Libmeldy 10-20 ml Infúzna disperzia
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Libmeldy 10-20 ml
Liek Libmeldy je indikovaný na liečbu metachromatickej leukodystrofie (MLD) charakterizovanej bialelickými mutáciami v géne arylsulfatázy A (ARSA), ktorá vedie k zníženiu enzymatickej aktivity ARSA:
-
u detí s neskorou presymptomatickou infantilnou (pre-symptomatic late infantile, PSLI) alebo včasnou presymptomatickou juvenilnou formou (pre-symptomatic early juvenile, PSEJ),
-
u detí s včasnou symptomatickou juvenilnou formou (early symptomatic early juvenile, ESEJ), ktoré ešte majú schopnosť samostatnej chôdze, a pred nástupom kognitívneho poklesu (pozri časť 5.1).
Liek Libmeldy musí podávať v špecializovanom centre lekár, ktorý má skúsenosti s transplantáciou hematopoetických kmeňových buniek (HSCT) a je vyškolený na podávanie lieku a liečbu pacientov liečených týmto liekom.
Dávkovanie
Liek Libmeldy pozostáva z jednej dávky a je určený na autológne použitie (pozri časť 4.4). Dávka lieku Libmeldy sa musí stanoviť na základe telesnej hmotnosti pacienta v čase infúzie.
Liečba pozostáva z jednej dávky na infúziu s obsahom disperzie životaschopných CD34+ buniek v jednom alebo vo viacerých infúznych vakoch.
Minimálna odporúčaná dávka lieku Libmeldy je 3 × 106 CD34+ buniek /kg telesnej hmotnosti. V klinických štúdiách sa podávali dávky až 30 × 106 buniek CD34+/kg.
Ďalšie informácie týkajúce sa dávky nájdete v sprievodnom informačnom liste o šarži (LIS).
Mobilizácia periférnej krvi a aferéza
Autológne bunky CD34+ sa izolujú z mobilizovanej periférnej krvi (mPB). Bude po mobilizácii periférnej krvi uskutočnený postup aferézy.
Na prípravu lieku Libmeldy musí byť pacient schopný darovať minimálne 8 × 106 buniek CD34+/kg, pričom optimálny rozsah je od 20 do 30 × 106 buniek CD34+/kg.
Je možné získať minimálne množstvo buniek CD34+ pomocou jedného alebo viacerých dní aferézy.
Ak sa po príprave lieku nedosiahne minimálna dávka lieku Libmeldy 3 × 106 buniek CD34+/kg, pacient môže podstúpiť ďalší ďalší mobilizačný protokol s jedným alebo viacerými cyklami aferézy, aby sa získalo viac buniek na ďalšiu prípravu (pozri Mobilizácia a aferéza v časti 5.1).
Na použitie na ošetrenie v núdzovej situácii je potrebný aj záložný odber HSPC obsahujúci najmenej 2 x 106 buniek CD34+/kg, ak by po začatí myeloablatívnej kondicionácie a pred infúziou lieku Libmeldy, zlyhaní primárneho uchytenia alebo pre predĺženú apláziu kostnej drene po liečbe liekom Libmeldy bola kvalita lieku Libmeldy znížená (pozri časť 4.4).
Tieto bunky sa musia odobrať pacientovi a pred myeloablatívnou kondicionáciou musia byť kryokonzervované podľa postupov zdravotníckeho zariadenia. Záložné bunky sa môžu získať buď z aferézy mPB alebo z odberu kostnej drene.
Mobilizácia periférnej krvi
Pacienti musia podstúpiť mobilizáciu HSPC faktorom stimulujúcim kolónie granulocytov (G-CSF) s plerixaforom alebo bez neho, po ktorej nasleduje aferéza, aby sa získali kmeňové bunky CD34+ na prípravu lieku (opis mobilizačného režimu použitého v klinických štúdiách, pozri časť 5.1).
Pred liečbou (príprava pred liečbou)
Pred začatím myeloablatívnej kondicionácie musí ošetrujúci lekár potvrdiť, že autológne podanie génovej terapie HSPC je pre pacienta klinicky vhodné (pozri časť 4.4).
Pred infúziou lieku Libmeldy je potrebná myeloablatívna kondicionácia, aby sa podporilo účinné uchytenie geneticky modifikovaných autológnych buniek CD34+ (opis myeloablatívneho režimu použitého v klinických štúdiách, pozri časť 5.1).
Odporúčaný liek na kondicionáciu je busulfán.
Myeloablatívna kondicionácia sa nezačína, kým sa v kvalifikovanom liečebnom stredisku neprijme a neuskladní celá súprava infúznych vakov predstavujúcich dávku lieku Libmeldy a nepotvrdí sa dostupnosť záložného odberu.
Súbežne s režimom kondicionácie a pred liečbou liekom Libmeldy sa odporúča, aby v súlade
s miestnymi usmerneniami pacienti dostávali profylaxiu proti venookluzívnej chorobe (veno-occlusive disease, VOD) a súvisiacim komplikáciám poranenia endotelu, t. j. trombotickej mikroangiopatii spojenej s transplantátom (transplant-associated thrombotic microangiopathy, TA-TMA) alebo atypickým hemolyticko-uremickým syndrómom (atypical haemolytic uremic syndrome, aHUS).
V závislosti od režimu podanej myeloablatívnej kondicionácie sa zváži profylaxia záchvatov. Neodporúča sa fenytoín, pretože môže zvýšiť klírens busulfánu.
Na prevenciu a liečbu infekcií sa musí zvážiť profylaktické a empirické použitie antiinfektív (bakteriálnych, plesňových, vírusových), najmä počas neutropenického obdobia po kondicionácii. Odporúča sa pravidelné sledovanie najbežnejších vírusov, ktoré majú sklon k opätovnej aktivácii, podľa miestnych usmernení. Počas hospitalizácie sa musia dodržiavať opatrenia na kontrolu infekcií a izolačné postupy podľa miestnych štandardov.
Premedikácia
Odporúča sa premedikácia podaním intravenóznym chlórfeniramínom (0,25 mg/kg, maximálna dávka 10 mg) alebo ekvivalentnými liekmi podanými 15 – 30 minút pred infúziou Libmeldy, aby sa znížila možnosť reakcie na infúziu.
Osobitné skupiny pacientov
Staršie osoby
Liek Libmeldy sa neskúmal u pacientov vo veku nad 65 rokov.
Porucha funkcie obličiek
Liek Libmeldy sa neskúmal u pacientov s poruchou funkcie obličiek. Pacienti sa musia vyšetriť, či netrpia poruchou funkcie obličiek, aby sa zaručilo, že podávanie autológnej génovej terapie HSPC je vhodné. Úprava dávkovania nie je potrebná.
Porucha funkcie pečene
Liek Libmeldy sa neskúmal u pacientov s poruchou funkcie pečene. Pacienti sa musia vyšetriť, či netrpia poruchou funkcie pečene, aby sa zaručilo, že podávanie autológnej génovej terapie HSPC je vhodné. Úprava dávkovania nie je potrebná.
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť lieku Libmeldy ešte neboli stanovené u pacientov s neskorou juvenilnou formou ochorenia (t. j. s typickým nástupom po 7. roku života). K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Spôsob podávania
Liek Libmeldy je určený len na intravenóznu infúziu.
Opatrenia pred zaobchádzaním alebo podaním lieku
Tento liek obsahuje geneticky modifikované ľudské bunky. Zdravotnícki pracovníci preto musia dodržiavať príslušné preventívne opatrenia (nosiť rukavice a okuliare), aby sa zabránilo možnému prenosu infekčných chorôb pri manipulácii s prípravkom.
Prípravok na infúziu
Pred podaním sa musí potvrdiť, že totožnosť pacienta sa zhoduje so špecifickými informáciami o pacientovi na infúznom vaku (infúznych vakoch) lieku Libmely a v sprievodnej dokumentácii.
Celkový počet infúznych vakov, ktoré sa majú podať, sa tiež musí potvrdiť podľa informácií špecifických pre pacienta v informačnom liste o šarži (LIS) (pozri časť 4.4).
Načasovanie infúzie a rozmrazenia lieku Libmeldy sa musí koordinovať. Čas začiatku infúzie sa musí vopred potvrdiť a nastaviť z dôvodu rozmrazenia, aby bol liek Libmeldy použiteľný na infúziu, keď je pacient pripravený. Odporúča sa podať Libmeldy ihneď po dokončení rozmrazovania, aby sa zachovala funkčná schopnosť prípravku. Podávanie sa musí ukončiť do 2 hodín od rozmrazenia.
Podávanie
Prípravok sa má podávať ako intravenózna infúzia cez centrálny venózny katéter. Ak je potrebných viac vakov s liekom Libmeldy ako jeden, za hodinu sa smie podať iba jeden vak s liekom. Každý vak sa musí podávať infúznou rýchlosťou, ktorá nepresahuje 5 ml/kg/h, približne do 30 minút.
