Dasatinib Sandoz 20 mg Filmom obalená tableta

Dasatinib Sandoz je indikovaný dospelým pacientom na liečbu:

• novo diagnostikovaných pozitívnych chromozómov Philadelphia (Ph+) chronickej myeloidnej leukémie (chronic myelogenous leukaemia,CML) v chronickej fáze.

• chronickej, akcelerovanej alebo blastickej fázy CML s rezistenciou alebo intoleranciou na predošlú liečbu zahŕňajúcu imatinib.

• akútnej lymfoblastovej leukémie (acute lymphoblastic leukaemia, ALL) s Ph+ a lymfoidnej blastovej CML s rezistenciou alebo intoleranciou na predošlú liečbu.

  Dasatinib Sandoz je indikovaný pediatrickým pacientom na liečbu:

• novo diagnostikovaných Ph+ CML v chronickej fáze (Ph+ CML-CP) alebo Ph+ CML-CP s rezistenciou alebo intoleranciou na predošlú liečbu zahŕňajúcu imatinib.

• novo diagnostikovanej s Ph+ ALL v kombinácii s chemoterapiou.

Liečbu má začať lekár, ktorý má skúsenosti s diagnostikovaním a liečbou pacientov s leukémiou. Dávkovanie

Dospelí pacienti

Odporúčaná začiatočná dávka v chronickej fáze CML je 100 mg dazatinibu jedenkrát denne.

Odporúčaná začiatočná dávka v akcelerovanej, myeloidnej alebo lymfoidnej blastovej fáze (pokročilá fáza) CML alebo Ph+ ALL je 140 mg jedenkrát denne (pozri časť 4.4).

Pediatrická populácia (Ph+ CML-CP a s Ph+ALL)

Dávkovanie u detí a dospievajúcich je na základe telesnej hmotnosti (pozri tabuľku 1). Dazatinib sa podáva perorálne jedenkrát denne. Dávka sa má na základe zmien v telesnej hmotnosti prepočítať každé 3 mesiace alebo, ak je to potrebné, častejšie. Tableta sa neodporúča pre pacientov vážiacich menej ako 10 kg; u týchto pacientov sa môže použiť dostupný prášok na perorálnu suspenziu.

Zvýšenie alebo zníženie dávky sa odporúča na základe individuálnej reakcie pacienta a znášanlivosti. U detí vo veku do 1 roka nie sú žiadne skúsenosti s liečbou Dasatinibom Sandoz.

Odporúčané začiatočné denné dávkovanie tabliet Dasatinibu Sandoz pre pediatrických pacientov je uvedené v tabuľke 1.

Tabuľka 1: Dávkovanie tabliet Dasatinibu Sandoz pre pediatrických pacientov s Ph+ CML-

CP alebo s Ph+ ALL

a Tableta sa neodporúča pre pacientov vážiacich menej ako 10 kg; u týchto pacientov sa má použiť prášok na perorálnu suspenziu.

Dĺžka liečby

V klinických štúdiách s dospelými s Ph+ CML-CP, akcelerovanou, myeloidnou alebo lymfoidnou blastovou fázou (pokročilou fázou) CML, alebo s Ph+ ALL a s pediatrickými pacientmi s Ph+ CML- CP sa v liečbe dazatinibom pokračovalo až do progresie ochorenia alebo až dovtedy, kým u pacienta

nevznikla intolerancia. Účinok ukončenia liečby na dlhodobý výsledok ochorenia po dosiahnutí cytogenetickej alebo molekulárnej odpovede [vrátane úplnej cytogenetickej odpovede (complete cytogenetic response, CCyR), veľkej molekulárnej odpovede (major molecular response, MMR) a MR4.5] sa neskúmal.

V klinických štúdiách sa liečba dazatinibom u pediatrických pacientov s Ph+ ALL podávala nepretržite, pridala sa k za sebou idúcim blokom základnej chemoterapie s maximálnym trvaním dvoch rokov. U pacientov, ktorí podstúpia následnú transplantáciu kmeňových buniek, sa dazatinib môže podávať počas ďalšieho roka po transplantácii.

Na dosiahnutie odporúčanej dávky je Dasatinib Sandoz dostupný ako 20 mg, 50 mg, 70 mg a 100 mg filmom obalené tablety. Zvýšenie alebo zníženie dávky sa odporúča na základe pacientovej odpovede a znášanlivosti.

Zvyšovanie dávky

V klinických štúdiách u dospelých pacientov s CML a Ph+ ALL bolo zvýšenie dávky na 140 mg jedenkrát denne (chronická fáza CML) alebo 180 mg jedenkrát denne (pokročilá fáza CML alebo Ph+ ALL) povolené u pacientov, ktorí nedosiahli hematologickú alebo cytogenetickú odpoveď pri odporúčanej začiatočnej dávke.

U pediatrických pacientov s Ph+ CML-CP, ktorí tolerovali liečbu a ktorí nedosiahli hematologickú, cytogenetickú a molekulárnu odpoveď pri odporúčaných časových intervaloch sa podľa súčasných liečebných postupov odporúčajú nasledovné zvyšovania dávky uvedené v tabuľke 2.

Tabuľka 2: Zvyšovanie dávky u pediatrických pacientov Ph+ CML-CP

U pediatrických pacientov s Ph+ ALL sa neodporúča zvyšovanie dávky, pretože dazatinib sa u týchto pacientov podáva v kombinácii s chemoterapiou.

Úprava dávky kvôli nežiaducim reakciám Myelosupresia

V klinických štúdiách sa myelosupresia zvládala prerušením dávky, redukciou dávky alebo ukončením skúšanej liečby. Transfúzia trombocytov a transfúzia erytrocytov sa použila v prípade potreby.

U pacientov s rezistentnou myelosupresiou sa použil hematopoetický rastový faktor.

Odporúčania pre úpravy dávok u dospelých sú zhrnuté v Tabuľke 3 a u pediatrických pacientov s Ph+ CML-CP v tabuľke 4. Pokyny pre pediatrických pacientov s Ph+ ALL liečených v kombinácii s chemoterapiou sú v osobitnom odseku po tabuľkách.

Tabuľka 3: Úprava dávky pri neutropénii a trombocytopénii u dospelých

1. Prerušte liečbu až dovtedy, kým nebude ANC ≥ 1,0 x 10⁹/l a počet trombocytov

2. Pokračujte v liečbe pôvodnou začiatočnou dávkou.

3. Ak bude počet trombocytov < 25 x 10⁹/l a/alebo ak dôjde k opakovanému poklesu ANC < 0,5 x 10⁹/l trvajúcemu dlhšie ako 7 dní, zopakujte krok 1 a pokračujte v liečbe zníženou dávkou 80 mg

1. Overte si, či cytopénia súvisí s leukémiou (punkcia alebo biopsia kostnej drene).

2. Ak cytopénia nesúvisí s leukémiou, prerušte liečbu až dovtedy, kým nebude ANC ≥ 1,0 x 10⁹/l a počet trombocytov ≥ 20 x 10⁹/l a pokračujte pôvodnou začiatočnou dávkou.

3. Ak dôjde k opakovanej cytopénii, zopakujte krok 1 a pokračujte v liečbe zníženou dávkou 100 mg jedenkrát denne (druhá epizóda) alebo 80 mg jedenkrát denne (tretia epizóda).

4. Ak cytopénia súvisí s leukémiou, zvážte zvýšenie dávky na 180 mg jedenkrát denne.

ANC (absolute neutrophil count, absolútny počet neutrofilov)

Tabuľka 4: Úprava dávkovania počas neutropénie a trombocytopénie u pediatrických pacientov s Ph+ CML-CP

1. Ak cytopénia pretrváva dlhšie ako 3 týždne, preverte, či cytopénia súvisí s leukémiou (punkcia alebo biopsia kostnej drene).

2. Ak cytopénia nesúvisí s leukémiou, prerušte liečbu až dovtedy, kým nebude ANC ≥ 1,0 x 10⁹/l a počet trombocytov ≥ 75 x 10⁹/l a pokračujte s pôvodnou začiatočnou dávkou alebo so zníženou dávkou.

ANC: absolútny počet neutrofilov

*nižšia dávka v tablete nie je dostupná

Ak sa u pediatrických pacientov s Ph+ CML-CP opakovane vyskytne neutropénia alebo trombocytopénia ≥ 3. stupňa počas kompletnej hematologickej odpovede (complete hematologic response, CHR), liečba dazatinibom sa má prerušiť a potom sa môže v liečbe pokračovať so zníženou dávkou. Dočasné zníženia dávok na stredne závažné stupne cytopénie a odpoveď ochorenia sa majú vykonať podľa potreby.

