Cenrifki 60 mg filmom obalené tablety
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Cenrifki 60 mg
Cenrifki je indikovaný dospelým pacientom na liečbu roztrúsenej sklerózy so sekundárne progresívnym priebehom (secondary progressive multiple sclerosis, SPMS) bez relapsov v posledných 2 rokoch (pozri časť 5.1).
Liečbu má začať a má na ňu dohliadať lekár, ktorý má skúsenosti s liečbou roztrúsenej sklerózy. Dávkovanie
Odporúčaná dávka je 60 mg perorálne jedenkrát denne s jedlom. Pred začatím liečby a počas liečby sa má vykonať monitorovanie funkcie pečene (pozri časti 4.3 a 4.4).
Úpravy dávky pri zvýšených hladinách aminotransferázy
V tabuľke 1 sú zhrnuté odporúčania týkajúce sa úpravy dávky a monitorovania pacientov, u ktorých sa počas liečby objavia zvýšené hladiny aminotransferáz (pozri časť 4.4).
Tabuľka 1: Úpravy liečby a monitorovanie pri zvýšených hladinách aminotransferáz
| Laboratórne odchýlky | Úpravy liečby |
| násobok ULN | |
| Ak sa identifikuje iná príčina ako liekmi indukované poškodenie pečene (drug-induced liver injury, DILI), obnovenie liečby možno zvážiť, ak hladina ALT alebo AST klesne pod 1,5-násobok ULN. Ak po obnovení liečby hladiny ALT alebo AST presiahnu 3-násobok ULN, natrvalo ukončite liečbu. | |
| Ak sa neidentifikuje iná príčina ako DILI: |
-
ALT† alebo AST† > 3-násobok a ≤ 5-násobok ULN† s klinickými symptómami‡ ALEBO so súbežnou hladinou celkového bilirubínu > 2-násobok ULN
-
ALT alebo AST > 5-
-
Prerušte liečbu.
-
Opakujte laboratórne vyšetrenia každé 2-3 dni, až do dosiahnutia klesajúceho trendu hodnôt ALT alebo AST a monitorujte v týždenných intervaloch, kým hodnoty ALT alebo AST neklesnú pod 1,5-násobok ULN.
-
Vyšetrite s cieľom stanoviť pravdepodobné príčiny.
-
Ak sa ktorýkoľvek z nasledovných stavov vyskytne ako iniciálna udalosť, natrvalo ukončite liečbu:
-
ALT alebo AST vyššie > 8-násobok ULN
-
ALT alebo AST vyššie > 5-násobok ULN trvajúce dlhšie ako 2 týždne
-
ALT alebo AST vyššie > 3-násobok ULN a celkový bilirubín vyšší > 2-násobok ULN
-
-
Ak vyššie uvedené kritériá nie sú uplatniteľné, pokračujte v liečbe podľa klinickej indikácie.
† ALT = alanínaminotransferáza (alanine aminotransferase, ALT); AST = aspartátaminotransferáza
(aspartate aminotransferase, AST); ULN = horná hranica normálu (upper limit of normal, ULN)
‡ Únava, nauzea, vracanie, bolesť alebo citlivosť brucha, horúčka, vyrážka, anorexia, žltačka a/alebo eozinofília
Vynechaná dávka
Ak dôjde k vynechaniu dávky v určenom čase dňa, dávka sa má užiť čo najskôr v ten istý deň. Vynechaná dávka sa nemá kompenzovať užitím dvojnásobnej dávky nasledujúci deň.
Osobitné populácie
Starší ľudia
Na základe deskriptívnej štatistiky pozorovaných farmakokinetických koncentrácií nie je u pacientov vo veku 65 rokov a starších potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie pečene
U pacientov s ľahkou poruchou funkcie pečene (trieda A podľa Childa-Pugha) nie je potrebná žiadna úprava dávky, hoci pri začatí liečby u týchto pacientov je potrebná opatrnosť. Tolebrutinib je kontraindikovaný u pacientov so stredne ťažkou (trieda B podľa Childa-Pugha) až ťažkou (trieda C podľa Childa-Pugha) poruchou funkcie pečene a u pacientov s východiskovými hladinami ALT alebo AST v sére vyššími ako 1,5-násobok ULN, hladinou alkalickej fosfatázy vyššou ako 2-násobok ULN (pokiaľ nie sú vysvetlené stabilným chronickým ochorením pečene) alebo hladinou celkového bilirubínu vyššou ako 1,5-násobok ULN (pokiaľ to nie je spôsobené Gilbertovým syndrómom alebo ochorením nesúvisiacim s pečeňou) (pozri časti 4.3, 4.4. a 5.2).
Porucha funkcie obličiek
U pacientov s ľahkou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek nie je potrebná žiadna úprava dávky. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek sú k dispozícii len veľmi obmedzené údaje, preto sa pacienti s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min) majú liečiť tolebrutinibom, len ak prínos liečby prevyšuje riziko, a pacienti sa majú pozorne monitorovať kvôli prejavom toxicity. U pacientov podstupujúcich dialýzu nie sú k dispozícii žiadne údaje (pozri
časť 5.2).
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť Cenrifki u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov neboli stanovené.
K dispozícii nie sú žiadne údaje. Spôsob podávania
Tento liek je na perorálne použitie. Cenrifki sa musí užívať s jedlom, ideálne každý deň v rovnakom čase. Tablety sa majú prehĺtať celé a zapiť vodou (pozri časť 5.2).
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Pacienti so stredne ťažkou až ťažkou poruchou funkcie pečene. Pacienti s východiskovými hladinami ALT alebo AST v sére vyššími ako 1,5-násobok ULN, hladinou alkalickej fosfatázy vyššou ako 2-násobok ULN (pokiaľ nie sú vysvetlené stabilným chronickým ochorením pečene) alebo hladinou celkového bilirubínu vyššou ako 1,5-násobok ULN (pokiaľ to nie je spôsobené Gilbertovým syndrómom alebo ochorením nesúvisiacim s pečeňou) (pozri časti 4.2, 4.4. a 5.2).
