NINLARO 4 mg tvrdé kapsuly
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Špecializácia predpisujúceho lekára
Lekár, ktorý poskytuje zdravotnú starostlivosť v subšpecializačnom odbore klinická onkológia radiačná onkológia pediatrická hematológia a onkológia onkológia v gynekológii onkológia v chirurgii detská onkológia onkológia vo vnútornom lekárstve neurologická onkológia
Indikačné obmedzenie úhrady
a)ktorí dostali aspoň jednu predchádzajúcu liečbu a majú potvrdenú vysokorizikovú cytogenetiku definovanú prítomnosťou niektorej z cytogenetických aberácií del(17p), t(4;14), t(14;16). Podmienkou hradenej liečby je dobrý výkonnostný stav pacienta - Karnofského skóre 100- 60% alebo ECOG 0-2. Podmienkou hradenia liečby je posúdenie vhodnosti liečby u novodiagnostikovaných pacientov na pracoviskách vykonávajúcich transplantácie. Hradená liečba sa môže indikovať v: Národný onkologický ústav, Bratislava, Klinika hematológie a transfúziológie Univerzitnej nemocnice…
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - NINLARO 4 mg
NINLARO je v kombinácii s lenalidomidom a dexametazónom indikovaný na liečbu dospelých pacientov s mnohopočetným myelómom, ktorí dostali aspoň jednu predchádzajúcu liečbu.
Liečba sa musí začať a sledovať pod dohľadom lekára skúseného v liečbe mnohopočetného myelómu.
Dávkovanie
Odporúčaná úvodná dávka ixazomibu je 4 mg podávaná perorálne, jedenkrát týždenne v 1., 8.
a 15. deň 28-dňového liečebného cyklu.
Odporúčaná úvodná dávka lenalidomidu je 25 mg podávaná denne v 1. až 21. deň 28-dňového liečebného cyklu.
Odporúčaná úvodná dávka dexametazónu je 40 mg podávaná v 1., 8., 15. a 22. deň 28-dňového liečebného cyklu.
Dávkovací rozvrh: ixazomib užívaný s lenalidomidom a dexametazónom
| 28-dňový cyklus (4-týždňový cyklus) | ||||||||
| 1. týždeň | 2. týždeň | 3. týždeň | 4. týždeň | |||||
| 1. deň | 2. až 7. deň | 8. deň | 9. až 14.deň | 15. de ň | 16. až 21.deň | 22. deň | 23. až 28.deň | |
| ixazomib | α | α | α | |||||
| Lenalidomid | α | αDenne | α | αDenne | α | αDenne | ||
| Dexametazón | α | α | α | α | ||||
α = užitie lieku
Pre ďalšie informácie ohľadne lenalidomidu a dexametazónu si prečítajte súhrn charakteristických vlastností týchto liekov (SPC).
Pred začatím nového liečebného cyklu:
-
A bsolútny počet neutrofilov má byť ≥ 1 000/mm3,
-
Počet trombocytov má byť ≥ 75 000/mm3,
-
Nehematologické toxicity majú byť podľa uváženia lekára späť na počiatočnom stave alebo ≤ 1. stupňa.
V liečbe sa má pokračovať až do progresie ochorenia alebo výskytu neakceptovateľnej toxicity. Liečba s ixazomibom v kombinácii s lenalidomidom a dexametazónom dlhšia ako 24 cyklov sa má zakladať na individuálnom vyhodnotení pomeru prínosu a rizika, keďže údaje znášanlivosti a toxicity po 24 cykloch sú obmedzené (pozri časť 5.1).
Oneskorené alebo vynechané dávky
V prípade oneskorenia alebo vynechania dávky ixazomiba sa má dávka užiť iba ak je ďalšia dávka plánovaná za ≥ 72 hodín. Vynechaná dávka sa nemá užiť v priebehu 72 hodín od ďalšej plánovanej dávky. Nemá sa užiť dvojnásobná dávka, aby sa nahradila vynechaná dávka.
Ak pacient po užití dávky vracia, nemá užiť ďalšiu dávku, ale má pokračovať v dávkovaní v čase ďalšej plánovanej dávky.
Úpravy dávky
Kroky zníženia dávky ixazomiba sú uvedené v tabuľke 1 a pokyny pre úpravu dávky sú uvedené
v tabuľke 2:
Tabuľka 1: Kroky zníženia dávky ixazomiba
Odporúčaná úvodná dávka* Prvé zníženie na Druhé zníženie na Prerušenie 4 mg 3 mg 2,3 mg * Odporúčaná znížená dávka 3 mg v prítomnosti stredného alebo ťažkého poškodenia pečene, ťažkého poškodenia obličiek alebo ochorenia obličiek v poslednom štádiu (End-Stage Renal Disease, ESRD) vyžadujúceho dialýzu.
Striedanie úprav dávky sa odporúča pre ixazomib a lenalidomid pri prekrývajúcich sa toxicitách trombocytopénie, neutropénie a vyrážky. Pre tieto toxicity je prvým krokom úpravy dávky prerušenie/zníženie dávky lenalidomidu. Ohľadne krokov na zníženie dávky pre tieto toxicity si prečítajte SPC lenalidomidu, časť 4.2.
Tabuľka 2: Pokyny pre úpravu dávky pre ixazomib v kombinácii s lenalidomidom
a dexametazónom
Hematologické toxicity Odporúčané postupy Trombocytopénia (počet trombocytov) Počet trombocytov < 30 000/mm3 v najbližšej nižšej dávke a lenalidomidom v poslednej dávke pred prerušením.* Neutropénia (absolútny počet neutrofilov) Absolútny počet neutrofilov< 500/mm3 v najbližšej nižšej dávke a lenalidomidom v poslednej dávke pred prerušením.* Nehematologické toxicity Odporúčané postupy Vyrážka 2. alebo 3. stupeň† na ≤ 1. stupeň.prerušením.* 4. stupeň Prerušiť liečebný režim. Periférna neuropatia 1. stupeň periférnej neuropaties bolesťou alebo 2. stupeň periférnej neuropatie -
Prerušiť liečbu ixazomibom a lenalidomidom, kým sa počet trombocytov nevráti na ≥ 30 000/mm3.
-
Po navrátení hodnôt znovu začať liečbu lenalidomidom v najbližšej nižšej dávke podľa jeho SPC a liečbu ixazomibom v poslednej dávke pred prerušením.
-
Ak sa počet trombocytov znovu zníži na < 30 000/mm3, prerušiť liečbu ixazomibom a lenalidomidom, až kým sa počet trombocytov nevráti na ≥ 30 000/mm3.
-
Po navrátení hodnôt znovu začať liečbu ixazomibom
-
Prerušiť liečbu ixazomibom a lenalidomidom, kým nie je absolútny počet neutrofilov ≥ 500/mm3. Zvážiť pridanie G-CSF podľa klinických pokynov.