U pediatrických pacientov s Ph+ ALL sa neodporúča žiadna úprava dávky v prípadoch hematologických toxicít 1. až 4. stupňa. Ak neutropénia a/alebo trombocytopénia majú za následok oddialenie nasledujúceho bloku liečby o dlhšie ako 14 dní, liečba dazatinibom sa má prerušiť a má pokračovať s rovnakou hladinou dávky po začatí nasledujúceho bloku liečby. Ak neutropénia a/alebo

trombocytopénia pretrvávajú a nasledujúci blok liečby sa oddiali o ďalších 7 dní, má sa vykonať vyhodnotenie kostnej drene na posúdenie celularity a percenta blastov. Ak je celularita kostnej drene

< 10%, liečba dazatinibom sa má prerušiť až do ANC > 500/μl (0,5 x 10⁹/l), pri ktorom možno čas liečby obnoviť s úplnou dávkou. Ak je celularita kostnej drene > 10 %, možno zvážiť obnovenie liečby dazatinibom.

Nehematologické nežiaduce reakcie

Ak počas liečby dazatinibom vznikne stredne závažná nehematologická nežiaduca reakcia 2. stupňa, liečba sa má prerušiť až do vymiznutia tejto nežiaducej reakcie alebo návratu k pôvodným hodnotám. Má sa pokračovať s rovnakou dávkou, ak ide o prvý výskyt a dávka sa má znížiť, ak ide o opakujúcu sa nežiaducu reakciu. Ak počas liečby dazatinibom vznikne závažná nehematologická nežiaduca reakcia 3. alebo 4. stupňa, liečba sa musí prerušiť až do vymiznutia tejto nežiaducej reakcie. Potom sa môže v liečbe pokračovať s použitím redukovanej dávky v závislosti od začiatočnej závažnosti nežiaducej reakcie. U pacientov s chronickou fázou CML, ktorí dostávali dávku 100 mg jedenkrát denne sa odporúča dávku znížiť na 80 mg jedenkrát denne, v prípade potreby ďalej znížiť z 80 mg jedenkrát denne na 50 mg jedenkrát denne. U pacientov s pokročilou fázou CML alebo Ph+ ALL, ktorí dostávali dávku 140 mg jedenkrát denne sa odporúča dávku znížiť na 100 mg jedenkrát denne, v prípade potreby ďalej znížiť zo 100 mg jedenkrát denne na 50 mg jedenkrát denne. U pediatrických pacientov s CML-CP s nehematologickými nežiaducimi reakciami sa má postupovať podľa odporúčaní na zníženie dávky pre hematologické nežiaduce reakcie, ktoré sú opísané vyššie. U pediatrických pacientov s Ph+ ALL s nehematologickými nežiaducimi reakciami, sa má v prípade potreby znížiť dávka o jednu úroveň podľa odporúčaní na zníženie dávky pre hematologické nežiaduce reakcie, ktoré sú opísané vyššie.

Pleurálny výpotok

Ak je diagnostikovaný pleurálny výpotok, liečba dazatinibom sa má prerušiť, až kým bude pacient vyšetrený, asymptomatický alebo sa vráti k pôvodným hodnotám. Ak sa udalosť nezlepší približne počas jedného týždňa, má sa zvážiť postup s použitím diuretík alebo kortikosteroidov alebo oboch súbežne (pozri časti 4.4 a 4.8). Po vyjasnení prvej udalosti sa má zvážiť opätovné nasadenie dazatinibu v dávke na rovnakej úrovni. Po vyjasnení nasledujúcej udalosti sa má opätovne nasadiť dazatinib v zníženej dávke o jednu úroveň. Po vyjasnení závažnej udalosti (stupeň 3. alebo 4.), môže liečba, ak je to vhodné, pokračovať so zníženou dávkou v závislosti od začiatočnej závažnosti nežiaducej reakcie.

Zníženie dávky pri súbežnom používaní silných inhibítorov CYP3A4

Súbežnému používaniu silných inhibítorov CYP3A4 a grapefruitového džúsu s Dasatinibom Sandoz sa má vyhnúť (pozri časť 4.5). Ak je to možné, má sa vybrať alternatívna súbežná liečba bez alebo s minimálnym potenciálom enzýmovej inhibície. Ak sa Dasatinib Sandoz musí podávať so silným inhibítorom CYP3A4, zvážte zníženie dávky na:

• 40 mg denne u pacientov užívajúcich 140 mg tabletu denne.

• 20 mg denne u pacientov užívajúcich 100 mg tabletu denne.

• 20 mg denne u pacientov užívajúcich 70 mg tabletu denne.

U pacientov užívajúcich dasatinib 60 mg alebo 40 mg denne, zvážte prerušenie podávania Dasatinibu Sandoz pokým sa neukončí liečba inhibítorom CYP3A4 alebo prestavenie na nižšiu dávku. Pred opätovným začatím podávania dazatinibu ponechajte po ukončení podávania inhibítora obdobie vyplavenia liečiva („washout“) približne 1 týždeň.

Predpokladá sa, že tieto znížené dávky dazatinibu upravia plochu pod krivkou (AUC, area under the curve) na rozsah pozorovaný bez inhibítorov CYP3A4; klinické údaje s týmito úpravami dávok u pacientov, ktorí užívajú silné inhibítory CYP3A4 však nie sú dostupné. Ak po znížení dávky dazatinib nie je tolerovaný, buď ukončite liečbu silným inhibítorom CYP3A4 alebo prerušte liečbu dazatinibom pokým sa neukončí liečba inhibítorom. Pred zvýšením dávky dazatinibu ponechajte po ukončení podávania inhibítora obdobie vyplavenia liečiva („washout“) približne 1 týždeň.

Osobitné populácie Starší ľudia

U týchto pacientov sa nepozorovali žiadne klinicky významné farmakokinetické rozdiely súvisiace s vekom. U starších ľudí nie je potrebné osobitné odporúčanie dávkovania.

Porucha funkcie pečene

Pacienti s ľahkou, stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie pečene môžu dostávať odporúčanú začiatočnú dávku. Dazatinib sa však musí používať opatrne u pacientov s poruchou funkcie pečene (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie obličiek

Neuskutočnili sa žiadne klinické štúdie s dazatinibom u pacientov so zníženou funkciou obličiek (zo štúdie u pacientov s novo diagnostikovanou chronickou fázou CML boli vylúčení pacienti s koncentráciou kreatinínu v sére > 3-násobok hornej hranice normálneho rozpätia a zo štúdií u pacientov s chronickou fázou CML s rezistenciou alebo intoleranciou na predošlú liečbu imatinibom boli vylúčení pacienti s koncentráciou kreatinínu v sére > 1,5-násobok hornej hranice normálneho rozpätia). Vzhľadom na to, že renálny klírens dazatinibu a jeho metabolitov je < 4 %, u pacientov s renálnou insuficienciou sa neočakáva pokles celkového telesného klírensu.

Spôsob podávania

Dasatinib Sandoz sa musí podávať perorálne.

Filmom obalené tablety sa nesmú drviť, lámať ani žuť, aby sa minimalizovalo riziko dermálnej expozície, musia sa prehltnúť vcelku. Filmom obalené tablety sa nesmú rozpúšťať, pretože expozícia u pacientov užívajúcich rozpustenú tabletu je nižšia ako u tých, ktorí prehĺtajú celú tabletu. Dazatinib prášok na perorálnu suspenziu je dostupný aj pre pediatrických pacientov s Ph+ CML-CP a s Ph+ ALL a dospelých pacientov s CML-CP, ktorí nevedia tablety prehĺtať. Dasatinib Sandoz sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla a má sa užívať dôsledne buď ráno alebo večer (pozri časť 5.2).

Dasatinib Sandoz sa nesmie užívať s grapefruitom alebo grapefruitovým džúsom (pozri časť 4.5).

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Klinicky významné interakcie

Dazatinib je substrátom a inhibítorom cytochrómu P450 (CYP) 3A4. Z tohto dôvodu existuje možnosť interakcie s inými súbežne podávanými liekmi, ktoré sú metabolizované prevažne prostredníctvom CYP3A4 alebo ktoré modulujú aktivitu CYP3A4 (pozri časť 4.5).

