne) je potrebná opatrnosť, pretože sa môže zvýšiť riziko vzniku nefrolitiázy.

Nelfinavir	1250 à 12 h	100 à 12 h	Nelfinavir	↑ 20 až	ND
	750, jednorazová dávka	500 à 12 h	Nelfinavir	39 % ↑ 152 %	ND
			Ritonavir	↔	↔

Ritonavir zvyšuje hladiny nelfinaviru v sére v dôsledku inhibície CYP3A4. Neurčilo sa vhodné dávkovanie pre túto kombináciu vzhľadom na bezpečnosť a účinnosť. Minimálny prínos zlepšenia farmakokinetiky pôsobením ritonaviru sa dosiahne pri dávkach vyšších ako 100 mg dvakrát denne.

Sachinavir	1000 à 12 h	100 à 12 h	Sachinavir4	↑ 15-krát	↑ 5-krát
	400 à 12 h	400 à 12 h	Ritonavir Sachinavir4	↔ ↑ 17-krát	↔ ND
			Ritonavir	↔	↔

Ritonavir zvyšuje hladiny sachinaviru v sére v dôsledku inhibície CYP3A4. Sachinavir sa má podávať len v kombinácii s ritonavirom. Ritonavir 100 mg dvakrát denne so sachinavirom 1000 mg dvakrát denne spôsobuje systémovú expozíciu sachinaviru trvajúcu viac ako 24 hodín, ktorá je podobná alebo vyššia ako sa dosiahne pri podávaní sachinaviru 1200 mg trikrát denne bez ritonaviru.

V klinickej štúdii skúmajúcej interakcie rifampicínu 600 mg jedenkrát denne a sachinaviru 1000 mg s ritonavirom 100 mg dvakrát denne u zdravých dobrovoľníkov sa pozorovala ťažká

hepatocelulárna toxicita až s < 20-násobnými zvýšeniami transaminázy nad hornú hranicu normálnej hodnoty po 1 až 5 dňoch súbežného podávania. Z dôvodu rizika ťažkej hepatotoxicity sa sachinavir/ritonavir nemajú podávať spolu s rifampicínom.

Ďalšie informácie pre lekárov sú uvedené v súhrne charakteristických vlastností pre sachinavir.

Tipranavir	500 à 12 h	200 à 12 h	Tipranavir	↑ 11-krát	↑ 29-krát
			Ritonavir	↓ 40 %	ND

Ritonavir zvyšuje sérové koncentrácie tipranaviru následkom inhibície CYP3A. Tipranavir sa musí podávať s nízkou dávkou ritonaviru na zabezpečenie jeho terapeutického účinku. Dávky ritonaviru nižšie ako 200 mg dvakrát denne sa nesmú používať s tipranavirom, pretože sa môže zmeniť účinok tejto kombinácie. Ďalšie informácie pre lekárov sú uvedené v súhrne charakteristických vlastností lieku pre tipranavir.

ND (Not Determined): nestanovené.

Prekrížená štúdia založená na porovnávaní so 400 mg atazanaviru raz denne, samotný.
Prekrížená štúdia založená na porovnávaní s 1200 mg amprenaviru dvakrát denne, samotný.
Prekrížená štúdia založená na porovnávaní s 800 mg indinaviru trikrát denne, samotný.
Prekrížená štúdia založená na porovnávaní so 600 mg sachinaviru trikrát denne, samotný.

Interakcie liekov – ritonavir s antiretrovírusovými látkami inými ako inhibítory proteáz

Súbežne	Dávka súbežne	Dávka NORVIRU	Hodnotený	AUC	Cmin
podávaný liek	podávaného lieku (mg)	(mg)	liek
Didanozín	200 à 12 h	600 à 12 h 2 h neskôr	Didanozín	↓13 %	↔

Pretože ritonavir sa odporúča užívať s jedlom a didanozín sa má užívať nalačno, dávkovanie má byť zvlášť s odstupom 2,5 h. Úprava dávkovania nie je potrebná.

Delavirdin	400 à 8 h	600 à 12 h	Delavirdin1	↔	↔
			Ritonavir	↑ 50 %	↑ 75 %

Na základe porovnania s údajmi z predchádzajúceho obdobia sa nepredpokladalo, že ritonavir ovplyvňuje farmakokinetiku delavirdinu. Ak sa užíva v kombinácii s delavirdinom, je potrebné zvážiť zníženie dávky ritonaviru.

Efavirenz	600 à 24 h	500 à 12 h	Efavirenz	↑ 21 %
			Ritonavir	↑ 17 %

Keď sa efavirenz súbežne podával s ritonavirom ako antiretrovírusovou látkou, pozoroval sa zvýšený výskyt nežiaducich účinkov (napr. závrat, nauzea, parestézia) a laboratórnych abnormalít (zvýšenie pečeňových enzýmov).

Maravirok 100 à 12 h 100 à 12 h Maravirok ↑ 161 % ↑ 28 %

Ritonavir zvyšuje sérové koncentrácie maraviroku následkom inhibície CYP3A. Maravirok sa môže podávať s ritonavirom na zvýšenie expozície maraviroku. Ďalšie informácie pozri v súhrne charakteristických vlastností pre maravirok.

