Farmakoterapeutická skupina: Liečivá proti ochoreniam kostí – iné liečivá ovplyvňujúce stavbu a mineralizáciu kostí, ATC kód: M05BX04

Mechanizmus účinku

RANKL existuje ako transmembránový alebo rozpustný proteín. RANKL je nevyhnutný na tvorbu, funkciu a prežívanie osteoklastov, jediného typu buniek zodpovedného za kostnú resorpciu. Zvýšená aktivita osteoklastov, stimulovaná RANKL, je kľúčovým sprostredkovateľom odbúravania kostí pri metastázujúcom ochorení kostí a mnohopočetnom myelóme. Denosumab je ľudská monoklonálna protilátka (IgG2), ktorej cieľom je RANKL a ktorá sa na neho viaže s vysokou afinitou

a špecifickosťou, pričom zabraňuje interakcii RANKL/RANK, čo vedie k poklesu počtu a funkcie osteoklastov, čím znižuje kostnú resorpciu a deštrukciu kosti spôsobenú nádorovým ochorením.

Obrovskobunkové kostné nádory sú charakterizované neoplastickými stromálnymi bunkami, ktoré exprimujú RANK ligand, a obrovskými bunkami podobnými osteoklastom, ktoré exprimujú RANK. U pacientov s obrovskobunkovým kostným nádorom sa denosumab viaže na RANK ligand, čo výrazne znižuje alebo eliminuje obrovské bunky podobné osteoklastom. V dôsledku toho je znížená osteolýza a stróma proliferačného nádoru je nahradená neproliferačnou, diferencovanou novou kosťou s veľkou hustotou.

Farmakodynamické účinky

V klinických štúdiách fázy II u pacientov s pokročilým nádorovým ochorením postihujúcim kosti spôsobilo subkutánne (s.c.) podávanie XGEVY každé 4 týždne alebo každých 12 týždňov rýchle zníženie markerov kostnej resorpcie (uNTx/Cr, sérový CTx) s mediánom zníženia približne 80 % pre uNTx/Cr vyskytujúce sa v priebehu 1 týždňa bez ohľadu na predchádzajúcu liečbu bisfosfonátmi alebo východiskovú uNTx/Cr hladinu. V klinických štúdiách fázy III sa medián zníženia približne o 80 % udržiaval pre uNTx/Cr po 3 mesiacoch liečby u 2 075 pacientov s pokročilým nádorovým ochorením liečených XGEVOU, predtým neliečených i.v. bisfosfonátmi.

Imunogenicita

V klinických štúdiách sa nepozorovali neutralizujúce protilátky voči XGEVE. Pomocou senzitívneho imunologického hodnotenia sa u < 1 % pacientov liečených denosumabom po dobu až 3 rokov zistili pozitívne neneutralizujúce viažuce protilátky bez dôkazu zmenenej farmakokinetiky, toxicity alebo klinickej odpovede.

Klinická účinnosť u pacientov s kostnými metastázami zo solídnych tumorov

Účinnosť a bezpečnosť XGEVY podávanej subkutánne v dávke 120 mg každé 4 týždne alebo kyseliny zoledrónovej podávanej i.v. v dávke 4 mg (dávka upravená podľa zníženej funkcie obličiek) každé

4 týždne sa porovnávali v troch randomizovaných, dvojito zaslepených, aktívne kontrolovaných štúdiách u pacientov s pokročilým nádorovým ochorením postihujúcim kosti neliečených i.v. bisfosfonátmi: u dospelých s karcinómom prsníka (štúdia 1), inými solídnymi tumormi alebo mnohopočetným myelómom (štúdia 2) a hormonálne refraktérnym karcinómom prostaty (štúdia 3). Pacienti s predchádzajúcou anamnézou ONJ alebo osteomyelitídou čeľuste, aktívnym ochorením zubov alebo čeľuste, ktoré si vyžaduje chirurgický zákrok v ústach, nevyliečeným chirurgickým zákrokom zubov/úst alebo akýmkoľvek plánovaným invazívnym stomatologickým zákrokom neboli vhodní na zaradenie do týchto štúdií. Primárne a sekundárne koncové ukazovatele hodnotili výskyt jednej alebo viacerých príhod súvisiacich so skeletom (skeletal related events – SRE). V štúdiách preukazujúcich superioritu XGEVY oproti kyseline zoledrónovej bola pacientom ponúknutá nezaslepená XGEVA vo vopred špecifikovanej 2-ročnej extenzii liečebnej fázy.