Súbežné užívanie dazatinibu a liekov alebo látok, ktoré silne inhibujú CYP3A4 (napr. ketokonazol, itrakonazol, erytromycín, klaritromycín, ritonavir, telitromycín, grapefruitový džús) môže zvýšiť expozíciu dazatinibu. Z tohto dôvodu sa u pacientov liečených dazatinibom neodporúča súbežné podávanie silného inhibítora CYP3A4 (pozri časť 4.5).

Súbežné užívanie dazatinibu a liekov, ktoré indukujú CYP3A4 (napr. dexametazón, fenytoín, karbamazepín, rifampicín, fenobarbital alebo rastlinné lieky obsahujúce Hypericum perforatum, známy aj ako Ľubovník bodkovaný), môže značne znížiť expozíciu dazatinibu, a tým prípadne zvýšiť riziko zlyhania liečby. Preto sa u pacientov liečených dazatinibom má zvoliť súbežné podávanie alternatívnych liekov s menším potenciálom pre indukciu CYP3A4 (pozri časť 4.5).

Súbežné užívanie dazatinibu a substrátu CYP3A4 môže zvýšiť expozíciu substrátu CYP3A4. Z tohto dôvodu je potrebná opatrnosť, ak sa dazatinib podáva súbežne so substrátmi CYP3A4 s úzkym terapeutickým indexom, ako sú astemizol, terfenadín, cisaprid, pimozid, chinidín, bepridil alebo námeľové alkaloidy (ergotamín, dihydroergotamín) (pozri časť 4.5).

Súbežné užívanie dazatinibu a histamínového-2 (H2) antagonistu (napr. famotidínu), inhibítora protónovej pumpy (napr. omeprazolu) alebo hydroxidu hlinitého/hydroxidu horečnatého môže znížiť expozíciu dazatinibu. Preto sa H2-antagonisty a inhibítory protónovej pumpy neodporúčajú a lieky s

obsahom hydroxidu hlinitého/hydroxidu horečnatého sa majú podať 2 hodiny pred alebo 2 hodiny po podaní dazatinibu (pozri časť 4.5).

Osobitné populácie

Na základe záverov farmakokinetickej štúdie s jednorazovou dávkou, pacienti s ľahkou, stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie pečene môžu dostávať odporúčanú začiatočnú dávku (pozri časť 5.2). Z dôvodu obmedzení klinickej štúdie sa odporúča opatrnosť pri podávaní dazatinibu pacientom s poruchou funkcie pečene .

Významné nežiaduce reakcie

Myelosupresia

Liečba dazatinibom sa spája s anémiou, neutropéniou a trombocytopéniou. Ich výskyt je skorší a častejší u pacientov v pokročilej fáze CML alebo s Ph+ ALL ako u pacientov v chronickej fáze CML. U dospelých pacientov s pokročilou fázou CML alebo s Ph+ ALL liečených dazatinibom v monoterapii sa kontrola kompletného krvného obrazu (complete blood counts, CBC) musí vykonávať raz za týždeň počas prvých 2 mesiacov a potom raz za mesiac alebo ak je to klinicky indikované.

U dospelých a pediatrických pacientov s chronickou fázou CML sa kontrola kompletného krvného obrazu musí vykonávať raz za 2 týždne počas 12 týždňov, potom raz za 3 mesiace alebo ak je to klinicky indikované . U pediatrických pacientov s Ph+ ALL liečených dazatinibom v kombinácii s chemoterapiou sa má kontrola CBCs vykonať pred začatím každého bloku chemoterapie a ak je to klinicky indikované. Počas konsolidačných blokov chemoterapie, sa má kontrola CBCs vykonať každé 2 dni až do zotavenia (pozri časti 4.2 a 4.8). Myelosupresia je spravidla reverzibilná a zvyčajne je zvládnuteľná dočasným prerušením liečby dazatinibom alebo znížením dávky.

Myelosupresia je obvykle reverzibilná a zvyčajne bola zvládnutá dočasným vysadením dazatinibu alebo redukciou dávky.

Krvácanie

U pacientov s chronickou fázou CML (n=548) malo 5 pacientov (1 %) užívajúcich dazatinib krvácanie

3. alebo 4. stupňa. V klinických štúdiách s pacientmi s pokročilou fázou CML alebo Ph+ALL, ktorí užívali odporúčanú dávku dazatinibu (n=304) sa u 1 % pacientov vyskytlo ťažké krvácanie do centrálneho nervového systému (CNS). Jeden prípad bol smrteľný a spájal sa s trombocytopéniou 4. stupňa podľa Všeobecných kritérií toxicity (Common Toxicity Criteria, CTC). Gastrointestinálne krvácanie 3. alebo 4. stupňa sa vyskytlo u 6 % pacientov s pokročilou fázou CML a obvykle si vyžadovalo prerušenie liečby a podanie transfúzií. Krvácanie iného druhu 3. alebo 4. stupňa sa vyskytlo u 2 % pacientov s pokročilou fázou CML. Väčšina nežiaducich reakcií spojených s krvácaním u týchto pacientov zvyčajne súvisela s trombocytopéniou 3. alebo 4. stupňa (pozri časť 4.8). Okrem toho hodnotenia krvných doštičiek in vitro a in vivo poukázali na to, že liečba dazatinibom reverzibilne ovplyvňuje aktiváciu krvných doštičiek.

Opatrnosť je potrebná, ak sa u pacientov vyžaduje užívanie liekov, ktoré potláčajú funkciu krvných doštičiek alebo antikoagulancií.

Retencia tekutín

Používanie dazatinibu sa spája s retenciou tekutín. V klinickej štúdii fázy III u pacientov s novo diagnostikovanou chronickou fázou CML, sa hlásila retencia tekutín 3. alebo 4. stupňa u 13 pacientov (5 %) v skupine liečenej dazatinibom a u 2 pacientov (1 %) v skupine liečenej imatinibom po minimálne 60 mesiacoch následného sledovania (pozri časť 4.8). Zo všetkých pacientov s chronickou fázou CML liečených dazatinibom sa u 32 pacientov (6 %), ktorí dostávali dazatinib v odporúčanej dávke (n=548) vyskytla závažná retencia tekutín. V klinických štúdiách s pacientmi s pokročilou fázou CML alebo Ph+ ALL, ktorí dostávali dazatinib v odporúčanej dávke (n=304) sa hlásila retencia tekutín 3. alebo 4. stupňa u 8 % pacientov, zahŕňajúca pleurálny výpotok 3. alebo 4. stupňa hlásený

u 7 % pacientov a perikardiálny výpotok 3. alebo 4. stupňa hlásený u 1 % pacientov. U týchto pacientov sa hlásil pľúcny edém 3. alebo 4. stupňa a pľúcna hypertenzia 3. alebo 4. stupňa u 1 % pacientov.

Pacienti, u ktorých vzniknú príznaky svedčiace o pleurálnom výpotku, ako je dyspnoe alebo suchý kašeľ, musia byť vyšetrení pomocou röntgenu hrudníka. Pleurálny výpotok 3. alebo 4. stupňa si môže

vyžadovať torakocentézu a oxygenoterapiu. Nežiaduce reakcie retencie tekutín boli zvyčajne zvládnuté pomocou podporných opatrení zahŕňajúcich podávanie diuretík a krátkodobé podávanie steroidov (pozri časti 4.2 a 4.8). U pacientov vo veku 65 rokov a starších je viac pravdepodobný výskyt pleurálneho výpotku, dyspnoe, kašľa, perikardiálneho výpotku a kongestívneho zlyhávania srdca než u mladších pacientov, a preto majú byť starostlivo sledovaní. U pacientov s prítomnosťou pleurálneho výpotku sa hlásili aj prípady chylotoraxu (pozri časť 4.8).

Pľúcna arteriálna hypertenzia (PAH)

PAH (prekapilárna pľúcna arteriálna hypertenzia potvrdená pravostrannou katetrizáciou srdca) sa hlásila v súvislosti s liečbou dazatinibom (pozri časť 4.8). V týchto prípadoch sa hlásila PAH po začatí liečby dazatinibom, a to po viac ako jednom roku liečby.

