HYCAMTIN 1 mg tvrdé kapsuly
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - HYCAMTIN 1,0 mg
Kapsuly HYCAMTINu sú indikované v monoterapii na liečbu dospelých pacientov s recidivujúcim malobunkovým karcinómom pľúc (SCLC), u ktorých sa opakovaná liečba prvolíniovým režimom nepokladá za vhodnú (pozri časť 5.1).
Kapsuly HYCAMTINU má predpísať a liečbu viesť len lekár, ktorý má skúsenosti s používaním chemoterapeutík.
Dávkovanie
Pred začiatkom prvého cyklu liečby topotekánom musia mať pacienti východiskový počet neutrofilov
≥ 1,5 x 109/l, počet trombocytov ≥ 100 x 109/l a hladinu hemoglobínu ≥ 9 g/dl (po prípadnej nevyhnutnej transfúzii).
Úvodná dávka
Odporúčaná dávka kapsúl HYCAMTINU je 2,3 mg/m2 povrchu tela na deň podávaná počas piatich po sebe nasledujúcich dní s trojtýždňovým časovým odstupom od začiatku každého cyklu. V liečbe, pokiaľ je dobre znášaná, sa môže pokračovať až do progresie ochorenia (pozri časti 4.8 a 5.1).
Kapsula (kapsuly) sa musí (musia) prehltnúť vcelku a nesmie (nesmú) sa žuvať, drviť alebo deliť. Kapsuly Hycamtinu sa môžu užívať s jedlom alebo bez jedla (pozri časť 5.2).
Následné dávky
Topotekán sa nesmie podať znovu, pokiaľ nie je počet neutrofilov ≥ 1 x 109/l, počet trombocytov
≥ 100 x 109/l a hladina hemoglobínu ≥ 9 g/dl (po prípadnej nevyhnutnej transfúzii).
Štandardný onkologický postup pri liečbe neutropénie je buď podať topotekán s inými liekmi (napr. G-CSF), alebo znížiť dávku s cieľom udržať počet neutrofilov.
Ak sa zvolí zníženie dávky u pacientov, u ktorých sa vyvinie ťažká neutropénia (počet neutrofilov
< 0,5 x 109/l) trvajúca sedem alebo viac dní, alebo ťažká neutropénia spojená s horúčkou alebo infekciou, alebo u pacientov, u ktorých bola liečba časovo oneskorená kvôli neutropénii, dávka sa má znížiť o 0,4 mg/m2/deň na 1,9 mg/m2/deň (alebo následne znížiť až na 1,5 mg/m2/deň, pokiaľ je to nevyhnutné).
Podobným spôsobom sa majú znížiť dávky, ak počet trombocytov klesne pod 25 x 109/l. V klinických štúdiách sa podávanie topotekánu prerušilo, ak bolo potrebné znížiť dávku pod 1,5 mg/m2/deň.
U pacientov, u ktorých sa vyskytne hnačka 3. alebo 4. stupňa, sa má v následných cykloch dávka znížiť o 0,4 mg/m2/deň (pozri časť 4.4). U pacientov s hnačkou 2. stupňa môže byť potrebné dodržiavať rovnaké odporúčania pre úpravu dávky.
Je dôležité proaktívne liečiť hnačku antidiaroikami. Závažné prípady hnačky môžu vyžadovať podanie perorálnych alebo intravenóznych elektrolytov a tekutín a prerušenie liečby topotekánom (pozri
Osobitné skupiny pacientov Pacienti s poruchou funkcie obličiek
Odporúčaná dávka perorálneho topotekánu v monoterapii u pacientov s malobunkovým karcinómom pľúc s klírensom kreatinínu medzi 30 a 49 ml/min je 1,9 mg/m2/deň počas piatich po sebe nasledujúcich dní. Ak je dávka dobre znášaná, v následných cykloch sa môže zvýšiť na 2,3 mg/m2/deň (pozri časť 5.2).
Obmedzené údaje u pacientov kórejského pôvodu s klírensom kreatinínu nižším ako 50 ml/min poukazujú na to, že môže byť potrebné ďalšie zníženie dávky (pozri časť 5.2).
K dispozícii nie sú dostatočné údaje, aby bolo možné uviesť odporúčanie pre pacientov s klírensom kreatinínu < 30 ml/min.