-
Po navrátení hodnôt znovu začať liečbu lenalidomidom v najbližšej nižšej dávke podľa informácií o jeho predpisovaní a ixazomibom v poslednej dávke pred prerušením.
-
Ak sa počet neutrofilov znovu zníži na < 500/mm3, prerušiť liečbu ixazomibom a lenalidomidom, až kým nie je absolútny počet neutrofilov ≥ 500/mm3.
-
Po navrátení hodnôt znovu začať liečbu ixazomibom
-
Prerušiť liečbu lenalidomidom, až kým sa vyrážka neupraví
-
Po úprave znovu začať liečbu lenalidomidom v najbližšej nižšej dávke podľa jeho SPC.
-
Ak sa znovu objaví vyrážka 2. alebo 3. stupňa, prerušiť liečbu ixazomibom a lenalidomidom, až kým sa vyrážka neupraví na ≤ 1. stupeň.
-
Po úprave znovu začať liečbu ixazomibom v najbližšej nižšej dávke a lenalidomidom v poslednej dávke pred
-
Prerušiť liečbu ixazomibom, až kým sa periférna neuropatia neupraví na ≤ 1. stupeň bez bolesti alebo na počiatočný pacientov stav.
Hematologické toxicity Odporúčané postupy 2. stupeň periférnej neuropaties bolesťou alebo 3. stupeň periférnej neuropatie ≤ 1. stupeň. Periférna neuropatia 4. stupňa Prerušiť liečebný režim. Iné nehematologické toxicity Iné nehematologické toxicity 3. alebo4. stupňa -
Po úprave znovu začať liečbu ixazomibom v poslednej dávke pred prerušením.
-
Prerušiť liečbu ixazomibom. Vo všeobecnosti sa majú toxicity pred znovuzavedením liečby ixazomibom podľa uváženia lekára vrátiť na počiatočný pacientov stav alebo na
-
Po úprave znovu začať liečbu ixazomibom v najbližšej nižšej dávke.
-
Prerušiť liečbu ixazomibom. Vo všeobecnosti sa majú toxicity pred znovuzavedením liečby ixazomibom podľa uváženia lekára vrátiť na počiatočný pacientov stav alebo nanajvýš 1. stupeň.
-
Ak sa pripisujú ixazomibu, po úprave znovu začať liečbu ixazomibom v najbližšej nižšej dávke.
*Pri ďalších výskytoch striedavo upravovať dávky lenalidomidu a ixazomibu.
†Stupňovanie sa zakladá na bežných kritériách národného inštitútu pre nádorové ochorenia (National Cancer Institute Common Terminology Criteria, CTCAE) verzia 4.03.
Súbežne podávané lieky
U pacientov liečených ixazomibom sa má zvážiť antivírusová prevencia na zníženie rizika reaktivácie herpesu zoster. U pacientov zahrnutých do štúdií s ixazomibom, ktorí dostávali antivírusovú prevenciu, bol výskyt infekcie herpesom zoster nižší v porovnaní s pacientmi, ktorí antivírusovú prevenciu nedostávali.
Prevencia trombózy sa odporúča u pacientov liečených ixazomibom v kombinácii s lenalidomidom
a dexametazónom a má sa zakladať na vyhodnotení existujúcich rizík a klinického stavu pacienta.
Ohľadne ďalších súbežne podávaných liekov, ktoré môžu byť potrebné, si prečítajte aktuálny súhrn charakteristických vlastností lieku pre lenalidomid a dexametazón.
Osobitné skupiny pacientov Starší pacienti
Pre pacientov starších ako 65 rokov nie je potrebná žiadna úprava dávky ixazomiba.
Prerušenie podávania lieku u pacientov vo veku > 75 rokov sa hlásilo u 13 pacientov (28 %) v režime
s ixazomibom a u 10 pacientov (16 %) v režime s placebom. Srdcové arytmie u pacientov vo
veku > 75 rokov sa pozorovali u 10 pacientov (21 %) v režime s ixazomibom a u 9 pacientov (15 %)
v režime s placebom.
Poškodenie pečene
Nie je potrebná žiadna úprava dávky ixazomiba u pacientov s ľahkým poškodením pečene (celkový bilirubín ≤ horná hrania normálnej hodnoty (Upper Limit of Normal, ULN) a aspartátaminotransferáza (AST) > ULN alebo celkový bilirubín > 1 - 1,5 x ULN a akékoľvek hodnoty AST). Znížená dávka
3 mg sa odporúča u pacientov so stredným (celkový bilirubín > 1,5 - 3 x ULN) alebo ťažkým (celkový bilirubín > 3 x ULN) poškodením pečene (pozri časť 5.2).
Poškodenie obličiek
U pacientov s ľahkým alebo stredným poškodením obličiek (klírens kreatinínu ≥ 30 ml/min) nie je potrebná žiadna úprava dávky ixazomiba. Znížená dávka 3 mg sa odporúča u pacientov s ťažkým poškodením obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min) alebo s ochorením obličiek v poslednom štádiu
(ESRD) vyžadujúcom dialýzu. Ixazomib sa neodstraňuje dialýzou a preto sa môže podávať bez ohľadu na načasovanie dialýzy (pozri časť 5.2).
Ohľadne dávkovacích odporúčaní pre pacientov s poškodením obličiek si prečítajte SPC lenalidomidu.
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť ixazomiba u detí vo veku menej ako 18 rokov neboli stanovené. K dispozícii
nie sú žiadne údaje. Spôsob podávania
Ixazomib je určený na perorálne použitie.
Ixazomib sa má užívať v približne rovnaký čas v 1., 8., a 15. deň každého liečebného cyklu aspoň
1 hodinu pred alebo najskôr 2 hodiny po jedle (pozri časť 5.2). Kapsula sa má prehltnúť celá, s vodou. Nesmie sa rozdrviť, rozžuť ani otvoriť (pozri časť 6.6).
-
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Keďže ixazomib sa podáva v kombinácii s lenalidomidom a dexametazónom, prečítajte si ohľadne ďalších kontraindikácií súhrn charakteristických vlastností týchto liekov.
Keďže ixazomib sa podáva v kombinácii s lenalidomidom a dexametazónom, prečítajte si ohľadne ďalších osobitných upozornení a opatrení pri používaní súhrn charakteristických vlastností týchto liekov.
Trombocytopénia
S ixazomibom sa hlásila trombocytopénia (pozri časť 4.8) s minimálnymi hodnotami trombocytov vyskytujúcimi sa typicky medzi 14. - 21. dňom každého 28-dňového cyklu a navrátením hodnôt na počiatočnú hodnotu na začiatku ďalšieho cyklu (pozri časť 4.8).
