ZTALMY 50 mg/ml Perorálna suspenzia
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - ZTALMY 110ml/5 500 mg
ZTALMY je indikovaný na prídavnú liečbu epileptických záchvatov súvisiacich s poruchou deficitu cyklín-dependentnej kinázy 5 (CDKL5) (CDD) u pacientov vo veku 2 až 17 rokov. Liečba liekom ZTALMY môže pokračovať u pacientov vo veku 18 rokov a starších.
Liečbu má začať a kontrolovať lekár, ktorý má skúsenosti s liečbou epilepsie. Dávkovanie
Deti a dospievajúci
ZTALMY sa má titrovať postupne, aby sa dosiahla individuálna klinická odpoveď a znášanlivosť. Pacientovi, ktorý zle znáša kroky dávkovania uvedené v tabuľkách nižšie, sa môže podávať nižšia dávka počas ďalších dodatočných dní pred prechodom na ďalšiu úroveň dávky. Ak ďalšia úroveň dávky stále nie je dobre znášaná, pacienti sa môžu vrátiť k predchádzajúcej nižšej dávke.
ZTALMY sa musí podávať 3-krát denne. Odporúča sa, aby sa celková denná dávka podávala v 3 rovnakých dávkach počas dňa. Ak to pacient zle znáša, dávka sa môže pri každom dávkovacom intervale upraviť tak, aby boli zvládané príznaky (napr. somnolencia) za predpokladu, že sa podá celková denná dávka.
Pacienti s hmotnosťou ≤ 28 kg
Odporúčaná maximálna denná dávka je 63 mg/kg/deň podávaná v troch samostatných dávkach (každých 8 hodín). Zvyčajne sa vyžaduje minimálna dávka 33 mg/kg/deň.
Odporúčaný harmonogram titrácie pre pacientov s hmotnosťou 28 kg alebo menej je uvedený nižšie:
| Týždeň | Dávka (podávaná trikrátdenne) | ml/kg na jednu dávku | Celková denná dávka |
| 1. týždeň | 6 mg/kg | 0,12 | 18 mg/kg |
| 2. týždeň | 11 mg/kg | 0,22 | 33 mg/kg |
| 3. týždeň | 16 mg/kg | 0,32 | 48 mg/kg |
| 4. týždeň a ďalej | 21 mg/kg | 0,42 | 63 mg/kg |
Pacienti s hmotnosťou > 28 kg
Odporúčaná maximálna denná dávka je 1 800 mg denne podávaná v troch samostatných dávkach (každých 8 hodín). Zvyčajne sa vyžaduje minimálna dávka 900 mg/deň.
Odporúčaný harmonogram titrácie pre pacientov s hmotnosťou viac ako 28 kg je uvedený nižšie:
| Týždeň | Dávka (podávaná trikrátdenne) | ml na jednu dávku | Celková denná dávka |
| 1. týždeň | 150 mg | 3 | 450 mg |
| 2. týždeň | 300 mg | 6 | 900 mg |
| 3. týždeň | 450 mg | 9 | 1 350 mg |
| 4. týždeň a ďalej | 600 mg | 12 | 1 800 mg |
Dospelí
Účinnosť a bezpečnosť začatia liečby liekom ZTALMY u pacientov starších ako 17 rokov neboli doteraz stanovené. U dospievajúcich, u ktorých sa preukázal jasný prínos liečby, liečba môže pokračovať do dospelosti. Začatie liečby u dospelých sa však neodporúča, keďže účinnosť a bezpečnosť v tejto populácii ešte neboli stanovené (pozri časti 5.1 a 5.2).
Vysadenie liečby
Ak sa liečba liekom ZTALMY musí vysadiť, dávka sa má postupne znižovať. U pacientov
s hmotnosťou 28 kg alebo nižšou má byť celková denná dávka znížená o 15 mg/kg každé štyri dni. U pacientov s hmotnosťou nad 28 kg má byť zníženie celkovej dennej dávky 450 mg každé štyri dni.
V prípade naliehavej situácie je možné okamžite zastaviť podávanie lieku ZTALMY bez znižovania titrácie, znižovanie titrácie sa však odporúča na minimalizovanie rizika zvýšenej frekvencie záchvatov a stavov status epilepticus.
Vynechané dávky
Vynechané dávky možno užiť do 4 hodín pred ďalšou plánovanou dávkou. Ak do ďalšej dávky lieku zostávajú menej ako 4 hodiny, odporúča sa dávku vynechať a pokračovať v ďalšej plánovanej dávke.
Osobitné populácie
Staršie osoby
K dispozícii nie sú žiadne informácie o použití lieku ZTALMY u pacientov s CDD vo veku 65 rokov a starších.
Porucha funkcie obličiek
ZTALMY sa môže podávať pacientom s miernou, stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie obličiek bez úpravy dávky. Pre pacientov s ochorením obličiek v konečnom štádiu nie sú k dispozícii žiadne skúsenosti. Nie je známe, či je ZTALMY dialyzovateľný (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie pečene
Úprava dávky sa nevyžaduje u pacientov s miernou (trieda A podľa Childa-Pugha) alebo stredne závažnou (trieda B podľa Childa-Pugha) poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.4).
U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (trieda C podľa Childa-Pugha) má byť počiatočná cieľová dávka tretinová oproti odporúčanej cieľovej dávke. Titrácia dávky sa má vykonať tak, ako je podrobne uvedené v nasledujúcej tabuľke (tabuľkách).
Dávka u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene s hmotnosťou do 28 kg sa uvádza ďalej:
| Týždeň | Dávka (podávaná trikrátdenne) | ml/kg na jednu dávku | Celková denná dávka |
| 1. týždeň | 2 mg/kg | 0,04 | 6 mg/kg |
| 2. týždeň | 3,7 mg/kg | 0,07 | 11 mg/kg |
| 3. týždeň | 5,3 mg/kg | 0,11 | 16 mg/kg |
| 4. týždeň a ďalej | 7 mg/kg | 0,14 | 21 mg/kg |
Dávka u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene s hmotnosťou viac ako 28 kg sa uvádza ďalej:
| Týždeň | Dávka (podávaná trikrátdenne) | ml na jednu dávku | Celková denná dávka |
| 1. týždeň | 50 mg | 1 | 150 mg |
| 2. týždeň | 100 mg | 2 | 300 mg |
| 3. týždeň | 150 mg | 3 | 450 mg |
| 4. týždeň a ďalej | 200 mg | 4 | 600 mg |
U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene sa môžu zvážiť vyššie alebo nižšie dávky na základe individuálnej klinickej odozvy a znášanlivosti.
Pediatrická populácia
Použitie lieku ZTALMY sa netýka dojčiat mladších ako 6 mesiacov. Bezpečnosť a účinnosť lieku ZTALMY u detí mladších ako 2 roky neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Spôsob podávania
Len na perorálne použitie. K dispozícii nie sú žiadne údaje o uskutočniteľnosti podávania cez enterálnu výživovú sondu.
ZTALMY sa musí užívať s jedlom alebo krátko po jedle a každá dávka sa má podávať s podobnými typmi jedla, ak je to možné (pozri časť 5.2). Pred podaním nemiešajte s jedlom alebo nápojmi.
ZTALMY sa má podávať len pomocou opätovne použiteľných perorálnych dávkovacích striekačiek poskytnutých v každom balení na presnejšie podávanie dávky.
Každá 12 ml opätovne použiteľná perorálna striekačka je odstupňovaná po 0,25 ml (každých 0,25 ml zodpovedá 12,5 mg ganaxolónu) a každá 3 ml opätovne použiteľná perorálna dávkovacia striekačka je odstupňovaná po 0,1 ml (každých 0,1 ml zodpovedá 5 mg ganaxolónu). Vypočítaná dávka sa zaokrúhli na najbližšie vyššie celé číslo. Ak je vypočítaná dávka 3 ml (150 mg) alebo nižšia, má sa použiť menšia 3 ml perorálna striekačka. Ak je vypočítaná dávka vyššia ako 3 ml (150 mg), má sa použiť väčšia 12 ml perorálna striekačka.
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Somnolencia a sedácia
ZTALMY spôsobuje somnolenciu a sedáciu (pozri časti 4.5 a 4.8).
Iné látky s tlmivým účinkom na centrálny nervový systém (CNS) vrátane súbežne užívaných liekov proti záchvatom, opioidov, antidepresív a alkoholu môžu somnolenciu a sedáciu zosilniť.
Samovražedné myšlienky a správanie
U pacientov liečených antiepileptikami (anti-epileptic drugs, AED) boli pri niektorých indikáciách hlásené samovražedné myšlienky a správanie. Metaanalýza randomizovaných, placebom kontrolovaných skúšaní s AED preukázala malé zvýšené riziko samovražedných myšlienok a správania. Mechanizmus tohto rizika nie je známy. Dostupné údaje nevylučujú možnosť zvýšeného rizika pri použití ganaxolónu.
Opatrovateľom pacienta treba odporučiť, aby počas liečby a v prípade potreby zmien v liečebnom režime sledovali prejavy samovražedných myšlienok a správania alebo sebapoškodzujúceho správania. Opatrovatelia majú byť poučení, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak sa objavia akékoľvek prejavy samovražedných myšlienok alebo správania alebo sebapoškodzovania.
Užívanie alkoholu
Na zvieracích modeloch sa preukázalo, že ganaxolón zosilňuje účinky alkoholu. Pacienti nemajú užívať alkohol počas liečby (pozri časť 4.5).
Induktory CYP3A4
Má sa predchádzať súbežnému užívaniu so silnými induktormi cytochrómu P450 (CYP) 3A4, napr. karbamazepínom, fenobarbitalom, fenytoínom, primidónom, rifampicínom a ľubovníkom bodkovaným, pretože môžu znížiť expozíciu ganaxolónu (pozri časť 4.5).
Porucha funkcie pečene
Zvýšenie expozície ganaxolónu sa pozorovalo u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (trieda C podľa Childa-Pugha) (pozri časť 5.2). U týchto pacientov sa odporúča úprava dávkovania (pozri časť 4.2).
Zneužívanie
Existuje možnosť zneužívania lieku ZTALMY (pozri časť 5.3).
Závislosť
Nebolo možné posúdiť fyzickú závislosť počas klinických skúšaní ganaxolónu; zo štúdií na zvieratách vyplýva, že náhle vysadenie užívania ganaxolónu môže spôsobiť abstinenčné príznaky (pozri časti 5.1 a 5.3). Preto sa odporúča, aby sa ganaxolón vysadzoval v súlade s odporúčaniami týkajúcimi sa dávkovania, pokiaľ si symptómy nevyžadujú okamžité vysadenie (pozri časť 4.2).
Pomocné látky so známym účinkom
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v každej dennej dávke, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.
Tento liek obsahuje 0,00068 mg kyseliny benzoovej v každom ml. Kyselina benzoová môže zhoršiť novorodeneckú žltačku (žltnutie kože a očí) (až do veku 4 týždňov) .
Tento liek obsahuje 0,00023 mg benzylalkoholu v každom ml. Benzylalkohol môže spôsobiť alergické reakcie. Sledujte respiračné symptómy u pacientov mladších ako 3 roky. Informujte pacientky, ktoré sú tehotné alebo dojčia, o možnom riziku vyplývajúcom z pomocnej látky benzylalkoholu, ktorý sa môže časom hromadiť a spôsobiť metabolickú acidózu. Používajte opatrne u pacientov s poruchou funkcie pečene alebo obličiek vzhľadom na možné riziko vyplývajúce z pomocnej látky benzylalkoholu, ktorý sa môže časom hromadiť a spôsobiť metabolickú acidózu.
Tento liek obsahuje 1,02 mg metyl-parahydroxybenzoátu a 0,2 mg propyl-parahydroxybenzoátu v každom ml. Metyl-parahydroxybenzoát a propyl-parahydroxybenzoát môžu vyvolať alergické reakcie (možno oneskorené).
Induktory CYP3A4
Súbežné podávanie so silným induktorom CYP3A4 zníži expozíciu ganaxolónu.
Súbežné užívanie rifampicínu znížilo AUC0-inf ganaxolónu približne o 57-68 %. Antiepileptiká indukujúce enzýmy (napr. karbamazepín, fenytoín, fenobarbital a primidón) a ľubovník bodkovaný môžu rovnako viesť k nižším plazmatickým expozíciám ganaxolónu. U pacientov so stabilnou dávkou ganaxolónu alebo u pacientov, ktorí začínajú alebo zvyšujú dávku súbežných antiepileptík indukujúcich enzýmy alebo ľubovníka bodkovaného, môže byť potrebné zvýšenie dávky, avšak bez prekročenia maximálnej dennej dávky (pozri časť 4.4).
Inhibítory CYP3A4
Súbežné podávanie ganaxolónu s itrakonazolom, silným inhibítorom CYP3A4, zvýšilo AUC ganaxolónu o 17 % u zdravých jedincov (Cmax bola nezmenená). Nepredpokladá sa, že zmeny
v expozíciách ganaxolónu, ak sa podáva súbežne so silnými, stredne silnými alebo slabými inhibítormi CYP3A4, sú klinicky významné.
Inhibítory UGT
Ganaxolón je substrát pre UGT1A3, UGT1A6, UGT1A9 a UGT2B15. Neuskutočnili sa žiadne formálne štúdie liekových interakcií s ganaxolónom v kombinácii s inhibítormi UGT, ako je napríklad valproát. Zníženie dávky ganaxolónu a/alebo inhibítora UGT môže byť potrebné, ak sa podávajú v kombinácii.
Perorálna antikoncepcia
Potenciálna interakcia ganaxolónu s perorálnou antikoncepciou sa neskúmala.
Interakcia s etanolom
Súbežné užívanie s látkami s tlmivým účinkom na CNS (vrátane alkoholu) môže zvýšiť riziko sedácie a somnolencie (pozri časť 4.4). Pacientom sa má zakázať požívanie alkoholu počas liečby.
Gravidita
K dispozícii sú obmedzené údaje o použití ganaxolónu u tehotných žien. Štúdie reprodukčnej toxicity na zvieratách sú nedostatočné (pozri časť 5.3).
ZTALMY sa neodporúča tehotným ženám a ženám vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú antikoncepciu.
Dojčenie
Ganaxolón a jeho metabolity sa vylučujú do ľudského mlieka. Na základe priemerného príjmu mlieka je vypočítaná maximálna relatívna dávka ganaxolónu pre dojčatá približne 1 % dávky pre matku.
Účinok ganaxolónu na dojčených novorodencov/dojčatá nie je známy, riziko pre dojčené dieťa nemožno vylúčiť.
Po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu sa musí prijať rozhodnutie, či sa má prerušiť dojčenie alebo liečba liekom ZTALMY.
Fertilita
K dispozícii nie sú žiadne údaje o účinku ganaxolónu na fertilitu u ľudí. Štúdie na zvieratách sú nedostatočné, pokiaľ ide o fertilitu (pozri časť 5.3).
ZTALMY má mierny až veľký vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje, pretože môže spôsobiť somnolenciu, sedáciu a nežiaduce reakcie súvisiace so sedáciou, ako je únava a ataxia, a iné udalosti súvisiace s centrálnym nervovým systémom, napríklad závraty (pozri časť 4.4). Pacientov treba poučiť o tom, že nemajú viesť vozidlá ani obsluhovať stroje (pozri časť 4.8).
Zhrnutie bezpečnostného profilu
Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie v klinických skúšaniach u pacientov s CDD zahŕňajú somnolenciu (29,4 %) a horúčku (23,5 %).
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Nežiaduce reakcie hlásené pri použití ganaxolónu v klinických skúšaniach u pacientov s CDD
s priemerným trvaním expozície 411,5 dňa (N = 102) sú uvedené v nasledujúcej tabuľke podľa triedy orgánových systémov a frekvencie.
Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až <1/10), menej časté (≥ 1/ 1 000 až <1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až <1/1 000) a neznáme (nemožno odhadnúť z dostupných údajov). V rámci každej skupiny s danou frekvenciou sú nežiaduce reakcie uvádzané v poradí klesajúcej závažnosti.
| Trieda orgánových systémov | Veľmi časté | Časté |
| Poruchy nervového systému | Somnolencia | Sedácia Hypersomnia Letargia Slintanie |
| Poruchy gastrointestinálnehotraktu | Hypersekrécia slín | |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | Pyrexia |
Opis vybraných nežiaducich reakcií
Somnolencia a sedácia
ZTALMY môže spôsobiť somnolenciu a sedáciu. V placebom kontrolovanej štúdii skúmajúcej CDD bol výskyt somnolencie u 31,4 % a sedácie u 3,9 % pacientov liečených liekom ZTALMY
v porovnaní s 15,7 %, resp. 3,9 % pacientov dostávajúcich placebo. Tieto nežiaduce reakcie sa objavia na začiatku liečby a sú závislé od dávky; príznaky sa môžu pri pokračujúcej liečbe zmierniť.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Pokiaľ ide o predávkovanie, existujú len obmedzené skúsenosti z klinického skúšania. Nežiaduce udalosti centrálneho nervového systému (napr. somnolencia, sedácia) boli vykázané ako závislé od dávky.
V prípade predávkovania je potrebné pacienta sledovať a poskytnúť vhodnú liečbu symptómov vrátane monitorovania životných funkcií.
Farmakologické vlastnosti - ZTALMY 110ml/5 500 mg
Farmakoterapeutická skupina: Antiepileptiká, iné antiepileptiká, ATC kód: N03AX27. Mechanizmus účinku
Ganaxolón je metylový analóg endogénneho neurosteroidu alopregnanolónu. Ganaxolón je neuroaktívny steroid, ktorý pozitívne a alostericky moduluje receptory kyseliny gama-aminomaslovej typu A (GABAA) v CNS interakciou v mieste rozoznávania, ktoré sa líši od iných modulátorov alosterických receptorov GABAA.
Presný mechanizmus, akým sa prejavujú terapeutické účinky ganaxolónu pri liečbe záchvatov súvisiacich s CDD nie je známy, ale predpokladá sa, že jeho antikonvulzívne účinky vyplývajú z tejto modulácie funkcie receptora GABAA poskytujúcej neustálu alebo tonickú moduláciu inhibičnej neurotransmisie sprostredkovanej GABA.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Účinnosť pri liečbe záchvatov súvisiacich s CDD u pacientov vo veku 2 rokov a starších bola stanovená v jednej, dvojito zaslepenej, randomizovanej, placebom kontrolovanej štúdii u pacientov vo veku 2 až 19 rokov (štúdia 1042-CDD-3001).
Pacienti zaradení do štúdie 1042-CDD-3001 mali molekulárne potvrdený patogénny alebo pravdepodobne patogénny variant CDKL5, ich záchvaty boli nedostatočne zvládané aspoň dvoma predchádzajúcimi súbežnými antiepileptikami a mali minimálne 16 záchvatov primárneho typu za 28 dní v každom 1-mesačnom období počas 2-mesačného obdobia pred skríningom.
Do štúdie bolo celkovo zaradených 101 pacientov (51 pacientov, ktorí dostávali placebo
a 50 pacientov, ktorí dostávali skúmaný liek). Pacienti boli väčšinou ženy (79,2 %; v súlade s demografiou CDD) a vo veku 2 až 19 rokov (priemerná [štandardná odchýlka (SD)]: 7,26 [4,55]), pričom väčšina z nich boli pediatrickí pacienti (deti 2 až 11 rokov [82,2 %], dospievajúci [16,8 %]), AED sa súbežne podávali 96 % pacientov. Priemerný (SD) počet súbežných AED použitých subjektmi bol 2,2 (1,14) v skupine s placebom a 2,6 (1,40) v skupine s ganaxolónom. Najčastejšími (≥ 10 pacientov) súbežnými AED boli valproát, levetiracetam, klobazam a vigabatrín.
Primárnym cieľovým parametrom účinnosti bola percentuálna zmena oproti východiskovej hodnote pri 28-dňovej frekvencii závažných motorických záchvatov počas 17-týždňovej dvojito zaslepenej fázy liečby. K hlavným motorickým záchvatom patria bilaterálne tonické, bilaterálne klonické, atonické, generalizované tonicko-klonické a fokálne až bilaterálne tonicko-klonické záchvaty. Na začiatku bol priemerný (SD) počet závažných motorických záchvatov počas 28 dní 104,8 (173,53) v prípade placeba a 117,2 (138,62) v prípade ganaxolónu.
Na konci 13-týždňovej udržiavacej fázy sa zistil štatisticky významný rozdiel v priemernej percentuálnej zmene oproti východiskovej hodnote, pokiaľ ide o frekvenciu závažných motorických záchvatov u pacientov liečených ganaxolónom v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali placebo (pozri tabuľku 1).
Tabuľka 1 Štúdia 1042-CDD-3001 Zmena frekvencie závažných motorických záchvatov počas 28 dní v 13-týždňovej udržiavacej fáze
| Placebo | Ganaxolón | |
| 28-dňová frekvencia záchvatov pre primárne druhy záchvatov,N | 51 | 49 |
| 13-týždňová udržiavacia fáza, priemerná percentuálna zmena (95 % IS) | -6,49(-26,77, 38,46) | -29,39(-65,78, 1,30) |
| Wilcoxonov test – p-hodnota | 0,0097 | |
| Miera odpovede, N | 50 | 49 |
| n (%) | 6 (12.0) | 15 (30.6) |
| Rozdiel (95 % IS) | 18,6 (2,0, 34,9) | |
| p-hodnotaa | 0,0283 |
IS = 95 % interval spoľahlivosti.
a Odpoveď je definovaná ako zníženie frekvencie primárnych záchvatov za 28 dní oproti východiskovej hodnote aspoň o 50 %. P-hodnota vychádza z Fisherovho exaktného testu.
Z kumulatívnej krivky odpovede vyplýva, že ganaxolón spôsobil väčšie zníženie frekvencie záchvatov pri všetkých mierach odpovede ako placebo (pozri obrázok 1).
Obrázok 1 Štúdia 1042-CDD-3001 Kumulatívne krivky odpovede pri 28-dňovej frekvencii záchvatov pre primárne typy záchvatov – 13-týždňová udržiavacia fáza, populácia so zámerom liečiť (ITT)
Ganaxolone (N = 49) Placebo (N = 49)
| % pacientov |
| % zníženej frekvencie primárnych záchvatov |
Otvorené údaje
Pacienti s CDD, ktorí sa zúčastnili na dvojito zaslepenej fáze 1042-CDD-3001, mohli pokračovať v štúdii a zúčastniť sa na otvorenej predĺženej fáze. Primárnym cieľom otvorenej predĺženej fázy bola dlhodobá bezpečnosť a znášanlivosť ganaxolónu. Na vstup do otvorenej predĺženej fázy pacienti podstúpili zaslepenú krížovú titráciu na maximálnu dennú dávku 63 mg/kg/deň u pacientov <28 kg alebo 1 800 mg/deň u pacientov, ktorí mali aspoň 28 kg. Údaje sú vykazované pre 88 pacientov, ktorí sa zúčastnili na otvorenej rozšírenej fáze a dostávali ganaxolón najviac 4,25 roka. Celkovo 63,6 % pacientov prerušilo účasť na štúdii počas otvorenej rozšírenej fázy, najmä v dôsledku odstúpenia subjektu/rodiča od štúdie (17,0 %), nedostatočnej účinnosti (18,2 %) a nežiaducich udalostí (11,4 %).
Dospelá populácia
Populácia s CDD v štúdii 1042-CDD-3001 pozostávala prevažne z pediatrických pacientov. Dvaja pacienti boli v čase zaradenia do štúdie vo veku 19 rokov (jeden randomizovaný na liečbu placebom, jeden na liečbu ganaxolónom). Počas otvorenej predĺženej fázy štúdie dosiahlo sedem pacientov
18 rokov. U týchto pacientov (n = 9) bola priemerná percentuálna zmena frekvencie závažných motorických záchvatov oproti východiskovej hodnote do ich posledných 3 mesiacov v otvorenej fáze -32,1 % (rozsah -86,2 % až 72,7 %).
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s liekom ZTALMY v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie s poruchou deficitu CDKL5 (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
Absorpcia
Ganaxolón sa rýchlo absorbuje a čas do dosiahnutia maximálnej pozorovanej koncentrácie v plazme (tmax) je 2,0 až 3,0 hodiny v rovnovážnom stave (Css). Css sa dosiahne do 2 až 3 dní. Ganaxalón najprv prechádza metabolizmom prvého prechodu, absolútna biologická dostupnosť ganaxolónovej suspenzie je približne 13 %.
Pediatrickí pacienti vo veku 2 až < 6 rokov (medián telesnej hmotnosti 14,8 kg) mali hodnoty Cmax 247 ng/ml a AUC0–24 3903 ng*h/ml, pacienti vo veku 6 až < 12 rokov (medián telesnej hmotnosti 22,6 kg) mali hodnoty Cmax 269 ng/ml a AUC0–24 3998 ng*h/ml a pacienti vo veku 12 až < 18 rokov (medián telesnej hmotnosti 36,1 kg) mali hodnoty Cmax 293 ng/ml a AUC0–24 4106 ng*h/ml, keď dostávali dávku 21 mg/kg s maximom 600 mg trikrát denne. Hodnoty Cmax a AUC0-24 u dospelých pacientov boli 292 ng/ml, resp. 4 100 ng*h/ml.
Súbežné podávanie ganaxolónu s jedlom s vysokým obsahom tuku zvýšilo Cmax o 2-násobok a AUC o 3-násobok v porovnaní s hladinami nalačno. Účinok rôznych druhov potravín nie je známy.
Distribúcia
Ganaxolón sa v rozsiahlej miere distribuuje v celom tele a jeho distribučný objem je približne 580 l. Ganaxolón sa v sére približne z 99 % viaže na proteíny.
Biotransformácia
Ganaxolón sa v rozsiahlej miere u ľudí metabolizuje a zistilo sa viac ako 50 metabolitov vo fáze 1 a 2. Vzorec metabolitu ganaxolónu v rovnovážnom stave nebol charakterizovaný a je kvalitatívne podobný vzorcu po jednej dávke, ale so zvýšeným podielom vo forme sulfátovaných metabolitov. Sulfátované metabolity majú dlhý polčas eliminácie. Ganaxolón sa metabolizuje pomocou CYP3A4 a CYP3A5; CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A3, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 a UGTB15.
Eliminácia
Polčas (t½) pre ganaxolón v rovnovážnom stave bol 7,8 až 10,1 hodiny. Po podaní jednej perorálnej dávky 300 mg [14C]-ganaxolónu zdravým mužom sa 55 % celkovej rádioaktivity vylúčilo v stolici (2 % ako nezmenený ganaxolón) a 18 % celkovej dávky rádioaktivity sa vylúčilo v moči. Metabolity ganaxolónu môžu mať dlhší t½ ako ganaxolón, a to až do 230 hodín.
Ganaxolón sa vylučuje do materského mlieka, koncentrácie boli približne 4-násobne vyššie ako v plazme (pozri časť 4.6).
Proporcionalita dávky a akumulácia
Farmakokinetika ganaxolónu je vo všeobecnosti lineárna v rozmedzí od 200 mg do 600 mg (alebo ich pediatrického ekvivalentu). Keď sa podáva trikrát denne, pomery akumulácie Cmax a AUCtau sú
1,5-násobné, respektíve 1,7-násobné. Osobitné populácie
Vplyv veku, pohlavia, rasy
Farmakokinetickými analýzami populácie sa preukázalo, že pri vystavení ganaxolónu neboli pozorované žiadne klinicky významné vplyvy veku, pohlavia alebo rasy. CL, V a maximálna absorbovaná dávka majú alometrický vzťah s hmotnosťou. V prípade detí s telesnou hmotnosťou nižšou ako 28 kg sa nepozorovali žiadne klinicky významné účinky vzhľadom na dávkovanie na základe hmotnosti. Farmakokinetické simulácie populácie naznačujú, že expozícia ganaxolónu u
dospelých nepriamo korelovala s telesnou hmotnosťou. Klinický význam v súčasnosti nie je známy, pretože účinnosť a bezpečnosť sa preukázali len u pediatrických pacientov s CDD s nízkou telesnou hmotnosťou.
Pediatrická populácia
Pozorované farmakokinetické expozície u pacientov v štúdii 1042-CDD-3001 boli porovnateľné vo vekových skupinách 2 až menej ako 6 rokov (priemerná hmotnosť 14,8 kg, n = 45), 6 až menej
ako rokov (priemerná hmotnosť 22,6 kg, n = 28) a 12 až menej ako 18 rokov (priemerná hmotnosť 36,1 kg, n = 16) a viac ako 18 rokov (priemerná hmotnosť 35,1 kg, n = 2). U detí mladších ako 2 roky nie sú k dispozícii žiadne farmakokinetické údaje.
Porucha funkcie obličiek
Farmakokinetika ganaxolónu sa významne nezmenila u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek. Po perorálnom podaní jednej 300 mg dávky pacientom so závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu od 15 do 30 ml/min) klesla AUC0-inf ganaxolónu o 8 % a Cmax o 11 % v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou obličiek (klírens kreatinínu ≥ 90 ml/min pri výpočte podľa Cockcroft-Gaultovho vzorca). Pacienti s ochorením obličiek v konečnom štádiu sa neskúmali.
Porucha funkcie pečene
Vplyv poruchy funkcie pečene na farmakokinetiku ganaxolónu sa skúmal po podaní jednej perorálnej dávky 300 mg. U pacientov s miernou poruchou funkcie pečene (trieda A podľa Childa-Pugha) a stredne závažnou poruchou funkcie pečene (trieda B podľa Childa-Pugha) sa po podaní nepozorovali klinicky významné účinky na expozíciu ganaxolónu. U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (trieda C podľa Childa-Pugha) došlo k približne 5,8-násobnému zvýšeniu AUC0-inf v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou pečene (pozri časť 4.2).
Štúdie liekových interakcií
Posúdenie liekových interakcií in vitro
V štúdiách in vitro s ganaxolónom sa preukázalo, že sa neočakávajú žiadne iné farmakokinetické interakcie. Ganaxolón nie je inhibítor ani induktor CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, alebo CYP3A4. Ganaxolón in vitro neinhiboval UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 a UGT2B7. Ganaxolón neinhibuje BCRP, P-gp, MATE1, MATE2-K, OAT1, OAT3, OCT1,
OCT2, OATP1B1, OATP1B3 ani BSEP. Ganaxolón nie je substrátom pre BCRP, P-gp, OCT1, OCT2, OATP1B1 alebo OATP1B3.
Farmaceutické informácie - ZTALMY 110ml/5 500 mg
hypromelóza (E464) polyvinylalkohol (E1203) laurylsíran sodný (E487)
metyl-parahydroxybenzoát (E218) propyl-parahydroxybenzoát (E216) kyselina citrónová, bezvodá (E330) dihydrát citrónanu sodného (E331)
umelá čerešňová príchuť (obsahuje propylénglykol [E1520] a benzylalkohol [E1519]) sukralóza (E955)
emulzia simetikónu (simetikón, polysorbát 65, metylcelulóza, polyetylén-glykolmonostearát, glycerol-monostearát, xantánová guma, kyselina benzoová [E210], kyselina sorbová a čistená voda)
čistená voda
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie.
Fľaška z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) s polypropylénovým (PP) detským bezpečnostným uzáverom s indukčnou fóliou zabalená do škatule spolu s kalibrovanými perorálnymi dávkovacími striekačkami na opakované použitie (piest z HDPE a polypropylénový valec) a nadstavcom (nadstavcami) na fľašku (polyetylén s nízkou hustotou).
Každá škatuľa obsahuje jednu z možností:
-
jedna 110 ml fľaška s dvomi 3 ml perorálnymi dávkovacími striekačkami, dve 12 ml perorálne dávkovacie striekačky a jeden nadstavec na fľašku, alebo
-
päť 110 ml fľašiek s piatimi 12 ml perorálnymi dávkovacími striekačkami a päť nadstavcov na fľašku.
Každá 12 ml striekačka je odstupňovaná po 0,25 ml a každá 3 ml striekačka je odstupňovaná po
0,1 ml.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.