Pacienti majú byť vyšetrení kvôli prejavom a príznakom základného kardiopulmonálneho ochorenia pred začatím liečby dazatinibom. Na začiatku liečby sa má vykonať echokardiografia u každého pacienta s prítomnými príznakmi srdcového ochorenia a má sa zvážiť u pacientov s rizikovými faktormi srdcového alebo pľúcneho ochorenia. Pacienti, u ktorých sa po začatí liečby vyvinie dyspnoe a únava, majú byť vyšetrení na vylúčenie bežných etiológií zahŕňajúce pleurálny výpotok, pľúcny edém, anémiu alebo pľúcnu infiltráciu. V súlade s odporúčaniami manažmentu nehematologických nežiaducich reakcií (pozri časť 4.2) sa má dávka dazatinibu znížiť alebo sa má liečba prerušiť počas tohto vyšetrenia. Ak sa nenájde vysvetlenie alebo ak po znížení dávky alebo prerušení liečby nedôjde k žiadnemu zlepšeniu, má sa uvažovať o diagnóze PAH. Diagnostický prístup sa má riadiť štandardnými postupmi. Ak sa potvrdí PAH, liečba dazatinibom sa má trvale ukončiť. Monitorovanie sa má vykonávať podľa štandardných postupov. Zlepšenie hemodynamických a klinických parametrov sa pozorovalo u pacientov liečených dazatinibom s PAH po ukončení liečby dazatinibom.

Predĺženie QT intervalu

Údaje in vitro svedčia o tom, že dazatinib môže predĺžiť repolarizáciu srdcových komôr (QT interval) (pozri časť 5.3). Z 258 pacientov liečených dazatinibom a z 258 pacientov liečených imatinibom s minimálne 60-mesačným následným sledovaním v štúdii fázy III s novo diagnostikovanou chronickou fázou CML, 1 pacient (<1 %) v každej skupine mal predĺžený QTc ako nežiaducu reakciu. Medián zmien vo QTcF podľa východiskových hodnôt bol 3,0 ms u pacientov liečených dazatinibom v porovnaní s 8,2 ms u pacientov liečených imatinibom. Jeden pacient (< 1 %) v každej skupine mal QTcF > 500 ms. U 865 pacientov s leukémiou liečených dazatinibom v klinických štúdiách fázy II boli priemerné zmeny od východiskových hodnôt QTc intervalu s korekciou podľa metódy Fridericia (QTcF) 4 – 6 ms; horné 95 % intervaly spoľahlivosti pre všetky priemerné zmeny od východiskových hodnôt boli < 7 ms (pozri časť 4.8).

Z 2182 pacientov s rezistenciou alebo intoleranciou na predošlú liečbu imatinibom, ktorí užívali dazatinib v klinických štúdiách malo 15 (1 %) predĺženie QTc hlásené ako nežiaduci účinok.

Dvadsaťjeden z týchto pacientov (< 1 %) malo QTcF > 500 ms.

Dazatinib sa musí podávať opatrne pacientom, u ktorých došlo alebo u ktorých môže dôjsť k predĺženiu QTc. Toto zahŕňa pacientov s hypokaliémiou alebo hypomagneziémiou, pacientov s vrodeným syndrómom dlhého QT, pacientov užívajúcich antiarytmiká alebo iné lieky, ktoré vedú k predĺženiu QT a pacientov liečených vysokými kumulatívnymi dávkami antracyklínu. Hypokaliémia alebo hypomagneziémia sa majú pred podaním dazatinibu upraviť.

Nežiaduce reakcie na srdce

Dazatinib sa skúmal v randomizovanej klinickej štúdií s 519 pacientmi s novo diagnostikovanou CML v chronickej fáze, ktorá zahŕňala pacientov s predošlými srdcovým ochoreniami. Nežiaduce reakcie na srdce z kongestívneho srdcového zlyhávania/srdcovej dysfunkcie, perikardiálneho výpotku, arytmií, palpitácií, predĺženie QT intervalu a infarkt myokardu (vrátane úmrtia) sa hlásili u pacientov užívajúcich dazatinib. Nežiaduce srdcové udalosti boli častejšie u pacientov s rizikovými faktormi alebo so srdcovým ochorením v anamnéze. Pacienti s rizikovými faktormi (napr. hypertenzia, hyperlipidémia, diabetes) alebo srdcovým ochorením v anamnéze (napr. predošlá perkutánna koronárna intervencia, dokázané ochorenie koronárnych artérií) majú byť starostlivo sledovaní pre klinické prejavy alebo príznaky zhodné so srdcovou dysfunkciou, ako je bolesť na hrudníku, ťažkosti pri dýchaní a potenie.

Ak sa tieto klinické prejavy alebo príznaky vyvinú, lekárom sa odporúča prerušiť podávanie dazatinibu a zvážiť potrebu alternatívnej liečby špecifickej pre CML. Po vyhodnotení má byť pred obnovením liečby dazatinibom vykonané funkčné posúdenie. Dazatinib môže byť znovu nasadený v pôvodnej dávke pri miernych/stredne závažných nežiaducich reakciách (≤ 2. stupeň) a môže pokračovať na úrovni redukovanej dávky pri závažných nežiaducich reakciách (≥ 3. stupeň) (pozri časť 4.2). Pacienti pokračujúci v liečbe majú byť pravidelne monitorovaní.

Pacienti s nekontrolovaným alebo závažným kardiovaskulárnym ochorením neboli zaradení do klinických štúdií.

Trombotická mikroangiopatia (TMA)

Inhibítory BCR-ABL-tyrozínkinázy sa spájali so vznikom trombotickej mikroangiopatie (TMA), čo zahŕňa hlásenia jednotlivých prípadov hlásených pre dazatinib (pozri časť 4.8). Ak sa u pacienta, ktorý užíva dazatinib, spájajú laboratórne alebo klinické nálezy s výskytom TMA, liečba dazatinibom sa má prerušiť a má sa vykonať dôkladné vyhodnotenie TMA vrátane aktivity ADAMTS13 a stanovenia protilátok proti ADAMTS13. Ak sú zvýšené protilátky proti ADAMTS13 v kombinácii s nízkou aktivitou ADAMTS13, v liečbe dazatinibom sa nesmie pokračovať.

Reaktivácia hepatitídy B

Reaktivácia hepatitídy B u pacientov, ktorí sú chronickými prenášačmi tohto vírusu, sa vyskytla v prípade, že títo pacienti užívali inhibítory BCR-ABL-tyrozínkinázy. Niektoré prípady viedli k akútnemu zlyhaniu pečene alebo k fulminantnej hepatitíde, ktorých výsledkom bola transplantácia pečene alebo úmrtie.

Pacienti majú byť vyšetrení na HBV infekciu pred začatím liečby dazatinibom. Pred začatím liečby u pacientov s pozitívnym sérologickým testom na hepatitídu B (vrátane pacientov s aktívnym ochorením) a u pacientov s pozitívnym testom na HBV infekciu počas liečby je potrebné konzultovať s odborníkmi na ochorenia pečene a liečbu hepatitídy B. Prenášači vírusu HBV, ktorí potrebujú liečbu dazatinibom, majú byť pozorne sledovaní pre prejavy a príznaky aktívnej HBV infekcie počas celej liečby a niekoľko mesiacov po ukončení liečby (pozri časť 4.8).

Účinky na rast a vývoj u pediatrických pacientov

V pediatrických klinických skúšaniach s dazatinibom s pediatrickými pacientmi s Ph+ CML-CP rezistentnými/intolerantnými na imatinib a s predtým neliečenými pediatrickými pacientmi s Ph+ CML-CP po minimálne 2 rokoch liečby sa hlásili nežiaduce udalosti súvisiace s liečbou spojené s rastom kostí a vývojom u 6 (4,6 %) pacientov, jedna z nich bola závažnej intenzity (spomalenie rastu 3. stupňa). Týchto 6 hlásení zahŕňalo hlásenia oneskorenej fúzie epifýz, osteopéniu, spomalenie rastu a gynekomastiu (pozri časť 5.1). Tieto výsledky je ťažké interpretovať v kontexte chronických ochorení, ako je CML a je potrebné dlhodobé následné sledovanie.

V pediatrických skúšaniach s dazatinibom v kombinácii s chemoterapiou sa u novo diagnostikovaných pediatrických pacientov s Ph+ ALL po maximálne 2 rokoch liečby hlásili nežiaduce udalosti súvisiace s liečbou spájajúce sa s rastom kostí a vývojom u 1 (0,6 %) pacienta. Tento prípad bola osteopénia 1. stupňa.