Pacienti so závažnou imunodeficienciou (napr. so syndrómom získanej imunitnej nedostatočnosti (AIDS), ochorením kostnej drene alebo so závažnými, nekontrolovanými aktívnymi infekciami (pozri časti 4.4 a 4.8).
Liekmi indukované poškodenie pečene (DILI)
V klinických skúšaniach bolo u pacientov liečených inhibítormi Brutonovej tyrozínkinázy vrátane tolebrutinibu, hlásené klinicky významné DILI vrátane akútneho zlyhania pečene vedúceho
k transplantácii a/alebo úmrtiu (pozri časť 4.8). Pacienti s existujúcim ochorením pečene a pacienti užívajúci iné hepatotoxické lieky, rastlinné prípravky alebo výživové doplnky môžu mať pri užívaní tolebrutinibu zvýšené riziko vzniku DILI. Súčasné používanie tolebrutinibu s inými hepatotoxickými liekmi, najmä počas prvých 12 týždňov podávania, sa má vykonávať s opatrnosťou a ak je to možné, majú sa pre tieto lieky zvážiť alternatívne možnosti. Počas liečby tolebrutinibom sa má vyhnúť používaniu potenciálne hepatotoxických rastlinných prípravkov alebo výživových doplnkov.
Tolebrutinib je kontraindikovaný u pacientov so stredne ťažkým až ťažkým poškodením pečene (pozri časť 4.3).
Bezpečnostné opatrenia, ktoré sa majú prijať na zmiernenie rizika ťažkého poškodenia pečene.
Liečbu tolebrutinibom nezačínajte u pacientov s existujúcim akútnym alebo chronickým ochorením pečene ani u pacientov s východiskovými hladinami ALT alebo AST v sére vyššími ako 1,5-násobok ULN, hladinou alkalickej fosfatázy vyššou ako 2-násobok ULN (pokiaľ nie sú vysvetlené stabilným chronickým ochorením pečene) alebo hladinou celkového bilirubínu vyššou ako 1,5-násobok ULN (pokiaľ to nie je spôsobené Gilbertovým syndrómom alebo ochorením nesúvisiacim s pečeňou).
Na zmiernenie rizika významného alebo ireverzibilného DILI vykonajte krvné testy na ALT, AST, alkalickú fosfatázu a bilirubín pred začatím liečby, potom týždenne počas prvých 12 týždňov
a mesačne od 4. do 12. mesiaca po začatí liečby. Medzi 12. a 24. mesiacom monitorujte každých 6 mesiacov. Následné pravidelné monitorovanie sa môže vykonávať podľa potreby. Týždenné monitorovanie sa má obnoviť po prerušení liečby z dôvodu zvýšených hladín aminotransferáz alebo z dôvodu prerušenia liečby na 1 rok alebo dlhšie. Počas liečby monitorujte aminotransferázy a bilirubín v sére, najmä u pacientov, u ktorých sa vyskytnú symptómy naznačujúce poruchu funkcie pečene, ako je únava, nauzea, vracanie, bolesť alebo citlivosť v pravom hornom kvadrante brucha, horúčka, vyrážka, anorexia alebo žltačka a/alebo eozinofília. Zvážte dodatočné monitorovanie, ak sa Cenrifki podáva s inými potenciálne hepatotoxickými liekmi. Ak existuje podozrenie, že DILI je vyvolané tolebrutinibom, liečbu ukončite. Ak je poškodenie pečene
vyvolané tolebrutinibom nepravdepodobné, pretože bola zistená iná pravdepodobná príčina, možno
zvážiť obnovenie liečby, ak hladiny ALT alebo AST klesnú pod 1,5-násobok ULN. Ak sa nezistia žiadne alternatívne príčiny DILI, liečbu pozastavte alebo natrvalo ukončite (pozri časť 4.2).
Zdravotnícki pracovníci musia byť oboznámení s edukačnými materiálmi pripravenými na zvládnutie rizika DILI vrátane monitorovania funkcie pečene. Predpisujúci lekári musia každému pacientovi/opatrovateľovi poskytnúť Príručku pre pacienta a poučiť ich o dôležitosti dodržiavania plánovaného laboratórneho monitorovania, o prejavoch a symptómoch DILI a o tom, ako postupovať v prípade výskytu prejavov DILI. Predpisujúci lekári musia pacientov informovať aj o tom, že balenie obsahuje Kartu pacienta a že pacienti majú túto kartu nosiť počas liečby stále so sebou, aby ju mohli predložiť ktorémukoľvek inému zdravotníckemu pracovníkovi, ktorý im poskytuje starostlivosť.
Infekcie
Tolebrutinib môže zvýšiť náchylnosť pacientov na infekcie. Pacienti s aktívnymi akútnymi alebo chronickými infekciami vrátane oportúnnych infekcií, nesmú začať liečbu, kým nedôjde k vyliečeniu infekcie (infekcií). U pacientov je potrebné monitorovať prejavy a symptómy infekcie, okamžite ich vyhodnotiť a vhodne liečiť. Ak sa u pacienta rozvinie akákoľvek závažná infekcia, má sa zvážiť pozastavenie liečby tolebrutinibom a pred opätovným začatím liečby sa má opätovne vyhodnotiť pomer prínosov a rizík. Tolebrutinib je kontraindikovaný u pacientov so závažnou imunodeficienciou, ochorením kostnej drene alebo závažnými, nekontrolovanými aktívnymi infekciami (pozri časť 4.3).
