Replagal 1 mg/ml Infúzny koncentrát
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Špecializácia predpisujúceho lekára
Indikačné obmedzenie úhrady
Hradená liečba sa môže indikovať v Centre dedičných metabolických porúch Detskej fakultnej nemocnice s poliklinikou v Bratislave.
Hradená liečba podlieha predchádzajúcemu súhlasu zdravotnej poisťovne.
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Replagal 3,5 ml
Replagal je indikovaný pri dlhodobej substitučnej enzýmovej terapii u pacientov s potvrdenou diagnózou Fabryho choroby (deficit α-galaktozidázy A).
Liečba Replagalom musí prebiehať pod dohľadom lekára, ktorý má skúsenosti s liečením pacientov s Fabryho chorobou alebo s inými dedičnými metabolickými chorobami.
Dávkovanie
Replagal sa podáva v dávke 0,2 mg/kg telesnej hmotnosti raz za dva týždne intravenóznou infúziou počas 40 minút.
Osobitné skupiny pacientov Starší pacienti
S pacientmi staršími ako 65 rokov sa nevykonali príslušné štúdie, takže zatiaľ nebola stanovená
bezpečnosť ani účinnosť tohto lieku pre túto kategóriu. V súčasnosti nie je možné pre týchto pacientov odporučiť žiadnu dávkovaciu schému.
Pacienti s poškodením funkcie pečene
Nevykonali sa žiadne štúdie s pacientmi s poškodením funkcie pečene.
Pacienti s poškodením funkcie obličiek
U pacientov s poškodením funkcie obličiek nie je potrebná žiadna úprava dávok.
Odpoveď obličiek na terapiu náhrady enzýmov môže limitovať rozsiahle poškodenie obličiek (eGFR
< 60 ml/min). K dispozícii sú iba obmedzené údaje o pacientoch na dialýze alebo po transplantácii obličky, žiadna úprava dávky sa neodporúča.
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť Replagalu u detí vo veku 0 až 6 rokov neboli doteraz stanovené. V súčasnosti dostupné údaje sú opísané v časti 5.1, ale neumožňujú uviesť odporúčania na dávkovanie.
V klinických štúdiách u detí (7-18 rokov), ktoré dostávali Replagal 0,2 mg/kg každý druhý týždeň, sa nevyskytli žiadne neočakávané bezpečnostné problémy (pozri časť 5.1).
Spôsob podávania
Pokyny na riedenie lieku pred podaním, pozri časť 6.6.
Infúzny roztok sa podáva v priebehu 40 minút pomocou intravenóznej súpravy s integrovaným filtrom.
Nepodávajte súbežne s Replagalom aj iné lieky pomocou tej istej intravenóznej súpravy.
U pacientov, ktorí dobre znášajú infúzie, možno zvážiť domácu infúziu Replagalu a podávanie pacientom v prítomnosti zodpovednej dospelej osoby či podávanie opatrovateľom pacienta (samopodávanie). Rozhodnutie presunu pacienta na domáce infúzie a/alebo samopodávanie sa má vykonať po vyšetrení ošetrujúcim lekárom a na základe jeho odporúčania.
Ošetrujúci lekár a/alebo zdravotná sestra má pacientovi a/alebo ošetrovateľovi pred začiatkom samopodávania poskytnúť vhodné školenie. Dávka a rýchlosť infúzie majú zostať počas podávania doma nezmenené. Nesmú sa meniť bez dohľadu zdravotníckeho pracovníka. Samopodávanie má byť dôkladne kontrolované ošetrujúcim lekárom.
Všetci pacienti, u ktorých sa počas domácej infúzie/samopodávania vyskytnú nežiaduce účinky, musia hneď zastaviť podávanie infúzie a vyhľadať zdravotníckeho pracovníka. Môže byť potrebné, aby nasledujúce infúzie prebehli v zdravotníckom zariadení.
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Sledovateľnosť
Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo šarže podaného lieku.
Idiosynkratické reakcie súvisiace s infúziou
13,7 % dospelých pacientov liečených Replagalom v klinických skúškach zaznamenalo idiosynkratické reakcie súvisiace s infúziou. Štyria zo 17 (23,5 %) pediatrických pacientov vo veku
≥ 7 rokov zaradených do klinického skúšania pocítilo najmenej jednu infúznu reakciu počas 4,5-ročného obdobia liečby (priemerná dĺžka trvania asi 4 roky). Traja z 8 (37,5 %) pediatrických pacientov vo veku < 7 rokov pocítilo najmenej jednu reakciu súvisiacu s infúziou počas obdobia pozorovania v priemere rovné 4,2 rokom. Celkovo bol percentuálny výskyt reakcií spojených
s infúziou významne nižší u žien ako u mužov. Najčastejšie symptómy boli mrazenie, bolesti hlavy, nauzea, pyrexia, návaly tepla a únava. Prípady závažných reakcií na infúziu boli hlásené menej často, medzi hlásené symptómy patria pyrexia, mrazenie, tachykardia, urtikária, nauzea/vracanie, angioneurotický edém s nepriedušnosťou hrdla, stridor a opuchnutie jazyka. Medzi ďalšie možné
príznaky súvisiace s infúziou patria závraty a hyperhidróza. Kontrola srdcových príhod preukázala, že infúzne reakcie môžu byť spojené s hemodynamickým stresom spúšťajúcim srdcové udalosti u pacientov, ktorí už mali srdcové prejavy Fabryho choroby.
Reakcie po nástupe infúzie sa spravidla objavovali v priebehu prvých 2 – 4 mesiacov od začiatku liečby Replagalom, hoci bol zaznamenaný aj neskorší nástup (po 1 roku). Tieto účinky sa postupom času zmenšovali. Pri výskyte miernych alebo stredne ťažkých reakcií na infúziu sa musí okamžite vyhľadať pomoc lekára a musia sa začať vhodné opatrenia. Infúziu možno dočasne prerušiť (na 5 až 10 minút), kým symptómy neustúpia, a potom možno v infúzii znova pokračovať. Mierne a prechodné účinky si nevyžadujú lekárske ošetrenie ani prerušenie infúzie. Navyše perorálna alebo intravenózna premedikácia antihistaminikami a/alebo kortikosteroidmi 1 až 24 hodín pred infúziou môže mať preventívny účinok na následné reakcie v prípadoch, keď bola potrebná symptomatická liečba.
Reakcie precitlivenosti
Boli hlásené reakcie precitlivenosti. Pri výskyte ťažkých reakcií precitlivenosti alebo anafylaktických reakcií sa musí okamžite prerušiť podávanie Replagalu a nasadiť vhodná liečba. Treba dodržiavať aktuálne lekárske normy platné pri liečbe urgentných stavov.
Protilátky na proteín
Proti tomuto proteínu, podobne ako u všetkých proteínových farmaceutických liekov, sa môžu u pacientov vyvinúť protilátky. Približne u 24 % pacientov mužského pohlavia liečených Replagalom boli proti tomuto proteínu zistené nízke titre protilátok IgG. Na základe obmedzených údajov bolo zistené, že toto percento je nižšie (7 %) u pediatrických pacientov mužského pohlavia. Ukazuje sa, že tieto protilátky IgG sa začínajú objavovať približne po 3 – 12 mesiacoch liečby. Po 12 až
54 mesiacoch liečenia bolo 17 % pacientov liečených Replagalom stále pozitívnych na protilátky, pričom 7 % vykazuje znaky vývoja imunologickej tolerancie, o čom svedčí postupné znižovanie protilátok IgG. Zvyšných 76 % bolo negatívnych na protilátky po celý čas. Spomedzi pediatrických pacientov vo veku > 7 rokov mal 1/16 pacientov mužského pohlavia pozitívne testy na protilátky IgG proti agalzidáze alfa v priebehu štúdie. U tohto pacienta nebolo stanovené zvýšenie výskytu nežiaducich účinkov. Spomedzi pediatrických pacientov vo veku < 7 rokov malo 0/7 pacientov mužského pohlavia pozitívne testy na protilátky IgG proti agalzidáze alfa. V klinických skúšaniach bola u veľmi obmedzeného počtu pacientov hlásená pozitivita na protilátky typu IgE, ktorá nebola spojená s anafylaxiou.
Pacienti s poškodením funkcie obličiek
Existencia rozsiahleho renálneho poškodenia môže limitovať renálnu reakciu na substitučnú enzýmovú terapiu. Možnou príčinou sú zásadné nevratné patologické zmeny. V takýchto prípadoch strata renálnej funkcie zostáva v očakávanom rozsahu prirodzeného postupu ochorenia.
Sodík
Tento liek obsahuje 14,2 mg sodíka na jednu injekčnú liekovku, čo zodpovedá 0,7 % WHO odporúčaného maximálneho denného príjmu 2 g sodíka pre dospelú osobu.
Polysorbát 20
Tento liek obsahuje 0,836 mg polysorbátu 20 v každej injekčnej liekovke, čo zodpovedá 0,22 mg/ml. Polysorbáty môžu vyvolať alergické reakcie.
Replagal sa nesmie podávať s chlorochínom, amiodarónom, benochínom ani gentamicínom, pretože tieto látky majú potenciálny inhibičný účinok na vnútrobunkovú aktivitu α-galaktozidázy.
Pretože samotná α-galaktozidáza A je enzým, nie je pravdepodobné, že by sa podieľala na liekových interakciách prostredníctvom cytochrómu P450. V klinických štúdiách sa väčšine pacientov podávali súčasne lieky na neuropatické bolesti (ako je karbamazepín, fenytoín a gabapentín), pričom sa nezaznamenali žiadne známky interakcií.
Gravidita
K dispozícii je veľmi obmedzené množstvo údajov o gravidných ženách vystavených účinku Replagalu. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame účinky na graviditu alebo embryonálny/fetálny vývoj po expozícii počas organogenézy (pozri časť 5.3). Pri predpisovaní lieku gravidným ženám treba postupovať opatrne.
Laktácia
Nie je známe, či sa Replagal vylučuje do materského mlieka. Pri predpisovaní lieku dojčiacim ženám je potrebná opatrnosť.
Fertilita
V reprodukčných štúdiách na samcoch potkanov neboli pozorované žiadne účinky na plodnosť samčích jedincov.
Replagal nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Súhrn bezpečnostného profilu
Najčastejšie pozorované nežiaduce reakcie súviseli s reakciami na infúziu, ktoré sa vyskytli v klinických skúškach približne u 13,7 % dospelých pacientov liečených Replagalom. Väčšina nežiaducich účinkov bola mierna až stredne ťažká.
Tabuľkový prehľad nežiaducich reakcií
V tabuľke 1 sa uvádza prehľad nežiaducich reakcií zaznamenaných v klinických štúdiách
u 344 pacientov liečených Replagalom, vrátane 21 pacientov s anamnézou renálnej choroby v konečnom štádiu, 30 pediatrických pacientov (≤ 18 rokov) a 98 pacientov ženského pohlavia
a v spontánnych hláseniach po uvedení lieku na trh. Informácie sú prezentované podľa orgánových systémov a frekvencie výskytu (veľmi časté ≥ 1/10; časté ≥ 1/100 až < 1/10; menej časté ≥ 1/1 000 až
< 1/100). Nežiaduce reakcie, ktorých výskyt je klasifikovaný ako „neznáme (z dostupných údajov)“ vyplývajú zo spontánnych hlásení po uvedení lieku na trh. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti. Výskyt u jedného pacienta sa s ohľadom na počet liečených pacientov definuje ako menej častý. U jedného pacienta sa môže prejaviť niekoľko nežiaducich reakcií.
Pre agalzidázu alfa boli zistené nasledujúce nežiaduce reakcie:
| Tabuľka 1 | ||||
| Trieda orgánových systémov | Nežiaduca reakcia | |||
| Veľmi časté | Časté | Menej časté | Neznáme | |
| Poruchy metabolizmu a výživy | periférny edém | |||
| Tabuľka 1 | ||||
| Trieda orgánových systémov | Nežiaduca reakcia | |||
| Veľmi časté | Časté | Menej časté | Neznáme | |
| Poruchy nervového systému | bolesti hlavy, závraty, neuralgia, tras, hypestézia,parestézia | dysgeúzia, hypersomnia | parosmia | |
| Poruchy oka | zvýšené slzenie | oslabenýrohovkový reflex | ||
| Poruchy ucha a labyrintu | hučanie v ušiach | zhoršené hučanie v ušiach | ||
| Poruchy srdca a srdcovej činnosti | búšenie srdca | tachykardia, atriálna fibrilácia | tachyarytmia | ischémia myokardu, zlyhanie srdca, ventrikulárneextrasystoly |
| Poruchy ciev | hypertenzia,hypotenzia, návaly horúčavy | |||
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína | dyspnoe, kašeľ, nazofaryngití da, faryngitída | dysfónia, nepriechodnosť hrdla, vodnatý výtok z nosa | znížené nasýtenie kyslíkom, zvýšená sekrécia v horných dýchacíchcestách | |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | vracanie, nauzea, bolesti brucha,hnačka | brušný diskomfort | ||
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | Exantém | urtikária, erytém, pruritus, akné,hyperhidróza | angioedém, livedo reticularis | |
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva | artralgia, bolesti končatín,myalgia, bolesti chrbta | muskuloskeletárne ťažkosti, periférny opuch, opuch kĺbov | pocit ťažoby | |
| Poruchy imunitného systému | precitlivenosť | anafylaktická reakcia | ||
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | bolesti na hrudníku, zimnica, pyrexia, bolesť,asténia, únava | ťažoba na hrudníku, únava, pocit horúčavy, pocit chladu, chrípkové symptómy, pocit nepohody, nevoľnosť | vyrážkyv mieste vpichu | |
Pozri aj časť 4.4.
Popis vybraných nežiaducich reakcií
Reakcie súvisiace s infúziou hlásené po uvedení lieku na trh (pozri aj časť 4.4) môžu zahŕňať srdcové príhody, ako sú srdcové arytmie (atriálna fibrilácia, ventrikulárne extrasystoly, tachyarytmia), ischémia myokardu a zlyhanie srdca u pacientov s Fabryho chorobou zasahujúcou srdcové štruktúry. Najčastejšie reakcie súvisiace s infúziou boli mierne a zahŕňali triašku, horúčku, návaly horúčavy, bolesti hlavy, nevoľnosť, dýchavičnosť, tras a svrbenie. Príznaky súvisiace s infúziou môžu zahŕňať aj závrat, hyperhidrózu, hypotenziu, kašeľ, vracanie a únavu. Bola hlásená precitlivenosť, vrátane anafylaxie.
Pediatrická populácia
Nežiaduce účinky lieku zaznamenané u pediatrických pacientov (detí a dospievajúcich) boli vo všeobecnosti podobné nežiaducim účinkom pozorovaným u dospelých. Častejšie sa však vyskytli reakcie spojené s infúziou (pyrexia, dyspnoe, bolesť v hrudníku) a zhoršenie bolesti.
Iné osobitné populácie
Pacienti s ochorením obličiek
Nežiaduce účinky lieku zaznamenané u pacientov s anamnézou ochorenia obličiek v záverečnom štádiu boli obdobné ako u pacientov všeobecne.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.
Farmakologické vlastnosti - Replagal 3,5 ml
Farmakoterapeutická skupina: Iné liečivá na tráviaci trakt a metabolizmus - Enzýmy. ATC kód: A16AB03
Mechanizmus účinku
Fabryho choroba je porucha ukladania glykosfingolipidov spôsobená nedostatočnou aktivitou lyzozómového enzýmu α-galaktozidázy A, čo vyúsťuje do hromadenia globotriaosylceramidu (Gb3 alebo GL-3, známy aj ako ceramidtrihexozid (CTH)), glykosfingolipidového substrátu tohto enzýmu. Agalzidáza alfa katalyzuje hydrolýzu Gb3, ktorou sa z molekuly odštiepi časť terminálnej galaktózy. Liečba týmto enzýmom preukázateľne znižuje hromadenie Gb3 v mnohých druhoch buniek vrátane buniek endotelu a parenchýmových tkanív. Agalzidáza alfa bola získaná z línie ľudských buniek, čím sa zabezpečil humánny profil glykozylácie, ktorý môže ovplyvňovať absorpciu receptormi manóza-6-fosfátu na povrchu cieľových buniek. Dávka 0,2 mg/kg (podaná infúziou počas 40 minút), zvolená pre registračné klinické štúdie, mala za úlohu dočasne nasýtiť schopnosť manózo-6-fosfátových receptorov pre internalizáciu agalzidázy alfa v pečeni a umožniť distribúciu enzýmu do tkanív iných
príslušných orgánov. Údaje od pacientov ukazujú, že na dosiahnutie farmakodynamickej odpovede je potrebná dávka aspoň 0,1 mg/kg.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Bezpečnosť a účinnosť Replagalu sa hodnotila na základe klinických a biochemických dôkazov v dvoch randomizovaných, dvojito zaslepených a placebom kontrolovaných štúdiách a doplnených otvorenou rozšírenou štúdiou, celkovo na 40 pacientoch s diagnózou Fabryho choroby. Pacienti dostávali Replagal v odporúčanej dávke 0,2 mg/kg. Dvadsaťpäť pacientov, ktorí dokončili prvú štúdiu, vstúpilo do rozšírenej štúdie. Po šesťmesačnej liečbe, vyhodnocovanej metódou Brief Pain Inventory (validovaná stupnica na meranie bolesti), sa u pacientov liečených Replagalom zaznamenalo významné zníženie bolesti v porovnaní s placebom (p = 0,021). Toto zníženie bolo spojené s významnou redukciou užívania liekov na chronické neuropatické bolesti a počtu dní užívania liekov proti bolesti. Pri následných štúdiách na pediatrických pacientmi vo veku nad 7 rokov mužského pohlavia bolo zníženie bolesti pozorované po 9 a 12 mesiacoch liečby Replagalom v porovnaní s východiskovými údajmi pred liečbou. Toto zníženie bolesti pretrvávalo počas 4. roka liečby Replagalom u 9 pacientov (u pacientov 7 – 18 rokov)
Dvanásť až 18 mesiacov liečby Replagalom malo za následok zvýšenie kvality života (QoL), hodnotenej použitím validovaných nástrojov.
Po 6 mesiacoch liečby Replagalom sa renálne funkcie stabilizovali, zatiaľ čo u pacientov užívajúcich placebo došlo k ich poklesu. Na rozdiel od pacientov liečených placebom, bioptické preparáty obličiek u pacientov liečených Replagalom poukázali na významné zvýšenie podielu normálnych glomerulov a významné zníženie podielu glomerulov s mezangiálnym rozšírením. Po 12 až 18-mesačnej udržiavacej liečbe Replagal zlepšil renálne funkcie merané pomocou glomerulárnej filtrácie (GFR) na báze inulínu o 8,7 ±3,7 ml/min (p = 0,030). Dlhodobejšia terapia (48-54 mesiacov) zabezpečila stabilizáciu GFR u pacientov mužského pohlavia s normálnou GFR (≥ 90 ml/min/1,73 m2) na začiatku skúšok a so slabou až miernou dysfunkciou obličiek (GFR 60 až < 90 ml/min/1,73 m2), spomalenie rýchlosti poklesu funkcie obličiek a postupu do konečnej etapy ochorenia obličiek u pacientov s Fabryho chorobou mužského pohlavia so závažnejšou dysfunkciou obličiek (GFR 30 až < 60 ml/min/1,73 m2).
V druhej štúdii pätnásť pacientov so zväčšením ľavej komory srdca absolvovalo šesťmesačnú placebom kontrolovanú štúdiu a bolo zaradených do rozšírenej štúdie. V tejto kontrolovanej štúdii sa zobrazením pomocou magnetickej rezonancie (NMR) preukázalo, že liečba Replagalom viedla k zníženiu hmotnosti ľavej komory o 11,5 g, zatiaľ čo u pacientov užívajúcich placebo sa hmotnosť ľavej komory zvýšila o 21,8 g. Okrem toho v prvej štúdii, na ktorej sa zúčastnilo 25 pacientov, po 12 až 18-mesačnej udržiavacej liečbe Replagalom došlo k významnému zníženiu hmotnosti srdca
(p < 0,001). Podávanie Replagalu bolo spojené aj so zlepšenou myokardiálnou kontraktilitou, znížením priemernej dĺžky QRS komplexu sprevádzaným znížením hrúbky priehradky pri echokardiografii. U dvoch pacientov s blokádou pravého ramienka, zúčastňujúcich sa na štúdiách, sa stav po liečbe Replagalom vrátil späť do normálu. Následné otvorené štúdie preukázali významné zníženie hmotnosti ľavej komory oproti stavu na začiatku štúdie pri echokardiografii u pacientov s Fabryho chorobou mužského i ženského pohlavia po 24 až 36 mesiacoch liečby Replagalom. Zníženia hmotnosti ľavej komory pozorované pri echokardiografii pacientov s Fabryho chorobou mužského i ženského pohlavia v priebehu 24 až 36 mesiacov liečby Replagalom boli spojené s významným zlepšením príznakov hodnotených podľa NYHA a CCS u pacientov s Fabryho chorobou so závažným zlyhaním srdca alebo s anginóznymi príznakmi pri úvodnom vyšetrení.
Liečba Replagalom v porovnaní s placebom tiež znížila hromadenie Gb3. Po prvých 6 mesiacoch liečby sa v plazme, močovom sedimente a v bioptických preparátoch pečene, obličiek a srdca zaznamenalo priemerné zníženie približne o 20 – 50 %. Po 12 až 18-mesačnej liečbe sa v plazme a v močovom sedimente zaznamenalo zníženie o 50 – 80 %. Metabolické účinky boli tiež spojené aj s klinicky významným zvýšením hmotnosti, intenzity potenia a zvýšením energie. V zhode s klinickými účinkami Replagalu liečba enzýmom redukovala aj hromadenie Gb3 v bunkách rôznych tkanív, vrátane renálnych glomerulárnych a tubulárnych epitelových buniek, renálnych kapilárnych endotelových buniek (srdcové a dermálne kapilárne endotelové bunky sa neskúmali) a srdcových
myocytov. U pediatrických pacientov mužského pohlavia trpiacich Fabryho chorobou sa úroveň Gb3 v plazme znížila o 40 – 50 % po 6 mesiacoch liečby Replagalom 0,2 mg/kg a u 11 pacientov toto zníženie pretrvávalo počas celých 4 rokov liečby.
U pacientov, ktorí dobre znášajú infúzie, možno zvážiť podávanie infúzie Replagalu v domácom prostredí.
Pediatrická populácia
U pediatrických pacientov mužského ≥ 7 rokov pohlavia s Fabryho chorobou môže byť hyperfiltrácia najvčasnejším prejavom postihnutia obličiek v tejto chorobe. Zníženie ich nadnormálnej eGFR bolo pozorované do 6 mesiacov od nasadenia liečby Replagalom. Po jednom roku liečby agalzidázou alfa 0,2 mg/kg každý druhý týždeň sa abnormálne vysoká eGFR v tejto podskupine znížila zo
143,4 ±6,8 na 121,3 ±5,6 ml/min/1,73 m2 a tieto eGFR sa stabilizovali v štandardnom rozsahu
v priebehu 4 rokov liečby Replagalom 0,2 mg/kg terapia, rovnako ako to bolo s eGFR u pacientov bez hyperfiltrácie.
Pediatrickí pacienti mužského pohlavia vo veku ≥ 7 rokov mali v úvode štúdie abnormálny srdcový tep a ten sa po 6 mesiacoch liečby Replagalom zlepšil u 15 chlapcov a toto zlepšenie pretrvávalo po celých 6,5 roka liečby Replagalom 0,2 mg/kg v otvorenej dlhodobej rozšírenej štúdii na 9 chlapcoch. U 9 chlapcov s hmotnosťou ľavej komory (left ventricular mass index, LVMI) indexovanou na výšku2,7 v normálnom rozsahu pre deti (< 39 g/m2,7 u chlapcov) v úvode štúdie, LVMI zostal stabilný na hladinách pod prahom hypertrofie ľavej komory (left ventricular hypertrophy, LVH) počas 6,5 roka liečby. V druhej štúdii, na 14 pacientoch vo veku ≥ 7 rokov, výsledky týkajúce sa variability srdcového tepu boli v súlade s predchádzajúcimi zisteniami. V tejto štúdii iba jeden pacient mal LVH na východiskovej hodnote a táto hodnota sa časom nemenila.
U pacientov vo veku 0 až 7 rokov existujú obmedzené údaje, ktoré nenaznačujú na žiadne špecifické problémy, čo sa týka bezpečnosti.
Štúdia u pacientov prechádzajúcich z liečby agalzidázou beta na Replagal (agalzidáza alfa)
100 pacientov [neliečených (n = 29) alebo v minulosti liečených agalzidázou beta, ktorí prešli na liečbu Replagalom (n = 71)] bolo liečených až do 30 mesiacov v otvorenej, nekontrolovanej štúdií. Analýza preukázala, že závažné nežiaduce udalosti boli hlásené u 39,4 % pacientov, ktorí prešli z liečby agalzidázou beta v porovnaní s 31,0 % u pacientov, ktorí pred vstupom do štúdie neboli v minulosti liečení. Pacienti, ktorí prešli z agalzidázy beta na liečbu Replagalom mali bezpečnostný profil v súlade s profilom pozorovaným pri iných klinických skúsenostiach. Reakcie spojené s infúziou sa vyskytli u 9 pacientov z neliečenej populácie (31,0 %) v porovnaní s 27 pacientmi z populácie, ktorá zmenila liečbu (38,0 %).
Štúdia s rôznou dávkovacou schémou
V otvorenej randomizovanej štúdii neboli zistené žiadne štatisticky významné rozdiely medzi dospelými pacientmi liečenými 0,2 mg/kg intravenózne každý druhý týždeň (n = 20) počas 52 týždňov a liečenými 0,2 mg/kg týždenne (n = 19) v priemernej zmene z východiskového indexu hmotnosti ľavej komory alebo iných koncových ukazovateľov (funkčný stav srdca, funkcia obličiek
a farmakodynamická aktivita). Index hmotnosti ľavej komory zostal stabilný u každej liečebnej skupiny počas liečebného obdobia štúdie. Celkový výskyt závažných nežiaducich udalostí v závislosti od liečebnej skupiny nevykazoval žiadny zjavný účinok liečebnej schémy na profil závažných nežiaducich udalostí u rôznych liečebných skupín.
Imunogenita
U protilátok proti agalzidáze alfa sa nepreukázali žiadne významné klinické účinky v súvislosti s bezpečnosťou (napr. infúzne reakcie) alebo účinnosťou liečby.
Jednotlivé dávky v rozsahu 0,007 – 0,2 mg enzýmu na jeden kilogram telesnej hmotnosti sa podávali dospelým pacientom mužského pohlavia v 20 – 40-minútových intravenóznych infúziách, zatiaľ čo pacienti ženského pohlavia dostávali 0,2 mg enzýmu na jeden kilogram telesnej hmotnosti
v 40 minútových infúziách. Dávkovanie enzýmu v podstate nemalo účinok na farmakokinetické vlastnosti. Po jednej intravenóznej dávke 0,2 mg/kg vykazovala agalzidáza alfa dvojfázový profil distribúcie a vylučovania z obehu. Farmakokinetické parametre sa medzi pacientmi mužského a ženského pohlavia významne nelíšili. Polčas vylučovania proteínu z krvi predstavoval 108 ±17 minút u mužov, v porovnaní s 89 ±28 minútami u žien, a distribučný objem predstavoval približne 17 % telesnej hmotnosti u oboch pohlaví. Klírens normalizovaný na telesnú hmotnosť dosiahol u mužov 2,66 ml/min/kg, resp. 2,10 ml/min/kg u žien. Na základe podobnosti farmakokinetických vlastností agalzidázy alfa u mužov a žien sa predpokladá, že distribúcia proteínu v rozhodujúcich tkanivách orgánov bude u pacientov mužského i ženského pohlavia porovnateľná.
Po šiestich mesiacoch liečby Replagalom sa u 12 z 28 pacientov zaznamenala zmenená farmakokinetika vrátane zreteľne zvýšeného klírensu. Tieto zmeny boli spojené s tvorbou nízkeho titra protilátok proti agalzidáze alfa, avšak u pacientov zúčastnených na štúdii neboli zaznamenané žiadne klinicky významné účinky na bezpečnosť ani na účinnosť liečby.
Na základe analýzy biopsie pečene dospelých pacientov s Fabryho chorobou pred a po podávaní je polčas prítomnosti enzýmu v tkanivách dlhší ako 24 hodín, pričom pečeň prijíma približne 10 % podanej dávky.
Agalzidáza alfa je proteín. Nepredpokladá, že sa viaže na proteíny. Predpokladá sa, že jej metabolická degradácia prebieha cestami bežnými pre iné proteíny, t.j. peptidovou hydrolýzou. Algazidáza alfa pravdepodobne neinteraguje s inými liekmi.
Porucha funkcie obličiek
Vylučovanie agalzidázy alfa obličkami sa považuje za menej významnú cestu vylučovania, pretože farmakokinetické parametre ostávajú pri poruche funkcie obličiek nezmenené.
Porucha funkcie pečene
Pretože sa predpokladá, že proteín je metabolizovaný peptidovou hydrolýzou, porucha funkcie pečene by nemala klinicky významne ovplyvňovať farmakokinetiku agalzidázy alfa.
Pediatrická populácia
U detí (vo veku 7 – 18 rokov) sa Replagal podávaný v dávke 0,2 mg/kg uvoľňoval z obehu rýchlejšie ako u dospelých. Priemerný klírens Replagalu u detí (7 – 11 rokov), adolescentov (12 – 18 rokov) a u dospelých sa rovnal 4,2 ml/min/kg, 3,1 ml/min/kg a 2,3 ml/min/kg, v zodpovedajúcom poradí.
Farmakodynamické údaje nasvedčujú, že pri dávke 0,2 mg/kg Replagalu sú poklesy Gb3 v plazme u adolescentov a malých detí viac-menej porovnateľné (pozri časť 5.1).
Farmaceutické informácie - Replagal 3,5 ml
monohydrát hydrogenfosforečnanu sodného (E339) polysorbát 20 (E432)
chlorid sodný hydroxid sodný (E524) voda na injekciu
Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.
3 roky.
Bola preukázaná chemická a fyzická stabilita pri použití do 24 hodín pri 25 °C.
Z mikrobiologického hľadiska by sa mal prípravok použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, za čas a podmienky uchovávania pred použitím zodpovedá používateľ. Spravidla sa nesmie uchovávať dlhšie ako 24 hodín pri 2 °C – 8 °C, ak sa riedenie neuskutočňuje v kontrolovanom a aseptickom prostredí.
3,5 ml infúzneho koncentrátu v 5 ml injekčnej liekovke (sklo typu 1) s butylovou gumenou zátkou s fluóro-živicovým povlakom, s jednodielnym hliníkovým tesnením a vyklápacím viečkom. Balenia po 1, 4 alebo 10 injekčných liekovkách v papierovej skladačke.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
a iné zaobchádzanie s liekom
-
Vypočítajte dávku a potrebný počet injekčných liekoviek Replagalu.
-
Akúkoľvek zmenu dávkovania môže vykonať len ošetrujúci lekár.
-
Rozrieďte celkový objem požadovaného koncentrátu Replagalu v 100 ml infúzneho roztoku chloridu sodného s koncentráciou 9 mg/ml (0,9 %). Na zabezpečenie sterility pripravených roztokov sa musí postupovať opatrne, pretože Replagal neobsahuje žiadne konzervačné ani bakteriostatické látky; musia sa dodržiavať aseptické podmienky. Po zriedení treba roztok jemne premiešať, nie pretrepať.
-
Pretože nie sú prítomné žiadne konzervačné látky, odporúča sa začať podávanie čo najskôr po zriedení (pozri časť 6.3).
-
Roztok sa má pred podávaním vizuálne skontrolovať na prítomnosť pevných častíc a zmenu sfarbenia.
-
Iba na jednorazové použitie. Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.