V klinických skúšaniach sa u pediatrických pacientov liečených dazatinibom pozorovalo spomalenie rastu (pozri časť 4.8). Po maximálne 2 rokoch liečby sa pozoroval klesajúci trend v očakávanej výške v rovnakej miere ako pri použití samotnej chemoterapie, bez ovplyvnenia očakávanej telesnej hmotnosti a BMI a bez spojitosti s hormonálnymi abnormalitami alebo inými laboratórnymi parametrami. U pediatrických pacientov sa odporúča sledovanie rastu a vývoja kostí.

Dasatinib Sandoz obsahuje laktózu a sodík

Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej filmom obalenej tablete , t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

Liečivá, ktoré môžu zvýšiť plazmatické koncentrácie dazatinibu

Štúdie in vitro poukazujú na to, že dazatinib je substrátom CYP3A4. Súbežné užívanie dazatinibu a liekov alebo látok, ktoré silne inhibujú CYP3A4 (napr. ketokonazol, itrakonazol, erytromycín,

klaritromycín, ritonavir, telitromycín, grapefruitový džús) môže zvýšiť expozíciu dazatinibu. Preto sa u pacientov liečených dazatinibom neodporúča systémové podávanie silného inhibítora CYP3A4 (pozri časť 4.2).

V klinicky relevantných koncentráciách sa približne 96 % dazatinibu viaže na plazmatické proteíny na základe in vitro experimentov. Neboli vykonané štúdie hodnotiace interakcie dazatinibu s inými liekmi viažucimi sa na proteíny. Potenciál pre zámenu a jej klinická dôležitosť nie je známa.

Liečivá, ktoré môžu znížiť plazmatické koncentrácie dazatinibu

Keď sa dazatinib podával počas 8 dní večer so 600 mg rifampicínu, silným induktorom CYP3A4, hodnota AUC dazatinibu sa znížila o 82 %. Iné lieky, ktoré indukujú aktivitu CYP3A4 (napr. dexametazón, fenytoín, karbamazepín, fenobarbital alebo rastlinné lieky obsahujúce Hypericum perforatum, známy aj ako Ľubovník bodkovaný), môžu tiež zvýšiť metabolizmus a znížiť plazmatické koncentrácie dazatinibu. Z tohto dôvodu sa neodporúča súbežné užívanie silných induktorov CYP3A4 s dazatinibom. U pacientov, u ktorých je indikovaný rifampicín alebo iné induktory CYP3A4, sa majú použiť alternatívne lieky s menším potenciálom pre enzýmovú indukciu. Súbežné používanie dexametazónu, slabého induktora CYP3A4, s dazatinibom je dovolené; predpokladá sa, že AUC dazatinibu sa pri súbežnom používaní s dexametazónom zníži približne o 25 %, čo pravdepodobne nebude klinicky významné.

Antagonisty H2-histamínového receptora a inhibítory protónovej pumpy

Dlhodobá supresia sekrécie žalúdočnej kyseliny spôsobená H2-antagonistami alebo inhibítormi protónovej pumpy (napr. famotidínom a omeprazolom) pravdepodobne zníži expozíciu dazatinibu. V štúdii jednorazovej dávky u zdravých jedincov podanie famotidínu 10 hodín pred jednorazovou dávkou dazatinibu znížilo expozíciu dazatinibu o 61 %. V štúdii so14 zdravými dobrovoľníkmi pri

podaní jednorazovej 100 mg dávky dazatinibu 22 hodín počas štvrtého dňa, 40 mg dávka omeprazolu znížila v rovnovážnom stave hodnotu AUC dazatinibu o 43 % a hodnotu Cmax dazatinibu o 42 %.

U pacientov liečených dazatinibom sa má namiesto H2-antagonistov alebo inhibítorov protónovej pumpy zvážiť použitie antacíd (pozri časť 4.4).

Antacidá

Predklinické údaje potvrdzujú, že rozpustnosť dazatinibu závisí od pH. U zdravých jedincov súbežné užívanie antacíd obsahujúcich hydroxid hlinitý/hydroxid horečnatý s dazatinibom znížilo hodnotu AUC jednorazovej dávky dazatinibu o 55 % a Cmax o 58 %. Keď však boli antacidá podané 2 hodiny pred jednorazovou dávkou dazatinibu, nepozorovali sa žiadne významné zmeny v koncentrácii ani expozícii dazatinibu. Z tohto dôvodu sa antacidá môžu podať do 2 hodín pred alebo 2 hodiny po podaní dazatinibu (pozri časť 4.4).

Liečivá, ktorých plazmatické koncentrácie môže dazatinib ovplyvniť

Súbežné užívanie dazatinibu a substrátu CYP3A4 môže zvýšiť expozíciu substrátu CYP3A4. V štúdii so zdravými jedincami jednorazová 100 mg dávka dazatinibu zvýšila hodnotu AUC simvastatínu, známeho substrátu CYP3A4, o 20 % a hodnotu Cmax simvastatínu o 37 %. Nie je možné vylúčiť, že účinok je väčší po viacnásobných dávkach dazatinibu. Z tohto dôvodu sa substráty CYP3A4,

o ktorých je známe, že majú úzky terapeutický index (napr. astemizol, terfenadín, cisaprid, pimozid, chinidín, bepridil alebo námeľové alkaloidy [ergotamín, dihydroergotamín]), majú podávať opatrne u pacientov liečených dazatinibom (pozri časť 4.4).

In vitro údaje indikujú potenciálne riziko interakcie s CYP2C8 substrátmi ako sú glitazóny.

Pediatrická populácia

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

Ženy vo fertilnom veku/antikoncepcia u mužov a žien

Sexuálne aktívni muži aj ženy vo fertilnom veku majú počas liečby používať účinnú metódu antikoncepcie.

Gravidita

Na základe skúseností u ľudí sa predpokladá, že dazatinib spôsobuje vrodené malformácie vrátane defektov neurálnej trubice a má škodlivé farmakologické účinky na plod, ak sa podáva počas gravidity. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).

Dasatinib Sandoz sa nemá používať počas gravidity, ak si klinický stav ženy nevyžaduje liečbu dazatinibom. Ak sa Dasatinib Sandoz použije počas gravidity, pacientka musí byť informovaná o možnom riziku pre plod.

Dojčenie

Existujú nedostatočné/obmedzené informácie o vylučovaní dazatinibu do materského mlieka u ľudí alebo zvierat. Fyzikálno-chemické a dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje o dazatinibe poukazujú na vylučovanie do materského mlieka a nie je možné vylúčiť riziko pre dojčené dieťa.

Počas liečby Dasatinibom Sandoz sa musí dojčenie prerušiť.

Fertilita

V štúdiách na zvieratách nebola fertilita samcov a samíc potkanov ovplyvnená liečbou dazatinibom (pozri časť 5.3). Lekári a iní zdravotnícki pracovníci majú prekonzultovať s mužmi primeraného veku možné účinky dazatinibu na fertilitu a táto konzultácia môže zahŕňať zváženie konzervácie spermií.

Dazatinib má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacienti musia byť informovaní, že počas liečby dazatinibom môžu mať nežiaduce reakcie, ako je závrat alebo rozmazané videnie. Z tohto dôvodu sa im pri vedení vozidla alebo obsluhe strojov má odporučiť opatrnosť.

Prehľad bezpečnostného profilu

Údaje opísané nižšie vyjadrujú expozíciu dazatinibu ako liečby jedným liečivom pri všetkých dávkach testovaných v klinických štúdiách (N=2900) zahŕňajúcich 324 dospelých pacientov s novo diagnostikovanou chronickou fázou CML, 2388 dospelých pacientov rezistentných alebo intolerantných na imatinib s chronickou alebo s pokročilou fázou CML alebo Ph+ ALL a 188 pediatrických pacientov.

U 2712 dospelých pacientov buď s chronickou fázou CML, pokročilou fázou CML alebo Ph+ ALL bol medián trvania liečby 19,2 mesiaca (rozsah 0 až 93,2 mesiaca). V randomizovanom klinickom skúšaní s pacientmi s novo diagnostikovanou chronickou fázou CML bol medián trvania liečby približne 60 mesiacov. Medián trvania liečby u 1618 dospelých pacientov s chronickou fázou CML bol 29 mesiacov (rozsah 0 až 92,9 mesiaca). Medián trvania liečby u 1094 dospelých pacientov s pokročilou fázou CML alebo Ph+ ALL bol 6,2 mesiaca (rozsah 0 až 93,2 mesiaca). U 188 pacientov v pediatrických štúdiách bol medián trvania liečby 26,3 mesiaca (rozsah 0 až 99,6 mesiaca). V podskupine 130 pediatrických pacientov s chronickou fázou CML liečených dazatinibom bol medián trvania liečby 42,3 mesiaca (rozsah 0,1 až 99,6 mesiaca).