Súbežné používanie s imunosupresívami
Bezpečnosť súbežného používania imunosupresív s tolebrutinibom sa neskúmala. Pri súbežnom používaní tolebrutinibu s imunosupresívami vrátane kortikosteroidov sa však pozorovali vyššie miery infekcií. Pri súbežnom používaní iných imunosupresívnych liekov s tolebrutinibom je potrebná opatrnosť. Údaje o tom, či súbežné používanie steroidov na symptomatickú liečbu relapsov súviselo so zvýšeným rizikom infekcií, sú nejednoznačné (pozri časť 4.5).
Očkovania
Bezpečnosť očkovania živými oslabenými alebo živými očkovacími látkami po liečbe tolebrutinibom sa neskúmala. Používanie živých oslabených alebo živých očkovacích látok však môže predstavovať riziko infekcií, a preto sa mu treba vyhnúť. Ak sú živé oslabené alebo živé očkovacie látky potrebné, majú sa podať minimálne 2 mesiace pred začatím liečby tolebrutinibom. Vzhľadom na mechanizmus účinku na funkciu B-buniek môže tolebrutinib narúšať imunitnú odpoveď na neživé očkovacie látky. Ak je to možné, dokončite všetky očkovania neživými očkovacími látkami vhodnými pre daný vek podľa súčasných štandardných postupov pre očkovanie ešte pred začatím liečby tolebrutinibom (pozri časť 4.5).
Krvácania
U pacientov liečených tolebrutinibom boli hlásené hemoragické udalosti (pozri časť 4.8). Najčastejšie hlásenými hemoragickými udalosťami boli mukokutánne prejavy vrátane petechií, kontúzií, zvýšenej náchylnosti na tvorbu modrín a silného menštruačného krvácania. Väčšina prípadov bola mierna.
Žiadne hemoragické udalosti neboli spojené s trombocytopéniou. Pacientov sledujte, či sa u nich nevyskytujú prejavy a symptómy krvácania vrátane petechií, modrín a nezvyčajného krvácania. Opatrnosť je potrebná u pacientov s poruchami krvácavosti, známou dysfunkciou trombocytov, počtom trombocytov nižším ako 150 000 /μl alebo pri súbežnom používaní tolebrutinibu
s antikoagulanciami, antiagregačnými látkami alebo inými liekmi, ktoré môžu zvyšovať riziko krvácania (pozri časť 4.5). Ak sa súbežnému podávaniu nedá vyhnúť, zvýšte frekvenciu sledovania prejavov a symptómov krvácania. Pri plánovaní chirurgických výkonov zvážte pomer prínosov a rizík prerušenia liečby tolebrutinibom na 3 až 7 dní pred a po výkone, pričom zohľadnite povahu operácie a riziko krvácania. V závislosti od závažnosti krvácania prerušte alebo ukončite liečbu tolebrutinibom a poskytnite primeranú symptomatickú liečbu.
Malignity
Na základe skúseností z klinického skúšania sa nezdá, že by tolebrutinib zvyšoval riziko malignity. U onkologických pacientov liečených inhibítormi BTK však boli hlásené druhé primárne malignity, pričom najčastejším typom boli nemelanómové rakoviny kože.
Fibrilácia/flutter predsiení
U pacientov liečených tolebrutinibom boli hlásené fibrilácia/flutter predsiení. Pacienti so srdcovými arytmiami v anamnéze, najmä fibriláciami/flutterom predsiení, a pacienti s rizikovými faktormi vzniku fibrilácie predsiení (ako je srdcové zlyhávanie alebo hypertenzia) môžu mať zvýšené riziko. Sledujte prejavy a symptómy fibrilácie/flutteru predsiení vrátane palpitácií, závratov, dýchavičnosti alebo nepríjemného pocitu na hrudníku a postupujte podľa potreby.
Samovražedné myšlienky a správanie
Príčinná súvislosť medzi liečbou tolebrutinibom a zvýšeným rizikom samovražedných myšlienok a správania nebola stanovená, u pacientov užívajúcich tolebrutinib boli však hlásené prípady samovražedných myšlienok a správania. Pacienti a opatrovatelia majú byť poučení, aby pozorne
sledovali nezvyčajné zmeny nálady alebo správania, alebo objavenie sa samovražedných myšlienok, správania, alebo myšlienok na sebapoškodzovanie, a aby takéto symptómy okamžite nahlásili zdravotníckym pracovníkom.
Interakcie so stredne silnými alebo silnými inhibítormi CYP2C8
Očakáva sa, že používanie liekov, ktoré inhibujú aktivitu CYP2C8, bude viesť k zvýšeným hladinám tolebrutinibu a zníženým hladinám aktívneho metabolitu M2. Preventívne sa má vyhnúť súbežnému používaniu stredne silných alebo silných inhibítorov CYP2C8 s tolebrutinibom (pozri časť 4.5).
Interakcie so stredne silnými alebo silnými induktormi CYP3A/2C8
Je potrebné vyhnúť sa súbežnému používaniu tolebrutinibu so stredne silnými alebo silnými induktormi CYP3A/2C8. Ak sa stredne silný alebo silný induktor CYP3A/2C8 musí použiť krátkodobo (< 2 týždne), v liečbe tolebrutinibom sa môže pokračovať. Účinky tolebrutinibu môžu byť počas tohto obdobia oslabené (pozri časť 4.5).
Pomocná látka so známym účinkom
Laktóza
Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.