Počet trombocytov sa má počas liečby ixazomibom sledovať aspoň každý mesiac. Častejšie sledovanie sa má podľa SPC lenalidomidu zvážiť počas prvých troch cyklov. Trombocytopénia sa môže liečiť úpravami dávky (pozri časť 4.2) a transfúziami trombocytov podľa štandardných lekárskych postupov.
Gastrointestinálne toxicity
S ixazomibom sa hlásili hnačka, zápcha, nevoľnosť a vracanie, ktoré niekedy vyžadovali použitie antiemetík a liekov proti hnačke, ako aj podpornú liečbu (pozri časť 4.8). Pri ťažkých (3. - 4. stupeň) príznakoch sa má upraviť dávka (pozri časť 4.2). V prípade ťažkých gastrointestinálnych príhod sa odporúča sledovanie hladín draslíka v sére.
Periférna neuropatia
S ixazomibom sa hlásil výskyt periférnej neuropatie (pozri časť 4.8). U pacienta sa majú sledovať príznaky periférnej neuropatie. U pacientov, u ktorých sa vyskytne nový prípad periférnej neuropatie alebo u ktorých dôjde k jej zhoršeniu, môže byť potrebná úprava dávky (pozri časť 4.2).
Periférny edém
S ixazomibom sa hlásil výskyt periférneho edému (pozri časť 4.8). U pacienta sa majú vyhodnotiť základné príčiny a podľa potreby sa mu má poskytnúť podporná liečba. Dávka dexametazónu sa má upraviť podľa predpisovej informácie ixazomiba pre príznaky 3. alebo 4. stupňa (pozri časť 4.2).
Kožné reakcie
S ixazomibom sa hlásil výskyt vyrážky (pozri časť 4.8). Vyrážka sa má liečiť podpornou starostlivosťou, alebo v prípade výskytu 2. alebo vyššieho stupňa, úpravou dávky (pozri časť 4.2).
V súvislosti s liečbou ixazomibom boli zriedkavo hlásené aj závažné kožné nežiaduce reakcie (Severe Cutaneous Adverse Reactions, SCARs) vrátane toxickej epidermálnej nekrolýzy (TEN)
a Stevensovho-Johnsonovho syndrómu (SJS), ktoré môžu ohrozovať život alebo byť smrteľné (pozri časť 4.8).
V čase predpisovania majú byť pacienti poučení o prejavoch a príznakoch kožných reakcií a má sa u nich dôkladne sledovať ich výskyt. Ak sa vyskytnú prejavy a príznaky naznačujúce tieto reakcie, liečba ixazomibom sa má ihneď ukončiť a má sa zvážiť alternatívna liečba (podľa vhodnosti).
Ak sa u pacienta pri používaní ixazomibu vyvinie závažná reakcia ako je SJS alebo TEN, liečba ixazomibom sa už u tohto pacienta nesmie nikdy znovu začať.
Trombotická mikroangiopatia
U pacientov, ktorí dostávali ixazomib, boli hlásené prípady trombotickej mikroangiopatie (TMA) vrátane trombotickej trombocytopenickej purpury/hemolyticko-uremického syndrómu (TTP/HUS). Niektoré z týchto udalostí boli smrteľné. Prejavy a príznaky TMA je potrebné sledovať. V prípade podozrenia na túto diagnózu prestaňte ixazomib podávať a vyšetrite pacientov na možnú TMA. Ak sa diagnóza TMA vylúči, môžete ixazomib znova začať podávať. Bezpečnosť opätovného podávania ixazomibu u pacientov, ktorí už mali TMA, nie je známa.
Hepatotoxicita
S ixazomibom sa menej často hlásil výskyt poškodenia pečene spôsobeného liekom, hepatocelulárneho poškodenia, steatózy pečene, cholestatickej hepatitídy a hepatotoxicity (pozri časť 4.8). Majú sa pravidelne sledovať pečeňové enzýmy a v prípade výskytu príznakov 3. alebo
4. stupňa sa má upraviť dávka (pozri časť 4.2).
Gravidita
Ženy sa počas liečby ixazomibom musia vyhnúť otehotneniu. Ak sa ixazomib používa počas gravidity alebo ak pacientka otehotnie počas užívania ixazomiba, treba ju oboznámiť s možným rizikom pre plod.
Ženy vo fertilnom veku musia používať vysoko účinnú antikoncepciu počas užívania ixazomiba
a 90 dní po ukončení liečby (pozri časti 4.5 a 4.6). Ženy používajúce hormonálnu antikoncepciu majú dodatočne používať bariérovú antikoncepčnú metódu.
Syndróm posteriórnej reverzibilnej encefalopatie
U pacientov dostávajúcich ixazomib sa vyskytol syndróm posteriórnej reverzibilnej encefalopatie (Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome, PRES). PRES je zriedkavá, reverzibilná neurologická porucha, ktorá sa môže prejavovať záchvatmi, hypertenziou, bolesťami hlavy, zmenami vedomia a vizuálnymi poruchami. Na potvrdenie diagnózy sa používa zobrazovanie mozgu, najvhodnejšie magnetickou rezonanciou. U pacientov, u ktorých sa vyvinul PRES, sa má ukončiť liečba s ixazomibom.
Silné induktory CYP3A
Silné induktory môžu znižovať účinnosť ixazomibu, preto sa treba vyhnúť súbežnému používaniu silných induktorov CYP3A ako sú karbamazepín, fenytoín, rifampicín a ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum) (pozri časti 4.5 a 5.2). Ak sa súbežnému používaniu silných induktorov CYP3A nedá vyhnúť, má sa u pacientov dôkladne sledovať kontrola ochorenia.
Farmakokinetické interakcie
Inhibítory CYP
Súbežné podávanie ixazomibu s klaritromycínom, silným inhibítorom CYP3A, neviedlo ku klinicky významnej zmene systémovej expozície ixazomibu. Hodnota Cmax ixazomibu sa znížila o 4 %
a hodnota AUC ixazomibu sa zvýšila o 11 %. Preto nie je pri súbežnom podávaní so silnými inhibítormi CYP3A potrebná žiadna úprava dávky ixazomibu.
Súbežné podávanie ixazomibu so silnými inhibítormi CYP1A2 neviedlo na základe populačnej farmakokinetickej analýzy ku klinicky významnej zmene systémovej expozície ixazomibu. Preto nie je pri súbežnom podávaní so silnými inhibítormi CYP1A2 potrebná žiadna úprava dávky ixazomibu.
Induktory CYP
Súbežné podávanie ixazomibu s rifampicínom znížilo hodnotu Cmax ixazomibu o 54 % a hodnotu AUC ixazomibu o 74 %. Preto sa súbežné podávanie silných induktorov CYP3A s ixazomibom neodporúča (pozri časť 4.4).
Účinok ixazomibu na iné lieky
Ixazomib nie je reverzibilným ani časovo závislým inhibítorom CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 alebo 3A4/5. Ixazomib neindukoval aktivitu CYP1A2, CYP2B6 ani CYP3A4/5 ani zodpovedajúce hladiny imunoreaktívnych proteínov. Neočakávajú sa liekové interakcie ixazomibu prostredníctvom inhibície alebo indukcie CYP.