XGEVA znížila riziko rozvoja SRE a rozvoja mnohopočetných SRE (prvých a následných) u pacientov s kostnými metastázami zo solídnych tumorov (pozri tabuľku 2).

Tabuľka 2: Výsledky účinnosti u pacientov s pokročilým nádorovým ochorením postihujúcim kosti

	Štúdia 1 karcinóm prsníka		Štúdia 2 iné solídne tumory** alebo mnohopočetný myelóm		Štúdia 3 karcinóm prostaty		Kombinovaná analýza pri pokročilých nádoroch
	XGEVA	kyselina zoledrónová	XGEVA	kyselina zoledrónová	XGEVA	kyselina zoledrónová	XGEVA	kyselina zoledrónová
N	1 026	1 020	886	890	950	951	2 862	2 861
Prvá SRE
Medián času (mesiace)	NR	26,4	20,6	16,3	20,7	17,1	27,6	19,4
Rozdiel v mediáne času (mesiace)	NA		4,2		3,5		8,2
HR (95 % CI)/RRR (%)	0,82 (0,71; 0,95)/18		0,84 (0,71; 0,98)/16		0,82 (0,71; 0,95)/18		0,83 (0,76; 0,90)/17
Non- inferiorita/Superiorita p-hodnoty	< 0,0001†/0,0101†		0,0007†/0,0619†		0,0002†/0,0085†		< 0,0001/< 0,0001
Podiel osôb (%)	30,7	36,5	31,4	36,3	35,9	40,6	32,6	37,8
Prvá a následná SRE*
Priemerný počet/pacient	0,46	0,60	0,44	0,49	0,52	0,61	0,48	0,57
Pomer výskytu (95 % CI)/RRR (%)	0,77 (0,66; 0,89)/23		0,90 (0,77; 1,04)/10		0,82 (0,71; 0,94)/18		0,82 (0,75; 0,89)/18
Superiorita p- hodnoty	0,0012†		0,1447†		0,0085†		< 0,0001
SMR na rok	0,45	0,58	0,86	1,04	0,79	0,83	0,69	0,81
Prvá SRE alebo HCM
Medián času (mesiace)	NR	25,2	19,0	14,4	20,3	17,1	26,6	19,4
HR (95 % CI)/RRR (%)	0,82 (0,70; 0,95)/18		0,83 (0,71; 0,97)/17		0,83 (0,72; 0,96)/17		0,83 (0,76; 0,90)/17
Superiorita p- hodnota	0,0074		0,0215		0,0134		< 0,0001
Prvé ožarovanie kosti
Medián času (mesiace)	NR	NR	NR	NR	NR	28,6	NR	33,2
HR (95 % CI)/RRR (%)	0,74 (0,59; 0,94)/26		0,78 (0,63; 0,97)/22		0,78 (0,66; 0,94)/22		0,77 (0,69; 0,87)/23
Superiorita p- hodnota	0,0121		0,0256		0,0071		< 0,0001

NR = nedosiahnutý; NA = neaplikovateľné; HCM = hyperkalciémia nádorového ochorenia; SMR = miera skeletálnej morbidity; HR = pomer rizika; RRR = zníženie relatívneho rizika †Upravené p-hodnoty sú uvedené pre štúdie 1, 2 a 3 (koncové ukazovatele prvej SRE a prvej a následnej SRE); *Tvorí časom všetky príhody súvisiace so skeletom; počítajú sa len príhody vyskytujúce sa ≥ 21 dní po predchádzajúcej príhode.