Pacienti s poruchou funkcie pečene
U pacientov s poruchou funkcie pečene nebola farmakokinetika kapsúl HYCAMTINu osobitne skúmaná. Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití kapsúl HYCAMTINu, aby bolo možné stanoviť odporúčanú dávku pre túto skupinu pacientov (pozri časť 4.4).
Pediatrická populácia
V súčasnosti dostupné údaje sú opísané v častiach 5.1 a 5.2, ale neumožňujú uviesť odporúčania na dávkovanie.
Starší ľudia
Medzi pacientmi vo veku nad 65 rokov a mladšími dospelými pacientmi nebol pozorovaný žiadny celkový rozdiel v účinnosti. Avšak v dvoch štúdiách, v ktorých bol podávaný perorálny aj intravenózny topotekán, sa u pacientov nad 65 rokov, ktorí užívali perorálny topotekán, v porovnaní s pacientmi mladšími ako 65 rokov zistil zvýšený výskyt hnačky súvisiacej s podávaním lieku (pozri časti 4.4 a 4.8).
-
Závažná precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.
-
Dojčenie (pozri časť 4.6).
-
Ťažký útlm kostnej drene pred začiatkom prvého liečebného cyklu, potvrdený východiskovým počtom neutrofilov < 1,5 x 109/l a/alebo počtom trombocytov < 100 x 109/l.
Hematologická toxicita je závislá od dávky a pravidelne sa má stanoviť kompletný krvný obraz vrátane počtu trombocytov (pozri časť 4.2).
Tak ako iné cytotoxické lieky, topotekán môže spôsobiť ťažkú myelosupresiu. U pacientov liečených topotekánom bola hlásená myelosupresia vedúca k sepse a prípady úmrtia v dôsledku sepsy
(pozri časť 4.8).
Topotekánom vyvolaná neutropénia môže spôsobiť neutropenickú kolitídu. V klinických štúdiách
s topotekánom boli hlásené prípady úmrtia v dôsledku neutropenickej kolitídy. U pacientov, u ktorých sa prejavuje horúčka, neutropénia a zodpovedajúci typ bolesti brucha, sa má zvážiť možnosť neutropenickej kolitídy.
V súvislosti s liečbou topotekánom boli hlásené prípady intersticiálnej choroby pľúc (interstitial lung disease, ILD), pričom niektoré z nich boli smrteľné (pozri časť 4.8). Základné rizikové faktory zahŕňajú anamnézu ILD, pľúcnej fibrózy, karcinómu pľúc, ožarovania hrudníka a používanie pneumotoxických liečiv a/alebo faktorov stimulujúcich kolónie. Pacienti sa majú sledovať kvôli pľúcnym symptómom svedčiacim o ILD (napr. kašeľ, horúčka, dyspnoe a/alebo hypoxia) a podávanie topotekánu sa má prerušiť, ak sa potvrdí novodiagnostikovaná ILD.
Topotekán v monoterapii a topotekán v kombinácii s cisplatinou je často spojený s klinicky významnou trombocytopéniou. Toto sa musí vziať do úvahy pri predpisovaní HYCAMTINU, napr. ak sa liečba zvažuje u pacientov so zvýšeným rizikom krvácania z nádoru.
Ako by sa očakávlo, pacienti so slabým výkonnostným stavom (VS > 1) majú nižší stupeň odpovede a vyšší výskyt komplikácií, ako napr. horúčka, infekcia a sepsa (pozri časť 4.8). Je dôležité presne zhodnotiť výkonnostný stav v čase podávania liečby, aby sa zabezpečilo, že u pacientov nedôjde
k zhoršeniu na VS 3.
Topotekán sa čiastočne eliminuje vylučovaním obličkami, a preto porucha funkcie obličiek môže viesť k zvýšenej expozícii topotekánu. U pacientov, ktorí užívali perorálny topotekán a ktorí mali klírens kreatinínu nižší ako 30 ml/min, nebolo stanovené odporúčané dávkovanie. Podanie topotekánu sa
u týchto pacientov neodporúča (pozri časť 4.2).
Malému počtu pacientov s poruchou funkcie pečene (sérový bilirubín medzi 1,5 a 10 mg/dl) sa podával intravenózny topotekán v dávke 1,5 mg/m2/deň počas piatich dní každé tri týždne. Pozorovalo sa zníženie klírensu topotekánu. Avšak pre stanovenie odporúčanej dávky pre túto skupinu pacientov nie súk dispozícii dostatočné údaje. Nie sú dostatočné skúsenosti s použitím topotekánu u pacientov
s ťažkou poruchou funkcie pečene (sérový bilirubín ≥ 10 mg/dl). Podanie topotekánu sa u týchto pacientov neodporúča (pozri časť 4.2).