Interakcie zakladajúce sa na transportéroch
Ixazomib je substrátom P-gp s nízkou afinitou. Ixazomib nie je substrátom BCRP, MRP2 ani pečeňových OATP. Ixazomib nie je inhibítorom P-gp, BCRP, MRP2, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 ani MATE2-K. Neočakávajú sa liekové interakcie ixazomibu sprostredkované transportérmi.
Perorálna antikoncepcia
Pri súbežnom podávaní ixazomibu s dexametazónom, ktorý je známym slabým až stredným induktorom CYP3A4, ako aj iných enzýmov a transportérov, treba zvážiť riziko zníženej účinnosti perorálnej antikoncepcie. Ženy používajúce hormonálnu antikoncepciu majú dodatočne používať bariérovú antikoncepčnú metódu.
Keďže ixazomib sa podáva v kombinácii s lenalidomidom a dexametazónom, ohľadne ďalších informácií o fertilite, gravidite a dojčení si prečítajte súhrn charakteristických vlastností týchto liekov.
Ženy vo fertilnom veku/antikoncepcia u mužov a žien
Muži aj ženy, ktorí sú schopní splodiť dieťa, musia používať účinné antikoncepčné metódy počas liečby a 90 dní po liečbe. Ixazomib sa neodporúča užívať u žien vo fertilnom veku nepoužívajúcich antikoncepciu.
Pri súbežnom podávaní ixazomibu s dexametazónom, ktorý je známym slabým až stredným induktorom CYP3A4, ako aj iných enzýmov a transportérov, treba zvážiť riziko zníženej účinnosti perorálnej antikoncepcie. Preto majú ženy používajúce perorálnu hormonálnu antikoncepciu dodatočne používať bariérovú antikoncepčnú metódu.
Gravidita
Ixazomib sa neodporúča používať počas gravidity, pretože môže pri podávaní gravidným ženám spôsobiť poškodenie plodu. Preto sa majú ženy počas liečby ixazomibom vyhnúť otehotneniu.
Nie sú k dispozícii údaje o použití ixazomibu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).
Ixazomib sa podáva v kombinácii s lenalidomidom. Lenalidomid je štrukturálne príbuzný
s talidomidom. Talidomid je známa teratogénne aktívna látka u ľudí, ktorá spôsobuje život ohrozujúce vrodené vady. Pri užívaní lenalidomidu počas tehotenstva sa u ľudí očakáva teratogénny účinok. Ak neexistuje spoľahlivý dôkaz o neplodnosti pacienta, podmienky programu na zabránenie otehotneniu pre lenalidomid sa musia dodržiavať u všetkých pacientov. Prečítajte si aktuálny súhrn charakteristických vlastností lieku.
Dojčenie
Nie je známe, či sa ixazomib alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka. K dispozícii nie sú žiadne údaje získané u zvierat. Riziko u novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené a preto dojčenie má byť ukončené.
Ixazomib sa bude podávať v kombinácii s lenalidomidom a dojčenie sa má z dôvodu používania lenalidomidu prerušiť.
Fertilita
Štúdie fertility neboli s ixazomibom uskutočnené (pozri časť 5.3).
Ixazomib má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. V klinických štúdiách sa pozorovali únava a závrat. Pacienti majú byť poučení, aby neviedli vozidlá ani neobsluhovali stroje, ak sa u nich vyskytnú niektoré z týchto príznakov.
Keďže ixazomib sa podáva v kombinácii s lenalidomidom a dexametazónom, prečítajte si ohľadne ďalších nežiaducich účinkov súhrn charakteristických vlastností týchto liekov.
Zhrnutie bezpečnostného profilu
Bezpečnostný profil NINLARO je založený na dostupných údajoch klinických skúšok a doterajších postmarketingových skúsenostiach. Frekvencie nežiadúcich účinkov popísaných nižšie a v Tabuľke 3 boli stanovené na základe údajov generovaných z klinických štúdií.
Ak nie je uvedené inak, údaje uvedené nižšie sú súhrnné údaje o bezpečnosti z pivotnej globálnej štúdie C16010 fázy 3 (N = 720) a dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej China Continuation Study (čínskej pokračujúcej štúdie) C16010 (N = 115). Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami (≥ 20 %) u 418 pacientov liečených v rámci režimu s ixazomibom a 417 pacientov v rámci režimu
s placebom, boli hnačka (47 % oproti 38 %), trombocytopénia (41 % oproti 24 %), neutropénia (37 % oproti 36 %), zápcha (31 % oproti 24 %), infekcie horných dýchacích ciest (28 % oproti 24 %), periférna neuropatia (28 % oproti 22 %), nevoľnosť (28 % oproti 20 %), bolesť chrbta (25 % oproti 21 %), vyrážka (25 % oproti 15 %), periférny edém (24 % oproti 19 %), vracanie (23 % oproti 12 %) a bronchitída (20 % oproti 15 %). Závažné nežiaduce reakcie hlásené u ≥ 2 % pacientov zahŕňali hnačku (3 %), trombocytopéniu (2 %) a bronchitídu (2 %).
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Pre klasifikáciu frekvencií nežiaducich účinkov lieku sa použila nasledujúca konvencia: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až
< 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov). V rámci každej triedy orgánových systémov sú nežiaduce reakcie lieku zoradené podľa ich frekvencie, s najčastejšími vedľajšími reakciami na začiatku. V rámci každej skupiny frekvencie sú nežiaduce reakcie zoradené podľa klesajúcej závažnosti.