** Vrátane NSCLC, karcinómu renálnych buniek, kolorektálneho karcinómu, malobunkového karcinómu pľúc, karcinómu močového mechúra, karcinómu hlavy a krku, GI/genitourinárneho karcinómu a iných, s výnimkou karcinómu prsníka a prostaty

Obrázok 1. Kaplanove-Meierove odhady času do prvej SRE v štúdii

ZA – kyselina zoledrónová 4 mg každé 4 týždne Dmab – dZeAno-sZuomleadbro1n2ic0 Amcgidk4ažmdgé Q44tWýždne

Dmab - Denosumab 120 mg Q4 W

Podiel osPôrobpobrtieonzofSSuRbjEectsvWišthtoúutdii

On-study SRE

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

ŠtúSdtuiady1*1*

ZA (N = 1020) Dmab (N = 1026)

ŠSttúuddiya 22****

ZA (N = 890) Dmab (N = 886)

SŠtutúddyia3*3*

ZA (N = 951) Dmab (N = 950)

0 6 12 18 24 30 0 6 12 18 24 30 0 6 12 18 24 30

StudMyeMsiaocntšhtúdie

N = Počet randomizovaných osôb

*=N Š= tNautmisbtiecr koyf svubýjzecntas mranndéomprizeesduperioritu; **= Štatisticky významné pre non-inferioritu

* = Statistically significant for superiority ; ** = Statistically significant for noninferiority

Program: /stat/amg162/meta/bla_2009onc/analysis/uspi/graphs/program/g_timeto_sre_update. sas

PrOougt pruets: iga1-o0c4_h1o0r0e_nt iimaeat oc_serlek_uopvdéa tpe .rcegžmíva(Dnaitee Generated: 12NOV2010:13:22:58)

Source Data: a09cse. asleff, a09cse. aslbase

Progresia ochorenia bola podobná medzi XGEVOU a kyselinou zoledrónovou vo všetkých troch

štúdiách a vo vopred špecifikovanej analýze kombinácie všetkých troch štúdií.

Vo všetkých troch štúdiách bolo celkové prežívanie vyvážené medzi XGEVOU a kyselinou zoledrónovou u pacientov s pokročilým nádorovým ochorením postihujúcim kosti: pacienti

s karcinómom prsníka (pomer rizika a 95 % CI bol 0,95 [0,81; 1,11]), pacienti s karcinómom prostaty (pomer rizika a 95 % CI bol 1,03 [0,91; 1,17]) a pacienti s inými solídnymi tumormi alebo mnohopočetným myelómom (pomer rizika a 95 % CI bol 0,95 [0,83; 1,08]). Post hoc analýza v štúdii 2 (pacienti s inými solídnymi tumormi alebo mnohopočetným myelómom) skúmala celkové prežívanie s použitím stratifikácie pre 3 typy nádorov (nemalobunkový karcinóm pľúc, mnohopočetný myelóm a iné). Celkové prežívanie bolo dlhšie pre XGEVU v prípade nemalobunkového karcinómu pľúc (pomer rizika [95 % CI] 0,79 [0,65; 0,95]; n = 702) a dlhšie pre kyselinu zoledrónovú v prípade mnohopočetného myelómu (pomer rizika [95 % CI] 2,26 [1,13; 4,50]; n = 180) a podobné medzi XGEVOU a kyselinou zoledrónovou v prípade iných typov nádorov (pomer rizika [95 % CI] 1,08 (0,90; 1,30); n = 894). Táto štúdia nekontrolovala prognostické faktory a antineoplastické liečby.