U väčšiny pacientov liečených dazatinibom sa vyskytli v určitom čase nežiaduce reakcie. V celkovej populácii 2712 dospelých pacientov liečených dazatinibom malo 520 (19 %) nežiaduce reakcie, ktoré mali za následok prerušenie liečby.

Celkový bezpečnostný profil dazatinibu v pediatrickej populácii s Ph+ CML-CP bol podobný tomu, ktorý je v dospelej populácii bez ohľadu na liekovú formu s výnimkou toho, že v pediatrickej populácii sa nehlásil perikardiány výpotok, pleurálny výpotok, pľúcny edém alebo pľúcna hypertenzia.

Zo 130 pediatrických jedincov s CML-CP liečených dazatinibom sa u 2 (1,5%) vyskytli nežiaduce reakcie, ktoré mali za následok ukončenie liečby.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nasledovné nežiaduce reakcie, s výnimkou laboratórnych anomálií, sa hlásili u pacientov liečených dazatinibom, ktorý sa v klinických štúdiách a po uvedení lieku na trh použil ako liečba jedným liečivom (Tabuľka 5). Tieto reakcie sú vymenované podľa tried orgánových systémov a podľa frekvencie. Frekvencie sú definované nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1000); neznáme (nie je možné stanoviť z dostupných údajov po uvedení lieku na trh).

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 5: Súhrn nežiaducich reakcií zostavených do tabuľky

a Zahŕňa zníženú chuť do jedla, predčasnú sýtosť, zvýšenú chuť do jedla.

b Zahŕňa krvácanie do centrálneho nervového systému, cerebrálny hematóm, cerebrálne krvácanie, extradurálny hematóm, intrakraniálne krvácanie, hemoragickú cievnu mozgovú príhodu, subarachnoidálne krvácanie, subdurálny hematóm a subdurálne krvácanie.

c Zahŕňa zvýšený mozgový natriuretický peptid, ventrikulárnu dysfunkciu, dysfunkciu ľavej komory, dysfunkciu pravej komory, srdcové zlyhávanie, akútne srdcové zlyhávanie, chronické srdcové zlyhávanie, kongestívne srdcové zlyhávanie, kardiomyopatiu, kongestívnu kardiomyopatiu, diastolickú dysfunkciu, zníženú ejekčnú frakciu a ventrikulárne zlyhanie, zlyhanie ľavej komory, zlyhanie pravej komory a ventrikulárnu hypokinézu.

d Okrem gastrointestinálneho krvácania a krvácania do CNS; tieto nežiaduce reakcie sú hlásené pod triedou orgánového systému poruchy gastrointestinálneho traktu alebo pod triedou orgánového systému poruchy nervového systému.

e Zahŕňa liekovú erupciu, erytém, multiformný erytém, erytrózu, exfoliatívnu vyrážku, generalizovaný erytém, genitálnu vyrážku, potničky, milie, miliariu, pustulárnu psoriázu, vyrážku, erytematóznu vyrážku, folikulárnu vyrážku, generalizovanú vyrážku, makulárnu vyrážku, makulo-papulárnu vyrážku, papulárnu vyrážku, pruritickú vyrážku, pustulárnu vyrážku, vezikulárnu vyrážku, kožnú exfoliáciu, kožné podráždenie, toxickú kožnú erupciu, vezikulóznu urtikáriu a vaskulitickú vyrážku.

f Po uvedení lieku na trh sa hlásili jednotlivé prípady Stevensovho-Johnsonovho syndrómu. Nebolo možné určiť, či tieto mukokutánne nežiaduce reakcie priamo súviseli s dazatinibom alebo so súbežne podávaným liekom.

g Muskuloskeletálna bolesť hlásená počas alebo po ukončení liečby.

h Frekvencie hlásené ako časté v pediatrických štúdiách.

i Gravitačný edém, lokalizovaný edém, periférny edém

j. Konjunktiválny edém, edém oka, opuch oka, edém očného viečka, edém tváre, edém pier, makulárny edém, edém úst, orbitálny edém, periorbitálny edém, opuch tváre

k Preťaženie tekutinou, retencia tekutín, opuch gastrointestinálneho traktu, generalizovaný edém, periférny opuch, edém,

edém z dôvodu ochorenia srdca, perinefrický výpotok, edém po chirurgickom výkone, viscerálny edém. ^l Opuch genitálií, edém v mieste incízie, genitálny edém, edém pohlavného údu, opuch pohlavného údu, skrotálny edém, opuch kože, opuch semenníkov, opuchy vagíny a pošvy

* Ďalšie podrobnosti, pozri časť "Opis vybraných nežiaducich reakcií"

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Myelosupresia

Liečba dazatinibom sa spája s anémiou, neutropéniou a trombocytopéniou. Ich výskyt je skorší a častejší u pacientov v pokročilej fáze CML alebo s Ph+ ALL ako u pacientov v chronickej fáze CML (pozri časť 4.4).

Krvácanie

U pacientov užívajúcich dazatinib sa hlásili nežiaduce reakcie krvácaní súvisiacich s liekom v rozsahu od petechie a epistaxy po gastrointestinálne krvácanie 3. alebo 4. stupňa a krvácanie do CNS (pozri časť 4.4).

Retencia tekutín

Rôzne nežiaduce reakcie, ako je pleurálny výpotok, ascites, pľúcny edém a perikardiálny výpotok s povrchovým edémom alebo bez neho, možno súhrnne opísať ako “retenciu tekutiny”. V štúdii s novo diagnostikovanou chronickou fázou CML po minimálne 60 mesiacoch následného sledovania zahŕňali nežiaduce reakcie retencie tekutiny súvisiacej s dazatinibom pleurálny výpotok (28 %), povrchový edém (14 %), pľúcnu hypertenziu (5 %) generalizovaný edém (4 %) a perikardiálny výpotok (4 %).

Kongestívne srdcové zlyhávanie/dysfunkcia srdca a pľúcny edém sa hlásili u < 2 % pacientov.

V priebehu času bol kumulatívny pomer pleurálneho výpotku súvisiaceho s dazatinibom (všetky stupne) 10 % po 12 mesiacoch, 14 % po 24 mesiacoch, 19 % po 36 mesiacoch, 24 % po 48 mesiacoch a 28 % po 60 mesiacoch. Celkovo 46 pacientov liečených dazatinibom malo rekurentný pleurálny výpotok. Sedemnásť pacientov malo 2 samostatné nežiaduce reakcie, 6 malo 3 nežiaduce reakcie, 18 malo 4 až 8 nežiaducich reakcií a 5 malo > 8 epizód pleurálneho výpotku.

Medián času do prvého pleurálneho výpotku súvisiaceho s dazatinibom 1. alebo 2. stupňa bol 114 týždňov (rozsah: 4 až 299 týždňov). Menej než 10 % pacientov s pleurálnym výpotkom malo závažné (3. alebo 4. stupeň) pleurálne výpotky súvisiace s dazatinibom. Medián času do prvého výskytu pleurálneho výpotku súvisiaceho s dazatinibom ≥ 3. stupňa bol 175 týždňov (rozsah: 114 až 274 týždňov). Medián trvania pleurálneho výpotku súvisiaceho s dazatinibom (všetky stupne) bol 283 dní (~40 týždňov).

Pleurálny výpotok bol zvyčajne vratný a bol zvládnutý prerušením liečby dazatinibom a použitím diuretík alebo iných vhodných podporných ošetrovacích opatrení (pozri časti 4.2 a 4.4). Medzi pacientmi liečenými dazatinibom s pleurálnym výpotkom súvisiacim s liekom (n=73) malo 45 (62 %) prerušenie liečby a 30 (41 %) malo zníženie dávky. Okrem toho 34 (47 %) dostalo diuretiká, 23

(32 %) dostalo kortikosteroidy a 20 (27 %) dostalo kortikosteroidy aj diuretiká. Deväť (12 %) pacientov podstúpilo terapeutickú torakocentézu.

Šesť percent pacientov liečených dazatinibom prerušilo liečbu z dôvodu pleurálneho výpotku súvisiaceho s liekom. Pleurálny výpotok nezhoršil schopnosť pacienta dosiahnuť odpoveď. Medzi pacientmi s pleurálnym výpotkom liečenými dazatinibom dosiahlo 96 % cCCyR, 82 % dosiahlo MMR a 50 % dosiahlo MR4.5 aj napriek prerušeniam liečby alebo úprave dávky.

Pozri časť 4.4 Ďalšie informácie o pacientoch s chronickou fázou CML a s pokročilou fázou CML alebo Ph+ ALL.

U pacientov s prítomnosťou pleurálneho výpotku sa hlásili prípady chylotoraxu. Určité prípady chylotoraxu sa vyriešili ukončením liečby dazatinibom, prerušením liečby alebo znížením dávky, no väčšina prípadov si vyžadovala aj ďalšiu liečbu.

Pľúcna arteriálna hypertenzia (PAH)

PAH (prekapilárna pľúcna arteriálna hypertenzia potvrdená pravostrannou katétrizáciou srdca) sa hlásila v súvislosti s expozíciou dazatinibom. V týchto prípadoch sa hlásila PAH po začatí liečby dazatinibom, a to po viac ako jednom roku liečby. Pacienti s PAH hlásili počas liečby dazatinibom časté užívanie súbežných liekov alebo mali komorbidity, okrem základného nádorového ochorenia. Zlepšenie hemodynamických a klinických parametrov sa pozorovalo u pacientov liečených dazatinibom s PAH po ukončení liečby dazatinibom.

Predĺženie QT intervalu

V štúdii fázy III s pacientmi s novo diagnostikovanou chronickou fázou CML, jeden pacient (< 1 %) z pacientov liečených dazatinibom mal QTcF > 500 ms po minimálne 12 mesiacoch následného sledovania (pozri časť 4.4). Po minimálne 60 mesiacoch následného sledovania sa u žiadnych ďalších pacientov nehlásilo, že mali QTcF > 500 ms.

V 5 klinických štúdiách fázy II s pacientmi s rezistenciou alebo intoleranciou na predchádzajúcu liečbu imatinibom, sa vykonalo opakované základné EKG a aj počas liečby vo vopred určených časových intervaloch a snímané centrálne pre 865 pacientov liečených dazatinibom70 mg dvakrát denne. Interval QT bol korigovaný podľa srdcovej frekvencie pomocou Fridericiovej metódy. Vo všetkých časových intervaloch po dávke na 8. deň boli priemerné zmeny oproti východiskovej hodnote intervalu QTcF 4 – 6 ms, s pridruženým horným 95 % intervalom spoľahlivosti < 7 ms. Z 2182 pacientov s rezistenciou alebo intoleranciou na predchádzajúcu liečbu imatinibom, ktorí v klinických štúdiách užívali dazatinib, 15 (1 %) pacientov hlásilo predĺženie QTc ako nežiaducu reakciu. Dvadsaťjeden pacientov (1 %) malo QTcF > 500 ms (pozri časť 4.4).

Nežiaduce reakcie na srdce

Pacienti s rizikovými faktormi alebo srdcovým ochorením v anamnéze, majú byť starostlivo sledovaní pre prejavy alebo príznaky zhodné so srdcovou dysfunkciou a majú byť posúdení a primerane liečení (pozri časť 4.4).

Reaktivácia hepatitídy B

V súvislosti s inhibítormi BCR-ABL-tyrozínkinázy bola hlásená reaktivácia hepatitídy B. Niektoré prípady viedli k akútnemu zlyhaniu pečene alebo k fulminantnej hepatitíde, ktorých výsledkom bola transplantácia pečene alebo úmrtie (pozri časť 4.4).

V klinickej štúdii dávkovej optimalizácie fázy III s pacientmi s chronickou fázou CML s rezistenciou alebo intoleranciou na predošlú liečbu imatinibom (medián trvania liečby 30 mesiacov) bol výskyt pleurálneho výpotku a kongestívneho srdcového zlyhávania/srdcovej dysfunkcie nižší u pacientov liečených dazatinibom dávkou 100 mg jedenkrát denne ako u pacientov liečených dazatinibom dávkou 70 mg dvakrát denne. Myelosupresia sa vyskytla tiež menej často v skupine liečenej dávkou 100 mg jedenkrát denne (pozri Abnormality laboratórnych testov nižšie). Medián trvania liečby v skupine so 100 mg jedenkrát denne bol 37 mesiacov (rozsah 1 - 91 mesiacov). Kumulatívny výskyt vybraných nežiaducich reakcií, ktoré sa hlásili pri odporúčanej začiatočnej dávke 100 mg jedenkrát denne sú uvedené v Tabuľke 6a.

Tabuľka 6a: Vybrané nežiaduce reakcie hlásené v 3. fáze štúdie optimalizácie dávky (Intolerancia alebo rezistencia na imatinib chronická fáza CML)^a

a Výsledky štúdie 3. fázy optimalizácie dávky hlásené v populácii pri odporúčanej začiatočnej dávke 100 mg jedenkrát denne (n=165)

V štúdii fázy III optimalizácie dávky s pacientmi s pokročilou fázou CML a Ph+ ALL bol medián trvania liečby 14 mesiacov pre akcelerovanú fázu CML, 3 mesiace pre myeloidnú blastovú CML, 4 mesiace pre lymfoidnú blastovú CML a 3 mesiace pre Ph+ ALL. Vybrané nežiaduce reakcie, ktoré sa hlásili pri odporúčanej začiatočnej dávke 140 mg jedenkrát denne sú uvedené v Tabuľke 6b. Schéma dávkovania 70 mg dvakrát denne sa tiež skúmala. Schéma dávkovania 140 mg jedenkrát denne preukázala porovnateľný profil účinnosti voči schéme dávkovania 70 mg dvakrát denne, no s priaznivejším profilom bezpečnosti.

Tabuľka 6b: Vybrané nežiaduce reakcie hlásené zo štúdie fázy III optimalizácie dávky: Pokročilá fáza CML a Ph+ ALL^a

a Výsledky štúdie 3. fázy optimalizácie dávky hlásené v populácii s odporúčanou začiatočnou dávkou 140 mg jedenkrát denne (n=304) pri 2-ročnej finálnej štúdii následného sledovania.

b Vrátane komorovej dysfunkcie, srdcového zlyhávania, kongestívneho srdcového zlyhávania, kardiomyopatie, kongestívnej kardiomyopatie, diastolickej dysfunkcie, zníženie ejekčnej frakcie a komorového zlyhávania.

Vykonali sa naviac dve štúdie s celkovo 161 pediatrickými pacientmi s Ph+ ALL, ktorým sa dazatinib podával v kombinácii s chemoterapiou. V pivotnej štúdii, 106 pediatrických pacientov dostalo dazatinib v kombinácii s chemoterapiou s neprerušovanou schémou podávania. V podpornej štúdii s 55 pediatrickými pacientmi, 35 dostávalo dazatinib v kombinácii s chemoterapiou s prerušovanou schémou podávania (dva týždne liečby po ktorých nasledoval jeden až dva týždne bez liečby) a 20 dostávalo dazatinib v kombinácii s chemoterapiou s neprerušovanou schémou podávania. U 126 pediatrických pacientov s Ph+ ALL liečených dazatinibom s neprerušovanou schémou podávania bol medián trvania liečby 23,6 mesiaca (rozsah 1,4 až 33 mesiacov).

Zo 126 pediatrických pacientov s Ph+ ALL s neprerušovanou schémou podávania sa u 2 (1,6 %) vyskytli nežiaduce reakcie vedúce k ukončeniu liečby. Nežiaduce reakcie hlásené v týchto dvoch pediatrických štúdiách s frekvenciou ≥10 % u pacientov s neprerušovanouschémou podávania sú uvedené v tabuľke 7. Poznámka, pleurálna efúzia sa hlásila u 7 (5,6 %) pacientov v tejto skupine, a preto nie je zahrnutá v tabuľke.

Tabuľka 7: Nežiaduce reakcie hlásené u ≥ 10% pediatrických pacientov s Ph+ ALL liečených dazatinibom s neprerušovanou schémou podávania v kombinácii s chemoterapiou (N=126)^a

a V pivotnej štúdii, s celkovo 106 pacientmi, 24 pacientov dostalo prášok na perorálnu suspenziu minimálne jedenkrát, 8 z nich dostalo výlučne liekovú formu prášok na perorálnu suspenziu.