Tolebrutinib sa metabolizuje hlavne prostredníctvom CYP2C8 a v menšej miere prostredníctvom CYP3A4. Aktívny metabolit M2 sa tvorí z tolebrutinibu výlučne prostredníctvom CYP2C8
a metabolizuje sa hlavne prostredníctvom CYP3A4/5 a v menšej miere prostredníctvom CYP2D6. Silné alebo stredne silné inhibítory CYP2C8
V porovnaní so samostatným podaním tolebrutinibu po jedle, súbežné podávanie silného inhibítora CYP2C8 (gemfibrozil 600 mg dvakrát denne) zvýšilo hodnotu plochy pod krivkou (area under the curve, AUC) 8,4-násobne a Cmax tolebrutinibu 5,4-násobne, zatiaľ čo AUC M2 sa znížila 25-násobne a Cmax M2 50-násobne. Klinický význam tejto interakcie nie je známy. Preventívne sa treba vyhnúť súbežnému podávaniu silných inhibítorov CYP2C8 (napr. gemfibrozil) alebo stredne silných inhibítorov CYP2C8 (napr. deferasirox, letermovir, selperkatinib) s tolebrutinibom (pozri časť 4.4).
V prípade známeho stavu pacienta pomalého metabolizéra CYP2C8, je potrebná opatrnosť z dôvodu možných zmien v expozícii tolebrutinibu a M2.
Silné alebo stredne silné induktory CYP3A/2C8
Súbežné podávanie silného induktora CYP3A/2C8 (rifampicín 600 mg raz denne) znížilo AUC aj Cmax tolebrutinibu 6,2-násobne, zatiaľ čo AUC M2 sa u zdravých osôb znížila 2,4-násobne a Cmax 1,9-násobne. Expozíciu tolebrutinibu a metabolitu M2 môže znížiť aj stredne silný induktor CYP3A/2C8 efavirenz. Je potrebné vyhnúť sa súbežnému podávaniu tolebrutinibu so silnými induktormi CYP3A/2C8 (napr. karbamazepín, fenytoín, rifampicín, ľubovník bodkovaný) alebo stredne silnými induktormi CYP3A/2C8 (napr. bosentan, efavirenz, etravirín, nafcilín). Ak sa musí krátkodobo
(< 2 týždne) použiť stredne silný alebo silný induktor CYP3A/2C8, v liečbe tolebrutinibom sa môže pokračovať (pozri časť 4.4).
Imunosupresíva
Pri súbežnom používaní iných imunosupresív (napr. dlhodobo podávané kortikosteroidy, nebiologické a biologické chorobu modifikujúce antireumatiká (disease-modifying antirheumatic drugs, DMARDs), mofetil-mykofenolát, cyklofosfamid, azatioprín) s tolebrutinibom je potrebná opatrnosť (pozri
časť 4.4). Očkovania
Bezpečnosť očkovania živými oslabenými alebo živými očkovacími látkami (napr. očkovacie látky proti vírusu varicella-zoster, perorálna očkovacia látka proti detskej obrne, nazálne očkovacie látky proti chrípke) po liečbe tolebrutinibom sa neskúmala a v dôsledku potenciálneho rizika infekcií sa mu treba vyhnúť. Účinnosť neživých očkovacích látok sa môže počas liečby tolebrutinibom znížiť (pozri časť 4.4).
Antiagregačné alebo antikoagulačné látky
Pri súbežnom používaní tolebrutinibu s antikoagulanciami (napr. warfarín, heparín, apixabán, rivaroxabán, edoxabán) alebo antiagregačnými látkami (napr. klopidogrel, tikagrelor, prasugrel) je potrebná opatrnosť v dôsledku rizika hemoragických udalostí. Ak sa súbežnému podávaniu nedá vyhnúť, zvýšte frekvenciu sledovania prejavov a symptómov krvácania (pozri časť 4.4).
Substráty transportérov
In vitro sa preukázal potenciál tolebrutinibu inhibovať transportéry P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2 a MATE1. Existuje možné riziko liekových interakcií, preto je pri súbežnom podávaní tolebrutinibu s citlivými substrátmi P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2 alebo MATE1 s úzkym terapeutickým rozsahom (napr. digoxín, cyklosporín, takrolimus) potrebná opatrnosť.
Silné inhibítory CYP3A
Pri súbežnom podávaní so silným inhibítorom CYP3A (itrakonazol 200 mg denne) sa nepozorovali žiadne klinicky významné rozdiely vo farmakokinetike tolebrutinibu. Súbežné podávanie tolebrutinibu v dávke 60 mg po jedle s itrakonazolom (200 mg raz denne x 4 dni) zvýšilo AUC aj Cmax tolebrutinibu 1,88-násobne a AUC aj Cmax M2 1,78-násobne. Počas súbežného podávania so silnými inhibítormi CYP3A nie sú potrebné žiadne úpravy dávky tolebrutinibu.
Gravidita
K dispozícii je iba obmedzené množstvo údajov o použití tolebrutinibu u gravidných žien.
Tolebrutinib a/alebo jeho metabolity prechádzali cez placentu u králikov. Štúdie na zvieratách
s tolebrutinibom nenaznačujú reprodukčnú toxicitu. Informácie o embryofetálnom vývoji v súvislosti
s aktívnym metabolitom M2 sú však nedostatočné, preto nie je možné vylúčiť riziko pre nenarodené dieťa (pozri časť 5.3). Cenrifki sa neodporúča počas tehotenstva a u žien vo fertilnom veku nepoužívajúcich antikoncepciu.
Dojčenie
Informácie o vylučovaní tolebrutinibu alebo jeho metabolitov do materského mlieka sú nedostatočné. Riziko u novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené. Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo ukončiť/prerušiť liečbu sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.
Fertilita
Účinky Cenrifki na fertilitu u ľudí nie sú známe. Štúdie na zvieratách s tolebrutinibom a jeho metabolitom M2 nepreukázali žiadne nežiaduce účinky na fertilitu (pozri časť 5.3).
Cenrifki nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Súhrn bezpečnostného profilu
Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie sú ochorenie COVID-19 (25,5 %) a infekcie horných dýchacích ciest (16,9 %) (pozri časť 4.4). Najčastejšia závažná nežiaduca reakcia je pneumónia spôsobená ochorením COVID-19 (1,1 %).