Odporúčaná súprava na podávanie pozostáva z krvnej transfúznej súpravy vybavenej 200 µm filtrom (pozri časť 6.6).
Podrobné pokyny týkajúce sa prípravy, podania, opatrení v prípade náhodného vystavenia sa lieku a likvidácie lieku Libmeldy, pozri časť 6.6.
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Predchádzajúce liečenie génovou terapiou s hematopoetickými kmeňovými bunkami.
Musia sa vziať do úvahy kontraindikácie pre mobilizáciu a myeloablatívne lieky.
Sledovateľnosť
Musia sa uplatniť požiadavky na (do)sledovateľnosť bunkových liekov na inovatívnu liečbu. Na zaistenie (do)sledovateľnosti sa názov lieku, číslo šarže a meno liečeného pacienta musia uchovávať po dobu 30 rokov od dátumu exspirácie lieku.
Autológne použitie
Liek Libmeldy je určený iba na autológne použitie a za žiadnych okolností sa nesmie podávať iným pacientom. Liek Libmeldy sa nesmie podať, ak informácie na obale lieku a informačnom liste o šarži (LIS) nezodpovedajú identite pacienta.
Rýchlo progresívna fáza ochorenia
Liečba liekom Libmeldy sa musí vykonať skôr, ako choroba prejde do rýchlo progresívnej fázy. Vhodnosť na liečbu liekom Libmeldy musí na začiatku posúdiť ošetrujúci lekár úplným neurologickým vyšetrením, hodnotením motorických funkcií a neurokognitívnym vyšetrením podľa veku pacienta.
Pred začiatkom odberu buniek a pred začiatkom kondicionácie má ošetrujúci lekár zaručiť, že podanie autológnej génovej terapie HSPC je pre pacienta klinicky vhodné a liečba liekom Libmeldy je stále indikovaná.
Lieky na mobilizáciu a myeloablatívnu kondicionáciu
Musia sa brať do úvahy varovania a bezpečnostné preventívne opatrenia týkajúce sa liekov na mobilizáciu a myeloablatívnu kondicionáciu.
Komplikácie súvisiace s centrálnym venóznym katétrom (CVK) vrátane infekcií a trombóz
V klinických štúdiách boli hlásené infekcie spojené s používaním CVK a existuje riziko trombózy spojenej s CVK. Pacienti musia byť pozorne sledovaní z dôvodu možných infekcií a udalostí súvisiacich s katétrom.
Prenos infekčných agensov
Hoci sa liek Libmeldy testuje na sterilitu a mykoplazmy, existuje riziko prenosu infekčných agensov. Zdravotnícki pracovníci, ktorí podávajú liek Libmeldy, musia preto po liečbe sledovať, či sa u pacientov nevyskytnú prejavy a príznaky infekcií, a v prípade potreby začať vhodnú liečbu.
Interferencia s virologickým testovaním
Vzhľadom na obmedzené a krátke úseky rovnakých genetických informácií lentivírusového vektora používaného na výrobu lieku Libmeldy a HIV môžu niektoré testy nukleovej kyseliny HIV (nucleic acid tests, NAT) poskytnúť falošne pozitívny výsledok. U pacientov, ktorým bol podaný liek Libmeldy, sa nemá vykonávať skríning zameraný na infekciu HIV PCR testom.
Darcovstvo krvi, orgánov, tkanív a buniek
Pacienti liečení liekom Libmeldy nesmú darovať krv, orgány, tkanivá ani bunky na transplantáciu. Tieto informácie sú uvedené v pohotovostnej karte pre pacienta, ktorú musí pacient dostať po liečbe.
Precitlivenosť a reakcie súvisiace s infúziou
Závažné reakcie z precitlivenosti vrátane anafylaxie môžu byť spôsobené dimetylsulfoxidom (DMSO), ktorý sa nachádza v lieku Libmeldy. Pacienti, ktorí predtým neboli vystavení DMSO, sa musia pozorne sledovať. Pred začiatkom infúzie, počas infúzie a po infúzii každého vaku s liekom Libmeldy je potrebné monitorovať vitálne funkcie (krvný tlak, srdcový pulz a saturáciu kyslíkom) a výskyt akýchkoľvek príznakov podľa usmernení inštitúcie.
Ak je potrebných viac vakov s liekom Libmeldy ako jeden, za hodinu sa smie podať iba jeden vak
s liekom a musí sa potvrdiť neprítomnosť akejkoľvek okamžitej reakcie z precitlivenosti pred tým, ako sa začne infúzia následného vaku.
Zlyhanie uchytenia
V klinických štúdiách žiadnemu pacientovi nezlyhalo uchytenie kostnej drene, čo sa meralo počtom neutrofilov v periférnej krvi. Zlyhanie uchytenia neutrofilov je síce krátkodobé, ale potenciálne dôležité riziko, definované ako nedosiahnutie absolútneho počtu neutrofilov (absolute neutrophil count, ANC) > 500 buniek/μl spojené s absenciou dôkazu zotavenia kostnej drene (t. j. hypocelulárnej drene) do 60. dňa po infúzii lieku Libmeldy. V prípade zlyhania uchytenia sa netransdukované záložné kmeňové bunky musia podať infúziou podľa miestnych štandardov (pozri časť 4.2).
Dlhotrvajúca cytopénia
U pacientov sa môžu prejavovať závažné cytopénie vrátane závažnej neutropénie [definované ako absolútny počet neutrofilov (ANC) < 500 buniek/μl] a dlhotrvajúcej trombocytopénie niekoľko týždňov po myeloablatívnej kondicionácii a infúzii lieku Libmeldy. V klinických štúdiách bol medián počtu dní s absolútnou apláziou 6 (interval 2 až 29 dní, t. j. až 4 týždne) a medián počtu dní od liečby liekom Libmeldy do uchytenia neutrofilov bol 38 (interval 18 až 50 dní, t. j. až 7 týždňov). Pacienti preto musia byť sledovaní najmenej 7 týždňov po infúzii, či sa nevyskytnú prejavy a príznaky cytopénie.
Červené krvinky sa monitorujú podľa posúdenia lekára, kým sa nedosiahne uchytenie týchto buniek
a zotavenie. Podľa posúdenia lekára a praxe zdravotníckeho zariadenia sa podáva podporná transfúzia červených krviniek a trombocytov. Ak sa vyskytnú klinické príznaky naznačujúce anémiu, okamžite sa musí zvážiť stanovenie počtu krviniek a ďalšie vhodné vyšetrenia.
Ak cytopénia pretrváva dlhšie ako sedem až osem týždňov napriek použitiu liekov mobilizujúcich granulocyty, je potrebné vykonať infúziu netransdukovaných záložných kmeňových buniek. Ak cytopénia pretrváva aj napriek infúzii netransdukovaných záložných kmeňových buniek, má sa zvážiť alternatívna liečba.
Oneskorené uchytenie trombocytov
Uchytenie trombocytov je definované ako prvý z 3 po sebe nasledujúcich dní s hodnotami trombocytov ≥ 20 x 109/l po infúzii lieku Libmeldy bez podania transfúzie trombocytov počas 7 dní bezprostredne predchádzajúcich a počas hodnotiaceho obdobia (až 60 dní po génovej terapii).
V klinických štúdiách bol medián počtu dní od liečby liekom Libmeldy do uchytenia trombocytov 35 (interval 11 až 109 dní).Štyria zo 49 pacientov (8 %) hlásili oneskorené uchytenie trombocytov (medián: 85,5 dňa, interval 67 až 109 dní), čo nekorelovalo so zvýšeným výskytom krvácania. Ako súčasť štandardnej starostlivosti/profylaxie dostali všetci pacienti (N = 49) transfúznu podporu
trombocytmi. Počty trombocytov sa monitorujú podľa posúdenia lekára, kým sa nedosiahne uchytenie týchto buniek a zotavenie. Podľa posúdenia lekára a praxe zdravotníckeho zariadenia sa podáva podporná transfúzia trombocytov.
Metabolická acidóza
Pred liečbou liekom Libmeldy sa musí vyhodnotiť prítomnosť renálnej tubulárnej acidózy spolu
s rizikami lieku na kondicionáciu a rizikami postupu génovej terapie, ktoré môžu prispieť k rozvoju metabolickej acidózy. Acidobázický stav sa monitoruje počas celej kondicionácie a dovtedy, kým pacient už nebude pod metabolickým stresom. Ošetrujúci lekár musí popri inej potrebnej liečbe zvážiť náhradu hydrogenuhličitanu sodného a musí sa zamerať na nápravu všetkých súbežných nežiadúcich reakcií, ktoré by mohli prispieť k metabolickej acidóze.
Sledovanie štítnej žľazy
U niektorých pacientov sa počas klinických štúdií pozorovalo prechodné zvýšenie hormónu stimulujúceho štítnu žľazu (TSH), voľného T4 (FT4; tyroxínu) a voľného T3 (FT3; trijódtyronínu). Vzhľadom na to, že poruchy štítnej žľazy môžu byť potenciálne maskované kritickým ochorením alebo vyvolané súbežnou liečbou, je potrebné pred liečbou liekom Libmeldy vyšetriť funkciu
a štruktúru štítnej žľazy pacientov. Funkcia a štruktúra štítnej žľazy sa musí sledovať aj krátko po liečbe a podľa potreby aj dlhšie.