Tabuľka 3: Nežiaduce reakcie u pacientov liečených ixazomibom v kombinácii s lenalidomidom
a dexametazónom (všetky stupne, 3. a 4. stupeň)
| Trieda orgánových systémov / nežiaducareakcia | Nežiaduce reakcie (všetky stupne) | Nežiaduce reakcie3. stupňa | Nežiaduce reakcie4. stupňa |
| Infekcie a nákazy | |||
| Infekcie horných dýchacích ciest | Veľmi časté | Časté | |
| Bronchitída | Veľmi časté | Časté | |
| Herpes zoster | Časté | Časté | |
| Poruchy krvi a lymfatického systému | |||
| Trombocytopénia* | Veľmi časté | Veľmi časté | Časté |
| Neutropénia* | Veľmi časté | Veľmi časté | Časté |
| Trombotická mikroangioaptia | Zriedkavé | Zriedkavé | |
| Trombotická trombocytopenická purpura† | Zriedkavé | Zriedkavé | Zriedkavé |
| Poruchy imunitného systému | |||
| Anafylaktická reakcia† | Zriedkavé | Veľmi zriedkavé | Veľmi zriedkavé |
| Angioedém† | Zriedkavé | Zriedkavé | |
| Poruchy metabolizmu a výživy | |||
| syndróm nádorového rozpadu† | Zriedkavé | Zriedkavé | Zriedkavé |
| Poruchy nervového systému | |||
| Periférne neuropatie* | Veľmi časté | Časté | |
| Poruchy posteriórnej reverzibilnej | Zriedkavé | Zriedkavé | Zriedkavé |
| Trieda orgánových systémov / nežiaduca reakcia | Nežiaduce reakcie (všetky stupne) | Nežiaduce reakcie3. stupňa | Nežiaduce reakcie4. stupňa |
| encefalopatie*† | |||
| Transverzná myelitída† | Zriedkavé | Zriedkavé | |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | |||
| Hnačka | Veľmi časté | Časté | |
| Zápcha | Veľmi časté | Menej časté | |
| Nevoľnosť | Veľmi časté | Časté | |
| Vracanie | Veľmi časté | Menej časté | |
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | |||
| Vyrážka* | Veľmi časté | Časté | |
| Stevensov-Johnsonov syndróm† | Zriedkavé | Zriedkavé | |
| Akútna febrilnáneutrofilná dermatóza | Zriedkavé | Zriedkavé | |
| Toxická epidermálna nekrolýza† | Zriedkavé | Zriedkavé | |
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva | |||
| Bolesť chrbta | Veľmi časté | Menej časté | |
| Artralgia | Veľmi časté | Časté | |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | |||
| Periférny edém | Veľmi časté | Časté | |
| Pyrexia | Veľmi časté | Menej časté | |
*Reprezentuje súhrn preferovaných názvov.
†Hlásená mimo skúšaní fázy 3
Opis vybraných nežiaducich reakcií
Prerušenia liečby
Pre každú nežiaducu reakciu sa prerušila liečba jedným z troch liekov u ≤ 3 % pacientov v režime
s ixazomibom.
Trombocytopénia
U 2 % pacientov v režime s ixazomibom aj v režime s placebom bol počas liečby počet trombocytov
≤ 10 000/mm3. U menej ako 1 % pacientov v oboch režimoch bol počas liečby počet trombocytov
≤ 5 000/mm3. Následkom trombocytopénie bolo prerušenie jedného alebo viacerých z troch liekov
u < 2 % pacientov v režime s ixazomibom a u 3 % v režime s placebom. Trombocytopénia nemala za následok zvýšenie výskytu príhod krvácania alebo transfúzií trombocytov.
Gastrointestinálne toxicity
Následkom hnačky bolo prerušenie jedného alebo viacerých z troch liekov u 2 % pacientov v režime
s ixazomibom a u 1 % v režime s placebom.
Vyrážka
Vyrážka sa vyskytla u 25 % pacientov v režime s ixazomibom v porovnaní s 15 % v režime s placebom. Najčastejším typom vyrážky hláseným v oboch režimoch boli makulopapulárna a makulárna vyrážka. Vyrážka 3. stupňa sa hlásila u 3 % pacientov v režime s ixazomibom
v porovnaní s 2 % v režime s placebom. Následkom vyrážky bolo prerušenie jedného alebo viacerých
z troch liekov u < 1 % pacientov v oboch režimoch.
Periférna neuropatia
Periférna neuropatia sa vyskytla u 28 % pacientov v režime s ixazomibom v porovnaní s 22 % pacientov v režime s placebom. Nežiaduce reakcie periférnej neuropatie 3. stupňa sa hlásili u 2 % pacientov v režime s ixazomibom v porovnaní s 1 % v režime s placebom. Najčastejšie hlásenou reakciou bola periférna senzorická neuropatia (21 % a 15 % v režimoch s ixazomibom a s placebom, v uvedenom poradí). Periférna motorická neuropatia nebola hlásená často v žiadnom z režimov
(< 1 %). Následkom periférnej neuropatie bolo prerušenie jedného alebo viacerých z troch liekov
u 3 % pacientov v režime s ixazomibom v porovnaní s < 1 % pacientov v režime s placebom.
Poruchy oka
Poruchy oka sa hlásili ako rôzne preferované termíny, avšak spoločne bola ich frekvencia 34 %
u pacientov v režime s ixazomibom a 28 % u pacientov v režime s placebom. Najčastejšie nežiaduce reakcie boli rozmazané videnie (6 % v režime s ixazomibom a 5 % v režime s placebom), suché oči (6 % v režime s ixazomibom a 1 % v režime s placebom), konjunktivitída (8 % v režime
s ixazomibom a 2 % v režime s placebom) a šedý zákal (13 % v režime s ixazomibom a 17 % v režime s placebom). Nežiaduce reakcie 3. stupňa sa hlásili u 6 % pacientov v režime s ixazomibom a u 8 % pacientov v režime s placebom.
Iné nežiaduce reakcie
V súhrnných údajoch z pivotnej globálnej štúdie C16010 fázy 3 (N = 720) a dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej čínskej pokračujúcej štúdie C16010 (N = 115) sa vyskytli nasledujúce nežiaduce reakcie s podobným výskytom v režimoch s ixazomibom a s placebom: únava (28 % oproti 26 %), znížená chuť do jedla (13 % oproti 11 %), hypotenzia (5 % oproti 4 %), zlyhanie srdca† (5 % v oboch režimoch), arytmia† (17 % oproti 16 %) a poškodenie pečene vrátane zmien v enzýmoch†
(11 % oproti 9 %).
Frekvencia výskytu ťažkých (3. - 4. stupeň) prípadov hypokaliémie bola vyššia v režime
s ixazomibom (7 %) v porovnaní s režimom s placebom (2 %).
U pacientov, ktorým sa podala kombinácia ixazomibu, lenalidomidu a dexametazónu, sa zriedkavo hlásil fungálny a vírusový zápal pľúc vedúci k smrti.
† Štandardizované dotazníky MedDRA (SMQ)
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
U pacientov užívajúcich NINLARO bolo hlásené predávkovanie. Príznaky predávkovania sú vo všeobecnosti v súlade so známymi rizikami lieku NINLARO (pozri časť 4.8). Predávkovanie dávkou 12 mg (užitou naraz) malo za následok závažné nežiaduce reakcie ako silnú nevoľnosť, aspiračnú pneumóniu, multiorgánové zlyhanie a smrť.
Nie je k dispozícii žiadne špecifické antidotum na predávkovanie ixazomibom. V prípade predávkovania sa má pacient dôsledne monitorovať ohľadne nežiaducich reakcií (pozri časť 4.8) a poskytnúť vhodná podporná liečba. Ixazomib nie je dialyzovateľný (pozri časť 5.2).