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Nežiaduce reakcie hlásené pri tolebrutinibe z klinických skúšaní sú uvedené nižšie v tabuľke 2. Nežiaduce reakcie sú uvedené podľa triedy orgánových systémov MedDRA a kategórií frekvencie. Frekvencie sú definované ako veľmi časté: (≥ 1/10), časté: (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté:
(≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé: (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé: (< 1/10 000), neznáme: (frekvencia sa nedá odhadnúť z dostupných údajov). V rámci každej skupiny frekvencie sú nežiaduce reakcie zoradené podľa klesajúcej závažnosti.
Tabuľka 2: Nežiaduce reakcie
| Trieda orgánových systémov MedDRA | Veľmi časté | Časté |
| Infekcie a nákazy | Ochorenie COVID-191Infekcie horných dýchacích ciest1 | ChrípkaInfekcie dolných dýchacích ciest a pľúc1 |
| Poruchy ciev | Zvýšená náchylnosť na tvorbu modrín2Petechie Kontúzie | |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | Bolesť brucha1 | |
| Poruchy reprodukčného systémua prsníkov | Silné menštruačné krvácanie2 | |
| Laboratórne a funkčné vyšetrenia | Zvýšenie alanín-aminotransferázy (ALT)3 |
1 Zahŕňa viacero preferovaných výrazov.
2 Súhrnné údaje z klinických štúdií EFC16645 (HERCULES), EFC16033 (GEMINI I) a EFC16034 (GEMINI II)
3 ALT vyššia ako 3-násobok ULN.
Opis vybraných nežiaducich reakcií
Liekmi indukované poškodenie pečene (DILI)
V pivotnej štúdii EFC16645 (HERCULES) sa zvýšenia ALT vyššie ako 3-násobok hornej hranice normálu (ULN) pozorovali u 4,0 % pacientov liečených tolebrutinibom a u 1,6 % pacientov, ktorí dostávali placebo. Zo 754 pacientov liečených tolebrutinibom malo 0,5 % zvýšenia ALT vyššie ako 20-násobok ULN a 0,3 % malo zvýšenia ALT vyššie ako 3-násobok ULN so súčasnými zvýšeniami bilirubínu vyššími ako 2-násobok ULN, všetky prípady boli bez alternatívnych príčin DILI a všetky sa vyskytli do troch mesiacov od začatia liečby tolebrutinibom. U väčšiny pacientov sa pečeňové enzýmy pacientov po trvalom ukončení liečby tolebrutinibom upravili spontánne bez následkov. U jedného pacienta sa vyvinulo zlyhanie pečene vyžadujúce si transplantáciu pečene a pacient následne zomrel
v dôsledku komplikácie po transplantácii (pozri časť 4.4).
Infekcie
V pivotnej štúdii EFC16645 (HERCULES) sa u 54,4 % pacientov užívajúcich tolebrutinib vyskytli infekcie, z toho 5,2 % hlásilo závažné infekcie (3. alebo vyšší stupeň) v porovnaní s pacientmi užívajúcimi placebo (2,9 %). Najčastejšími nežiaducimi reakciami súvisiacimi s infekciou boli ochorenie COVID-19 (25,5 %) a infekcie horných dýchacích ciest (16,9 %). U väčšiny týchto pacientov došlo k vymiznutiu symptómov bez trvalého prerušenia liečby tolebrutinibom. U pacienta so zdravotným postihnutím liečeného tolebrutinibom v dávke 60 mg počas 1,8 rokov sa však vyskytol jeden smrteľný prípad pneumónie (bakteriálnej) s oneskoreným poskytnutím starostlivosti (pozri
časť 4.4).
Petechie, zvýšená náchylnosť na tvorbu modrín, silné menštruačné krvácanie, kontúzie
V pivotnej štúdii EFC16645 (HERCULES) sa u 2,7 % pacientov liečených tolebrutinibom vyskytli petechie v porovnaní s 0,3 % pacientov užívajúcich placebo. U 3,9 % pacientov liečených tolebrutinibom sa vyskytli kontúzie v porovnaní s 1,1 % pacientov užívajúcich placebo. V rámci klinických štúdií EFC16645 (HERCULES), EFC16033 (GEMINI I) a EFC16034 (GEMINI II) sa
u 1,5 % pacientov liečených tolebrutinibom prejavila zvýšená náchylnosť na tvorbu modrín
v porovnaní s 0 % pacientov užívajúcich placebo a 0,3 % pacientov užívajúcich teriflunomid. U 1,7 % pacientok liečených tolebrutinibom sa vyskytlo silné menštruačné krvácanie v porovnaní s 0,3 % pacientok užívajúcich placebo a 1 % pacientok užívajúcich teriflunomid. U 1 % pacientok so silným menštruačným krvácaním sa vyvinula aj mierna až stredne ťažká anémia. Žiadne z petechií, modrín, silného menštruačného krvácania alebo kontúzií v klinických skúšaniach nesúviseli
s trombocytopéniou. Väčšina prípadov bola mierna. Pacienti užívajúci antikoagulanciá alebo antiagregačné terapie, pacienti s významným krvácaním v anamnéze v priebehu 6 mesiacov pred skríningom, s poruchami krvácania, známou dysfunkciou trombocytov, počtom trombocytov pod 150 000 /μl alebo s veľkým chirurgickým výkonom v priebehu 4 týždňov pred skríningom boli zo skúšaní vylúčení (pozri časť 4.4).
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Cenrifki v dávke 240 mg denne podávaný až do 14 dní bol u zdravých dospelých osôb dobre tolerovaný. Prejavy a symptómy predávkovania tolebrutinibom neboli stanovené a neexistuje žiadna špecifická liečba predávkovania. Pacienti, u ktorých dôjde k predávkovaniu, majú byť starostlivo monitorovaní a má im byť poskytnutá vhodná podporná liečba.
