Ziprazidón je indikovaný na liečbu schizofrénie u dospelých.

Ziprazidón je indikovaný na liečbu stredne ťažkých manických alebo zmiešaných epizód pri bipolárnej poruche u dospelých, detí a dospievajúcich vo veku 10 – 17 rokov (prevencia epizód bipolárnej poruchy nebola stanovená, pozri časť 5.1).

Dávkovanie

Dospelí

Pri akútnej liečbe schizofrénie a bipolárnej afektívnej poruchy sa odporúča dávka 40 mg dvakrát denne s jedlom. Denná dávka sa môže následne upravovať podľa individuálneho klinického stavu až do maximálnej dávky 80 mg dvakrát denne. V prípade potreby sa môže odporúčaná maximálna dávka dosiahnuť už na tretí deň liečby.

Je obzvlášť dôležité neprekročiť maximálnu dávku, keďže bezpečnostný profil nad 160 mg/deň nebol potvrdený a ziprazidón sa dáva do súvislosti s predĺžením QT intervalu v závislosti od dávky (pozri časti 4.3 a 4.4).

Pri udržiavacej liečbe schizofrénie majú pacienti dostávať najnižšiu účinnú dávku; v mnohých prípadoch môže postačovať dávka 20 mg dvakrát denne.

Staršie osoby

Nižšia začiatočná dávka sa bežne neindikuje, ale má sa zvážiť u pacientov vo veku od 65 rokov, kde si

to vyžaduje ich klinický stav.

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s poruchou funkcie obličiek sa nevyžaduje úprava dávky (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie pečene

U pacientov s pečeňovou insuficienciou sa majú zvážiť nižšie dávky (pozri časti 4.4 a 5.2).

Pediatrická populácia Bipolárna afektívna porucha

Odporúčaná dávka pri akútnej liečbe bipolárnej afektívnej poruchy u pediatrickej populácie (vo veku 10 – 17 rokov) je jednorazová dávka 20 mg v prvý deň, podaná s jedlom. Ziprazidón sa má následne podávať s jedlom v dvoch jednotlivých denných dávkach a má sa titrovať počas 1 – 2 týždňov na cieľové rozmedzie 120 – 160 mg/deň pre pacientov s telesnou hmotnosťou ≥ 45 kg, alebo na cieľové rozmedzie 60 - 80 mg/deň pre pacientov s telesnou hmotnosťou < 45 kg. Následné dávkovanie má byť upravené na základe individuálneho klinického stavu v rozsahu 80 – 160 mg/deň pre pacientov

s telesnou hmotnosťou ≥ 45 kg alebo 40 - 80 mg/deň pre pacientov s telesnou hmotnosťou < 45 kg.

V klinickom skúšaní bolo povolené asymetrické dávkovanie s rannými dávkami o 20 mg alebo 40 mg

nižšími ako boli večerné dávky (pozri časti 4.4, 5.1 a 5.2).

Je obzvlášť dôležité, aby nebola prekročená od hmotnosti odvodená maximálna dávka, keďže bezpečnostný profil nad maximálnou dávkou (160 mg/deň pre deti ≥ 45 kg a 80 mg/deň pre deti

< 45 kg) nebol potvrdený a ziprazidón sa spája s predĺžením QT intervalu závislým od dávky (pozri

časti 4.3 a 4.4)

Schizofrénia

Bezpečnosť a účinnosť ziprazidónu u pediatrických pacientov so schizofréniou nebola stanovená (pozri časti 4.4 a 5.1).

Spôsob podávania

Na perorálne použitie.

Kapsuly sa majú užívať s jedlom a prehltnúť celé, bez toho, aby sa predtým žuli, drvili alebo otvárali,

pretože to môže ovplyvniť absorpciu lieku.

Známa precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Známe predĺženie QT-intervalu. Vrodený syndróm dlhého QT. Nedávno prekonaný akútny infarkt myokardu. Nekompenzované srdcové zlyhávanie. Arytmie liečené antiarytmikami I.A a III. triedy.

Súbežná liečba s liečivami, ktoré predlžujú QT interval, ako sú antiarytmiká I.A a III. triedy, oxid arzenitý, halofantrín, levometadyl acetát, mezoridazín, tioridazín, pimozid, sparfloxacín, gatifloxacín, moxifloxacín, dolazetroniummesilát, meflochín, sertindol alebo cisaprid. (Pozri časti 4.4 a 4.5).