Predávkovanie sa najčastejšie vyskytlo u pacientov, ktorí začínali liečbu NINLAROM. S pacientami, ktorí s liečbou začínajú, je potrebné sa porozprávať o dôležitosti dôsledného dodržiavania všetkých
pokynov ku dávkovaniu. Pacientov poučte, aby odporúčanú dávku užívali podľa pokynov, pretože predávkovanie viedlo k úmrtiam.
Farmakologické vlastnosti - NINLARO 4 mg
Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká, iné cytostatiká, ATC kód: L01XG03 Mechanizmus účinku
Prekurzor ixazomíbiumcitrát je látka, ktorá sa vo fyziologických podmienkach rýchlo hydrolyzuje na svoju aktívnu formu ixazomib.
Ixazomib je perorálny, vysoko selektívny a reverzibilný proteazómový inhibítor. Ixazomib prednostne viaže a inhibuje chymotrypsínovú aktivitu beta 5 podjednotky proteazómu 20S.
Ixazomib indukoval apoptózu viacerých typov nádorových buniek in vitro. Ixazomib preukázal
in vitro cytotoxicitu voči bunkám myelómu od pacientov, ktorí mali relaps ochorenia po viacerých predchádzajúcich liečbach, vrátane liečby bortezomibom, lenalidomidom a dexametazónom.
Kombinácia ixazomibu a lenalidomidu preukázala synergistický cytotoxický účinok v bunkovej línii mnohopočetného myelómu. In vivo preukázal ixazomib protinádorovú aktivitu u rôznych xenograftových nádorových modelov, vrátane modelov mnohopočetného myelómu. In vitro mal ixazomib účinok na typy buniek, ktoré sa nachádzajú v mikroprostredí kostnej drene vrátane vaskulárnych endotelových buniek, osteoklastov a osteoblastov.
Elektrofyziológia srdca
Na základe výsledkov farmakokineticko-farmakodynamickej analýzy údajov 245 pacientov ixazomib pri klinicky významných expozíciách nepredlžoval interval QT. Pri dávke 4 mg bola priemerná zmena od počiatočnej hodnoty QTcF odhadovaná z analýzy na základe modelu na 0,07 msec (90 % IS; -0,22; 0,36). Neexistoval rozoznateľný vzťah medzi koncentráciou ixazomibu a intervalom RR, čo nenaznačuje klinicky významný účinok ixazomibu na tep srdca.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Účinnosť a bezpečnosť ixazomibu v kombinácii s lenalidomidom a dexametazónom sa hodnotili
v medzinárodnej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej, multicentrickej štúdii nadradenosti fázy 3 (C16010) u pacientov s relabovaným a/alebo refraktérnym mnohopočetným myelómom, ktorí dostali aspoň jednu predchádzajúcu liečbu. Spolu 722 pacientov (populácia všetkých randomizovaných pacientov [intent-to-treat, ITT]) bolo randomizovaných v pomere 1:1 buď na liečbu kombináciou ixazomibu, lenalidomidu a dexametazónu (n = 360; režim s ixazomibom) alebo placeba, lenalidomidu a dexametazónu (n = 362; režim s placebo) až do progresie ochorenia alebo výskytu neakceptovateľnej toxicity. Pacienti zaradení do štúdie mali mnohopočetný myelóm, ktorý bol refraktérny, vrátane primárne refraktérneho mnohopočetného myelómu, relaps ochorenia po predchádzajúcej liečbe alebo relaps ochorenia a refraktérne ochorenie voči akejkoľvek predchádzajúcej liečbe. Do štúdie mohli byť zaradení pacienti, ktorí prešli na liečbu pred progresiou ochorenia, ako aj pacienti s kontrolovanými kardiovaskulárnymi ochoreniami. Zo štúdie fázy 3 boli vylúčení pacienti, ktorí mali refraktérne ochorenie voči lenalidomidu alebo proteazómovým inhibítorom a pacienti, ktorí podstúpili viac ako tri predchádzajúce liečby. Na účely tejto štúdie sa refraktérne ochorenie redefinovalo ako progresia ochorenia počas liečby alebo do 60 dní po poslednej dávke lenalidomidu alebo proteazómového inhibítora. Keďže u týchto pacientov sú údaje obmedzené, pred začatím režimu s ixazomibom sa odporúča dôkladné vyhodnotenie rizika a prínosu.
Prevencia trombózy sa podľa SPC lenalidomidu odporúčala u všetkých pacientov v oboch liečebných skupinách. Na prevenciu a/alebo liečbu príznakov sa pacientom podľa uváženia lekára súbežne podávali lieky ako sú antiemetiká, antivírusové lieky a antihistaminiká.
Pacienti dostávali ixazomib 4 mg alebo placebo v 1., 8. a 15. deň, lenalidomid (25 mg) v 1. až 21. deň a dexametazón (40 mg) v 1., 8., 15. a 22. deň 28-dňového cyklu. Pacienti s poškodením obličiek dostávali úvodnú dávku lenalidomidu podľa jeho SPC. V liečbe sa pokračovalo až do progresie ochorenia alebo výskytu neakceptovateľných toxicít.
Základné demografické charakteristiky a charakteristiky ochorenia boli medzi liečebnými režimami vyrovnané a porovnateľné. Medián veku bol 66 rokov, v rozmedzí 38 - 91 rokov; 58 % pacientov bolo starších ako 65 rokov. 57 % pacientov boli muži. 85 % populácie boli belosi, 9 % bolo ázijského pôvodu a 2 % boli černosi. 93 % pacientov malo výkonnostný stav ECOG 0 - 1 a 12 % malo na začiatku štúdie ochorenie stupňa III podľa ISS (n = 90). 25 % pacientov malo klírens
kreatinínu < 60 ml/min. 23 % pacientov malo ochorenie ľahkých reťazcov a 12 % pacientov malo ochorenie merateľné len prostredníctvom testu voľných ľahkých reťazcov. 19 % pacientov malo vysokorizikové cytogenetické abnormality (del[17], t[4;14], t[14;16]) n = 137), 10 % malo del(17)
(n = 69) a 34 % malo 1q amplifikáciu (1q21) (n = 247). Pacienti dostávali jednu až tri predchádzajúce liečby (medián bol 1) vrátane predchádzajúcej liečby bortezomibom (69 %), carfilzomibom (< 1 %), talidomidom (45 %), lenalidomidom (12 %) a melfalanom (81 %). 57 % pacientov predtým podstúpilo transplantáciu kmeňových buniek. 77 % pacientov malo relaps ochorenia po predchádzajúcich liečbach a 11 % malo refraktérne ochorenie voči predchádzajúcim liečbam. Primárne refraktérne ochorenie, definované ako najlepšia dosiahnutá odpoveď- stabilné ochorenie alebo progresia ochorenia pri všetkých predchádzajúcich liečbach bolo dokumentované u 6 % pacientov.