Farmakologické vlastnosti - Cenrifki 60 mg
Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresíva, Selektívne imunosupresíva, ATC kód: L04AA62 Mechanizmus účinku
Tolebrutinib je primárny inhibítor Brutonovej tyrozínkinázy (BTK). Hoci presný mechanizmus, ktorým tolebrutinib pôsobí terapeuticky pri roztrúsenej skleróze nie je úplne objasnený, existujú dôkazy potvrdzujúce inhibíciu aktivácie B-buniek, makrofágov a mikroglií v periférii aj v CNS.
Farmakodynamické účinky
Medián obsadenosti BTK v rovnovážnom stave v mononukleárnych bunkách periférnej krvi bol u zdravých osôb, ktoré užili tolebrutinib v dávke 60 mg/deň spolu s jedlom, udržiavaný na úrovni vyššej ako 90 % počas 24 hodín.
Elektrofyziológia srdca
Vplyv tolebrutinibu a aktívneho metabolitu M2 na QTc interval sa hodnotil pomocou modelovania vplyvu koncentrácie na QTc na základe údajov získaných počas štúdie fázy 1 s vysokokvalitným záznamom EKG. Pri jednorazových dávkach tolebrutinibu až do 300 mg sa nepozorovali žiadne vplyvy na QTc interval ani na iné parametre EKG.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Účinnosť tolebrutinibu pri SPMS sa hodnotila u dospelých pacientov v jednej randomizovanej, dvojito zaslepenej, s dvomi skupinami, placebom kontrolovanej, multicentrickej, závislej od dosiahnutia vopred určeného počtu sledovaných udalostí (event-driven) pivotnej štúdii s paralelnými skupinami, EFC16645 (HERCULES), s variabilným trvaním liečby v rozmedzí približne od 24 do 48 mesiacov.
Celkovo bolo randomizovaných 1 131 pacientov v pomere 2:1 na podávanie buď tolebrutinibu
v dávke 60 mg denne (n = 754) alebo zodpovedajúceho placeba denne (n = 377). Všetci pacienti (vo veku od 18 do 60 rokov vrátane) mali predchádzajúcu diagnózu roztrúsenej sklerózy s relaps-remitujúcim priebehom (relapsing remitting multiple sclerosis, RRMS), aktuálnu diagnózu SPMS, doloženú progresiu zneschopnenia pozorovanú počas 12 mesiacov pred skríningom, východiskovú hodnotu na rozšírenej stupnici stavu zneschopnenia (Expanded Disability Status Scale, EDSS) od 3 do 6,5 a absenciu klinických relapsov počas minimálne 24 mesiacov. Žiadni pacienti neboli vylúčení na základe MRI aktivity pri východiskovom vyšetrení. Pacienti s ALT, AST alebo celkovým bilirubínom vyššími ako 1,5-násobok ULN (pokiaľ neboli spôsobené Gilbertovým syndrómom alebo ochorením nesúvisiacim s pečeňou) alebo ALP vyššou ako 2-násobok ULN boli zo štúdie vylúčení. Neurologické vyšetrenia sa vykonávali každých 12 týždňov a v čase podozrenia relapsu. MRI mozgu sa vykonávalo na začiatku a v 6., 12., 18., 24., 36. mesiaci a následne každý rok až do ukončenia štúdie.
Východiskové demografické charakteristiky a charakteristiky ochorenia boli medzi oboma liečenými skupinami vyvážené. Východiskový priemerný vek pacientov bol 48,9 rokov; 61,5 % boli ženy.
Medián času od nástupu symptómov RRMS bol 16,2 rokov a priemerná hodnota EDSS bola 5,5. Pri východiskovom vyšetrení malo 12,7 % pacientov jednu alebo viac T1 gadolíniom (Gd) sa zvýrazňujúcich lézií.
Primárnym koncovým ukazovateľom bol čas do nástupu potvrdenej 6-mesačnej progresie zneschopnenia (confirmed disability progression, CDP). Progresia zneschopnenia bola definovaná ako zvýšenie skóre EDSS o 1,0 bod alebo viac oproti východiskovej hodnote, ak bola východisková hodnota EDSS 5,0 alebo nižšia, alebo o zvýšenie 0,5 bodu a viac, ak bola východisková hodnota EDSS nad 5,0. Progresia zneschopnenia sa považovala za potvrdenú, ak sa zvýšenie EDSS stanovilo pri pravidelne plánovanej návšteve minimálne 6 mesiacov po začiatočnom zdokumentovaní
neurologického zhoršenia, pričom pri hodnotení EDSS pri nástupe aj pri potvrdení sa v predchádzajúcich 90 dňoch nevyskytli žiadne relapsy. Ďalšie ukazovatele výsledkov zahŕňali nové alebo zväčšujúce sa T2-hyperintenzívne lézie, oddialenie potvrdenej 3-mesačnej progresie zneschopnenia, potvrdené 6-mesačné zlepšenie zneschopnenia (confirmed disability improvement, CDI) a 20 % zvýšenie pri časovanom 25-stopovom teste chôdze (timed 25-foot walk test , T25-FW) a 9 jamkovom teste s kolíkmi (9-hole peg test, 9-HPT) potvrdené počas minimálne 3 mesiacov.
Na základe analýzy času do výskytu udalosti sa riziko 6-mesačnej CDP u pacientov liečených tolebrutinibom v porovnaní s placebom významne znížilo o 31 % (pozri obrázok 1). Tolebrutinib významne znížil aj riziko 3-mesačnej CDP o 24 %. Analýza MRI preukázala, že u pacientov liečených tolebrutinibom došlo v porovnaní s pacientmi užívajúcimi placebo k významnému, 38 % zníženiu upraveného priemerného počtu nových a/alebo zväčšujúcich sa T2-hyperintenzívnych lézií za rok.