Počas liečby perorálnym topotekánom bola hlásená hnačka, vrátane ťažkej hnačky vyžadujúcej hospitalizáciu. Hnačka súvisiaca s podávaním perorálneho topotekánu sa môže vyskytnúť v rovnakom čase ako neutropénia súvisiaca s podávaním lieku a jej následky. Pred podaním lieku je dôležité oboznámiť pacientov s týmito vedľajšími účinkami a proaktívne liečiť včasné ako aj všetky ostatné znaky a príznaky hnačky. Hnačka vyvolaná protinádorovou liečbou (cancer treatment-induced diarrhoea, CTID) je spojená s významnou morbiditou a môže ohrozovať život. Ak sa počas liečby perorálnym topotekánom vyskytne hnačka, lekárom sa odporúča začať agresívnu liečbu hnačky.
Klinické smernice opisujúce agresívnu liečbu CTID zahŕňajú špecifické odporúčania týkajúce sa
komunikácie s pacientom a jeho poučenia, rozpoznania včasných varovných znakov, používania antidiaroík a antibiotík, zmien v príjme tekutín a stravovania a potreby hospitalizácie (pozri časti 4.2 a 4.8).
V nasledujúcich klinických situáciách sa má zvážiť použitie intravenózneho topotekánu: nekontrolované vracanie, poruchy prehĺtania, nekontrolovaná hnačka, klinické stavy a lieky, ktoré môžu zmeniť gastrointestinálnu motilitu a absorpciu liečiva.
Neuskutočnili sa žiadne in vivo farmakokinetické interakčné štúdie u človeka.
Topotekán neinhibuje ľudské enzýmy P450 (pozri časť 5.2). V populačnej štúdii pri intravenóznom podaní sa preukázalo, že súbežné podávanie granisetrónu, ondansetrónu, morfínu alebo kortikosteroidov zjavne nemá významný vplyv na farmakokinetiku celkového topotekánu (aktívnej a inaktívnej formy).
Topotekán je substrát ABCB1 (P-glykoproteínu) aj ABCG2 (BCRP). Inhibítory ABCB1 a ABCG2 podávané súbežne s perorálnym topotekánom zvyšujú expozíciu topotekánu.
Cyclosporín A (inhibítor ABCB1, ABCC1 [MRP-1] a CYP3A4) podávaný súbežne s perorálnym topotekánom zvýšil hodnotu AUC topotekánu približne 2- až 2,5-násobne oproti kontrolnej hodnote.
Pacienti majú byť pozorne sledovaní kvôli nežiaducim reakciám, keď sa perorálny topotekán podáva súbežne s liečivom, o ktorom je známe, že inhibuje ABCB1 alebo ABCG2 (pozri časť 5.2).
Keď sa topotekán kombinuje s inými chemoterapeutikami, môže byť potrebné znížiť dávkovanie každého z liekov, aby sa zlepšila ich znášanlivosť. V kombinácii s platinovými preparátmi však existuje významná interakcia závislá od poradia, a to, či sa platinový prípravok podáva v 1. alebo
deň podávania topotekánu. Ak sa cisplatina alebo karboplatina podáva v 1. deň aplikácie topotekánu, musia sa podať nižšie dávky každého lieku, aby sa zlepšila ich znášanlivosť, v porovnaní s dávkou každého lieku, ktorú možno podať, ak sa platinový prípravok podáva v 5. deň aplikácie topotekánu.V súčasnosti sú k dispozícii iba obmedzené skúsenosti s kombinovaním perorálneho topotekánu s inými chemoterapeutikami.
Farmakokinetika topotekánu zvyčajne zostala nezmenená pri súbežnom podávaní ranitidínu.
Ženy v reprodukčnom veku / Antikoncepcia u mužov a žien
V predklinických štúdiách sa ukázalo, že topotekán je embryotoxický aj fetotoxický (pozri časť 5.3).
Tak ako iné cytotoxické lieky, topotekán môže spôsobiť poškodenie plodu, a preto sa má ženám vo fertilnom veku odporučiť, aby sa počas liečby topotekánom vyhli otehotneniu.
Tak ako pri každej cytotoxickej chemoterapii, pacientom/pacientkám liečeným topotekánom sa musí odporučiť, že oni/ony alebo ich partnerky/partneri musia použiť účinný spôsob antikoncepcie.