Primárnym cieľom bolo prežívanie bez progresie ochorenia (Progression-Free Survival, PFS) stanovené podľa jednotných kritérií odpovede Medzinárodnej pracovnej skupiny pre myelóm 2011 (International Myeloma Working Group, IMWG), hodnotených nezávislým zaslepeným kontrolným výborom (Independent Review Committee, IRC) na základe centrálnych laboratórnych výsledkov.
Odpoveď sa hodnotila každé 4 týždne až do progresie ochorenia. Pri primárnej analýze (medián času skúmania 14,7 mesiacov a medián počtu cyklov 13) sa hodnoty PFS medzi liečebnými skupinami významne odlišovali. Výsledky PFS sú zhrnuté v tabuľke 4 a na obrázku 1. Zlepšenie hodnôt PFS
v režime s ixazomibom bolo podporované zlepšeniami celkovej miery odpovede.
Tabuľka 4: Prežívanie bez progresie ochorenia a výsledky odpovedí u pacientov
s mnohopočetným myelómom liečených ixazomibom alebo užívajúcich placebo v kombinácii
s lenalidomidom a dexametazónom (populácia všetkých randomizovaných pacientov, primárna analýza)
| ixazomib + lenalidomid a dexametazón(n = 360) | Placebo + lenalidomid a dexametazón(n = 362) | |
| Prežívanie bez progresie ochorenia | ||
| Príhody, n (%) | 129 (36) | 157 (43) |
| Medián (mesiace) | 20,6 | 14,7 |
| hodnota p* | 0,012 | |
| Pomer rizík† (95 % IS) | 0,74(0,59; 0,94) | |
| Celková miera odpovedí‡, n(%) | 282 (78,3) | 259 (71,5) |
| Kategória odpovede, n (%) | ||
| Úplná odpoveď | 42 (11,7) | 24 (6,6) |
| Veľmi dobrá čiastočná odpoveď | 131 (36,4) | 117 (32,3) |
| Čiastočná odpoveď | 109 (30,3) | 118 (32,6) |
| ixazomib + lenalidomid a dexametazón(n = 360) | Placebo + lenalidomid a dexametazón(n = 362) | |
| Čas do odpovede, mesiace | ||
| Medián | 1,1 | 1,9 |
| Trvanie odpovede§, mesiace | ||
| Medián | 20,5 | 15,0 |
*Hodnota p sa zakladá na rozvrstvenom log-rank teste.
†Pomer rizík sa zakladá na rozvrstvenom Coxovom modeli úmernej regresie rizika. Pomer rizík nižší ako 1 naznačuje výhodu pre režim s ixazomibom.
‡Celková miera odpovedí = úplná odpoveď + veľmi dobrá čiastočná odpoveď + čiastočná odpoveď
§Na základe pacientov s odpoveďou v populácii vyhodnotiteľnej na odpoveď.
Obrázok 1: Kaplanova-Meierova funkcia prežívania bez progresie ochorenia v populácii
všetkých randomizovaných pacientov (primárna analýza)
Vykonala sa druhá, neinterferenčná analýza PFS s mediánom sledovania 23 mesiacov. V tejto analýze bol odhadovaný medián PFS 20 mesiacov v režime s ixazomibom a 15,9 mesiacov v režime
s placebom (pomer rizík = 0,82 [95 % IS (0,67; 1,0)]) v ITT populácii. V prípade pacientov s jednou predchádzajúcou liečbou bol medián PFS 18,7 mesiaca v režime s ixazomibom a 17,6 mesiaca
v režime s placebom (pomer rizík = 0,99). V prípade pacientov s 2 alebo 3 predchádzajúcimi liečbami bolo PFS 22,0 mesiacov v režime s ixazomibom a 13,0 mesiacov v režime s placebom (pomer
rizík = 0,62).
Pri konečnej analýze celkového prežívania (overall survival, OS) pri mediáne času sledovania približne 85 mesiacov bol medián OS v ITT populácii 53,6 mesiacov v prípade pacientov v režime
s ixazomibom a 51,6 mesiacov v prípade pacientov v režime s placebom (pomer rizík = 0,94 [95 % IS: 0,78; 1,13; p = 0,495]). V prípade pacientov s jednou predchádzajúcou liečbou bol medián OS
54,3 mesiacov v režime s ixazomibom a 58,3 mesiacov v režime s placebom (pomer rizík = 1,02 [95 % IS: 0,80; 1,29]). V prípade pacientov s 2 alebo 3 predchádzajúcimi liečbami bol medián OS 53,0 mesiacov v režime s ixazomibom a 43,0 mesiacov v režime s placebom (pomer rizík = 0,85 [95 % IS: 0,64; 1,11]).
Randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia fázy 3 bola vykonaná v Číne
(n = 115) s rovnakým dizajnom a rovnakými kritériami pre zaradenie do štúdie. Mnohí z pacientov zaradených do štúdie mali pokročilé ochorenie v štádiu III podľa Durie-Salmona (69 %) v čase diagnózy a podľa anamnézy boli liečení najmenej 2 predchádzajúcimi liečbami(60 %) a boli
refraktérni na talidomid (63 %).V čase prvej analýzy (v mediáne sledovania 8 mesiacov a mediáne 6 cyklov liečby) bol medián PFS 6,7 mesiaca v režime s ixazomibom v porovnaní so 4 mesiacmi v režime s placebom (hodnota p = 0,035, pomer rizík = 0,60). V konečnej analýze OS v mediáne
sledovania 19,8 mesiacov sa OS zlepšilo u pacientov liečených režimom s ixazomibom v porovnaní s placebom (hodnota p = 0,0014, pomer rizík = 0,42 [95 % IS: 0,242; 0,726]).
Keďže mnohopočetný myelóm je heterogénne ochorenie, prínos v rámci podskupín v štúdii fázy 3
(C16010) môže byť variabilný (pozri obrázok 2).
Obrázok 2: Forestova funkcia prežívania bez progresie ochorenia v podskupinách v po pacientov
Na začiatku štúdie fázy 3 (C16010), malo 10 pacientov (5 v každom liečebnom režime) ťažké poškodenie obličiek. Z 5 pacientov v režime s ixazomibom sa u jedného pacienta potvrdila čiastočná odpoveď a u 3 sa potvrdilo stabilné ochorenie (2 však boli nepotvrdené čiastočné odpovede a 1 bola nepotvrdená veľmi dobrá čiastočná odpoveď). Z 5 pacientov v režime s placebom sa u 2 pacientov potvrdila veľmi dobrá čiastočná odpoveď.
Kvalita života hodnotená globálnymi zdravotnými stupnicami (EORTC QLQ-C30 a MY-20) sa udržala počas liečby a bola podobná v oboch liečebných režimoch v štúdii fázy 3 (C16010).
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s ixazomibom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre mnohopočetný myelóm (informácie o použití
v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
Absorpcia
Po perorálnom podaní sa maximálne plazmatické koncentrácie ixazomibu dosiahli približne jednu hodinu po podaní dávky. Priemerná absolútna perorálna biologická dostupnosť je 58 %. Hodnota AUC ixazomibu rastie úmerne k dávkam v rozsahu dávok 0,2 - 10,6 mg.