V kombinovanej vopred špecifikovanej analýze štúdií 1, 2 a 3 bolo celkové prežívanie podobné medzi XGEVOU a kyselinou zoledrónovou (pomer rizika a 95 % CI 0,99 [0,91; 1,07]).

Vplyv na bolesť

Čas do zlepšenia bolesti (t. j. pokles o ≥ 2 body z východiskového BPI-SF skóre najhoršej bolesti) bol podobný pre denosumab a kyselinu zoledrónovú v každej štúdii a integrovaných analýzach. V post hoc analýze kombinovaného súboru dát sa medián času do zhoršenia bolesti (> 4-bodové skóre najhoršej bolesti) u pacientov s miernou alebo žiadnou bolesťou oneskoril pre XGEVU v porovnaní

s kyselinou zoledrónovou (198 dní oproti 143 dňom) (p = 0,0002).

Klinická účinnosť u dospelých a dospievajúcich s vyvinutým skeletom s obrovskobunkovým kostným nádorom

Bezpečnosť a účinnosť XGEVY sa skúmali v dvoch nezaslepených klinických skúšaniach fázy II s jedným liečebným ramenom (štúdie 4 a 5) zahŕňajúcich 529 pacientov s obrovskobunkovým kostným nádorom, ktorý bol buď neresekovateľný, alebo u ktorého by chirurgická resekcia bola spojená so závažnou morbiditou.

Do štúdie 4 bolo zaradených 37 dospelých pacientov s histologicky potvrdeným neresekovateľným alebo rekurentným obrovskobunkovým kostným nádorom. Kritériá pre odpoveď zahŕňali elimináciu obrovských buniek na základe histopatológie alebo chýbajúcej progresie pri rádiografii.

Z 35 pacientov zahrnutých do analýzy účinnosti zaznamenalo 85,7 % (95 % CI: 69,7; 95,2) odpoveď na liečbu XGEVOU. Všetkých 20 pacientov (100 %) s histologickým vyšetrením odpovedalo na liečbu. Zo zvyšných 15 pacientov sa u 10 (67 %) rádiografickými meraniami nezistila progresia cieľovej lézie.

Do štúdie 5 bolo zaradených 507 dospelých alebo dospievajúcich s vyvinutým skeletom s obrovskobunkovým kostným nádorom a dokázaným merateľným aktívnym ochorením.

V skupine 1 (pacienti s chirurgicky neliečiteľným ochorením) nebol dosiahnutý medián času do progresie ochorenia, 21 z 258 liečených pacientov malo progresiu ochorenia. V skupine 2 (pacienti

s chirurgicky liečiteľným ochorením, ktorých plánovaný chirurgický zákrok bol spojený so závažnou morbiditou) 209 z 228 hodnotených pacientov liečených XGEVOU nepodstúpilo chirurgický zákrok do 6. mesiaca. Z celkového počtu 225 pacientov, u ktorých bol plánovaný chirurgický zákrok

z dôvodu obrovskobunkového kostného nádoru (s vylúčením iba pľúcnych metastáz), u 109 pacientov sa neuskutočnil žiadny chirurgický zákrok a 84 pacientov podstúpilo menej závažný zákrok, ako bol plánovaný na začiatku liečby. Medián času do chirurgického zákroku bol 261 dní.

Po zaradení 305 pacientov do štúdií 4 a 5 sa uskutočnilo retrospektívne nezávislé posúdenie rádiografických dát. Stodeväťdesiat pacientov malo minimálne 1 hodnotiteľnú odpoveď v časovom bode a boli zahrnutí do analýzy (tabuľka 3). Celkovo XGEVA dosiahla objektívne odpovede nádorov u 71,6 % (95 % CI 64,6; 77,9) pacientov (tabuľka 3) posudzovaných niektorou z modalít, pričom väčšina odpovedí bola definovaná znížením aktivity fluorodeoxyglukózy PET alebo zvýšením hustoty meranej CT/HU, len 25,1 % pacientov malo odpoveď podľa RECIST. Medián času do odpovede bol 3,1 mesiaca (95 % CI 2,89; 3,65). Medián trvania odpovede nebolo možné odhadnúť (u štyroch pacientov sa zistili progresie ochorenia po objektívnej odpovedi). U 190 osôb bola hodnotená objektívna odpoveď nádoru, z toho 55 osôb podstúpilo chirurgický zákrok z dôvodu GCTB, z nich 40 osôb podstúpilo kompletnú resekciu.