Ženy vo fertilnom veku musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby topotekánom a až do 6 mesiacov po liečbe.
Mužom sa odporúča používať účinnú antikoncepciu a nesplodiť dieťa počas liečby topotekánom a až do 3 mesiacov po liečbe.
Gravidita
Ak sa topotekán používa počas gravidity, alebo ak pacientka otehotnie počas liečby topotekánom, pacientka musí byť upozornená na možné riziká pre plod.
Dojčenie
Topotekán je kontraindikovaný v období dojčenia (pozri časť 4.3). Dojčenie sa má prerušiť na začiatku terapie, hoci nie je známe, či sa topotekán vylučuje do ľudského mlieka.
Fertilita
V štúdiách reprodukčnej toxicity na potkanoch sa nezistil žiadny vplyv na samčiu alebo samičiu fertilitu (pozri časť 5.3). Avšak tak ako iné cytotoxické lieky, topotekán je genotoxický a nie je možné vylúčiť jeho vplyv na fertilitu, vrátane mužskej fertility.
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Počas vedenia vozidiel a pri obsluhe strojov sa však má zachovávať opatrnosť najmä pri pretrvávajúcej únave a asténii.
V klinických štúdiách zahŕňajúcich pacientov s recidivujúcim malobunkovým karcinómom pľúc sa zistilo, že toxicita limitujúca dávku perorálneho topotekánu v monoterapii bola hematologického pôvodu. Táto toxicita bola predvídateľná a reverzibilná. Nezistili sa žiadne prejavy kumulatívnej hematologickej alebo nehematologickej toxicity.
Uvedené frekvencie spojené s hematologickými a nehematologickými nežiaducimi udalosťami sa týkajú nežiaducich udalostí považovaných za súvisiace/možno súvisiace s liečbou perorálnym topotekánom.
Nežiaduce reakcie sú uvedené nižšie podľa triedy orgánových systémov a absolútnej frekvencie (všetky hlásené udalosti). Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až
< 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov).
V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
| Infekcie a nákazy | |
| Veľmi časté | Infekcia |
| Časté | Sepsa1 |
| Poruchy krvi a lymfatického systému | |
| Veľmi časté | Febrilná neutropénia, neutropénia (pozri „Poruchy gastrointestinálneho traktu“), trombocytopénia, anémia, leukopénia |
| Časté | Pancytopénia |
| Neznáme | Závažné krvácanie (súvisiace s trombocytopéniou) |
| Poruchy imunitného systému | |
| Časté | Reakcia z precitlivenosti zahŕňajúca exantém |
| Zriedkavé | Anafylaktická reakcia, angioedém, urtikária |
| Poruchy metabolizmu a výživy | |
| Veľmi časté | Anorexia (ktorá môže byť závažná) |
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína | |
| Zriedkavé | Intersticiálna choroba pľúc (niektoré prípady boli smrteľné) |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | |
| Veľmi časté | Nauzea, vracanie a hnačka (všetky môžu byť závažné), ktoré môžu viesť k dehydratácii (pozri časti 4.2 a 4.4) |
| Časté | Bolesť brucha2, zápcha, mukozitída, dyspepsia |
| Neznáme | Gastrointestinálna perforácia |
| Poruchy pečene a žlčových ciest | |
| Časté | Hyperbilirubinémia |
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | |
| Veľmi časté | Alopécia |
| Časté | Pruritus |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | |
| Veľmi časté | Únava |
| Časté | Asténia, pyrexia, malátnosť |
| Neznáme | Zápal mukózy |
| 1 U pacientov liečených topotekánom boli hlásené prípady úmrtia v dôsledku sepsy (pozri časť 4.4).2 Bol hlásený výskyt neutropenickej kolitídy, vrátane smrteľnej neutropenickej kolitídy, ako komplikácie neutropénie vyvolanej topotekánom (pozri časť 4.4). | |
Vyššie uvedené nežiaduce udalosti sa môžu vyskytovať s vyššou frekvenciou u pacientov, ktorí majú slabý výkonnostný stav (pozri časť 4.4).
Bezpečnostné údaje sú uvedené na základe súboru integrovaných údajov získaných od 682 pacientov s recidivujúcim karcinómom pľúc, ktorým bol perorálny topotekán v monoterapii podaný v rámci
2 536 cyklov (275 pacientov s recidivujúcim SCLC a 407 s recidivujúcim nemalobunkovým karcinómom pľúc).
Hematologické
Neutropénia
Ťažká neutropénia (4. stupňa - počet neutrofilov < 0,5 x 109/l) sa vyskytla u 32 % pacientov v 13 % cyklov. Medián času do vzniku ťažkej neutropénie bol 12. deň a medián jej trvania bol 7 dní. V 34 % cyklov trvala ťažká neutropénia > 7 dní. V 1. cykle bola jej incidencia 20 % a k 4. cyklu bola jej incidencia 8 %. Infekcia sa vyskytla u 17 % pacientov, sepsa u 2 % pacientov a febrilná neutropénia u 4 % pacientov. Úmrtie v dôsledku sepsy sa vyskytlo u 1 % pacientov. Bola hlásená pancytopénia.
Rastové faktory boli podané 19 % pacientov v 8 % cyklov.
Trombocytopénia
Ťažká trombocytopénia (4. stupňa - počet trombocytov < 10 x 109/l) sa vyskytla u 6 % pacientov v 2 % cyklov. Medián času do vzniku ťažkej trombocytopénie bol 15. deň a medián jej trvania bol 2,5 dňa. V 18 % cyklov trvala ťažká trombocytopénia > 7 dní. Stredne ťažká trombocytopénia
(3. stupňa - počet trombocytov 10,0 až 50,0 x 109/l) sa vyskytla u 29 % pacientov v 14 % cyklov.
Transfúzia trombocytov bola podaná 10 % pacientov v 4 % cyklov. Významné následky súvisiace
s trombocytopéniou, vrátane prípadov úmrtia v dôsledku krvácania z nádoru, boli hlásené ojedinelo.
Anémia
Stredne ťažká až ťažká anémia (3. a 4. stupňa - Hb ≤ 8,0 g/dl) sa vyskytla u 25 % pacientov (12 % cyklov). Medián času do vzniku stredne ťažkej až ťažkej anémie bol 12. deň a medián jej trvania bol 7 dní. V 46 % cyklov trvala stredne ťažká až ťažká anémia > 7 dní. Transfúzia erytrocytov bola podaná 30 % pacientov (13 % cyklov). Erytropoetín bol podaný 10 % pacientov v 8 % cyklov.
Nehematologické
Najčastejšie hlásené nehematologické nežiaduce účinky boli nauzea (37 %), hnačka (29 %), únava (26 %), vracanie (24 %), alopécia (21 %) a anorexia (18 %). Všetky prípady boli hlásené bez ohľadu na príčinnú súvislosť. V ťažkých prípadoch (3./4. stupňa podľa CTC) hlásených ako súvisiace/možno
súvisiace s podávaním topotekánu bol výskyt hnačky 5 % (pozri časť 4.4), únavy 4 %, vracania 3 %, nauzey 3 % a anorexie 2 %.
Celková incidencia hnačky súvisiacej s podávaním lieku bola 22 %, vrátane 4 % výskytu hnačky
3. stupňa a 0,4 % výskytu hnačky 4. stupňa. Hnačka súvisiaca s podávaním lieku sa vyskytovala častejšie u pacientov vo veku ≥ 65 rokov (28 %) v porovnaní s pacientmi mladšími ako 65 rokov (19 %).
Kompletná alopécia súvisiaca/možno súvisiaca s podávaním topotekánu bola pozorovaná
u 9 % pacientov a čiastočná alopécia súvisiaca/možno súvisiaca s podávaním topotekánu bola pozorovaná u 11 % pacientov.
Terapeutické intervencie súvisiace s nehematologickými nežiaducimi účinkami zahŕňali antiemetiká, podané 47 % pacientov v 38 % cyklov a antidiaroiká, podané 15 % pacientov v 6 % cyklov.
Antagonista 5-HT3 bol podaný 30 % pacientov v 24 % cyklov. Loperamid bol podaný 13 % pacientov v 5 % cyklov. Medián času do vzniku hnačky 2. alebo závažnejšej hnačky bol 9 dní.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
U pacientov liečených kapsulami topotekánu (až do 5-násobku odporúčanej dávky) a intravenóznym topotekánom (až do 10-násobku odporúčanej dávky) boli hlásené prípady predávkovania. Prejavy
a príznaky pozorované po predávkovaní sa zhodovali so známymi nežiaducimi udalosťami súvisiacimi s topotekánom (pozri časť 4.8). Primárnymi komplikáciami predávkovania sú útlm kostnej drene
a mukozitída. Pri predávkovaní intravenóznym topotekánom boli okrem toho hlásené zvýšené hladiny pečeňových enzýmov.
Nie je známe antidotum pri predávkovaní topotekánom. Ďalšia liečba sa má riadiť klinickým stavom alebo odporúčaniami národného toxikologického centra, keď sú k dispozícii.
Farmakologické vlastnosti - HYCAMTIN 1,0 mg
Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká, rastlinné alkaloidy a iné prírodné liečivá, ATC kód: L01CE01.
Mechanizmus účinku
Protinádorová aktivita topotekánu zahŕňa inhibíciu topoizomerázy I, enzýmu, ktorý je priamo zapojený do replikácie DNA tým, že uvoľňuje torzné napätie vznikajúce bezprostredne pred začiatkom replikácie. Topotekán inhibuje topoizomerázu I tým, že stabilizuje kovalentný komplex medzi enzýmom a štiepeným vláknom DNA, ktorý je sprostredkovateľom katalytického mechanizmu. Inhibícia topoizomerázy I topotekánom vedie v bunke k indukcii s proteínmi spojených jednovláknových zlomov DNA.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Recidivujúci SCLC
V štúdii fázy III (Štúdia 478) sa porovnal perorálny topotekán plus najlepšia podporná starostlivosť (best supportive care, BSC) (n = 71) so samotnou BSC (n = 70) u pacientov s recidívou po prvolíniovej terapii (medián času do progresie ochorenia [time to progression, TTP] od prvolíniovej terapie: 84 dní pri perorálnom topotekáne plus BSC, 90 dní pri samotnej BSC), a u ktorých sa opakovaná liečba intravenóznou chemoterapiou nepokladala za vhodnú. V skupine s perorálnym topotekánom plus BSC sa dosiahlo štatisticky významné zlepšenie v celkovom prežívaní v porovnaní so skupinou so samotnou BSC (Log-rank p = 0,0104). Neupravený pomer rizík pre skupinu s perorálnym topotekánom + BSC oproti skupine so samotnou BSC bolo 0,64 (IS 95 %: 0,45; 0,90).
Medián prežívania u pacientov liečených perorálnym topotekánom plus BSC bol 25,9 týždňov (IS 95 %: 18,3; 31,6) oproti 13,9 týždňom (IS 95 %: 11,1; 18,6) u pacientov liečených samotnou BSC
(p = 0,0104).
Hlásenia príznakov pacientami s použitím odslepeného hodnotenia ukázali konzistentný trend v prínose perorálneho topotekánu plus BSC vzhľadom k príznakom.
Vykonala sa jedna štúdia fázy II (Štúdia 065) a jedna štúdia fázy III (Štúdia 396), ktoré boli zamerané na hodnotenie účinnosti perorálneho topotekánu oproti intravenóznemu topotekánu u pacientov
s recidívou po ≥ 90 dňoch po dokončení jedného predchádzajúceho chemoterapeutického režimu (pozri tabuľku 1). Perorálny a intravenózny topotekán boli spojené s podobným zmiernením príznakov u pacientov s recidivujúcim senzitívnym SCLC v hláseniach príznakov pacientmi na odslepenej hodnotiacej škále príznakov v oboch týchto štúdiách.
Tabuľka 1 Súhrnné údaje o prežívaní, miere odpovede a čase do progresie ochorenia
u pacientov so SCLC liečených perorálnym alebo intravenóznym topotekánom
| Štúdia 065 | Štúdia 396 | ||||
| Perorálny topotekán | Intravenózny topotekán | Perorálny topotekán | Intravenózny topotekán | ||
| (n = 52) | (n = 54) | (n = 153) | (n = 151) | ||
| Medián prežívania (týždne)(IS 95 %) | 32,3(26,3; 40,9) | 25,1(21,1; 33,0) | 33,0(29,1; 42,4) | 35,0(31,0; 37,1) | |
| Pomer rizík (IS 95 %) | 0,88 (0,59; 1,31) | 0,88 (0,7; 1,11) | |||
| Miera odpovede (%)(IS 95 %) | 23,1(11,6; 34,5) | 14,8(5,3; 24,3) | 18,3(12,2; 24,4) | 21,9(15,3; 28,5) | |
| Rozdiel v miere odpovede (IS 95 %) | 8,3 (-6,6; 23,1) | -3,6 (-12,6; 5,5) | |||
| Medián času do progresie ochorenia (týždne)(IS 95 %) | 14,9(8,3; 21,3) | 13,1(11,6; 18,3) | 11,9(9,7; 14,1) | 14,6(13,3; 18,9) | |
| Pomer rizík ( IS 95 %) | 0,90 (0,60; 1,35) | 1,21 (0,96; 1,53) | |||
N = celkový počet liečených pacientov IS = interval spoľahlivosti
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť perorálneho topotekánu nebola u pediatrických pacientov stanovená.
Distribúcia
Farmakokinetika topotekánu po perorálnom podávaní bola hodnotená u onkologických pacientov
po dávkach 1,2 až 3,1 mg/m2/deň a 4 mg/m2/deň podávaných denne počas 5 dní. U ľudí je biologická
dostupnosť perorálneho topotekánu (celkového topotekánu a laktónu topotekánu) približne 40 %. Maximálne plazmatické koncentrácie celkového topotekánu (t.j. laktónu a karboxylátu) sa dosiahnu v priebehu približne 2,0 hodín a laktónu topotekánu (účinnej látky) v priebehu približne 1,5 hodiny
a klesajú biexponenciálnym spôsobom s priemerným konečným polčasom približne 3,0 až 6,0 hodín. Celková expozícia (AUC) sa zvyšuje približne úmerne dávke. Po opakovanom každodennom podávaní sa topotekán kumuluje v malej miere alebo sa nekumuluje vôbec a po opakovaných dávkach sa nepreukázala zmena jeho farmakokinetiky. Predklinické štúdie svedčia o tom, že väzba topotekánu na plazmatické bielkoviny je nízka (35 %) a distribúcia medzi krvnými bunkami a plazmou bola výrazne homogénna.
Biotransformácia
Hlavnou cestou klírensu topotekánu je hydrolýza laktónového kruhu za vzniku karboxylátu
s otvoreným kruhom. Okrem hydrolýzy sa na klírense topotekánu podieľajú predovšetkým obličky, pričom v plazme, moči a stolici sa zistilo aj malé množstvo látky metabolizovanej na N-demetylovaný metabolit (SB-209780).
Eliminácia
Celkové vylúčené množstvo látok súvisiacich s topotekánom po piatich denných dávkach topotekánu bolo 49 až 72 % (priemer 57 %) podanej perorálnej dávky. Močom sa vylúčilo približne 20 % vo forme celkového topotekánu a 2 % sa vylúčili vo forme N-demetylovaného topotekánu. Eliminácia celkového topotekánu stolicou predstavovala 33 %, zatiaľ čo eliminácia N-demetylovaného topotekánu stolicou bola 1,5 %. Celkovo sa N-demetylovaný metabolit podieľal v priemere menej ako 6 % (rozsah 4-8 %) na celkovom množstve látok súvisiacich s topotekánom vylúčených močom a stolicou. V moči sa zistil topotekán-O-glukuronid aj N-demetylovaný topotekán-O-glukuronid.
Priemerný pomer plazmatickej AUC medzi metabolitom a pôvodnou látkou bol menej ako 10 % pri celkovom topotekáne aj pri laktóne topotekánu.
In vitro, topotekán neinhiboval ľudské P450 enzýmy CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A alebo CYP4A, ani neinhiboval ľudské cytozolové enzýmy dihydropyrimidín alebo xantínoxidázu.
Po súbežnom podaní inhibítora ABCB1 (P-gp) a ABCG2 (BCRP), elakridaru (GF120918), v dávke 100 až 1 000 mg s perorálnym topotekánom sa hodnota AUC0-∞ laktónu topotekánu a celkového topotekánu zvýšila približne 2,5-násobne (pre odporúčanie, pozri časť 4.5).
Podanie perorálneho cyklosporínu A (15 mg/kg), inhibítora transportérov ABCB1 (P-gp) a ABCC1 (MRP-1), ako aj metabolizujúceho enzýmu CYP3A4, do 4 hodín po podaní perorálneho topotekánu zvýšilo hodnotu AUC0-24h laktónu topotekánu normalizovanú na dávku približne 2,0-násobne
a celkového topotekánu približne 2,5-násobne (pozri časť 4.5).
Rozsah expozície po podaní spolu s jedlom s vysokým obsahom tuku a po podaní nalačno bol podobný, zatiaľ čo tmax sa predĺžil z 1,5 na 3 hodiny (laktón topotekánu) a z 3 na 4 hodiny (celkový topotekán).
Osobitné skupiny pacientov
Porucha funkcie pečene
U pacientov s poruchou funkcie pečene nebola farmakokinetika perorálneho topotekánu skúmaná (pozri časť 4.2 a 4.4).
Porucha funkcie obličiek
Výsledky analýzy cross-štúdie poukazujú na to, že expozícia laktónu topotekánu, účinnej látky po podaní topotekánu, sa zvyšuje pri zníženej funkcii obličiek. Geometrický priemer hodnôt AUC(0-∞) laktónu topotekánu normalizovaných na dávku bol 9,4 ng*h/ml u jedincov s hodnotami klírensu kreatinínu nad 80 ml/min, 11,1 ng*h/ml u jedincov s hodnotami klírensu kreatinínu 50 až 80 ml/min
a 12,0 ng*h/ml u jedincov s hodnotami klírensu kreatinínu 30 až 49 ml/min. V tejto analýze sa klírens kreatinínu vypočítal pomocou Cockcroftovej-Gaultovej metódy. Podobné výsledky sa získali, keď sa odhadla rýchlosť glomerulárnej filtrácie (ml/min) pomocou vzorca MDRD korigovaného na telesnú hmotnosť. Do štúdií učinnosti/bezpečnosti topotekánu boli zahrnutí pacienti s klírensom
kreatinínu > 60 ml/min. Preto sa použitie zvyčajnej začiatočnej dávky u pacientov s miernym poklesom funkcie obličiek považuje za stanovené (pozri časť 4.2).
U pacientov kórejského povôdu s poruchou funkcie obličiek sa zvyčajne dosiahla vyššia expozícia ako u pacientov neázijského pôvodu, ktorí mali rovnaký stupeň poruchy funkcie obličiek. Klinický význam tohto zistenia je nejasný. U pacientov kórejského pôvodu bol geometrický priemer hodnôt AUC(0-∞) laktónu topotekánu normalizovaných na dávku 7,9 ng*h/ml u jedincov s hodnotami klírensu kreatinínu nad 80 ml/min, 12,9 ng*h/ml u jedincov s hodnotami klírensu kreatinínu 50 až 80 ml/min
a 19,7 ng*h/ml u jedincov s hodnotami klírensu kreatinínu 30 až 49 ml/min (pozri časť 4.2 a 4.4). K dispozícii nie sú údaje od ázijských pacientov s poruchou funkcie obličiek iného ako kórejského pôvodu.
Pohlavie
Analýza cross-štúdie vykonaná u 217 pacientov s pokročilými solídnymi nádormi poukázala na to, že pohlavie neovplyvnilo farmakokinetiku kapsúl HYCAMTINU v klinicky významnej miere.
Farmaceutické informácie - HYCAMTIN 1,0 mg
HYCAMTIN 0,25 mg tvrdé kapsuly
Obsah kapsuly hydrogénovaný rastlinný olej glycerolmonostearát
Obal kapsuly
želatína
oxid titaničitý (E 171)
Tesniaci pásik
želatína
Čierny atrament
čierny oxid železitý (E 172) šelak
bezvodý etanol - ďalšie informácie si pozrite v písomnej informácii pre používateľa propylénglykol
izopropylalkohol butanol
koncentrovaný roztok amoniaku hydroxid draselný
HYCAMTIN 1 mg tvrdé kapsuly
Obsah kapsuly hydrogénovaný rastlinný olej glycerolmonostearát
Obal kapsuly
želatína
oxid titaničitý (E 171) červený oxid železitý (E 172)
Tesniaci pásik
želatína
Čierny atrament
čierny oxid železitý (E 172) šelak
bezvodý etanol - ďalšie informácie si pozrite v písomnej informácii pre používateľa propylénglykol
izopropylalkohol butanol
koncentrovaný roztok amoniaku hydroxid draselný
Uchovávajte v chladničke (2ºC - 8ºC). Neuchovávajte v mrazničke.
Uchovávajte blister v škatuli na ochranu pred svetlom.
Biely polyvinylchloridový / polychlórtrifluóroetylénový blister potiahnutý hliníkovou / polyetyléntereftalátovou (PET) / papierovou fóliou. Blistre sú vybavené snímateľno-pretláčacím otváracím systémom bezpečným pred deťmi.
Každý blister obsahuje 10 kapsúl.