Podávanie s jedlom s vysokým obsahom tukov znížilo hodnotu AUC ixazomibu o 28 % v porovnaní
s podávaním nalačno po noci (pozri časť 4.2). Distribúcia
Ixazomib sa z 99 % viaže na plazmatické proteíny a distribuuje sa do erytrocytov v pomere AUC krv/plazma 10. V ustálenom stave je priemerný distribučný objem 543 l.
Biotransformácia
Po perorálnom podaní rádioaktívne označenej dávky sa 70 % celkového liekového materiálu v plazme pripisovalo ixazomibu. Očakáva sa, že hlavným mechanizmom vylučovania ixazomibu je metabolizmus sprostredkovaný viacerými CYP enzýmami a proteínmi inými než CYP. In vitro štúdie používajúce ľudský cytochróm P450 exprimovaný cDNA pri klinicky významných koncentráciách ixazomibu naznačujú, že k metabolizmu ixazomibu prevažujúco neprispieva žiadny špecifický CYP izoenzým a že k celkovému metabolizmu prispievajú proteíny iné než CYP. V koncentráciách prekračujúcich klinicky pozorované koncentrácie bol ixazomib metabolizovaný viacerými izoformami CYP s odhadovanými relatívnymi podielmi 3A4 (42,3 %), 1A2 (26,1 %), 2B6 (16,0 %), 2C8 (6,0 %), 2D6 (4,8 %), 2C19 (4,8 %) a 2C9 (< 1 %).
Eliminácia
Ixazomib preukazuje mutliexponenciálny dispozičný profil. Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy bol systémový klírens (CL) približne 1,86 l/h s variabilitou medzi jednotlivcami 44 %.
Konečný polčas (t1/2) ixazomibu bol 9,5 dní. Pri týždennom perorálnom podávaní sa v 15. deň pozorovala približne 2-násobná akumulácia hodnôt AUC.
Vylučovanie
Po podaní jednorazovej perorálnej dávky 14C-ixazomibu 5 pacientom s pokročilým nádorovým ochorením sa 62 % podanej rádioaktivity vylúčilo v moči a 22 % sa vylúčilo v stolici. Nezmenený ixazomib tvoril < 3,5 % podanej dávky vylúčenej v moči.
Osobitné skupiny pacientov
Poškodenie pečene
Na základe výsledkov populačnej farmakokinetickej analýzy sú farmakokinetické vlastnosti ixazomibu podobné u pacientov s normálnou funkciou pečene a u pacientov s ľahkým poškodením pečene (celkový bilirubín ≤ ULN a AST > ULN alebo celkový bilirubín > 1 - 1,5 x ULN a akákoľvek hodnota AST).
Farmakokinetické vlastnosti ixazomibu boli charakterizované u pacientov s normálnou funkciou pečene pri dávke 4 mg (n = 12), stredným poškodením pečene pri dávke 2,3 mg (celkový bilirubín > 1,5 - 3 x ULN, n = 13) alebo s ťažkým poškodením pečene pri dávke 1,5 mg (celkový bilirubín > 3 x ULN, n = 18). Neviazaná hodnota AUC normalizovaná podľa dávky bola o 27 % vyššia u pacientov so stredným alebo ťažkým poškodením pečene v porovnaní s pacientmi
s normálnou funkciou pečene (pozri časť 4.2).
Poškodenie obličiek
Na základe výsledkov populačnej farmakokinetickej analýzy sú farmakokinetické vlastnosti ixazomibu podobné u pacientov s normálnou funkciou obličiek a u pacientov s ľahkým alebo stredným poškodením obličiek (klírens kreatinínu ≥ 30 ml/min).
Farmakokinetické vlastnosti ixazomibu boli charakterizované pri dávke 3 mg u pacientov s normálnou funkciou obličiek (klírens kreatinínu ≥ 90 ml/min, n = 18), s ťažkým poškodením obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min, n = 14) alebo s ESRD vyžadujúcim dialýzu (n = 6). Neviazaná hodnota AUC bola o 38 % vyššia u pacientov s ťažkým poškodením obličiek alebo ESRD vyžadujúcim dialýzu
v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou obličiek. Koncentrácie ixazomibu pred dialýzou a po dialýze merané počas hemodialýz boli podobné, čo naznačuje, že ixazomib sa neodstraňuje dialýzou (pozri časť 4.2).
Vek, pohlavie, rasová príslušnosť
Na základe výsledkov farmakokinetickej populačnej analýzy sa nepozoroval klinicky významný účinok veku (23 - 91 rokov), pohlavia, povrchu tela (1,2 - 2,7 m2) alebo rasovej príslušnosti na klírens ixazomibu. Priemerná hodnota AUC bola o 35 % vyššia u pacientov ázijského pôvodu, avšak hodnoty AUC ixazomibu sa v rámci pacientov bielej rasy a pacientov ázijského pôvodu prekrývali.
Farmaceutické informácie - NINLARO 4 mg
NINLARO 2,3 mg tvrdé kapsuly
Obsah kapsuly
mikrokryštalická celulóza stearát horečnatý mastenec
Obal kapsuly
želatína
oxid titaničitý (E171) červený oxid železitý (E 172)
Farba tlače
šelak propylénglykol hydroxid draselný
čierny oxid železitý (E 172)
NINLARO 3 mg tvrdé kapsuly
Obsah kapsuly
mikrokryštalická celulóza stearát horečnatý mastenec
Obal kapsuly
želatína
oxid titaničitý (E171) čierny oxid železitý (E 172)
Farba tlače
šelak propylénglykol hydroxid draselný
čierny oxid železitý (E 172)
NINLARO 4 mg tvrdé kapsuly
Obsah kapsuly
mikrokryštalická celulóza stearát horečnatý mastenec
Obal kapsuly
želatína
oxid titaničitý (E171) žltý oxid železitý (E 172)
červený oxid železitý (E 172)
Farba tlače
šelak propylénglykol hydroxid draselný
čierny oxid železitý (E 172)
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 °C. Neuchovávajte v mrazničke. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.
PVC-hliníkovo/hliníkový blistrový pás obsahujúci tri kapsuly, zatavený v puzdre. Jedno puzdro je zabalené v jednej škatuli.
a iné zaobchádzanie s liekom
Ixazomib je cytotoxický. Kapsula sa má vybrať z obalu až tesne pred dávkovaním. Kapsula sa nesmie otvárať ani rozdrviť. Má sa zabrániť priamemu kontaktu obsahu kapsuly s kožou. V prípade rozlomenia kapsuly sa počas odstraňovania jej obsahu nemá víriť prach. V prípade kontaktu dôkladne umyť mydlom a vodou.
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami