Fabrazyme 35 mg Prášok na koncentrát na infúzny roztok
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Špecializácia predpisujúceho lekára
Indikačné obmedzenie úhrady
Hradená liečba sa môže indikovať v Centre dedičných metabolických porúch Detskej fakultnej nemocnice s poliklinikou v Bratislave.
Hradená liečba podlieha predchádzajúcemu súhlasu zdravotnej poisťovne.
Interakcie s
Obmedzenia používania
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Fabrazyme 35 mg
Fabrazyme je indikovaný pre dlhodobú enzýmovú substitučnú liečbu u pacientov s potvrdenou diagnózou Fabryho choroby (deficit α-galaktozidázy A).
Fabrazyme je indikovaný u dospelých, detí a dospievajúcich vo veku 8 rokov a viac.
Liečba liekom Fabrazyme sa má uskutočniť pod dohľadom lekára, ktorý má skúsenosti s liečbou pacientov s Fabryho chorobou, alebo s inými dedičnými metabolickými chorobami.
Dávkovanie
Odporúčaná dávka lieku Fabrazyme je 1 mg/kg telesnej hmotnosti podávaná raz za každé dva týždne ako intravenózna infúzia.
O infúzii Fabrazymu doma možno uvažovať u pacientov, ktorí infúzie dobre tolerujú. Rozhodnutie ponechať výkon infúzie doma na pacientovi treba vykonať po zhodnotení a odporúčaní ošetrujúceho lekára. Pacienti, ktorí počas infúzie doma zaznamenajú nežiaduce udalosti, musia infúziu okamžite
ukončiť a vyhľadať pomoc lekára. Ďalšie infúzie môže byť potrebné vykonať na klinike. Pri infúziách doma dávka a rýchlosť infúzie majú zostať stále a nemajú sa meniť bez dohľadu lekára.
Osobitné skupiny pacientov
Porucha funkcie obličiek
U pacientov s renálnou insuficienciou nie sú potrebné úpravy dávok.
Porucha funkcie pečene
Štúdie u pacientov s pečeňovou insuficienciou neboli vykonané.
Staršie osoby
Bezpečnosť a účinnosť lieku Fabrazyme u pacientov starších ako 65 rokov nebola stanovená. U týchto pacientov nemôžu byť odporúčané žiadne dávkovacie režimy.
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť Fabrazymu u detí vo veku od 0 do 7 rokov nebola ešte stanovená. V súčasnosti dostupné údaje sú popísané v častiach 5.1 a 5.2, ale pre deti vo veku od 5 do 7 rokov nemožno dať žiadne odporúčanie týkajúce sa dávkovania. U detí vo veku od 0 do 4 rokov nie sú k dispozícii žiadne údaje.
Pre deti vo veku 8 – 16 rokov nie je potrebná žiadna úprava dávky.
U pacientov s telesnou hmotnosťou < 30 kg má byť maximálna rýchlosť infúzie 0,25 mg/min. (15 mg/hod.).
Spôsob podania
Fabrazyme sa má podávať ako intravenózna (i.v.) infúzia.
Začiatočná rýchlosť i.v. infúzie nemá byť vyššia ako 0,25 mg/min. (15 mg/hod.). V prípade reakcií súvisiacich s podávaním infúzie sa môže rýchlosť infúzie spomaliť.
Po potvrdení dobrej znášanlivosti pacienta, sa môže rýchlosť infúzie zvyšovať v prírastkoch o 0,05 až 0,083 mg/min. (prírastky 3 až 5 mg/hod.) pri každom ďalšom podaní infúzie. V klinických skúšaniach s klasickými pacientmi sa na dosiahnutie minimálneho trvania infúzie 2 hodiny rýchlosť infúzie zvyšovala postupne. To sa dosiahlo po 8 úvodných infúziách s rýchlosťou 0,25 mg/min. (15 mg/hod.) bez akýchkoľvek IARs, zmeny rýchlosti infúzie alebo prerušenia podávania infúzie. Ďalšie skrátenie času podávania infúzie na 1,5 hodiny bolo povolené u pacientov bez nových IARs počas posledných 10 infúzií alebo u pacientov s hlásenými závažnými nežiaducimi udalosťami počas posledných
5 infúzií. Každý prírastok rýchlosti o 0,083 mg/min. (~5 mg/hod.) sa udržiaval počas 3 po sebe nasledujúcich infúzií bez akýchkoľvek nových IARs, zmeny rýchlosti infúzie alebo prerušenia podávania infúzie pred následnými zvýšeniami rýchlosti.
Pokyny na prípravu a nariedenie lieku pred podaním, pozri časť 6.6.
Život ohrozujúca precitlivenosť (anafylaktická reakcia) na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Imunogenita
Keďže betaalgidáza (r-hαGAL) je rekombinantný proteín, očakáva sa tvorba IgG protilátok
u pacientov s nízkou aktivitou alebo bez reziduálnej aktivity enzýmu. U väčšiny pacientov sa IgG protilátky proti r-hαGAL vytvoria zvyčajne do 3 mesiacov po prvej infúzii lieku Fabrazyme.
Postupom času väčšina séropozitívnych pacientov vykazovala v klinických skúškach klesajúci trend v titroch (na základe ≥ 4-násobného zníženia titru od merania v najvyššom bode až po posledné meranie) (40 % pacientov), toleranciu (nedetekovateľné množstvo protilátok potvrdené 2 následnými rádioimunoprecipitačnými (RIP) analýzami) (14 % pacientov) alebo ustálený stav (plató) (35 % pacientov).
Reakcie spojené s infúziou
U pacientov s protilátkami proti r-hαGAL je zvýšená pravdepodobnosť výskytu reakcií spojených s infúziou (infusion-associated reactions, IARs), ktoré sú definované ako výskyt akejkoľvek nežiaducej udalosti v deň aplikácie infúzie. Títo pacienti musia byť pri opakovanom podaní betaagalzidázy liečení s opatrnosťou (pozri časť 4.8). Je potrebné pravidelné monitorovanie statusu protilátok.
V klinických skúškach, sa u šesťdesiatsedem percent (67 %) pacientov vyskytla minimálne jedna reakcia spojená s infúziou (pozri časť 4.8). Frekvencia IARs s časom klesala. Pacienti, u ktorých došlo v priebehu klinických štúdií k miernym alebo stredne závažným reakciám spojených s infúziou pri liečbe betaagalzidázou, pokračovali v liečbe po znížení rýchlosti infúzie (~0,15 mg/min; 10 mg/hod.) a/alebo po podaní antihistaminík, paracetamolu, ibuprofenu a/alebo kortikosteroidov pred liečbou.
Precitlivenosť
Tak, ako u každého proteínového lieku na intravenózne použitie, je možný vznik reakcií z precitlivenosti alergického typu.
U malého počtu pacientov sa vyskytli reakcie naznačujúce okamžitú hypersenzitivitu (typu I). Ak sa vyskytne závažná alergická reakcia alebo reakcia anafylaktického typu, je potrebné zvážiť okamžité prerušenie podávania lieku Fabrazyme a začať príslušnú liečbu. Je potrebné zachovávať súčasné lekárske štandardy pre akútnu liečbu. V klinickej skúške bol pod dohľadom Fabrazyme opakovane podaný všetkým 6 pacientom pozitívnym na IgE protilátky alebo mali pozitívny kožný test na Fabrazyme. V tejto skúške bola počiatočne znovu podaná nízka dávka lieku a pri nižšej rýchlosti infúzie (1/2 terapeutickej dávky s 1/25 počiatočnou štandardnou odporúčanou rýchlosťou). Ak pacient znáša infúziu, môže byť dávka zvýšená až na terapeutickú dávku 1 mg/kg a rýchlosť infúzie môže byť, podľa znášanlivosti, pomaly so stúpajúcim titrom zvýšená.
Pacienti s pokročilým ochorením obličiek
Účinnosť liečby liekom Fabrazyme na obličky môže byť obmedzená u pacientov s pokročilým ochorením obličiek.
Sodík
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v injekčnej liekovke, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.
Sledovateľnosť
Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo šarže podaného lieku.
Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie a in vitro štúdie na metabolizmus. Na základe metabolizmu betaagalzidázy nie je pravdepodobné, že by dochádzalo k interakciám medzi betaagalzidázou a liekmi metabolizovanými cez cytochróm P450.
Fabrazyme sa nemá podávať s chlorochínom, amiodarónom, benochínom alebo gentamycínom vzhľadom na teoretické riziko inhibície intracelulárnej aktivity α-galaktozidázy A.
Gravidita
Je iba obmedzené množstvo údajov o použití betaagalzidázy u gravidných žien.
Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky z hľadiska reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3). Ako preventívne opatrenie je vhodnejšie vyhnúť sa používaniu lieku Fabrazyme počas gravidity.
Dojčenie
Betaagalzidáza sa vylučuje do ľudského materského mlieka. Účinok betaagalzidázy u dojčených novorodencov/dojčiat nie je známy. Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo ukončiť/prerušiť liečbu liekom Fabrazyme sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.
Fertilita
Nevykonali sa žiadne štúdie, ktoré by hodnotili možný vplyv lieku Fabrazyme na poškodenie fertility.
Fabrazyme môže mať mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje v deň podania, lebo sa môže vyskytnúť závrat, ospalosť, vertigo a mdloba (pozri časť 4.8).
Zhrnutie bezpečnostného profilu
Keďže betaagalzidáza (r-hαGAL) je rekombinantný proteín, vznik protilátok IgG sa predpokladá u pacientov s nízkou alebo žiadnou reziduálnou enzýmovou aktivitou. U pacientov s protilátkami proti r-hαGAL je vyšší potenciál vzniku reakcií spojených s infúziou. Reakcie naznačujúce okamžitú precitlivenosť (typu I) boli hlásené u nízkeho počtu pacientov (pozri časť 4.4).
K veľmi častým nežiaducim reakciám patria triaška, pyrexia, pocit chladu, nauzea, vracanie, bolesť hlavy a parestézia. Šesťdesiatsedem percent (67 %) pacientov zaznamenalo najmenej jednu reakciu spojenú s infúziou. Anafylaktoidné reakcie boli hlásené po uvedení lieku na trh.
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Nežiaduce reakcie, hlásené z klinických skúšok celkom u 168 pacientov (154 mužov a 14 žien) liečených liekom Fabrazyme podávaným v dávke 1 mg/kg každé 2 týždne minimálne jednou infúziou až po dobu maximálne 5 rokov, sú uvedené podľa jednotlivých orgánových tried a frekvencie (veľmi časté ≥ 1/10, časté ≥ 1/100 až < 1/10 a menej časté ≥1/ 1 000 až < 1/100) v nasledujúcej tabuľke.
Výskyt nežiaducej reakcie je u jednotlivých pacientov definovaný ako menej častý na základe relatívne malého počtu liečených pacientov. V nižšie uvedenej tabuľke sú v kategórii frekvencie
„neznáme“ (z dostupných údajov) uvedené aj nežiaduce reakcie hlásené len počas obdobia po uvedení na trh. Nežiaduce reakcie boli z hľadiska svojej závažnosti väčšinou mierne až stredne ťažké.
Incidencia nežiaducich reakcií liečby liekom Fabrazyme
| Trieda orgánovýchsystémov podľa databázy MedDRA | Veľmi časté | Časté | Menej časté | Neznáme |
| Infekcie a nákazy | nazofaryngitída | rinitída | ||
| Poruchy imunitného systému | anafylaktoidná reakcia | |||
| Poruchy nervového systému | bolesť hlavy, parestézia | závraty, somnolencia, hypoestézia, pocit pálenia, letargia,synkopa | hyperestézia, tremor | |
| Poruchy oka | --- | zvýšené slzenie | svrbenie očí, očná hyperémia | |
| Poruchy ucha a labyrintu | --- | hučanie v ušiach, vertigo | opuch ucha, bolesť ucha | |
| Poruchy srdca a srdcovej činnosti | --- | tachykardia, palpitácie,bradykardia | sínusová bradykardia | |
| Poruchy ciev | --- | sčervenanie, hypertenzia, bledosť, hypotenzia,návaly horúčavy | periférne pociťovanie chladu | --- |
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína | --- | dyspnoe, kongescia nosovej sliznice, stiahnutie hrdla, sipot, kašeľ, zhoršené dyspnoe | bronchospazmus, faryngolaryngeálna bolesť, rinorea, tachypnoe,kongescia horných dýchacích ciest | hypoxia |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | nauzea, vracanie | bolesť brucha, bolesť v hornej časti brucha, abdominálny diskomfort, žalúdočný diskomfort, orálnahypoestézia, hnačka | dyspepsia, dysfágia | --- |
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | --- | pruritus, urtikária, vyrážka, erytém, generalizovaný pruritus, angioneurotický edém, opuch tváre, makulárno-papulózna vyrážka | livedo reticularis, erytematózna vyrážka, svrbiaca vyrážka, škvrny na pokožke, kožný diskomfort | leukocytoklastická vaskulitída |
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva | --- | bolesť v končatinách, myalgia, bolesť chrbta, svalové kŕče, artralgia, napnutie svalov,muskuloskeletárna stuhnutosť | muskuloskeletárna bolesť | --- |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | triaška, pyrexia, pocit chladu | únava, diskomfort na hrudníku, pocit horúčavy, periférny edém, bolesť, asténia, bolesť na hrudníku, opuchtváre, hypertermia | pocit horúčavy a chladu, ochorenie podobné chrípke, bolesť v mieste infúzie, reakcia v mieste infúzie, trombóza v mieste infúzie, nevoľnosť,edém | --- |
| Laboratórne a funkčné vyšetrenia | pokles nasýtenia kyslíkom | |||
| Pre účely tejto tabuľky sa ≥1 % definuje ako reakcie vyskytujúce sa u 2 a viac pacientov.Terminológia nežiaducich reakcií je vytvorená na základe Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA). | ||||
Opis vybraných nežiaducich reakcií
Reakcie spojené s infúziou
Reakcie spojené s infúziou pozostávajú najčastejšie z horúčky a triašky. Ďalšie príznaky tvorili mierna alebo stredne ťažká dyspnoe, hypoxia (pokles nasýtenia kyslíkom), pocit tlaku v hrdle, diskomfort na hrudníku, sčervenanie, pruritus, urtikária, edém tváre, angioneurotický edém, rinitída, bronchospazmus, tachypnoe, sipot, hypertenzia, hypotenzia, tachykardia, palpitácie, bolesti brucha, nauzea, vracanie, bolesti súvisiace s infúziou vrátane bolestí končatín, myalgia a bolesti hlavy.
Reakcie spojené s infúziou boli zvládnuté znížením rýchlosti infúzie spolu s podaním nesteroidných antiflogistík, antihistaminík a/alebo kortikosteroidov. U šesťdesiatsedem percent (67 %) pacientov sa vyskytla minimálne jedna reakcia spojená s infúziou. Frekvencia týchto reakcií s časom klesala.
Väčšina týchto reakcií sa dá prisudzovať tvorbe protilátok IgG a/alebo aktivácii komplementu. U obmedzeného počtu pacientov boli nájdené IgE protilátky (pozri časť 4.4).
Pediatrická populácia
Na základe obmedzených informácií z klinických skúšaní sa predpokladá, že bezpečnostný profil liečby liekom Fabrazyme u pediatrických pacientov vo veku od 5 do 7 rokov, liečených dávkou buď 0,5 mg/kg každé 2 týždne alebo 1,0 mg/kg každé 4 týždne je podobný profilu pacientov (nad 7 rokov) liečených dávkou 1,0 mg/kg každé 2 týždne.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Farmakologické vlastnosti - Fabrazyme 35 mg
Farmakoterapeutická skupina: Iné liečivá pre tráviaci trakt a metabolizmus, enzýmy. ATC kód: A16AB04.
Fabryho choroba
Fabryho choroba je dedičné heterogénne a multisystémové progresívne ochorenie, postihujúce mužov aj ženy. Je charakterizovaná deficitom α-galaktozidázy. Znížená alebo chýbajúca aktivita α- galaktozidázy má za následok prítomnosť zvýšených koncentrácií GL-3 a s tým spojenú jeho rozpustnú formu lyzo-GL-3 v plazme a hromadenie globotriaosylceramidu (GL-3) v lyzozómoch viacerých typoch buniek, vrátane buniek endotelu a parenchýmu, čo môže v konečnom štádiu viesť
k život ohrozujúcim klinickým stavom v dôsledku obličkových, srdcových alebo cerebrovaskulárnych komplikácií.
Mechanizmus pôsobenia
Odôvodnenie pre enzýmovú substitučnú liečbu spočíva v obnovení úrovne enzymatickej aktivity, dostatočnej na hydrolýzu akumulovaného substrátu, čím sa predchádza, stabilizuje, alebo odvracia progresívne zhoršovanie funkcií týchto orgánov skôr, ako sa objavia ireverzibilné poškodenia.
Po intravenóznej infúzii sa betaagalzidáza rýchlo odstraňuje z obehu a je vychytávaná cievnym endotelom a bunkami parenchýmu do lyzozómov, pravdepodobne pomocou manózo-6-fosfátu, manózy a receptormi pre asialoglykoproteín.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Účinnosť a bezpečnosť Fabrazyme bola stanovená v dvoch štúdiách s deťmi, v jednej štúdii zameranej na určenie dávky, v dvoch dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách, v jednej otvorenej rozširujúcej štúdii u pacientov mužského aj ženského pohlavia a v publikovanej vedeckej literatúre.
V štúdii na určenie dávky boli vyhodnocované účinky dávok 0,3; 1,0 a 3,0 mg/kg podávané raz každé dva týždne a dávky 1,0 a 3,0 mg/kg podávané raz každé dva dni. Pri všetkých dávkach bolo
v obličkách, srdci, pokožke a plazme pozorované zníženie GL-3. Odstraňovanie plazmového GL-3 bolo uskutočnené v závislosti na dávke; pri dávke 0,3 mg/kg bolo odstraňovanie menej konzistentné. Okrem toho záviseli od dávky aj reakcie spojené s infúziou.
V prvej placebom kontrolovanej klinickej štúdii s 58 pacientmi s Fabryho chorobou s klasickým fenotypom (56 mužov a 2 ženy) bol Fabrazyme účinný pri odstraňovaní GL-3 z vaskulárneho endotelu obličiek po liečbe trvajúcej 20 týždňov. Tento klírens sa dosiahol u 69 % (20/29) pacientov liečených liekom Fabrazyme, avšak nebol pozorovaný v placebo skupine (p<0,001). Tento nález bol podporený štatisticky signifikantným kombinovaným poklesom inklúzií GL-3 v obličkách, srdci a koži
a v jednotlivých orgánoch u pacientov liečených betaagalzidázou v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali placebo (p<0,001). Trvalý klírens GL-3 z cievneho endotelu obličiek po liečbe betaagalzidázou bol do väčších detailov preukázaný v otvorenej rozširujúcej štúdii. Toto bolo preukázané u 47 zo 49 pacientov (96 %) s dostupnými údajmi v 6. mesiaci a u 8 z 8 pacientov (100 %) s dostupnými údajmi na konci štúdie (celkovo až 5 rokov liečby). Klírens GL-3 bol taktiež preukázaný v niektorých ďalších typoch buniek obličiek. Plazmatické hladiny GL-3 sa počas liečby rýchle normalizovali a zostali normálne počas 5 rokov.
Funkcia obličiek, meraná glomerulárnou filtráciou a hladinou kreatinínu v sére ako aj proteinúriou, zostala stabilná u väčšiny pacientov. Avšak, účinok liečby liekom Fabrazyme na funkciu obličiek bol obmedzený u niektorých pacientov s pokročilým ochorením obličiek.
Aj keď nebola prevedená žiadna špecifická štúdia na určenie účinkov na neurologické príznaky a symptómy, výsledky taktiež naznačujú, že sa u pacientov môže dosiahnuť zmenšenie bolesti
a zvýšenie kvality života po substitučnej liečbe náhradou enzýmu.
V ďalšej dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii vykonanej s 82 pacientmi s Fabryho chorobou s klasickým fenotypom (72 mužov a 10 žien) sa hodnotilo, či Fabrazyme znižuje výskyt obličkových, srdcových alebo cerebrovaskulárnych ochorení a úmrtí z týchto príčin. U pacientov liečených Fabrazymom bol počet klinických zásahov významne nižší ako u pacientov užívajúcich
placebo (zníženie rizika = 53 % cieľová populácia (p=0,0577); zníženie rizika = 61 % protokolárna populácia (p=0,0341)). Tieto výsledky boli rovnaké medzi jednotlivými skupinami obličkových, srdcových alebo cerebrovaskulárnych ochorení.
Dve veľké observačné štúdie sledovali skupinu pacientov (n = 89 až 105), ktorí dostávali štandardnú dávku Fabrazymu (1,0 mg/kg každé 2 týždne) alebo zníženú dávku Fabrazymu (0,3-0,5 mg/kg každé 2 týždne) a následne boli prevedení na agalzidázu alfa (0,2 mg/kg každé 2 týždne) alebo boli priamo prevedení na agalzidázu alfa (0,2 mg/kg každé 2 týždne). Vzhľadom k observačnému, multicentrickému dizajnu týchto štúdií založenému na reálnej klinickej praxi existujú mätúce faktory ovplyvňujúce interpretáciu výsledkov, vrátane výberu pacientov a zaradenia do liečebných skupín a dostupných parametrov medzi centrami v čase. Vzhľadom k vzácnosti výskytu Fabryho choroby sa populácia v observačných štúdiách prekrývala a liečebné skupiny v príslušných štúdiách boli malé.
Okrem toho zostala väčšina pacientov so závažnejším priebehom ochorenia, zvlášť muži, na štandardnej dávke Fabrazymu, zatiaľ čo pacienti s menej závažným priebehom ochorenia a ženy boli častejšie prevádzaní na inú liečbu. Porovnania medzi skupinami sa preto musia interpretovať s opatrnosťou.
U skupiny pacientov užívajúcich štandardnú dávku Fabrazymu neboli preukázané žiadne významné zmeny funkcie srdca, obličiek alebo neurologických orgánov ani v príznakoch súvisiacich s Fabryho chorobou. Podobne neboli pozorované žiadne významné zmeny srdcových alebo neurologických funkcií u pacientov v skupine so znižujúcou sa dávkou Fabrazymu. U pacientov liečených nižšou dávkou (p <0,05) však bolo pozorované zhoršenie renálnych parametrov, meraných odhadovanou rýchlosťou glomerulárnej filtrácie (eGFR). Ročné poklesy eGFR boli zmiernené u pacientov, ktorí boli prevedení späť na štandardnú dávku Fabrazymu. Tieto výsledky zodpovedali výsledkom získaným v rámci 10-ročného sledovania v kanadskom registri Fabryho choroby.
V observačných štúdiách bol pozorovaný zvýšený výskyt symptómov súvisiacich s Fabryho chorobou (napr. gastrointestinálna bolesť, hnačka) u pacientov, ktorí dostávali zníženú dávku betaagalzidázy.
Po uvedení lieku na trh boli získané aj skúsenosti od pacientov, ktorí začali s liečbou liekom Fabrazyme s dávkou 1 mg/kg každé 2 týždne a potom dostávali dlhšiu dobu zníženú dávku. U niektorých týchto pacientov bolo spontánne hlásené zvýšenie nasledujúcich príznakov: bolesť, parestézia a hnačka, ako aj srdcové prejavy, prejavy centrálneho nervového systému a obličiek. Tieto hlásené príznaky boli podobné ako prirodzený priebeh Fabryho choroby.
V analýze vykonanej v registri Fabryho choroby bola incidencia (95 % interval spoľahlivosti) prvej závažnej klinickej príhody u klasických pacientov mužského pohlavia liečených Fabrazymom
s pretrvávajúcimi IgG protilátkami proti antiagalzidáze beta 43,98 (18,99; 86,66), 48,60 (32,03;
70,70), a 56,07 (30,65; 94,07) na 1 000 osobo-rokov v skupine s nízkym, stredným a vysokým titrom. Tieto pozorované rozdiely neboli štatisticky významné.
Pediatrická populácia
V jednej otvorenej pediatrickej štúdii, bolo šestnásť pacientov s Fabryho chorobou (8 – 16 rokov; 14 chlapcov a 2 dievčatá) liečených po dobu jedného roka dávkou 1,0 mg/kg každé 2 týždne. Klírens GL- 3 v povrchovom cievnom endotele bol preukázaný u všetkých pacientov, u ktorých bola pozorovaná akumulácia GL-3 pri základnom meraní. U 2 dievčat bola pozorovaná nízka alebo žiadna akumulácia GL-3 v povrchovom cievnom endotele pri základnom meraní. Z tohto dôvodu je možné tento záver vzťahovať len na pacientov mužského pohlavia.
V ďalšej 5 ročnej otvorenej pediatrickej štúdii bolo randomizovaných 31 pacientov mužského pohlavia vo veku od 5 do 18 rokov pred objavením sa klinických príznakov týkajúcich sa hlavných orgánov a liečených s dvomi nižšími dávkovacími režimami betaagalzidázy, 0,5 mg/kg každé 2 týždne alebo 1,0 mg/kg každé 4 týždne. Výsledky boli medzi oboma liečenými skupinami podobné. Skóre GL-3 povrchového kapilárneho endotelu pokožky bolo zredukované alebo udržiavané na nule vo všetkých časových bodoch od vstupného vyšetrenia po ukončenie liečby u 19/27 pacientov, ktorí dokončili štúdiu bez zvýšenia dávky. Z podskupiny 6 pacientov boli získané obidve základné merania
a 5-ročné biopsie obličiek: u všetkých bolo skóre GL-3 povrchového kapilárneho endotelu zredukované na nulu, ale boli pozorované vysoko variabilné účinky u GL-3 podocytu, so znížením u 3 pacientov. Desať (10) pacientov splnilo protokolom dané kritériá zvýšenia dávky, dvaja (2) mali zvýšenú dávku oproti odporúčanej dávke 1,0 mg/kg každé 2 týždne.
Po intravenóznom podaní betaagalzidázy dospelým pacientom v dávkach 0,3 mg; 1 mg a 3 mg/kg telesnej hmotnosti sa zvýšili hodnoty plochy pod krivkou (AUC) viac ako proporcionálne podanej dávke, vzhľadom na pokles klírensu, čo ukazuje na saturovaný klírens. Polčas vylučovania bol závislý na dávke a pohyboval sa medzi 45 – 100 minútami.
Po intravenóznom podaní betaagalzidázy dospelým pacientom v infúzii po dobu asi 300 minút
a v dávke 1 mg/kg telesnej hmotnosti každé dva týždne, sa pohybovali priemerné Cmax plazmatických koncentrácií od 2000 – 3500 ng/ml a AUCinf medzi 370 – 780 μg.min/ml. Vss kolísal medzi 8,3 – 40,8 l, plazmatický klírens medzi 119 – 345 ml/min a priemerný polčas vylučovania medzi 80 – 120 minútami.
Betaagalzidáza je bielkovina a očakáva sa, že k jej metabolickej degradácii dochádza peptidovou hydrolýzou. Teda sa neočakáva, že zhoršená funkcia pečene ovplyvní klinicky významne farmakokinetiku betaagalzidázy. Vylučovanie betaagalzidázy obličkami je zrejme iba menej významnou časťou jej odstraňovania.
Pediatrická populácia
Farmakokinetické parametre lieku Fabrazyme boli taktiež vyhodnotené v dvoch pediatrických štúdiách. V jednej z týchto dvoch štúdií, 15 pediatrických pacientov s dostupnými farmakokinetickými údajmi, vo veku od 8,5 až do 16 rokov, s hmotnosťou 27,1 až 64,9 kg, bolo liečených dávkou
1,0 mg/kg každé 2 týždne. Hmotnosť nemala vplyv na klírens betaagalzidázy v tejto populácii pacientov. Základná hladina CL bola 77 ml/min s Vss 2,6 l; polčas bol 55 min. Po IgG sérokonverzii klesol CL na 35 ml/min, Vss vzrástol na 5,4 l a polčas stúpol na 240 min. Sieťový efekt týchto zmien po sérokonverzii bol 2- až 3-násobný nárast expozície na základe AUC a Cmax. Po sérokonverzii sa pri zvýšených dávkach nepozorovali u pacientov žiadne nečakané okolnosti týkajúce sa bezpečnosti.
V inej štúdii s 30 pediatrickými pacientmi s dostupnými farmakokinetickými údajmi, vo veku od 5 do 18 rokov, liečenými dvomi nižšími dávkovacími režimami od 0,5 mg/kg každé 2 týždne a 1,0 mg/kg každé 4 týždne, bol priemerný CL 4,6 a 2,3 ml/min/kg, v uvedenom poradí, priemerný Vss bol 0,27
a 0,22 l/kg, v uvedenom poradí a priemerný polčas eliminácie bol 88 a 107 minút, v uvedenom poradí. Po sérokonverzii IgG sa nepozorovala žiadna zjavná zmena v CL (+ 24 % a + 6 %, v uvedenom poradí), kým Vss bol 1,8 a 2,2-násobne vyšší s výsledným efektom malého poklesu Cmax (až do – 34 % a - 11 %, v uvedenom poradí) a žiadna zmena v AUC (- 19 % a - 6 %, v uvedenom poradí).