Celkovo výsledky sekundárneho koncového ukazovateľa, „času do nástupu pretrvávajúceho 20 % zvýšenia pri teste 9-HPT“ nedosiahli štatistickú významnosť; „čas do nástupu pretrvávajúceho 20 % zvýšenia pri teste T25-FW potvrdeného počas minimálne 3 mesiacov“ a „6-mesačného CDI“ nedosiahli formálnu štatistickú významnosť na základe vopred stanoveného hierarchického poradia testovania.
Podrobnejšie výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke 3 a Kaplanove-Meierove krivky pre 6-mesačnú CDP sú znázornené na obrázku 1.
Tabuľka 3 - Klinické koncové ukazovatele a koncové ukazovatele MRI u dospelých pacientov s SPMS v štúdii EFC16645 (HERCULES)
| Tolebrutinib 60 mg dennen = 754 | Placebo n = 377 | |
| Klinické výsledky | ||
| 6-mesačná CDP, podiel pacientov | 22,6 % | 30,7 % |
| Miera rizika (95 % IS) | 0,69 (0,55; 0,88)* | |
| 3-mesačná CDP, podiel pacientov | 27,6 % | 34,2 % |
| Miera rizika (95 % IS) | 0,76 (0,61; 0,94)* | |
| Pretrvávajúce 20 % zvýšenie pri teste 9-HPT počas minimálne 3 mesiacov, podiel pacientov | 19,0 % | 19,6 % |
| Miera rizika (95 % IS) | 0,97 (0,74; 1,29) | |
| Pretrvávajúce 20 % zvýšenie pri teste T25-FW počas minimálne 3 mesiacov, podiel pacientov | 41,1 % | 49,6 % |
| Miera rizika (95 % IS) | 0,77 (0,64; 0,92) | |
| 6-mesačné CDI, podiel pacientov | 8,6 % | 4,5 % |
| Miera rizika (95 % IS) | 1,88 (1,10; 3,21) | |
| Koncový ukazovateľ MRI | ||
| Nové a/alebo zväčšujúce sa T2-hyperintenzívne lézie za rok | 1,8 | 2,9 |
| Relatívne riziko (95 % IS) | 0,62 (0,43; 0,90)* | |
* Štatisticky významné pri zohľadnení multiplicity
Obrázok 1: Štúdia EFC16645 (HERCULES) - Kaplanov-Meierov graf kumulatívnej miery incidencie nástupu 6-mesačnej CDP - ITT populácia
Počet v riziku
Mesiac
Tolebrutinib preukázal celkový prínos z hľadiska času do nástupu 6-mesačnej CDP u pacientov
s východiskovými T1 Gd-zvýrazňujúcimi sa léziami, aj u pacientov bez nich, a to napriek numerickým rozdielom vo veľkosti dosiahnutých účinkov liečby. Účinok liečby tolebrutinibom na čas do nástupu
6-mesačnej CDP v podskupine pacientov s východiskovými T1 Gd-zvýrazňujúcimi sa léziami
(t. j. aktívna SPMS) (n = 142) (zníženie rizika o 65 %, HR 0,35 [95 % IS 0,18; 0,66]) bol numericky väčší v porovnaní s podskupinou pacientov bez východiskových T1 Gd-zvýrazňujúcich sa lézií
(t. j. neaktívna SPMS) (n = 989) (zníženie rizika o 22 %, HR 0,78 [95 % IS 0,60; 1,01]).
Štúdie EFC16033 (GEMINI I) a EFC16034 (GEMINI II) boli randomizované, dvojito zaslepené, dvojito simulované (double-dummy), aktívne kontrolované štúdie s teriflunomidom s pacientmi s roztrúsenou sklerózou s prejavmi relapsu (RMS). Približne 99 % zaradených pacientov malo diagnostikovanú RRMS a približne 1 % SPMS. Obe štúdie nedosiahli svoj primárny cieľ, ktorým bolo preukázanie významného zlepšenia ročnej miery relapsov (annualised relapse rates, ARR)
v porovnaní s teriflunomidom. Súhrnné údaje vopred špecifikovanej analýzy z oboch štúdií preukázali 29 % zníženie relatívneho rizika 6-mesačného potvrdeného zhoršenia zneschopnenia (CDW) pri tolebrutinibe v porovnaní s teriflunomidom (HR 0,71 [95% IS 0,53; 0,95]), pričom 77,9 % z udalostí 6-mesačného CDW predstavovalo progresiu nezávislú od aktivity relapsov (progression independent of relapse activity, PIRA) charakterizovanú absenciou posúdených relapsov v priebehu 90 dní pred alebo po nástupe zhoršenia zneschopnenia.
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s tolebrutinibom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie na liečbu roztrúsenej sklerózy (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
Farmakokinetika tolebrutinibu sa skúmala u zdravých osôb a pacientov s roztrúsenou sklerózou. Priemerná maximálna plazmatická koncentrácia (Cmax) a hodnoty AUC tolebrutinibu sa zvyšovali viac než úmerne dávke v rozmedzí 5 až 60 mg, zatiaľ čo pri dávkach v rozmedzí 60 až 300 mg sa zvyšovali približne úmerne dávkam. Pri odporúčanej dávke 60 mg jedenkrát denne užívanej s jedlom bola priemerná koncentrácia tolebrutinibu v rovnovážnom stave 29,6 ng·h/ml s koeficientom variácie (coefficient of variation, CV) 60 % a maximálna koncentrácia v plazme Cmax 9,94 ng/ml
s koeficientom variácie 62 % a pri metabolite M2 bola priemerná koncentrácia tolebrutinibu
v rovnovážnom stave 84,6 ng·h/ml (CV 62 %) a maximálna koncentrácia v plazme Cmax 27,5 ng/ml (CV 59 %). Metabolit M2 cirkuluje s expozíciou približne 2,4- až 6,5-násobne vyššou v porovnaní
s materskou látkou a vykazuje podobnú účinnosť kovalentnej väzby na BTK na nanomolárnej úrovni ako tolebrutinib.