Abnormality laboratórnych testov

Hematológia

V štúdii fázy III sa u pacientov s novo diagnostikovanou chronickou fázou CML užívajúcich dazatinib hlásili nasledovné laboratórne abnormality 3. a 4. stupňa po minimálne 12 mesiacoch následného sledovania: neutropénia (21 %), trombocytopénia (19 %) a anémia (10 %). Po minimálne 60 mesiacoch následného sledovania boli kumulatívne výsledky neutropénie, thrombocytopénie a anémie 29 %, 22 % a 13 %, v uvedenom poradí.

U pacientov s novo diagnostikovanou chronickou fázou CML liečených dazatinibom, u ktorých sa vyskytla myelosupresia 3. alebo 4. stupňa, zvyčajne došlo po krátkom prerušení a/alebo znížení dávky

a trvalom prerušení liečby k zotaveniu, ktoré sa vyskytlo u 1,6 % pacientov po minimálne 12 mesiacoch následného sledovania. Po minimálne 60 mesiacoch následného sledovania bol kumulatívny pomer trvalého ukončenia liečby z dôvodu myelosupresie 3. alebo 4. stupňa 2,3 %.

U pacientov s CML s rezistenciou alebo intoleranciou na predošlú liečbu imatinibom boli cytopénie (trombocytopénia, neutropénia a anémia) trvalý nález. Výskyt cytopénií bol však tiež závislý od stupňa ochorenia. Výskyt hematologických abnormalít 3. a 4. stupňa je uvedený v Tabuľke 8.

Tabuľka 8: CTC hematologických laboratórnych abnormalít 3./4. stupňa v klinických štúdiách s pacientmi s rezistenciou alebo intoleranciou na predošlú liečbu imatinibom^a

a Výsledky štúdie 3. fázy optimalizácie dávky hlásené po 2-ročnej štúdii následného sledovania.

b Vsledky štúdie CA180-034 pri odporúčanej začiatočnej dávke 100 mg jedenkrát denne.

c Výsledky štúdie CA180-035 pri odporúčanej začiatočnej dávke 140 mg jedenkrát denne.

CTC stupne: neutropénia (3. stupňa ≥ 0,5– < 1,0 x 10⁹/l, 4. stupňa < 0,5 x 10⁹/l); trombocytopénia (3. stupňa

≥ 25–< 50 x 10⁹/l, 4. stupňa < 25 x 10⁹/l); anémia (hemoglobín 3. stupňa ≥ 65– < 80 g/l, 4. stupňa < 65 g/l).

Kumulatívne cytopénie 3. alebo 4. stupňa u pacientov liečených dávkou 100 mg jedenkrát denne boli podobné v 2. a 5. roku, zahŕňajúce: neutropénie (35 % oproti 36 %), trombocytopénie (23 % oproti 24 %) a anémie (13 % oproti 13 %).

U pacientov, ktorí mali myelosupresiu 3. alebo 4. stupňa, zvyčajne došlo k zotaveniu po krátkom prerušení liečby a/alebo znížení dávky a trvalé ukončenie liečby bolo potrebné u 5 % pacientov. Väčšina pacientov pokračovala v liečbe bez ďalších dôkazov o myelosupresii.

Biochemické vyšetrenia

V štúdii s novo diagnostikovanou chronickou fázou CML sa hlásila hypofosfatémia 3. alebo 4. stupňa u 4 % pacientov liečených dazatinibom a vzostupy transamináz, kreatinínu a bilirubínu 3. alebo 4. stupňa sa hlásili u ≤ 1 % pacientov po minimálne 12 mesiacoch následného sledovania. Po minimálne 60 mesiacoch následného sledovania bol kumulatívny pomer hypofosfatémie 3. alebo 4. stupňa 7 %, vzostupu kreatinínu a bilirubínu 3. alebo 4. stupňa 1 % a vzostupu transamináz 3. alebo 4. stupňa zostal 1 %.

Nezistili sa žiadne prerušenia liečby dazatinibom v dôsledku týchto biochemických laboratórnych parametrov.

2-ročné následné sledovanie

Vzostupy transamináz alebo bilirubínu 3. alebo 4. stupňa sa hlásili u 1 % pacientov v chronickej fáze CML (rezistentných alebo intolerantných na imatinib), ale u pacientov v pokročilej fáze CML a u pacientov s Ph+ ALL sa vzostupy hlásili so zvýšenou 1 až 7 % frekvenciou. Zvyčajne sa zvládli znížením dávky alebo prerušením liečby. V štúdii dávkovej optimalizácie fázy III s chronickou fázou CML sa vyskytlo zvýšenie transamináz alebo bilirubínu 3. alebo 4. stupňa u ≤ 1 % pacientov s podobným nízkym výskytom vo všetkých štyroch skupinách. V štúdii dávkovej optimalizácie fázy III s pokročilou fázou CML a Ph+ALL sa vyskytlo zvýšenie transamináz alebo bilirubínu 3. alebo 4. stupňa u 1 % až 5 % pacientov v jednotlivých liečených skupinách.

Približne u 5 % pacientov liečených dazatinibom, ktorí mali normálne východiskové hladiny vápnika

3. alebo 4. stupňa, vznikla v určitom čase počas štúdie prechodná hypokalciémia. Obvykle nebola žiadna súvislosť medzi zníženými hladinami vápnika a klinickými symptómami. Pacienti, u ktorých vznikla hypokalciémia 3. alebo 4. stupňa sa často zotavili po perorálnej suplementácii vápnika.

Hypokalciémia 3. alebo 4. stupňa, hypokaliémia a hypofosfatémia sa vyskytli u pacientov vo všetkých fázach CML, ale so zvýšenou frekvenciou u pacientov s myeloidnou alebo lymfoidnou blastovou fázou CML a Ph+ ALL. Zvýšenie kreatinínu 3. alebo 4. stupňa sa vyskytlo u < 1 % pacientov s chronickou fázou CML a hlásil sa zvýšený výskyt od 1 do 4 % u pacientov s pokročilou fázou CML.

Pediatrická populácia

Bezpečnostný profil dazatinibu, ktorý sa podával ako liečba jedným liečivom u pediatrických pacientov s Ph+ CML-CP, bol porovnateľný s bezpečnostným profilom u dospelých. Bezpečnostný profil dazatinibu, ktorý sa podával v kombinácii s chemoterapiou pediatrickým pacientom s Ph+ ALL bol zhodný so známym bezpečnostným profilom dazatinibu u dospelých a s očakávanými účinkami chemoterapie, s výnimkou nižšieho výskytu pleurálnej efúzie u pediatrických pacientov v porovnaní s dospelými.

V pediatrických štúdiách s CML boli miery výskytu laboratórnych abnormalít zhodné so známym profilom laboratórnych parametrov u dospelých.

V pediatrických štúdiách s ALL boli miery výskytu laboratórnych abnormalít zhodné so známym profilom laboratórnych parametrov u dospelých, v rámci kontextu pacienta s akútnou leukémiou, ktorý dostáva základný režim chemoterapie.

Osobitné populácie

Zatiaľ čo bezpečnostný profil dazatinibu u starších ľudí bol podobný profilu v mladšej populácii, u pacientov vo veku 65 rokov a starších je pravdepodobnejší výskyt často hlásených nežiaducich reakcií, ako je únava, pleurálny výpotok, dyspnoe, kašeľ, krvácanie do dolnej časti gastrointestinálneho traktu a porucha vnímania chuti a pravdepodobnejší výskyt menej často hlásených nežiaducich reakcií, ako sú abdominálna distenzia, závrat, perikardiálny výpotok, kongestívne srdcové zlyhávanie a pokles telesnej hmotnosti a majú sa starostlivo sledovať (pozri časť 4.4).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Skúsenosti s predávkovaním dazatinibom v klinických štúdiách sú limitované z dôvodu ojedinelých prípadov. Najväčšie predávkovanie 280 mg denne počas jedného týždňa sa vyskytlo u dvoch pacientov a u oboch sa vyvinulo signifikantné zníženie počtu trombocytov. Pretože sa dazatinib spája s myelosupresiou 3. alebo 4. stupňa (pozri časť 4.4), pacienti, ktorí prijali vyššiu ako odporúčanú dávku, majú byť dôkladne sledovaní kvôli myelosupresii a má im byť poskytnutá podporná liečba.