Riziko inzerčnej onkogenézy
Po liečbe liekom Libmeldy existuje teoretické riziko leukémie alebo lymfómu. V prípade, že sa
u pacienta, ktorý dostal liek Libmeldy, zistí leukémia alebo lymfóm, musia sa odobrať vzorky krvi na analýzu miesta integrácie.
Protilátky anti-ARSA
Všetci pacienti (N = 39) v klinických štúdiách boli testovaní na protilátky anti-ARSA (AAA) a 15 % malo pozitívny výsledok. Podobný podiel pacientov liečených v rámci nominálneho použitia zo súcitu alebo v komerčnej sfére mal hlásené pozitívne výsledky AAA. Titre boli zvyčajne nízke a vo väčšine prípadov ustúpili spontánne alebo po liečbe rituximabom (pozri časť 4.8).
Odporúča sa monitorovanie AAA pred liečbou, 1 až 2 mesiace po génovej terapii a potom 6 mesiacov, 1 rok, 3 roky, 5 rokov, 7 rokov, 9 rokov, 12 rokov, 15 rokov po liečbe.
V prípade nástupu ochorenia alebo významnej progresie ochorenia sa odporúča ďalšie monitorovanie AAA.
Sérologické vyšetrenie
Liek Libmeldy nebol študovaný u pacientov s infekciou HIV-1, HIV-2, HTLV-1, HTLV-2, HBV, HCV alebo mykoplazmou.
Všetci pacienti musia byť pred mobilizáciou testovaní na HIV-1/2, HTLV-1/2, HBV, HCV
a mykoplazmu, aby sa zaistilo prijatie bunkového východiskového materiálu na prípravu lieku Libmeldy.
Používanie antiretrovirotík
Najmenej jeden mesiac pred mobilizáciou a najmenej 7 dní po infúzii lieku Libmeldy pacienti nesmú užívať antiretrovírusové lieky (pozri časť 4.5). Ak pacient po expozícii HIV/HTLV potrebuje antiretrovirotiká, začatie liečby liekom Libmeldy sa musí odložiť, kým sa 6 mesiacov po expozícii neuskutoční test Western blot a vírusová záťaž na HIV/HTLV.
Po podaní lieku Libmeldy
Po infúzii sa majú dodržiavať štandardné postupy starostlivosti o pacienta po transplantácii HSPC. Hodnota imunoglobulínu G sa má udržiavať nad 5 g/l, aby sa zabránilo možným neskorým infekciám (vyskytujúcim sa neskôr ako 100 dní po liečbe) spojeným s ťažkou hypogamaglobinémiou, ktorá je výsledkom aferézy/ a kondicionácie.
Všetky výrobky z krvi potrebné počas prvých 3 mesiacov po infúzii lieku Libmeldy sa majú ožarovať. Dlhodobé sledovanie
Očakáva sa, že pacienti budú zaradení do systému dlhodobého sledovania na lepšie porozumenie dlhodobej bezpečnosti a účinnosti lieku Libmeldy.
Obsah sodíka
Tento liek obsahuje 35 – 560 mg sodíka na dávku, čo predstavuje 2 až 28 % maximálneho denného príjmu 2 g sodíka pre dospelú osobu odporúčaného WHO.
Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie.
Vzhľadom na charakter lieku Libmeldy sa neočakávajú žiadne farmakokinetické interakcie s inými liekmi.
Antiretrovirotiká
Najmenej jeden mesiac pred mobilizáciou a najmenej 7 dní po infúzii lieku Libmeldy pacienti nesmú užívať antiretrovírusové lieky (pozri časť 4.4).
Živé očkovacie látky
Bezpečnosť imunizácie živými vírusovými očkovacími látkami počas liečby liekom Libmeldy alebo po nej sa neskúmala. Ako preventívne opatrenie sa neodporúča očkovať živými očkovacími látkami najmenej 6 týždňov pred začiatkom režimov kondicionácie, počas liečby liekom Libmeldy a do hematologického zotavenia po liečbe.
Liek Libmeldy nie je určený na použitie pre dospelých, údaje o použití počas gravidity alebo laktácie a reprodukčné štúdie na zvieratách preto nie sú k dispozícii.
Informácie týkajúce sa plodnosti v súhrne charakteristických vlastností lieku na kondicionáciu treba konzultovať. Je potrebné poznamenať, že ošetrujúci lekár má informovať rodičov/opatrovateľov pacienta o možnostiach kryokonzervácie spermatogoniálnych kmeňových buniek alebo tkaniva vaječníkov.
Súhrn bezpečnostného profilu
Bezpečnosť lieku Libmeldy sa hodnotila u 49 pacientov s MLD.
Medián trvania následného sledovania bol 5,6 roka (rozsah: 0,5 až 13,2 roka). Traja pacienti zomreli a celkovo 46 pacientov zostalo vo fáze sledovania.
Vzhľadom na malú populáciu pacientov nežiaduce reakcie v nasledujúcej tabuľke neposkytujú úplný pohľad na povahu a frekvenciu týchto udalostí.
Liečbe liekom Libmeldy predchádzajú lekárske zákroky, konkrétne odber krvotvorných kmeňových buniek mobilizáciou periférnej krvi pomocou G-CSF s plerixaforom alebo bez neho, po ktorej nasleduje aferéza a myeloablatívna kondicionácia (najlepšie použitím busulfánu), ktoré so sebou nesú vlastné riziká. Pri hodnotení bezpečnosti liečby liekom Libmeldy sa musí okrem rizík spojených
s génovou terapiou brať do úvahy aj bezpečnostný profil a informácie o liekoch používaných na mobilizáciu periférnej krvi a na myeloablatívnu kondicionáciu.
Tabuľka s prehľadom nežiaducich reakcií
Nežiaduce reakcie sú uvedené podľa triedy orgánových systémov podľa databázy MedDRA
a frekvencie: Frekvencie sú definované nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10) a časté (≥ 1/100 až < 1/10).
Tabuľka 1 Nežiaduce reakcie prisudzované lieku Libmeldy
| Trieda orgánových systémov | Veľmi časté | Časté |
| Poruchy imunitného systému | pozitívny test na protilátky (protilátky anti-ARSA) |
Tabuľka 2 Nežiaduce reakcie potenciálne prisudzované myeloablatívnej kondicionácii*
| Trieda orgánových systémov | Veľmi časté | Časté |
| Infekcie a nákazy | cytomegalovírusová infekcia, pneumónia, rinitída, sepsa, stafylokoková infekcia, infekciamočových ciest, vírusová infekcia | |
| Poruchy krvi a lymfatického systému | febrilná neutropénia, neutropénia | anémia, leukopénia, trombocytopénia |
| Poruchy metabolizmu a výživy | metabolická acidóza, hypervolémia | |
| psychické poruchy | nespavosť | |
| Poruchy nervového systému | bolesť hlavy | |
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína | epistaxia, orofaryngálna bolesť |
| Trieda orgánových systémov | Veľmi časté | Časté |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | stomatitída, vracanie | ascites, zápcha, hnačka, dyspepsia,gastrointestinálne krvácanie, nevoľnosť |
| Poruchy pečene a žlčových ciest | hepatomegália | hypertransaminazémia, hypoalbuminémia, venookluzívne ochorenie pečene |
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | exfoliácia kože, plienková dermatitída, svrbenie, vyrážka | |
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva | artralgia, bolesť chrbta, bolesti kostí | |
| Poruchy obličiek a močových ciest | oligúria | |
| Poruchy reprodukčného systému a prsníkov | poruchy vaječníkov | |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | pyrexia, zápal sliznice | |
| Laboratórne a funkčné vyšetrenia | zvýšená alanínaminotransferáza, zvýšená aspartátaminotransferáza, pozitívny test na Aspergillus, zvýšené hladiny pečeňových enzýmov, zvýšené hladinytransamináz |
* Na základe 49 pacientov, ktorí podstúpili myeloablatívnu kondicionáciu busulfánom, v integrovanom súbore bezpečnosti.
Opis vybraných nežiaducich reakcií
Prítomnosť protilátok anti-ARSA
Všetci pacienti (N = 39) v klinických štúdiách boli testovaní na protilátky anti-ARSA (AAA) a 15 % malo pozitívny výsledok. Podobný podiel pacientov liečených v rámci nominálneho súcitného použitia alebo komerčného použitia malo hlásený pozitívny výsledok AAA (pozri časť 4.4).
Titre protilátok boli všeobecne nízke a vo väčšine prípadov sa upravili spontánne alebo po liečbe rituximabom.
Pacienti liečení liekom Libmeldy majú byť pravidelne sledovaní na prítomnosť AAA (pozri časť 4.4).