Absorpcia
Absolútna perorálna biologická dostupnosť tolebrutinibu po podaní jednorazovej perorálnej dávky
60 mg s jedlom bola 10,3 %, zvýšená 2-násobne v porovnaní so stavom nalačno. Podanie jednorazovej perorálnej dávky 60 mg po jedle viedlo k 1,77-násobnému zvýšeniu expozície tolebrutinibu bez zvýšenia expozície metabolitu M2. Medián času do dosiahnutia Cmax tolebrutinibu a M2 bol približne 1,3 hodiny vo všetkých skúmaných populáciách.
Distribúcia
Distribučný objem tolebrutinibu v rovnovážnom stave bol približne 255 l. In vitro neviazaná frakcia tolebrutinibu sa pohybovala v rozmedzí od 11,1 do 12,5 % a M2 od 8,65 do 38 %. U zdravých osôb tolebrutinib a metabolit M2 prenikajú do cerebrospinálneho moku (cerebrospinal fluid, CSF), s priemerným pomerom medzi CSF a plazmou až do 1,16 pri tolebrutinibe a 0,45 pri metabolite M2.
Biotransformácia
Tolebrutinib sa metabolizuje hlavne prostredníctvom CYP2C8 a v menšej miere prostredníctvom CYP3A4. Metabolit M2 vzniká z tolebrutinibu výlučne cez CYP2C8 a ďalej sa metabolizuje predovšetkým prostredníctvom CYP3A4/5 a v menšej miere cez CYP2D6. M2 cirkuluje s expozíciou 2,4- až 6,5-krát vyššou v porovnaní s materskou látkou a vykazuje podobnú účinnosť kovalentnej väzby na BTK na nanomolárnej úrovni ako tolebrutinib.
Eliminácia
Po podaní jednorazových dávok až do 300 mg a opakovaných dávok až do 240 mg boli terminálne polčasy tolebrutinibu a M2 podobné (4,4 až 7,8 hodiny) a po jednorazovom a opakovanom podávaní jedenkrát denne sa v závislosti od dávky nemenili, pričom po opakovanom podávaní nedošlo k žiadnej merateľnej kumulácii.
Vylučovanie
Po podaní jednorazovej 60 mg dávky rádioaktívne značeného tolebrutinibu zdravým osobám sa
v priebehu 216 hodín vylúčilo viac ako 90 % dávky, pričom väčšina rádioaktivity (85 %) sa vylúčila do 72 hodín. V stolici sa vylúčilo 78 % dávky a v moči 14 % dávky. Nezmenený tolebrutinib predstavoval 3,8 % rádioaktívne značenej dávky vylúčenej stolicou, v moči sa nezistil žiadny.
Charakteristiky v osobitných skupinách pacientov
Pohlavie, telesná hmotnosť, rasa a starší pacienti
Na základe deskriptívnej štatistiky pozorovaných farmakokinetických koncentrácií u pacientov nemali pohlavie, vek (v rozsahu 18 až 76 rokov), telesná hmotnosť (v rozsahu 37 až 143 kg) a rasa žiadny významný vplyv na farmakokinetiku tolebrutinibu.
Porucha funkcie obličiek
Po podaní jednorazovej perorálnej dávky 60 mg tolebrutinibu po jedle pacientom s ťažkou poruchou funkcie obličiek (GFR menej ako 30 ml/min.), ktorí si nevyžadovali dialýzu, boli hodnoty Cmax a AUC celkového a neviazaného tolebrutinibu u osôb mierne vyššie (≤ 1,6-násobne) v porovnaní s osobami
s normálnou funkciou obličiek. Hodnoty Cmax celkového a neviazaného M2 boli podobné a hodnoty AUC boli mierne vyššie (≤ 1,2-násobne). U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek sú
k dispozícii len veľmi obmedzené údaje. Tolebrutinib sa neskúmal u pacientov vyžadujúcich si dialýzu (pozri časť 4.2).
Porucha funkcie pečene
Po podaní jednorazovej perorálnej dávky 60 mg tolebrutinibu po jedle osobám s ľahkou poruchou funkcie pečene boli hodnoty AUC celkového a neviazaného tolebrutinibu a M2 podobné (v rozmedzí 0,87- až 1,26-násobku). Neuskutočnili sa žiadne formálne štúdie, ktoré by skúmali vplyv stredne
ťažkej alebo ťažkej poruchy funkcie pečene na farmakokinetiku tolebrutinibu. Tolebrutinib je kontraindikovaný u pacientov so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie pečene a u pacientov s východiskovými hladinami ALT alebo AST v sére vyššími ako 1,5-násobok ULN, hladinou alkalickej fosfatázy vyššou ako 2-násobok ULN (pokiaľ nie sú vysvetlené stabilným chronickým ochorením pečene) alebo hladinou celkového bilirubínu vyššou ako 1,5-násobok ULN (pokiaľ to nie je spôsobené Gilbertovým syndrómom alebo ochorením nesúvisiacim s pečeňou) (pozri časti 4.2, 4.3
a 4.4).
Farmaceutické informácie - Cenrifki 60 mg
Jadro tablety
monohydrát laktózy mikrokryštalická celulóza hypromelóza krospovidón typu A stearát horečnatý
Obal tablety
hypromelóza
oxid titaničitý
žltý oxid železitý (E172) červený oxid železitý (E172)
makrogol - polyetylénglykol (400)
Polyamid/hliník/polyvinylchlorid - hliníkové blistre vložené v puzdrách (7 alebo 28 filmom obalených tabliet) a balené v škatuľkách obsahujúcich 7, 28 a 98 filmom obalených tabliet.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.