Nevirapín	200 à 12 h	600 à 12 h	Nevirapín	↔	↔
			Ritonavir	↔	↔

Súbežné podávanie ritonaviru s nevirapínom nevedie ku klinicky významným zmenám farmakokinetiky nevirapínu alebo ritonaviru.

Raltegravir 400, jednorazová dávka 100 à 12 h Raltegravir ↓ 16 % ↓ 1 % Súbežné podávanie ritonaviru a raltegraviru má za následok malé zníženie hladín raltegraviru.

Zidovudín 200 à 8 h 300 à 6 h Zidovudín ↓ 25 % ND Ritonavir môže indukovať glukuronidáciu zidovudínu, čo sa prejaví miernym znížením hladín zidovudínu. Úprava dávkovania nie je potrebná.

ND (Not determined): nestanovené

Založené na porovnaní s paralelnou skupinou.

Účinky ritonaviru na súbežne podávané non-antiretrovírusové lieky

Súbežne podávaný liek	Dávka súbežne	Dávka	Účinok na	Účinok na
	podávaného	NORVIRU	súbežne	súbežne
	lieku (mg)	(mg)	podávaný liek	podávaný liek
			AUC	Cmax
Antagonisty α1-adrenoreceptorov

Alfuzosín Súbežné podávanie ritonaviru pravdepodobne spôsobuje zvýšenie koncentrácií alfuzosínu v plazme, preto je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Deriváty amfetamínu

Amfetamín Ritonavir podávaný ako antiretrovírusová látka pravdepodobne inhibuje CYP2D6, v dôsledku čoho sa očakáva zvýšenie koncentrácií amfetamínu a jeho derivátov. Keď sa tieto lieky podávajú súbežne

s antiretrovírusovými dávkami ritonaviru, odporúča sa pozorné sledovanie terapeutických a nežiaducich účinkov (pozri časť 4.4).

Analgetiká

Buprenorfín 16 à 24 h 100 à 12 h ↑ 57 % ↑ 77 % Norbuprenorfín ↑ 33 % ↑ 108 %

Glukurónové metabolity ↔ ↔

Zvýšenia plazmatických hladín buprenorfínu a jeho aktívnych metabolitov neviedli ku klinicky signifikantným farmakodynamickým zmenám v skupine pacientov tolerujúcich opioid. Nie je preto potrebná úprava dávky buprenorfínu alebo ritonaviru, keď sa tieto dve liečivá podávajú spolu. Ak sa ritonavir používa v kombinácii s iným inhibítorom proteázy a buprenorfínom, informácia o špecifickom dávkovaní sa má overiť v SPC súbežne podávaného inhibítora proteázy.

Petidín, piroxikam, propoxyfén Súbežné podávanie ritonaviru pravdepodobne spôsobuje zvýšenie

koncentrácií petidínu, piroxikamu, propoxyfénu v plazme, preto je

kontraindikované (pozri časť 4.3).

Fentanyl Ritonavir podávaný na zlepšenie farmakokinetiky alebo ako antiretrovírusová látka inhibuje CYP3A4, v dôsledku čoho sa predpokladá zvýšenie koncentrácií fentanylu v plazme. Keď sa fentanyl súbežne podáva s ritonavirom, odporúča sa dôsledné monitorovanie terapeutických a nežiaducich účinkov (vrátane respiračnej depresie).

Metadon1 5, jednorazová

dávka

500 à 12 h ↓36 % ↓38 %

Zvýšenie dávky metadonu môže byť potrebné, ak sa podáva súbežne s ritonavirom ako antiretrovírusovou látkou alebo na zlepšenie farmakokinetiky v dôsledku indukcie glukuronidácie. V závislosti od

klinickej odpovede pacienta na liečbu metadonom sa má zvážiť úprava dávkovania.

Morfín Pri súbežnom podávaní ritonaviru ako antiretrovírusovej látky alebo na zlepšenie farmakokinetiky môže dochádzať k zníženiu hladín morfínu v dôsledku indukcie glukuronidácie.

Účinky ritonaviru na súbežne podávané non-antiretrovírusové lieky

Súbežne podávaný liek	Dávka súbežne	Dávka	Účinok na	Účinok na
	podávaného	NORVIRU	súbežne	súbežne
	lieku (mg)	(mg)	podávaný liek	podávaný liek
			AUC	Cmax
Antianginózne lieky

Ranolazín Kvôli inhibícii CYP3A ritonavirom sa predpokladajú zvýšené koncentrácie ranolazínu. Súbežné podávanie s ranolazínom je

kontraindikované (pozri časť 4.3).

Antiarytmiká

Amiodarón, bepridil, dronedarón, enkainid, flekainid, propafenón, chinidín

Súbežné podávanie ritonaviru pravdepodobne spôsobuje zvýšenie koncentrácií amiodaronu, beperidilu, dronedarón, enkainidu, flekainidu, propafenónu a chinidínu v plazme, preto je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Digoxín 0,5 jedna i.v. dávka 300 à 12 h, 3 dni ↑ 86 % ND

0,4 jedna perorálna dávka

200 à 12 h, 13 dní ↑ 22 % ↔

Príčinou tejto interakcie môže byť ritonavirom, podávaným ako antiretrovírusová látka alebo na zlepšenie farmakokinetiky, vyvolaná modifikácia P-glykoproteínom sprostredkovaného efluxu digoxínu. Zvýšené hladiny digoxínu pozorované u pacientov užívajúcich ritonavir môžu časom klesať v dôsledku vzniku indukcie (pozri časť 4.4).

Antiastmatiká

Teofylín1 3 mg/kg à 8 h 500 à 12 h ↓ 43 % ↓ 32 % Pri súbežnom podávaní teofylínu a ritonaviru môže byť potrebné zvýšenie dávky teofylínu v dôsledku indukcie CYP1A2.

Protinádorové lieky

Afatinib 20 mg,

jednorazová dávka

40 mg, jednorazová dávka

200 á 12 h/1 h pred

200 á 12 h/ súbežne podávaná

200 á 12 h/6 h po

↑ 48 %

↑ 19 %

↑ 11 %

↑ 39 %

↑ 4 %

↑ 5 %

Sérové koncentrácie môžu byť zvýšené z dôvodu inhibície proteínu rezistencie rakoviny prsníka (BCRP) a silnej inhibície P-gp ritonavirom. Miera zvýšenia AUC a Cmax závisí od načasovania podávania ritonaviru.Pri súbežnom podávaní afatinibu s Norvirom je nutná opatrnosť(pozri súhrn charakteristických vlastností pre afatinib). Monitorujte nežiaduce účinky súvisiace s podávaním afatinibu.

Účinky ritonaviru na súbežne podávané non-antiretrovírusové lieky Súbežne podávaný liek Dávka súbežne podávaného lieku (mg) Dávka NORVIRU (mg) Účinok na súbežne podávaný liek AUC Účinok na súbežne podávaný liek Cmax

Ceritinib Sérové koncentrácie môžu byť zvýšené z dôvodu inhibície CYP3A a P-gp ritonavirom. Pri súbežnom podávaní ceritinibu s Norvirom je nutná opatrnosť. Odporúčania pre úpravu dávkovania pozri v súhrne charakteristických vlastností pre ceritinib. Monitorujte nežiaduce účinky súvisiace s podávaním ceritinibu.

Dasatinib, nilotinib, vinkristín, vinblastín Sérové koncentrácie môžu byť zvýšené, keď sa podajú spolu s ritonavirom,

čo má za následok potenciál zvýšeného výskytu nežiaducich účinkov.

Venetoklax Sérové koncentrácie môžu byť zvýšené v dôsledku inhibície CYP3A ritonavirom, čo vedie k zvýšenému riziku syndrómu z rozpadu nádoru

pri začatí dávkovania a počas fázy titrácie dávky (pozri časť 4.3 a súhrn charakteristických vlastností pre venetoklax).

Antikoagulanciá

U pacientov, ktorí ukončili fázu titrácie dávky a ktorí sú na stabilnej dennej dávke venetoklaxu, znížte dávku venetoklaxu o najmenej 75%, ak sa používa so silnými inhibítormi CYP3A (informácie o dávkovaní pozri v súhrne charakteristických vlastností pre venetoklax).

Rivaroxaban 10, jedná dávka 600 à 12 h ↑ 153 % ↑ 55 %

Inhibícia CYP3A a P-gp vedie k zvýšeným plazmatickým hladinám

a farmakodynamickým účinkom rivaroxabanu, čo môže mať za následok zvýšené riziko krvácania. Preto sa neodporúča použitie ritonaviru

u pacientov užívajúcich rivaroxaban.

Vorapaxar Sérové koncentrácie môžu byť zvýšené z dôvodu inhibícieCYP3A ritonavirom. Súbežné podávanie vorapaxaru a Norviru sa neodporúča (pozri súhrn charakteristických vlastností pre vorapaxar).

Warfarín S-warfarín R-warfarín

5, jednorazová dávka

400 à 12 h

↑ 9 %

↓ 33 %

↓ 9 %

↔

Indukcia CYP1A2 a CYP2C9 viedla k zníženiu hladín R-warfarínu, kým u S- warfarínu sa zaznamenal len malý farmakokinetický účinok, keď sa podáva s ritonavirom. Zníženie hladín R-warfarínu môže spôsobiť zníženie antikoagulácie, preto sa odporúča monitorovanie antikoagulačných parametrov pri súbežnom podávaní warfarínu

s ritonavirom ako antiretrovírusovou látkou alebo na zlepšenie farmakokinetiky.

Antikonvulzíva

Karbamazepín Ritonavir podávaný na zlepšenie farmakokinetiky alebo ako antiretrovírusová látka inhibuje CYP3A4, v dôsledku čoho sa predpokladá zvýšenie koncentrácií karbamazepínu v plazme. Pri súbežnom podávaní karbamazepínu s ritonavirom sa odporúča pozorné sledovanie terapeutických a nežiaducich účinkov.

Divalprox, lamotrigín, fenytoín Ritonavir podávaný na zlepšenie farmakokinetiky alebo ako

antiretrovírusová látka indukuje oxidáciu prostredníctvom CYP2C9 a glukuronidáciu, v dôsledku čoho sa očakáva zníženie koncentrácií antikonvulzív v plazme. Pri súbežnom podávaní týchto látok

s ritonavirom sa odporúča pozorné sledovanie sérových hladín alebo terapeutických účinkov. Fenytoín môže znížiť hladiny ritonaviru v sére.

Účinky ritonaviru na súbežne podávané non-antiretrovírusové lieky

Súbežne podávaný liek	Dávka súbežne	Dávka	Účinok na	Účinok na
	podávaného	NORVIRU	súbežne	súbežne
	lieku (mg)	(mg)	podávaný liek	podávaný liek
			AUC	Cmax
Antidepresíva

Amitriptylín, fluoxetín, imipramín, nortriptylín, paroxetín, sertralín

Ritonavir podávaný ako antiretrovírusová látka pravdepodobne inhibuje CYP2D6, v dôsledku čoho sa očakáva zvýšenie koncentrácií imipramínu, amitriptylínu, nortriptylínu, fluoxetínu, paroxetínu alebo sertralínu. Keď sa tieto lieky súbežne podávajú s antiretrovírusovými dávkami ritonaviru, odporúča sa pozorné sledovanie terapeutických

a nežiaducich účinkov (pozri časť 4.4).

Desipramín 100, jednorazová

perorálna dávka

500 à 12 h ↑ 145 % ↑ 22 %

AUC a Cmax 2-hydroxy metabolitu boli znížené o 15, resp. 67 %. Keď sa podáva súbežne s ritonavirom ako antiretrovírusovou látkou, odporúča sa zníženie dávky desipramínu.

Trazodón 50, jednorazová

dávka

200 à 12 h ↑ 2,4-krát ↑ 34 %

Zaznamenal sa zvýšený výskyt nežiaducich účinkov v súvislosti

s trazodónom, keď sa podával s ritonavirom ako antiretrovírusovou látkou alebo na zlepšenie farmakokinetiky. Keď sa trazodón podáva s ritonavirom, má sa táto kombinácia používať s opatrnosťou, liečbu

začať najnižšou dávkou trazodónu a monitorovať ako klinickú odpoveď, tak aj toleranciu.

Lieky proti dne

Kolchicín Pri súbežnom podávaní s ritonavirom sa očakáva nárast koncentrácií kolchicínu.

U pacientov s poruchou funkcie obličiek a/alebo pečene, liečených kolchicínom a ritonavírom (CYP3A a P-gp inhibícia), sa zaznamenali život ohrozujúce a fatálne liekové interakcie (pozri časti 4.3 a 4.4). Pozri súhrn charakteristických vlastností pre kolchicín.

Antihistaminiká

Astemizol, terfenadín Súbežné podávanie ritonaviru pravdepodobne spôsobí zvýšenie koncentrácií astemizolu a terfenadínu v plazme, preto je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Fexofenadín Ritonavir môže pozmeniť P-glykoproteínom sprostredkovaný eflux fexofenadínu, keď sa podáva ako antiretrovírusová látka alebo na zlepšenie farmakokinetiky, čo sa prejaví zvýšenými koncentráciami fexofenadínu. Zvýšené hladiny fexofenadínu sa môžu časom znížiť v dôsledku vývoja indukcie.

Loratadín Ritonavir podávaný na zlepšenie farmakokinetiky alebo ako antiretrovírusová látka inhibuje CYP3A, v dôsledku čoho sa očakáva zvýšenie koncentrácií loratadínu v plazme. Keď sa loratidín súbežne podáva s ritonavirom, odporúča sa dôsledné monitorovanie terapeutických a nežiaducich účinkov.

Účinky ritonaviru na súbežne podávané non-antiretrovírusové lieky Súbežne podávaný liek Dávka súbežne podávaného lieku (mg)

Antiinfektíva Dávka NORVIRU (mg) Účinok na súbežne podávaný liek AUC Účinok na súbežne podávaný liek Cmax

Kyselina fusidová Súbežné podávanie ritonaviru pravdepodobne spôsobí zvýšenie koncentrácií kyseliny fusidovej a ritonaviru v plazme, preto je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Rifabutín1

Metabolit 25-O-desacetylrifabutín

150 denne 500 à 12 h ↑ 4-krát

↑ 38-krát

↑ 2,5-krát

↑ 16-krát

Vzhľadom na výrazné zvýšenie AUC rifabutínu, súbežné užívanie rifabutínu s ritonavirom ako antiretrovírusovou látkou je kontraindikované (pozri časť 4.3). Zníženie dávky rifabutinu na 150 mg 3-krát týždenne môže byť indikované pre vybraný PI, keď sa

súbežne podáva s ritonavirom na zlepšenie farmakokinetiky. Špecifické odporúčania sú uvedené v súhrne charakteristických vlastností súbežne podávaného inhibítora proteáz. Riaďte sa oficiálnymi pokynmi na vhodnú liečbu tuberkulózy u pacientov s HIV.

Rifampicín Aj keď rifampicín môže ovplyvniť metabolizmus ritonaviru, obmedzené údaje naznačujú, že keď sa vysoké dávky ritonaviru (600 mg dvakrát denne) podávajú súbežne s rifampicínom, dodatočný indukčný účinok rifampicínu (popri indukčnom účinku samotného ritonaviru) je malý

a nemusí mať žiadny klinicky závažný účinok na hladiny ritonaviru pri monoterapii vysokými dávkami. Účinok ritonaviru na rifampicín nie je známy.

200 à 12 h	400 à 12 h	↓ 82 %	↓ 66 %
200 à 12 h	100 à 1 2 h	↓ 39 %	↓ 24 %

Vorikonazol

Atovachon

Bedachilín

Súbežné použitie ritonaviru podávaného ako antiretrovírusová látka

a vorikonazolu je kontraindikované vzhľadom na zníženie koncentrácií vorikonazolu (pozri časť 4.3). Vorikonazol sa nemá podávať súbežne

s ritonavirom na zlepšenie farmakokinetiky, pokiaľ zhodnotenie prínosu/rizika pre pacienta neoprávňuje jeho použitie.

Ritonavir podávaný na zlepšenie farmakokinetiky alebo ako antiretrovírusová látka indukuje glukuronidáciu, v dôsledku čoho sa očakáva zníženie koncentrácií atovachonu. Keď sa atovachon súbežne podáva s ritonavirom, odporúča sa pozorné sledovanie sérových hladín alebo terapeutických účinkov.

Nie sú dostupné žiadne interakčné štúdie iba s ritonavirom.

V interakčnej štúdii s jednorazovou dávkou bedachilínu a opakovanými dávkami lopinaviru/ritonaviru bola AUC bedachilínu zvýšená o 22 %. Toto zvýšenie pravdepodobne spôsobil ritonavir a výraznejší účinok sa môže pozorovať pri dlhšom súbežnom podávaní. Vzhľadom na riziko nežiaducich účinkov súvisiacich s bedachilínom je potrebné vyhnúť sa súbežnému podávaniu. Ak prínos prevažuje nad rizikami, súbežné podávanie bedachilínu s ritonavirom je nutné vykonávať s opatrnosťou. Odporúča sa častejšie monitorovanie EKG a transamináz (pozri časť 4.4 a SPC bedachilínu).

Klaritromycín

Metabolit 14-OH klaritromycín

500 à 12 h 200 à 8 h ↑ 77 %

↓ 100 %

↑ 31 %

↓ 99 %

U pacientov s normálnou funkciou obličiek nie je potrebné zníženie dávky vzhľadom na široké terapeutické okno klaritromycínu. Dávky klaritromycínu vyššie ako 1 g denne sa nemajú súbežne používať

s ritonavirom podávaným ako antiretrovírusová látka alebo na zlepšenie farmakokinetiky. U pacientov s poruchou funkcie obličiek sa má zvážiť zníženie dávky klaritromycínu: u pacientov s klírensom kreatinínu 30 až 60 ml/min má byť dávka znížená o 50%, u pacientov s klírensom kreatinínu menej ako 30 ml/min má byť dávka znížená o 75 %

Delamanid Nie sú dostupné žiadne interakčné štúdie iba s ritonavirom.

V interakčnej štúdii u zdravých dobrovoľníkov viedlo súbežné podávanie delaminidu 100 mg dvakrát denne a lopinaviru/ritonaviru 400/100 mg dvakrát denne po dobu 14 dní k zvýšeniu expozície

metabolitu delamanidu DM-6705 o 30%. Vzhľadom na riziko predĺženia intervalu QTc spojené s DM-6705 , ak sa považuje za nevyhnutné súbežné podávanie delamanidu s ritonavirom, odporúča sa veľmi časté sledovanie EKG počas celého priebehu liečby delamanidom (pozri časť

4.4 a súhrn charakteristických vlastností lieku pre delamanid).

Erytromycín, itrakonazol Ritonavir podávaný na zlepšenie farmakokinetiky alebo ako antiretrovírusová látka inhibuje CYP3A4, v dôsledku čoho sa očakáva zvýšenie koncentrácií erytromycínu a itrakonazolu v plazme. Keď sa erytromycín alebo itrakonazol súbežne podávajú s ritonavirom, odporúča sa pozorné sledovanie terapeutických a nežiaducich účinkov.

Ketokonazol 200 denne 500 à 12 h ↑ 3,4-krát ↑ 55 % Ritonavir inhibuje metabolizmus ketokonazolu prostredníctvom CYP3A. Vzhľadom na zvýšený výskyt gastrointestinálnych a hepatálnych nežiaducich účinkov má sa zvážiť zníženie dávky ketokonazolu, keď sa

súbežne podáva s ritonavirom ako antiretrovírusovou látkou alebo na zlepšenie farmakokinetiky.

Sulfametoxazol/trimetoprim2 800/160, jednorazová dávka

500 à 12 h ↓ 20 % / ↑ 20 % ↔

Úprava dávkovania sulfametoxazolu/trimetoprimu počas súbežnej liečby s ritonavirom sa nevyžaduje.

Antipsychotiká/Neuroleptiká

Klozapín, pimozid Súbežné podávanie ritonaviru pravdepodobne spôsobí zvýšenie koncentrácií klozapínu alebo pimozidu v plazme, preto je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Haloperidol, risperidon, tioridazín

Lurasidón

Kvetiapín

Ritonavir podávaný ako antiretrovírusová látka pravdepodobne inhibuje CYP2D6, v dôsledku čoho sa očakáva zvýšenie koncentrácií haloperidolu, risperidonu a tioridazínu. Keď sa tieto lieky súbežne podávajú s antiretrovírusovými dávkami ritonaviru, odporúča sa pozorné sledovanie terapeutických a nežiaducich účinkov.

Kvôli inhibícii CYP3A ritonavirom sa predpokladajú zvýšené koncentrácie lurasidónu. Súbežné podávanie s lurasidónom je kontraindikované (pozri časť 4.3).

V dôsledku inhibície CYP3A ritonavirom sa predpokladajú zvýšené koncentrácie kvetiapínu. Súbežné podávanie Norviru a kvetiapínu môže zvýšiť toxicitu kvetiapínu, preto je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Účinky ritonaviru na súbežne podávané non-antiretrovírusové lieky

Súbežne podávaný liek	Dávka súbežne	Dávka	Účinok na	Účinok na
	podávaného	NORVIRU	súbežne	súbežne
	lieku (mg)	(mg)	podávaný liek	podávaný liek
			AUC	Cmax
Agonista β2 (dlhodobo pôsobiaci)

Salmeterol Ritonavir inhibuje CYP3A4 v dôsledku čoho sa očakáva výrazne zvýšenie koncentrácií salmeterolu v plazme. Preto sa neodporúča súbežmé používanie.

Antagonisty kalciových kanálov

Amlodipin, diltiazem, nifedipín Ritonavir podávaný na zlepšenie farmakokinetiky alebo ako

antiretrovírusová látka inhibuje CYP3A4, v dôsledku čoho sa očakáva zvýšenie koncentrácií antagonistov kalciových kanálov v plazme. Keď sa tieto lieky súbežne podávajú s ritonavirom, odporúča sa pozorné sledovanie terapeutických a nežiaducich účinkov.

Antagonisty endotelínu

Bosentan Pri súbežnom podávaní bosentanu a ritonaviru môže dôjsť k zvýšeniu maximálnych koncentrácií (Cmax) bosentanu v rovnovážnom stave

a plochy pod krivkou (AUC).

Riociguát Sérové koncentrácie môžu byť zvýšené z dôvodu inhibície CYP3A a P-gp ritonavirom. Súbežné podávanie riociguátu s Norvirom sa

neodporúča (pozri časť 4.4 a súhrn charakteristických vlastnost pre riociguát).

Námeľové alkaloidy

Dihydroergotamín, ergometrín, ergotamín, metylergometrín

Súbežné podávanie ritonaviru pravdepodobne spôsobí zvýšenie koncentrácií námeľových alkaloidov v plazme, preto je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Prokinetiká tráviaceho traktu

Cisaprid Súbežné podávanie ritonaviru pravdepodobne spôsobí zvýšenie koncentrácií cisapridu v plazme, preto je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Inhibitor HCV proteázy

Simeprevir 200 denne 100 à 12 h ↑ 7,2-krát ↑ 4,7-krát Ritonavir zvyšuje plazmatické koncentrácie simepreviru v dôsledku inhibície CYP3A4. Neodporúča sa súbežné podávanie ritonaviru so simeprevirom..

Účinky ritonaviru na súbežne podávané non-antiretrovírusové lieky Súbežne podávaný liek Dávka súbežne podávaného lieku (mg) Dávka NORVIRU (mg)

Účinok na súbežne podávaný liek AUC Účinok na súbežne podávaný liek Cmax

Atorvastatín, fluvastatín, lovastatín, pravastatín, rosuvastatín, simvastatín

U inhibítorov HMG-CoA reduktázy, ktoré sú značne závislé od metabolizmu CYP3A, ako sú lovastatín a simvastatín, sa predpokladá výrazné zvýšenie ich plazmatických koncentrácií, keď sa súbežne podávajú s ritonavirom ako antiretrovírusovou látkou alebo na zlepšenie farmakokinetiky. Pretože zvýšené koncentrácie lovastatínu

a simvastatínu môžu spôsobiť predispozíciu pacientov k myopatii, vrátene rabdomyolýzy, kombinácia týchto liečiv s ritonavirom je kontraindikovaná (pozri časť 4.3). Atorvastatín je menej závislý od metabolizmu CYP3A. Zatiaľ čo eliminácia rosuvastatínu nezávisí od CYP3A, pri súbežnom podávaní s ritonavirom bola hlásená zvýšená expozícia rosuvastatínu. Mechanizmus tejto interakcie nie je známy, ale môže byť výsledkom inhibície prenášača. Keď sa užíva s ritonavirom podávaným na zlepšenie farmakinetiky alebo ako antiretrovírusová látka, majú sa použiť čo možno najnižšie dávky atorvastatínu alebo rosuvastatínu. Metabolizmus pravastatínu a fluvastatínu nezávisí od CYP3A a interakcie s ritonavirom sa neočakávajú. Ak je indikovaná liečba s inhibítormi HMG-CoA reduktázy, odporúča sa pravastatín alebo fluvastatín.

Hormonálne kontraceptíva

Etinylestradiol 50 µg,

jednorazová dávka

500 à 12 h ↓ 40 % ↓ 32 %

Vzhľadom na zníženie koncentrácií etinylestradiolu pri súbežnom používaní s ritonavirom, podávaným ako antiretrovírusová látka alebo na zlepšenie farmakokinetiky, majú sa zvážiť bariérové alebo iné nehormonálne antikoncepčné metódy. Ritonavir pravdepodobne mení profil krvácania z maternice a znižuje účinnosť kontraceptív obsahujúcich estradiol (pozri časť 4.4).

Imunosupresíva

Cyklosporín, takrolimus, everolimus Ritonavir podávaný na zlepšenie farmakokinetiky alebo ako

antiretrovírusová látka inhibuje CYP3A4, v dôsledku čoho sa očakáva zvýšenie koncentrácií cyklosporínu, takrolimu a everolimu v plazme. Keď sa tieto lieky súbežne podávajú s ritonavirom, odporúča sa pozorné sledovanie terapeutických a nežiaducich účinkov.

Inhibítory fosfodiesterázy (PDE5)

Avanafil 50, jednorazová

dávka

600 à 12 h ↑ 13-krát ↑ 2,4-krát

Súbežné podávanie avanafilu s ritonavirom je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Sildenafil 100, jednorazová

dávka

500 à 12 h ↑ 11-krát ↑ 4-krát

Pri súbežnom používaní sildenafilu na liečbu erektilnej dysfunkcie

s ritonavirom podávaným ako antiretrovírusová látka alebo na zlepšenie farmakokinetiky je potrebná opatrnosťa dávky sildenafilu nemajú

v žiadnom prípade presiahnuť 25 mg za 48 hodín (pozri tiež časť 4.4).

Súbežné podávanie sildenafilu s ritonavirom je kontraindikované

u pacientov s pľúcnou artériovou hypertenziou (pozri časť 4.3).

Tadalafil 20, jednorazová

dávka

200 à 12 h ↑ 124 % ↔

Pri súbežnom podávaní tadalafilu na liečbu erektilnej dysfunkcie s ritonavirom ako antiretrovírusovou látkou alebo na zlepšenie

farmakokinetiky sa vyžadaje opatrnosť pri znížení dávok a to nie viac ako 10 mg tadalafilu každých 72 hodín, so zvýšeným monitorovaním nežiaducich účinkov (pozri časť 4.4).

Súbežné podávanie tadalafilu s ritonavirom u pacientov s pľúcnou arteriálnou hypertenziou, pozri súhrn charakteristických vlastností lieku pre tadalafil.

Vardenafil 5, jednorazová

dávka

600 à 12 h ↑ 49-krát ↑ 13-krát

Súbežné používanie vardenafilu s ritonavirom je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Sedatíva/hypnotiká

Klorazepát, diazepam, estazolam, flurazepam, perorálny a parenterálny midazolam

Súbežné podávanie ritonaviru pravdepodobne spôsobí zvýšenie koncentrácií klorazepátu, diazepamu, estazolamu a flurazepamu

v plazme, preto je kontraindikované (pozri časť 4.3). Midazolam je značne metabolizovaný prostredníctvom CYP3A4. Súbežné podávanie s Norvirom môže spôsobiť veľké zvýšenie koncentrácie tohto benzodiazepínu. Neuskutočnila sa žiadna interakčná lieková štúdia

o súbežnom podávaní Norviru s benzodiazepínmi. Na základe údajov týkajúcich sa iných CYP3A4 inhibítorov sa dá očakávať, že plazmatické koncentrácie midazolamu budú významne vyššie, keď sa midazolam podá perorálne. Preto sa Norvir nemá podávať súbežne s perorálnym midazolamom (pozri časť 4.3), zatiaľ čo pri súbežnom podávaní Norviru a parenterálneho midazolamu je potrebná obozretnosť. Údaje

o súčasnom použití parenterálneho midazolamu s inými inhibítormi proteáz naznačujú možné 3- až 4-násobné zvýšenie plazmatických hladín midazolamu. Ak je Norvir podávaný spolu s parenterálnym midazolamom, má sa podávať na jednotke intenzívnej starostlivosti (JIS) alebo v podobnom zariadení, kde je pre prípad respiračnej depresie a/alebo predĺženej sedácie zabezpečené podrobné klinické

monitorovanie a primeraný lekársky manažment. Má sa zvážiť úprava dávkovania midazolamu, najmä ak sa podáva viac dávok midazolamu.

Triazolam 0,125;

jednorazová dávka

200, 4 dávky ↑ >20-krát ↑ 87 %

Súbežné podávanie ritonaviru pravdepodobne spôsobí zvýšenie koncentrácií triazolamu v plazme, preto je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Petidín

Metabolit norpetidín

50, perorálne jednorazová dávka

500 à 12 h ↓ 62 %

↑ 47 %

↓ 59 %

↑ 87 %

Použitie petidínu a ritonaviru je kontraindikované, vzhľadom na zvýšené koncentrácie metabolitu, norpetidínu, ktorý má analgetický aj stimulačný účinok na CNS. Zvýšenie koncentrácií norpetidínu môže zvýšiť riziko účinkov na CNS (napr. kŕče), pozri časť 4.3.

Alprazolam 1, jednorazová

dávka

200 à 12 h, 2

dni

500 à 12 h, 10

dní

↑2,5-krát ↔

↓ 12 % ↓ 16 %

Metabolizmus alprazolamu bol inhibovaný na začiatku liečby ritonavirom. Nepozoroval sa žiaden inhibičný účinok spôsobený ritonavirom po 10 dňoch užívania ritonaviru. Opatrnosť je potrebná počas prvých niekoľkých dní, keď sa ritonavir súbežne podáva

s alprazolamom ako antiretrovírusovou látkou alebo na zlepšenie farmakokinetiky, predtým ako dôjde k indukčnému vplyvu na metabolizmus alprazolamu.

Buspirón Ritonavir podávaný na zlepšenie farmakokinetiky alebo ako antiretrovírusová látka inhibuje CYP3A, v dôsledku čoho sa očakáva zvýšenie koncentrácií buspirónu v plazme. Keď sa buspirón súbežne podáva s ritonavirom, odporúča sa pozorné sledovanie terapeutických a nežiaducich účinkov.

Lieky na spanie

Zolpidem 5 200, 4 dávky ↑ 28 % ↑ 22 % Zolpidem a ritonavir sa majú súbežne podávať s opatrnosťou pri pozornom sledovaní nadmerných sedatívnych účinkov.

Lieky na odvykanie od fajčenia
Bupropión	150	100 à 12 h	↓ 22 %	↓ 21 %
	150	600 à 12 h	↓ 66 %	↓ 62 %

Bupropión je primárne metabolizovaný CYP2B6. Očakáva sa, že súbežné podávanie bupropiónu s opakovanými dávkami ritonaviru zníži hladiny bupropiónu. Predpokladá sa, že tieto účinky sú prejavom indukcie metabolizmu bupropiónu. Pretože sa ale preukázalo, že ritonavir in vitro inhibuje CYP2B6, odporúčaná dávka bupropiónu sa nemá prekročiť. Na rozdiel od dlhodobého podávania ritonaviru

s bupropiónom sa po krátkodobom podaní nízkych dávok ritonaviru (200 mg dvakrát denne počas 2 dní) nepreukázala žiadna významná interakcia, čo naznačuje, že zníženie koncentrácií bupropiónu môže nastúpiť niekoľko dní po začiatku súbežného podávania ritonaviru.

Steroidy

Inhalačný, injekčný alebo intranazálny flutikazónpropionát, budezonid, triamcinolón

Systémové účinky kortikosteroidov vrátane Cushingovho syndrómu

a supresie nadobličiek (vo vyššie uvedenej štúdii bolo uvedené zníženie hladín kortizolu v plazme o 86 % ), sa hlásili u pacientov, ktorí užívali ritonavir a ktorým sa inhalačne alebo intranazálne podával flutikazónpropionát; podobné účinky sa môžu vyskytnúť aj pri iných kortikosteroidoch, ktoré sú metabolizované prostredníctvom CYP3A, napr. budezonid a triamcinolón. Vzhľadom na to sa neodporúča súbežné podávanie ritonaviru ako antiretrovírusovej látky alebo na zlepšenie farmakokinetiky a glukokortikoidov, pokiaľ potenciálny prínos liečby neprevýši riziko systémových účinkov kortikosteroidov (pozri časť 4.4). Je potrebné zvážiť zníženie dávky glukokortikoidu s dôsledným monitorovaním lokálnych a systémových účinkov alebo prejsť na glukokortikoid, ktorý nie je substrátom pre CYP3A4 (napr. beklometazón). Navyše, v prípade vysadzovania glukokortikoidov môže byť potrebné postupné znižovanie dávky počas dlhšieho obdobia.

Dexametazón Ritonavir podávaný na zlepšenie farmakokinetiky alebo ako antiretrovírusová látka inhibuje CYP3A, v dôsledku čoho sa očakáva zvýšenie koncentrácií dexametazónu v plazme. Pri súbežnom podávaní dexametazónu s ritonavirom sa odporúča pozorné sledovanie terapeutických a nežiaducich účinkov.

Prednizolón 20 200 à 12 h ↑ 28 % ↑ 9 %

Pri súbežnom podávaní prednizolónu s ritonavirom sa odporúča pozorné sledovanie terapeutických a nežiaducich účinkov. AUC metabolitu prednizolónu sa zvýšila o 37 a 28 % po 4, resp. 14 dňoch s ritonavirom.

ND (Not Determined): nestanovené

Na základe porovnania s paralelnou skupinou.
Sulfametoxazol bol súbežne podávaný s trimetoprimom.

Pri súbežnom podávaní ritonaviru s dizopyramidom, mexiletínom alebo nefazodónom boli hlásené kardiologické a neurologické príhody. Nie je možné vylúčiť možnosť liekových interakcií.

Vzhľadom na vyššie uvedené, keďže ritonavir sa pevne viaže na bielkoviny, treba zvážiť možnosť zvýšených terapeutických alebo toxických účinkov pri jeho vytesnení z väzby súbežne podávaným liekom.

Ritonavir podávaný na zlepšenie farmakokinetiky

Dôležité informácie o liekových interakciách pri použití ritonaviru na zlepšenie farmakokinetiky sú tiež uvedené v súhrne charakteristických vlastností súbežne podávaného inhibítora proteáz.

Inhibítory protónovej pumpy a antagonisty H2-receptorov

Inhibítory protónovej pumpy a antagonisty H2-receptorov (napr. omeprazol alebo ranitidín) môžu znížiť koncentrácie súbežne podávaných inhibítorov proteázy. Špecifické informácie týkajúce sa dopadu súbežného podávania antacíd, pozri v súhrne charakteristických vlastností lieku pre súbežne podávaný inhibítor proteázy. Na základe interakčných štúdií s ritonavirom podávaným na posilnenie inhibítorov proteáz (lopinavir/ritonavir, atazanavir), súbežné podávanie omeprazolu alebo ranitidínu signifikantne nemodifikuje účinnosť ritonaviru podávaného na zlepšenie farmakokinetických vlastností napriek miernej zmene expozície (asi 6 - 18 %).