Mobilizácia periférnej krvi a aferéza
Počas klinických štúdií odber hematopoetických kmeňových buniek sa vykonal buď odberom kostnej drene, alebo mobilizáciou periférnej krvi. Bezpečnostný profil odberu a mobilizácie/aferézy kostnej drene bol v súlade so známou bezpečnosťou a znášanlivosťou oboch postupov a súhrnom charakteristických vlastností mobilných látok (G-CSF a plerixafor).
Neboli hlásené žiadne závažné nežiaduce udalosti, ktoré by sa dali pripísať mobilizácii a aferéze,
a u žiadneho z pacientov, ktorí podstúpili mobilizáciu, sa vo fáze pred liečbou nevyskytli nežiaduce udalosti, ktoré by sa dali pripísať mobilizujúcim látkam.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Farmakologické vlastnosti - Libmeldy 10-20 ml
Farmakoterapeutická skupina: Iné hematologické látky, ATC kód: A16AB21. Mechanizmus účinku
Liek Libmeldy je ex vivo geneticky modifikovaná autológna génová terapia hematopoetických kmeňov a progenitorových buniek (HSPC) CD34+. Autológne bunky CD34+ HSPC sa získavajú
z mobilizovanej periférnej krvi (mPB) a transdukujú sa lentivírusovým vektorom (ARSA LVV), ktorý inzertuje jednu alebo viac kópií humánnej ARSA doplnkovej deoxyribonukleovej kyseliny (cDNA) do genómu bunky, takže geneticky modifikované bunky sú schopné expresie funkčného enzýmu ARSA. Ak sa pacientovi podajú po podaní režimu myeloablatívnej kondicionácie, geneticky modifikované bunky sa uchytia a sú schopné znovu osídliť hematopoetický kompartment. Subpopulácia infúznych HSPC a/alebo ich myeloidného potomstva je schopná migrovať cez hematoencefalickú bariéru do mozgu a uchytiť sa ako mikroglie a perivaskulárne makrofágy rezidentné v centrálnom nervovom systéme (CNS). HSPC tiež umožňujú vznik endoneurálnych makrofágov v periférnom nervovom systéme (PNS). Tieto geneticky modifikované bunky môžu produkovať a vylučovať funkčný enzým ARSA, ktorý môže byť absorbovaný okolitými bunkami, čo je proces známy ako krížová korekcia,
a môže sa použiť na odbúranie alebo zabránenie hromadeniu škodlivých sulfatidov.
Po úspešnom a stabilnom uchytení v pacientovi sa očakáva, že účinky prípravku budú pretrvávať. Farmakodynamické účinky
Trvalé a stabilné periférne uchytenie geneticky modifikovaných buniek, t. j. počet vektorových kópií (vector copy number, VCN) v celkovom počte mononukleárnych buniek v periférnej krvi (peripheral blood mononuclear cells, PBMC) bolo pozorované od 1. mesiaca po podaní lieku Libmeldy
a pokračovalo počas celého sledovania. Počet perzistentných VCN sa pozoroval aj v bunkách CD34+ izolovaných z kostnej drene počas celého obdobia sledovania. Tieto biologické nálezy demonštrujú trvalé mnohorodé uchytenie buniek s korekciou génov, čo je nevyhnutné na podporu dlhodobej produkcie ARSA a výsledný dlhodobý klinický prínos.
V 1. roku po liečbe bol geometrický priemer podielu kolónií odvodených z kostnej drene, ktoré obsahovali genóm LVV (% LV+) u pacientov s PSLI, PSEJ a ESEJ liečených v klinických štúdiách56,9 % (95 % IS: 47,6 až 68,0 %, [n = 33]). Geometrický priemer podielu kolónií odvodených z kostnej drene, ktoré obsahujú genóm LVV (% LV +) v 5. roku, bol 59,8 % (95 % IS: 45,6 % až
78,5 % [n = 15]), čo naznačuje stabilné uchytenie v liečenej populácii v priebehu času.
Rekonštitúcia aktivity ARSA v hematopoetickom systéme bola pozorovaná u všetkých liečených pacientov s PSLI, PSEJ a ESEJ MLD v klinických štúdiách s postupnou rekonštitúciou hladín ARSA v PBMC, ktoré dosiahli hodnoty geometrického priemeru v normálnom referenčnom rozmedzí do
3 mesiacov po liečbe a zostali stabilné v normálnom rozsahu alebo nad normálnym rozsahom po celý čas sledovania (pozri obrázok 1).
| Obrázok 1 | Aktivita ARSA v bunkách PBMC v čase u pacientov s PSLI, PSEJ a ESEJ(geometrický priemer a 95 % interval spoľahlivosti) (N = 35) |
0,5 1,5 2,5 3,5 4,5 5,5 6,5 7,5 8,5 9,5 10,5 11,5 12,5
Počet pacientov v časovom bode
PSEJ celkom: geometrický priemer a 95 % IS
PSEJ – individuálne údaje
ESEJ celkom: geometrický priemer a 95 % IS
ESEJ – individuálne údaje
Referenčný rozsah: min, max
PSLI celkom: geometrický priemer a 95 % IS PSLI – individuálne údaje
Čas od génovej terapie (roky)
ARSA aktiivsus (nmol/mh/h)
Poznámka: Hodnoty < LLQ sú prisudzované LLQ. LLQ je 25,79 nmol/mg/h. Geometrické priemery a 95 % intervaly spoľahlivosti sú uvedené, ak existovali najmenej 3 pacienti bez chýbajúcich údajov. ARSA: arylsulfatáza A; CI: interval spoľahlivosti; LLQ: dolná hranica kvantifikácie; PBMC: mononukleárne bunky periférnej krvi; PSLI: presymptomatická neskorá infantilná; PSEJ: presymptomatická včasná juvenilná; ESEJ: včasná symptomatická juvenilná.
Merala sa aj aktivita ARSA v mozgovomiechovom moku (cerebrospinal fluid, CSF) ako náhradný kompartment metabolickej korekcie v mozgu. Geometrická priemerná hodnota aktivity ARSA
v mozgovomiechovom moku vzrástla z nedetegovateľnej na začiatku liečby na hodnotu v referenčnom rozsahu do 6 mesiaca po liečbe a zostala v blízkosti referenčného rozsahu alebo v ňom počas celého sledovania.
Klinická účinnosť
Klinická účinnosť bola hodnotená v integrovanom súbore účinnosti (N = 45) vrátane pacientov
s PSLI, PSEJ, ESEJ MLD liečených liekom Libmeldy. Zahŕňal pacientov liečených v registračnej štúdii (štúdia 201222), pacientov liečených v štúdii s komerčnou (kryokonzervovanou) formuláciou (štúdia 205756), pacientov liečených v rámci 3 programov s rozšíreným prístupom a pacientov zaradených do observačnej štúdie s dlhodobým sledovaním a liečených v nominálnom používaní zo súcitu alebo v komerčnej sfére.
Medián trvania sledovania po liečbe bol 6,1 roka u PSLI pacientov (interval: 2,0 až 13,2 roka),
3,3 roka u PSEJ pacientov (interval: 0,6 až 11,0 rokov) a 9,2 roka u ESEJ pacientov (interval: 0,5 až 10,9 roka).
Spektrum choroby MLD sa môže prejavovať rôznymi klinickými formami predovšetkým v závislosti od veku nástupu prvých príznakov ochorenia. Do PSLI alebo PSEJ a ESEJ MLD boli pacienti
s bialelickými mutáciami v géne ARSA vedúcimi k zníženiu enzymatickej aktivity ARSA zaradení do klinických štúdií lieku Libmeldy. Termín „bialelické mutácie vedúce k zníženiu enzymatickej aktivity ARSA“ označuje mutácie vedúce k čiastočnému alebo úplnému narušeniu enzymatickej aktivity ARSA, ktoré vedú k akumulácii sulfatidov. K týmto bialelickým mutáciám nepatria bežné neutrálne mutácie opísané v spojení s alelami ARSA s pseudodeficitom.
Charakteristiky pacientov a choroby
Subtypy MLD boli definované prítomnosťou nasledujúcich kritérií počas klinického vývoja:
-
Neskoro infantilní (Late infantile, LI): vek pri nástupe príznakov u starších súrodencov
≤ 30 mesiacov a/alebo 2 nulové (0) mutantné alely ARSA a/alebo periférna neuropatia v štúdii elektroneurografie (ENG).
-
Včasne juvenilní (Early juvenile, EJ): vek pri nástupe príznakov (u pacienta alebo u staršieho súrodenca) medzi 30 mesiacmi a pred 7 rokmi a/alebo 1 nulová (0) a 1 reziduálna (residual, R) mutovaná alela ARSA a/alebo periférna neuropatia v štúdii ENG.
Vo vyššie uvedenej definícii sa nulové (0) alebo zvyškové (R) alely vzťahujú na známe alebo nové mutácie.
Symptomatický stav pacientov bol definovaný takto:
-
Presymptomatickí: v čase zaradenia do klinických štúdií boli LI alebo EJ pacienti bez neurologického poškodenia (príznaky súvisiace s ochorením), s prejavmi alebo bez prejavov ochorenia odhalenými pomocou inštrumentálnych hodnotení, t. j. elektroneurografickou štúdiou (ENG) a zobrazením magnetickou rezonanciou mozgu (magnetic resonance imaging, MRI).
Na základe analýzy základných charakteristík presymptomatických LI a EJ pacientov liečených počas programu klinického vývoja bola ďalej spresnená definícia presymptomatického stavu, aby sa maximalizoval prínos liečby.
S prihliadnutím na výsledky tejto analýzy je potrebné zvážiť liečbu presymptomatického pacienta liekom Libmeldy:
-
U pacienta s LI formou ochorenia spojenou s abnormálnymi prejavmi pri neurologickom vyšetrení, bez oneskorenia dosiahnutia samostatného státia alebo oneskorenia dosiahnutia samostatnej chôdze.
-
U pacienta s EJ formou ochorenia, bez neurologických prejavov a príznakov ochorenia, ktoré vedú ku kognitívnemu, motorickému alebo behaviorálnemu funkčnému poškodeniu alebo regresii (dokázanými neurologickým vyšetrením, vyhodnotením celkovej miery motorických funkcií a/alebo neuropsychologickými testami zodpovedajúcimi veku).
-
-
Včasne symptomatickí: v čase zaradenia do klinických štúdií včasne symptomatickí pacienti EJ splnili 2 z týchto kritérií: inteligenčný kvocient (IQ) ≥ 70 a schopnosť samostatnej chôdze
≥ 10 krokov.
Na základe analýzy klinicky relevantného prínosu pre motorické a kognitívne funkcie bola účinnosť preukázaná iba u pacientov liečených pred nástupom kognitívneho zhoršenia v čase, keď ešte boli schopní samostatnej chôdze.
Berúc do úvahy tieto výsledky je potrebné zvážiť liečbu liekom Libmeldy u pacienta s včasnou symptomatickou formou EJ ochorenia:
-
ak je tento pacient schopný samostatne chodiť, čo znamená, že skóre pacienta podľa GMFC-MLD (Klasifikácia hrubej motorickej funkcie pre metachromatickú leukodystrofiu) je ≤ 1 a
-
ak kognitívne funkcie pacienta rýchlo neklesajú a IQ pacienta je ≥ 85.
Zo 45 pacientov s MLD v integrovanom súbore účinnosti bolo 24 PLSI, 14 PSEJ a 7 ESEJ (pozri tabuľku 3). Všetci presymptomatickí pacienti v štúdii boli identifikovaní po tom, ako sa u staršieho súrodenca vyvinuli príznaky a dostali diagnózu MLD, čo si vyžiadalo testovanie ďalších členoch rodiny.
Tabuľka 3 Súhrn demografických charakteristík PSLI, PSEJ a ESEJ pacientov v čase génovej terapie (integrovaný súbor účinnosti [N = 45])
| PSLI (N = 24) | PSEJ (N = 14) | ESEJ (N = 7) | |
| Pohlavie, n (%) | |||
| Žena | 9 (38) | 3 (21) | 3 (43) |
| Muž | 15 (63) | 11 (79) | 4 (57) |
| Vek počas génovej terapie, v rokoch | |||
| Medián | 0,9 | 3,1 | 7,8 |
| Min. | 0,6 | 0,8 | 3,2 |
| Max. | 1,5 | 6,3 | 11,6 |
Mobilizácia a afaréza
Počas klinických štúdií bol 17 pacientom s dostupnými údajmi, u ktorých bolo rozhodnuté použiť mPB ako zdrojový materiál a nevykonať odber kostnej drene (bone marrow, BM), podaný G-CSF (rozsah 7,9 – 13,6 μg/kg/deň) na mobilizáciu buniek CD34+ pred aferézou. Od 3. dňa od podania G-CSF sa podával ďalší mobilizačný prostriedok, plerixafor, jedenkrát denne (rozsah 0,22 – 0,37 mg/kg, subkutánne), ak to bolo klinicky indikované v závislosti od počtu bielych krviniek a počtu buniek CD34+ v periférnej krvi pacienta. Aferéza sa uskutočňovala hneď, ako počet buniek CD34+ dosiahol primeranú úroveň podľa štandardných postupov.
Ak cieľový počet získaných buniek CD34+ na prípravu lieku Libmeldy a na zabezpečenie záložnej transplantácie nebol dosiahnutý jedinou aferézou, vykonal sa druhý postup. U všetkých pacientov sa zhromaždil minimálny počet buniek CD34+ na prípravu lieku Libmeldy (8 x 106 buniek CD34+/kg) s 1 cyklom mobilizácie a 1 alebo 2 dňami aferézy.
Kondicionácia pred liečbou
Expozícia kondicionácii pred liečbou bola hodnotená v integrovanom súbore bezpečnosti (n = 49).
Všetkých 49 pacientov bolo pred liečbou liekom Libmeldy systémovo kondicionovaných busulfánom. Medián kumulatívnej plochy pod krivkou (AUC) bol v integrovanom súbore bezpečnosti
79 964 μg*h/l (rozsah 63 420 až 88 310 μg*h/l [N = 49]). Medián kumulatívnej AUC bol u PSLI
pacientov 79 948 μg*h/l (rozsah 63 420 až 87 741 μg*h/l, [n=24]), 79 995 μg*h/l u PSEJ pacientov
(rozsah 72 000 až 84 995 μg*h/l [n = 14]) a 79 299 μg*h/l u ESEJ pacientov (rozsah 70 843 až
85 000 μg*h/l [n = 7]).
U pacientov z integrovaného súboru bezpečnosti, ktorí boli liečení v štúdiách klinického vývoja alebo EAP (n = 39), bolo trinásť pacientov (33,3 %) liečených režimom submyeloablatívnej kondicionácie (sub-myeloablative conditioning, SMAC) definovaným cieľovou kumulatívnou hodnotou AUC
67 200 μg*h/l. Dvadsaťšesť pacientov (66,7 %) bolo liečených režimom myeloablatívnej kondicionácie (myeloablative conditioning, MAC) definovaným cieľovou kumulatívnou hodnotou AUC 85 000 μg*h/l.
V režime kondicionácie SMAC dostávali pacienti celkovo 14 dávok busulfánu (podľa hmotnosti pacienta) v 2-hodinových intravenóznych infúziách podávaných každých 6 hodín odo dňa -4 do dňa -
1. Hladiny busulfánu v krvnej plazme sa monitorovali sériovým odberom farmakokinetických vzoriek a upravili sa pomocou cieľovej dávky AUC 4 800 μg*h/l (rozsah: 4 200 až 5 600 μg*h/l), čo
zodpovedá očakávanej kumulatívnej AUC 67 200 μg*h/l (rozsah 58 800 až 78 400 μg*h/l). Priemerná
kumulatívna hodnota AUC u pacientov, ktorí dostávali režim SMAC, bola vyššia, ako sa očakávalo, ale zostala v cieľovom rozsahu (medián 70 843 μg*h/l, rozsah 63 420 až 84 305 μg*h/l).
V režime kondicionácie MAC dostávali pacienti dávkovanie busulfánu na základe plochy povrchu tela podľa veku pacientov (80 mg/m2/dávka, ak ≤ 1 rok; 120 mg/m2/dávka, ak > 1 rok), celkovo 4 dávky
v 3-hodinových intravenóznych infúziách podávaných každých 20 až 24 hodín od dňa -4 do dňa -1. Hladiny busulfánu v krvnej plazme sa monitorovali sériovým odberom farmakokinetických vzoriek a upravili sa pomocou cieľovej celkovej kumulatívnej AUC 85 000 μg*h/l (rozsah: 76 500 až
93 500 μg*h/l). Priemerne zostala kumulatívna AUC u pacientov, ktorí dostali režim MAC v cieľovom rozsahu (medián 80 036 μg*h/l , rozsah 78 000 až 88 310 μg*h/l).
Analýzy podskupín podľa režimu kondicionácie, t. j. porovnanie podskupín pacientov, ktorí dostávali režim MAC oproti režimu SMAC, nepreukázali znateľné rozdiely v úrovni transdukovaného uchytenia buniek ani v aktivite enzýmu ARSA (v celkovom počte PBMC a mononukleárnych buniek odvodených z kostnej drene). Okrem toho sa ukázalo, že bezpečnostné profily oboch režimov sú porovnateľné.
Rozhodnutie o použití režimu MAC alebo SMAC na kondicionáciu pred zákrokom je preto na uvážení ošetrujúceho lekára, ktorý berie do úvahy klinický stav pacienta, ako je okrem iného vek, funkcia pečene, predčasný pôrod a trombofília.
Počas klinického vývoja bola vyžadovaná profylaxia proti venookluzívnej chorobe (VOD)
a súvisiacim komplikáciám poškodenia endotelu podľa toho, či sa v praxi zdravotníckeho zariadenia používala kyselina ursodeoxycholová alebo defibrotid. Odporúča sa plne myeloablačný busulfánový režim (pozri časť 4.2).
Podávanie lieku Libmeldy
Všetkým pacientom (N = 49) bol liek podávaný intravenóznou infúziou s mediánom (min., max.) bunkovej dávky 14,3 x 106 (4,2, 37,2) buniek CD34+/kg.
Integrované výsledky účinnosti u pacientov s PSLI, PSEJ a ESEJ MLD (N = 45) Aktivita GMFM a ARSA PBMC
V registračnej štúdii lieku Libmeldy (štúdia 201222), boli spoločné primárne ukazovatele účinnosti:
-
miera celkovej funkcie motorického systému (Gross Motor Function Measure, GMFM): Zlepšenie o viac ako 10 % celkového skóre GMFM u liečených pacientov v porovnaní so skóre GMFM vo vekovo zodpovedajúcej neliečenej kontrolnej populácii s MLD zo záznamov (t. j. štúdia TIGET zo záznamov [NHx]), hodnotenie v 2. roku po liečbe (pozri tabuľku 4) a
-
aktivita ARSA: Významné (≥ 2 SD) zvýšenie reziduálnej aktivity ARSA v porovnaní s hodnotami pred liečbou merané v mononukleárnych bunkách periférnej krvi (PBMC) v 2. roku po liečbe (pozri Farmakodynamické účinky, obrázok 1 a tabuľka 5).
Údaje sú prezentované pre tieto ukazovatele po 2, 3 a 5 rokoch po liečbe pre integrovanú populáciu účinnosti (n = 45) u PSLI, PSEJ a ESEJ pacientov. Pacienti s včasným nástupom MLD liečení pred nástupom zjavných symptómov vykazovali normálny motorický vývoj, stabilizáciu alebo spomalenie v miere progresie motorickej dysfunkcie merané celkovým skóre GMFM (%) (pozri tabuľku 4).
Pri použití modelu ANCOVA upraveného podľa veku pri hodnotení a liečbe GMFM bol priemerný rozdiel medzi liečenými PSLI pacientmi a neliečenými pacientmi LI rovnakého veku zo štúdie NHx 70,5 % v 2. roku, 82,5 % v 3. roku a 81,7 % v 5. roku. Priemerný rozdiel medzi liečenými PSEJ
a neliečenými pacientmi EJ rovnakého veku bol 45,4 % v 2. roku a 49,9 % v 3. roku. V 5. roku boli u PSEJ pacientov dostupné obmedzené údaje. Priemerný rozdiel medzi liečenými ESEJ pacientmi
a neliečenými EJ pacientmi rovnakého veku bol 41,3 % v 2. roku a 43,8 % v 3. roku. Všetky tieto rozdiely v liečbe boli štatisticky významné v prospech lieku Libmeldy.
Aj keď to nie je štatisticky významné, zreteľný rozdiel v celkovom skóre GMFM sa zaznamenal aj v 5. roku medzi liečenými ESEJ pacientmi a neliečenými pacientmi EJ rovnakého veku (31,4 %,
p = 0,176).
Tabuľka 4 Celkové skóre GMFM (%) v 2., 3. a 5. roku po liečbe u PSLI, PSEJ a ESEJ pacientov v porovnaní s vekovo porovnateľnými údajmi zo záznamov a s rovnakým subtypom choroby (integrovaný súbor účinnosti).
| Roky po liečbe | Upravené priemerné celkové skóre GMFM | Priemerný rozdiel v liečbe v celkovom skóre GMFM medzi liečenými pacientmi a vekovo porovnateľnými neliečenýmipacientmi zo záznamov | |
| Liečení pacienti | Neliečení pacienti z NHx | ||
| PSLI | |||
| 2. roka | 80,1 %(n = 17) | 9,6 %(n = 12) | 70,5 % (95 % interval spoľahlivosti:62,7 – 78,2); p < 0,001 |
| 3. rok | 86,4 %(n = 19) | 4,0 %(n = 9) | 82,5 % (95 % interval spoľahlivosti:75,1 – 89,8); p < 0,001 |
| 5. rok | 83,3 %(n = 10) | 1,6 %(n = 9) | 81,7 % (95 % interval spoľahlivosti: 62,9 –100,0); p < 0,001 |
| PSEJ | |||
| 2. roka | 95,2 %(n = 10) | 49,9 %(n = 10) | 45,4 % (95 % interval spoľahlivosti:21,9 – 68,8); p = 0,002 |
| 3. rok | 95,4 %(n = 10) | 45,5 %(n = 11) | 49,9 % (95 % interval spoľahlivosti:26,9 – 72,8); p < 0,001 |
| 5. rok | NC (n = 1) | NC (n = 1) | NC |
| ESEJ | |||
| 2. roka | 75,9 %(n = 5) | 34,6 %(n = 11) | 41,3 % (95 % interval spoľahlivosti:2,0 – 80,6); p = 0,041 |
| 3. rok | 69,6 %(n = 5) | 25,8 %(n = 10) | 43,8 % (95 % interval spoľahlivosti:4,1 – 83,5); p = 0,034 |
| 5. rok | 44,9 %(n = 3) | 13,6 %(n = 7) | 31,4 % (95% interval spoľahlivosti: -23,6 –86,3); p = 0,176 |
a Miera celkovej funkcie motorického systému dva roky po liečbe bola spoločným primárnym koncovým ukazovateľom registračnej klinickej štúdie. Poznámka: Analýza úpravy kovariancie pre liečbu a vek. P-hodnoty pochádzajú z dvojstranného 5 % testu hypotéz s nulovou hypotézou 10 % rozdielu.
IS: interval spoľahlivosti; GMFM: miera celkovej funkcie motorického systému; NC: nevypočítané; NHx: prirodzená história.
Štatisticky významné zvýšenie aktivity ARSA v bunkách PBMC bolo pozorované po liečbe
v porovnaní s východiskovou hodnotou pred liečbou u PSLI pacientov v 2. roku (46,2-násobné zvýšenie; p < 0,001), 3. roku (54,7-násobné zvýšenie; p < 0,001) a 5. roku (43,1-násobné zvýšenie; p
< 0,001). U PSEJ pacientov bolo pozorované štatisticky významné zvýšenie aktivity ARSA v bunkách PBMC v 2. roku (13,4-násobné zvýšenie; p < 0,001) a 3. roku (26,5-násobné zvýšenie; p < 0,001).
U PSEJ pacientov boli v 5. roku dostupné obmedzené údaje. U ESEJ pacientov bolo pozorované štatisticky významné zvýšenie aktivity ARSA v bunkách PBMC v 2. roku (4,7-násobné zvýšenie; p = 0,033), 3. roku (8,7-násobné zvýšenie; p = 0,004) a 5. roku (16,6-násobné zvýšenie; p = 0,002) (pozri tabuľku 5).
Tabuľka 5 Aktivita ARSA meraná v bunkách PBMC (nmol/mg/h) na začiatku, v 2., 3. a 5. roku po liečbe u PSLI, PSEJ a ESEJ pacientov (integrovaný súbor účinnosti).
| Upravený priemer aktivity ARSA v bunkách PBMC | Násobok zvýšenia od východisko-vej hodnoty do 2. rokua | Násobok zvýšenia od východisko-vej hodnoty do 3. roku | Násobok zvýšenia od východisko-vej hodnoty do 5. roku | ||||
| Východis-ková hodnota | 2. rok | 3. rok | 5. rok | ||||
| 25,9 | 1 195,7 | 1 416,9 | 1 116,5 | 46,2 | 54,7 | 43,1 | |
| (95 % IS: | (95 % IS: | (95 % IS: | (95 % IS: | (95 % IS: | (95 % IS: | (95 % IS: | |
| PSLI | 15,1, | 652,9, | 782,8, | 543,8, | 18,0, 118,5) | 26,9, 111,1) | 21,4, 86,7) |
| 44,3) | 2 189,7) | 2 564,3) | 2 292,5) | p < 0,001 | p < 0,001 | p < 0,001 | |
| (n = 21) | (n = 15) | (n = 17) | (n = 9) | ||||
| 27,5 | 368,0 | 730,6 | NC | 13,4 | 26,5 | NC | |
| (95 % IS: | (95 % IS: | (95 % IS: | (n = 0) | (95 % IS: | (95 % IS: | ||
| PSEJ | 15,5, | 200,7, | 400,4, | 5,8, 30,8) | 15,3, 46,1) | ||
| 48,9) | 675,0) | 1 333,4) | p < 0,001 | p < 0,001 | |||
| (n = 11) | (n = 10) | (n = 9) | |||||
| 26,2 | 122,1 | 227,6 | 435,1 | 4,7 | 8,7 | 16,6 | |
| (95 % IS: | (95 % IS: | (95 % IS: | (95 % IS: | (95 % IS: | (95 % IS: | (95 % IS: | |
| ESEJ | 10,9, | 44,1, | 94,3, 549,5) | 129,4, | 1,2, 18,6) | 2,4, 31,6) | 3,6, 76,6) |
| 63,3) | 338,0) | (n = 5) | 1 463,3) | p = 0,033 | p = 0,004 | p = 0,002 | |
| (n = 5) | (n = 4) | (n = 3) | |||||
a Pomer upravených priemerov zo zmiešaného modelu opakovaných meraní údajov na logaritmickej škále, úprava vzhľadom na návštevu, východiskovú hodnotu, východiskovú hodnotu podľa interakcie pri návšteve, subtyp choroby a subtyp choroby podľa interakcie pri návšteve.IS: interval spoľahlivosti; NC: nevypočítané.
Prežívanie bez závažného zhoršenia motorických funkcií
Bolo tiež hodnotené zhoršenie hrubých motorických funkcií pomocou ukazovateľa prežívania bez závažného zhoršenia motorických funkcií (interval od narodenia do prvého výskytu GMFC-MLD úrovne 5 alebo vyššej či úmrtia, čo nastane skôr) u PSLI, PSEJ a ESEJ pacientov v integrovanom súbore účinnosti (N = 45).
Riziko výskytu závažnej poruchy motorických funkcií (GMFC-MLD úrovne ≥ 5) alebo úmrtia bolo významne znížené u liečených PSLI, PSEJ a ESEJ pacientov oproti NHx pacientom so zhodným subtypom MLD (nestratifikovaný log rank test: p < 0,001 [PSLI], p = 0,001 [PSEJ], p < 0,001 [ESEJ]) (pozri obrázok 2).
Obrázok 2: Kaplanov-Meierov graf prežívania bez závažného zhoršenia motorických funkcií na základe liečby u liečených PSLI, PSEJ a ESEJ pacientov
Libmeldy Prir. história
Počet účastníkov s rizikom
Chronologický vek (roky)
Libmeldy Prir. história
CENZÚROVANÉ
Kaplanov-Meierov percentuálny podiel
PSLI
Počet účastníkov s rizikom
Libmeldy Prir. história
Chronologický vek (roky)
Libmeldy Prir. história
CENZÚROVANÉ
Kaplanov-Meierov percentuálny podiel
PSEJ
Libmeldy Prir. história
Počet účastníkov s rizikom
Chronologický vek (roky)
Libmeldy Prir. história
CENZÚROVANÉ
Kaplanov-Meierov percentuálny podiel
ESEJ
Prežívanie bez závažného zhoršenia motorických funkcií je definované ako interval od narodenia do straty pohyblivosti a sedenia bez podpory (GMFC-MLD úrovne 5 alebo vyššej) alebo úmrtia
s akoukoľvek príčinou, čo nastane skôr, inak je pacient cenzúrovaný k poslednému dátumu hodnotenia GMFC-MLD.
Kognícia
Kognícia bola hodnotená v integrovanom súbore účinnosti (N = 45) u PSLI, PSEJ a ESEJ pacientov.
Kognitívna funkcia bola definovaná takto: normálna kognitívna funkcia, IQ skóre ≥ 85; mierna porucha kognitívnej funkcie, IQ skóre ≥ 70 a < 85; stredná porucha kognitívnej funkcie, IQ skóre > 55 a < 70; závažná porucha kognitívnej funkcie, IQ skóre ≤ 55. Kognitívna funkcia bola hodnotená pravidelne podľa výkonnostného IQ (PIQ) aj verbálneho IQ (VIQ).
Pre skupinu PSLI boli dostupné údaje od 24 pacientov počas mediánu obdobia 4,3 roka (rozsah 0,9 až 13,2 roka) po liečbe. Pri poslednom dostupnom sledovaní PIQ malo celkom 17/24 pacientov
skóre ≥ 85, 5/24 pacientov malo skóre ≥ 70 a < 85, 1/24 mal skóre > 55 a < 70 a 1/24 mal skóre ≤ 55. Pri poslednom dostupnom sledovaní VIQ malo 14/24 skóre ≥ 85, 7/24 skóre ≥ 70 a < 85 a 3/24 skóre
> 55 a < 70, čo naznačuje, že väčšina liečených PSLI pacientov malo normálnu alebo mierne narušenú kognitívnu funkciu. Neliečení LI pacienti vykazovali závažnú poruchu kognitívnych funkcií, pričom mala väčšina pacientov najnižšie úrovne kognitívnych funkcií.
Pre skupinu PSEJ boli dostupné údaje od 10 pacientov počas mediánu obdobia 3,5 roka (rozsah 1,9 až 9,2 roka) po liečbe. Pri poslednom dostupnom sledovaní PIQ malo všetkých 10 pacientov skóre ≥ 85. Pri poslednom dostupnom sledovaní VIQ malo 9/10 skóre ≥ 85 a 1/10 mal skóre ≥ 70 a < 85, čo naznačuje, že väčšina liečených PSEJ pacientov mala normálnu alebo mierne narušenú kognitívnu funkciu. Pre skupinu ESEJ boli dostupné údaje od 5 pacientov počas mediánu obdobia 3,5 roka (rozsah 1,9 až 9,2 roka) po liečbe. Pri poslednom dostupnom sledovaní PIQ mali 2/5 pacientov skóre
≥ 85, 3/5 malo skóre ≥ 70 a < 85. Pri poslednom dostupnom sledovaní VIQ mal 1/5 skóre ≥ 85, 2/5 malo skóre ≥ 70 a < 85 a 2/5 malo skóre > 55 a < 70, čo naznačuje, že väčšina liečených ESEJ
pacientov mala normálnu alebo mierne narušenú kognitívnu funkciu. Neliečení EJ pacienti vykazovali závažnú poruchu kognitívnych funkcií, pričom mala väčšina pacientov najnižšie úrovne kognitívnych funkcií.
Celkové prežívanie
Riziko úmrtia bolo u PSLI pacientov oproti NHx LI pacientom výrazne znížené (nestratifikovaný log rank test: p < 0,001). Žiadni liečení PSLI pacienti nezomreli a 6 z 24 pacientov dosiahlo vek 10 rokov. Na porovnanie, 20 z 31 NHx LI pacientov (65 %) zomrelo a medián reálneho veku pri úmrtí pre NHx LI pacientov bol 5,9 roka (rozsah 3,5 až 13,4 roka).
Riziko úmrtia pre liečených EJ pacientov (PSEJ a ESEJ) bolo podobné riziku u NHx EJ pacientov (nestratifikovaný log rank test: p = 0,976 [PSEJ], p = 0,153 [ESEJ]). Všetci neliečení NHx EJ pacienti progredovali do štádia závažného oslabenia (pozri obrázok 2), pričom EJ pacienti liečení liekom Libmeldy mali zachované motorické aj kognitívne schopnosti.
Jeden zo 14 (7 %) PSEJ pacientov zomrel kvôli cerebrálnemu ischemickému infarktu, čo sa nepovažuje za súvisiace s liekom Libmeldy.
Za zmienku stoja 2 iné úmrtia kvôli progresii ochorenia u EJ pacientov z registračnej štúdie (štúdia 201222), ktorí vstúpili do fázy rýchlo progredujúceho ochorenia v čase liečby (pozri nasledujúcu časť). Obe úmrtia sa nepovažovali za súvisiace s liekom Libmeldy.
Pacienti s pokročilými príznakmi liečení liekom Libmeldy počas klinického vývoja (n = 4)
Jeden LI pacient a 3 EJ pacienti liečení ako súčasť klinických štúdií neboli zahrnutí v integrovanej populácii účinnosti, keďže ich ochorenie bolo príliš pokročilé v čase liečby.
-
U LI pacienta sa objavil výskyt symptómov súvisiacich s ochorením medzi skríningom
a podávaním lieku Libmeldy a bol považovaný za symptomatický v čase liečby. Progresia tohto pacienta po liečbe bola porovnateľná s kognitívnymi a motorickými funkciami neliečených NHx pacientov.
-
Traja symptomatickí EJ pacienti, ktorí prekonali skoré symptomatické štádium a vstúpili do fázy rýchlo progredujúceho ochorenia v čase liečby liekom Libmeldy vykazovali zhoršenie motorických aj kognitívnych funkcií porovnateľné so zhoršením pozorovaným u neliečených NHx pacientov a progresia ochorenia viedla k smrti u dvoch z nich. Dvaja z troch pacientov mali v čase liečby IQ < 85 (82 a 58). U dvoch z troch pacientov došlo k zhoršeniu medzi skríningom a východiskovým hodnotením (začiatok režimu kondicionácie) a mali IQ < 85 (82 a 58) pri stanovení východiskových hodnôt. Tretí pacient mal progresívne narušenie motorickej funkcie, narušenú reč a viaceré neurologické abnormality v čase liečby.
Pediatrická populácia
Liek Libmeldy bol skúmaný u dojčiat a detí vo vekovom rozmedzí od 0,6 do 11,6 roka v čase liečby. Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s liekom Libmeldy v neskoro juvenilnej podskupine pediatrickej populácie s metachromatickou leukodystrofiou (t. j. pacienti s MLD vo veku od 7 do menej ako 17 rokov v čase nástupu choroby) (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
Libmeldy je liek na génovú terapiu pozostávajúci z autológnych buniek, ktoré boli geneticky modifikované ex vivo. Vzhľadom na charakter lieku Libmeldy konvenčné farmakokinetické štúdie
a štúdie absorpcie, metabolizmu a eliminácie nie sú použiteľné. Biologická distribúcia lieku Libmeldy a progenitorových buniek bola jednako študovaná a boli pozorované dôkazy o biologickej distribúcii do krvotvorných tkanív a cieľových orgánov choroby (vrátane mozgu).
Farmaceutické informácie - Libmeldy 10-20 ml
Nevykonali sa žiadne štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.
Infúzne vaky uchovávajte v kovovej kazete.
Liek Libmeldy sa musí uchovávať v plynnej fáze tekutého dusíka (< − 130 °C) a musí zostať zmrazený, kým pacient nie je pripravený na liečbu, aby boli na podanie pacientovi k dispozícii životaschopné bunky. Rozmrazený liek sa nesmie znovu zmraziť.
Podmienkach na uchovávanie po rozmrazení lieku, pozri časť 6.3.
50 ml infúzny vak (etylénvinylacetát) (EVA) s dvoma dostupnými hrotmi zabalený vo vonkajšom vaku EVA umiestnenom vnútri kovovej kazety.
Liek Libmeldy sa dodáva zo zariadenia na prípravu do skladu v liečebnom stredisku v kryogénnom kontajneri, ktorý môže obsahovať viac kovových kaziet určených pre jedného pacienta. Každá kovová kazeta obsahuje jeden infúzny vak lieku Libmeldy.
a iné zaobchádzanie s liekom
Opatrenia pred zaobchádzaním alebo podaním lieku
-
Tento liek obsahuje ľudské krvné bunky. Zdravotnícki pracovníci, ktorí zaobchádzajú s liekom Libmeldy, musia dodržiavať príslušné preventívne opatrenia (nosiť rukavice, ochranné oblečenie a ochranné okuliare), aby sa zabránilo možnému prenosu infekčných chorôb.
-
Liek Libmeldy musí vždy zostať pri teplote < - 130 °C, kým sa obsah vaku nerozmrazí na infúziu.
Definícia dávky, ktorá sa má podať
-
Vzhľadom na informácie o dávkovaní uvedené v časti 4.2 dávka, ktorá sa má podať infúziou, a počet infúznych vakov, ktoré sa majú použiť, sa definujú na základe celkového počtu dodaných buniek CD34+ uvedených v hárku s informáciami o šarži (t. j. „dodaná dávka“ vypočítaná na základe na hmotnosti pacienta v čase odberu buniek). V dávke lieku Libmeldy, ktorá sa má podať, sa musí brať do úvahy aj hmotnosť pacienta v čase liečby a skutočnosť, že každý použitý vak sa má podávať celý.
Príprava pred podávaním
-
Pacient môže mať viac infúznych vakov. Každý infúzny vak je dodávaný vnútri vonkajšieho vaku, ktorý je uložený v kovovej kazete.
-
Vonkajší infúzny vak sa musí uchovávať vnútri kovovej kazety v parnej fáze kvapalného dusíka pri < - 130 °C, kým nie je pripravený na rozmrazenie a infúziu.
-
Zoberte do úvahy všetky infúzne vaky a pomocou priloženého hárku s informáciami o šarži skontrolujte, či žiaden infúzny vak neprekročil dátum exspirácie.
-
Na naplnenie hadičky pred infúziou a na prepláchnutie infúzneho vaku a hadičky po infúzii musí byť k dispozícii sterilný injekčný roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %).
Kontrola pred rozmrazením
-
Nevyberajte kovovú kazetu z kryogénneho kontajnera a nerozmrazujte liek Libmeldy, kým nie je pacient pripravený na infúziu. Načasovanie infúzie a rozmrazenia infúznych vakov obsahujúcich liek Libmeldy musí byť koordinované. Vopred skontrolujte čas infúzie a upravte čas začiatku rozmrazovania tak, aby bola liečba k dispozícii na infúziu, keď je pacient pripravený.
-
Otvorte kovovú kazetu a pred rozmrazením skontrolujte vonkajší vak a infúzny vak, či nie je porušená ich celistvosť. Ak je celistvosť infúzneho vaku porušená, postupujte podľa miestnych usmernení pre manipuláciu s odpadom z materiálu pochádzajúceho z človeka a okamžite kontaktujte spoločnosť Orchard Therapeutics.
-
Pred rozmrazením lieku Libmeldy sa musí overiť, či sa totožnosť pacienta zhoduje
s jedinečnými informáciami o pacientovi uvedenými na štítkoch obalov a na priloženom hárku s informáciami o šarži. Liek Libmeldy je určený len na autológne použitie. Liek Libmeldy nerozmrazujte ani ho nepoužite na infúziu, ak sa informácie na štítku špecifickom pre pacienta na infúznom vaku nezhodujú s plánovaným pacientom.
Rozmrazovanie
-
Po opatrnom vybratí z kovovej kazety rozmrazte infúzny vak v uzavretom vonkajšom vaku pri teplote 37 °C v zariadení na kontrolované rozmrazovanie, kým v infúznom vaku nebude viditeľný žiaden ľad.
-
Po dokončení rozmrazovania sa vak musí ihneď vybrať z rozmrazovacieho zariadenia.
-
Vonkajší vak sa musí opatrne otvoriť a potom sa vyberie infúzny vak, ktorý sa má až do infúzie uchovávať pri izbovej teplote (20 °C – 25 °C).
-
Infúzny vak jemne premasírujte, aby sa bunky znovu suspendovali. Obsah infúzneho vaku sa musí skontrolovať, či sa v ňom nenachádzajú zvyšné viditeľné bunkové agregáty. Malé zhluky bunkového materiálu sa musia rozptýliť jemným ručným miešaním. Vak nepretrepávajte.
-
Infúzny vak sa pred infúziou nemá umývať, otáčať, nesmú sa z neho odoberať vzorky a/alebo sa nesmie resuspendovať v novom médiu.
-
Liek Libmeldy sa nesmie ožiariť, pretože ožiarenie by mohlo viesť k deaktivácii prípravku.
-
Ak je na liečebnú dávku pre pacienta k dispozícii viac ako jeden infúzny vak, ďalší vak sa rozmrazuje až po úplnej infúzii obsahu predchádzajúceho vaku.
Podávanie
-
Liek Libmeldy sa podáva ako intravenózna infúzia cez centrálny žilový katéter podľa štandardných postupov pre miesto podania pre prípravky bunkovej terapie.
-
Odporúčaná súprava na podávanie pozostáva z krvnej transfúznej súpravy vybavenej 200 µm filtrom.
-
Infúzia z každého vaku sa podáva samospádom v priebehu 2 hodín po rozmrazení vrátane každého prerušenia počas infúzie, aby sa zachovala maximálna životaschopnosť prípravku.
-
Maximálna rýchlosť infúzie je 5 ml/kg/h a infúzia obsahu každého vaku má trvať približne 30 minút.
-
Ak je potrebných viac vakov s liekom Libmeldy ako jeden, za hodinu sa smie podať iba jeden vak s liekom.
-
U pacientov, ktorí predtým neboli vystavení DMSO, sa musia pozorne sledovať vitálne funkcie (krvný tlak, srdcový pulz a saturácia kyslíkom) a výskyt akýchkoľvek príznakov pred začiatkom infúzie, počas infúzie a po infúzii každého vaku s liekom Libmeldy podľa usmernení inštitúcie.
-
Na konci infúzie úplne vypláchnite liek Libmeldy, ktorý zostal v infúznom vaku, a prepláchnite všetky súvisiace hadičky injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %), aby sa zabezpečilo, že pacient dostane infúziou čo najviac buniek. Je potrebné dôkladne zvážiť objem infúzie podľa veku a hmotnosti pacienta.
Opatrenia v prípade náhodného vystavenia sa lieku
-
V prípade náhodného vystavenia sa lieku sa musia dodržiavať národné požiadavky na zaobchádzanie s materiálom ľudského pôvodu. Pracovné povrchy a materiály, ktoré mohli prísť do kontaktu s liekom Libmeldy, sa musia dekontaminovať vhodným dezinfekčným prostriedkom.
Opatrenia na likvidácii lieku
-
S nepoužitým liekom a všetkým materiálom, ktorý bol v kontakte s liekom Libmeldy (tuhý a kvapalný odpad), sa musí zaobchádzať ako s potenciálne infekčným odpadom a musí sa zlikvidovať ako potenciálne infekčný odpad v súlade s národnými požiadavkami na zaobchádzanie s materiálom ľudského pôvodu.