Tabuľka 3: Objektívna odpoveď na liečbu u pacientov s obrovskobunkovým kostným nádorom

	Počet pacientov s hodnotiteľnou odpoveďou	Počet pacientov s objektívnou odpoveďou	Podiel (%) (95 % CI) 1
Na základe najlepšej odpovede	190	136	71,6 (64,6; 77,9)
RECIST 1.12	187	47	25,1 (19,1; 32,0)
EORTC3	26	25	96,2 (80,4; 99,9)
Hustota/Veľkosť4	176	134	76,1 (69,1; 82,2)

1 CI = Presný interval spoľahlivosti

2 RECIST 1.1: Upravené kritériá na hodnotenie odpovede u solídnych tumorov na zhodnotenie nádorovej záťaže na základe počítačovej tomografie CT (computed tomography)/zobrazovania magnetickou rezonanciou (magnetic resonance imaging – MRI)

3 EORTC: Upravené kritériá Európskej organizácie pre výskum a liečbu rakoviny na zhodnotenie metabolickej odpovede pomocou pozitrónovej emisnej tomografie s fluorodeoxyglukózou (FDG-PET)

4 Hustota/Veľkosť: Upravené inverzné Choiove kritériá na zhodnotenie veľkosti nádoru a hustoty pomocou Hounsfieldových jednotiek na základe CT/MRI

Vplyv na bolesť

Po zaradení 282 pacientov, v štúdii 5 s kombinovanými skupinami 1 a 2 sa zaznamenal klinicky významný pokles najhoršej bolesti (t. j. pokles o ≥ 2 body oproti východiskovému stavu) u 31,4 % rizikových pacientov (t. j. u tých, ktorí mali na začiatku skóre najhoršej bolesti ≥ 2) v priebehu

1 týždňa liečby a ≥ 50 % v 5. týždni. Tieto zlepšenia bolesti sa udržali vo všetkých nasledujúcich hodnoteniach. Východiskové podávanie analgetík pred liečbou v skupine 1 a v skupine 2 bolo odstupňované podľa 7-bodovej stupnice, kde 74,8 % pacientov hlásilo žiadne alebo mierne používanie analgetík (t. j. analgetické skóre ≤ 2) a 25,2 % pacientov používalo silné opioidy (t. j. analgetické skóre 3 až 7).

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre XGEVU vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie v prevencii príhod súvisiacich so skeletom u pacientov s kostnými metastázami a v podskupinách pediatrickej populácie vo veku do 12 rokov v liečbe obrovskobunkového kostného nádoru (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

V štúdii 5 sa XGEVA hodnotila v podskupine 18 dospievajúcich pacientov (vo veku 13 – 17 rokov) s obrovskobunkovým kostným nádorom s vyvinutým skeletom definovaným ako minimálne jedna vyvinutá dlhá kosť (napr. uzavretá epifyzárna rastová platnička humeru) a telesná hmotnosť ≥ 45 kg.

Objektívna odpoveď sa pozorovala u štyroch zo šiestich hodnotiteľných dospievajúcich pacientov v predbežnej analýze štúdie 5. Skúšajúci zistil, že všetkých 18 dospievajúcich pacientov malo najlepšiu alebo lepšiu odpoveď stabilizácie ochorenia (úplná odpoveď u 2 pacientov, čiastočná odpoveď u 8 pacientov a stabilizácia ochorenia u 8 pacientov). Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť finálne výsledky tejto štúdie.