Anamnéza, vrátane vyhodnotenia rodinnej anamnézy, a fyzikálne vyšetrenie sa majú vykonať

na identifikáciu pacientov, pre ktorých sa liečba ziprazidónom neodporúča (pozri časť 4.3).

QT interval

Ziprazidón spôsobuje mierne až stredne závažné od dávky závislé predĺženie QT-intervalu (pozri časti 4.8 a 5.1).

Ziprazidón sa preto nemá podávať spolu s liečivami, o ktorých je známe, že predlžujú QT-interval (pozri časti 4.3 a 4.5). Opatrnosť sa odporúča u pacientov s významnou bradykardiou. Poruchy elektrolytovej rovnováhy, ako sú hypokaliémia a hypomagneziémia, zvyšujú riziko vzniku malígnych arytmií, preto musia byť korigované pred začiatkom podávania ziprazidónu. Pred začiatkom liečby pacientov so stabilným srdcovým ochorením sa má zvážiť EKG vyšetrenie.

Ak sa objavia kardiálne symptómy, ako sú palpitácie, vertigo, synkopa alebo srdcové záchvaty, vtedy sa má zvážiť možnosť vzniku malígnej srdcovej arytmie a má sa vykonať komplexné vyšetrenie srdca vrátane EKG. Ak je QTc interval > 500 ms, potom sa odporúča liečbu ukončiť (pozri časť 4.3).

Po uvedení lieku na trh sa vyskytli zriedkavé hlásenia arytmií typu “torsades de pointes” u pacientov s viacerými kombinovanými rizikovými faktormi, ktorí užívali ziprazidón.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť ziprazidónu v liečbe schizofrénie u detí a dospievajúcich nebola stanovená

(pozri časť 5.1).

Neuroleptický malígny syndróm (NMS)

NMS je zriedkavá, ale potenciálne fatálna komplikácia, ktorá bola hlásená v súvislosti

s antipsychotickými liečivami vrátane ziprazidónu. Liečba NMS má zahŕňať okamžité vysadenie

všetkých antipsychotických liekov.

Závažné kožné nežiaduce reakcie

Pri expozícii ziprazidónu bola hlásená lieková reakcia s eozinofíliou a systémovými príznakmi (Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS). DRESS pozostáva z kombinácie troch alebo viacerých z nasledovných príznakov: kožná reakcia (ako je vyrážka alebo exfoliatívna dermatitída), eozinofília, horúčka, lymfadenopatia a jedna alebo viac systémových komplikácií ako sú hepatitída, nefritída, pneumonitída, myokarditída a perikarditída.

Pri expozícii ziprazidónu boli hlásené ďalšie závažné kožné nežiaduce reakcie ako je Stevensov-Johnsonov syndróm.

Závažné kožné nežiaduce reakcie sú niekedy smrteľné. Ak sa objavia závažné kožné nežiaduce

reakcie, ziprazidón treba vysadiť.

Tardívna dyskinéza

Po dlhodobej liečbe môže ziprazidón spôsobiť tardívnu dyskinézu a iné neskoré extrapyramídové syndrómy. O pacientoch s bipolárnou poruchou je známe, že sú obzvlášť citliví na túto kategóriu príznakov. Je to častejšie s narastajúcou dĺžkou liečby a pribúdajúcim vekom. Ak sa objavia znaky a príznaky tardívnej dyskinézy, má sa zvážiť zníženie dávky alebo vysadenie ziprazidónu.

Pády

Ziprazidón môže spôsobiť somnolenciu, závraty, posturálnu hypotenziu, poruchu chôdze, ktorá môže viesť k pádom. Opatrnosť je potrebná pri liečbe pacientov s vyšším rizikom, pričom sa má zvážiť nižšia počiatočná dávka (napr. starší alebo oslabení pacienti) (pozri časť 4.2).

Epileptické záchvaty

Pri liečbe pacientov s epileptickými záchvatmi v anamnéze sa odporúča opatrnosť.

Porucha funkcie pečene

Chýbajú skúsenosti s liečbou u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene, preto sa má ziprazidón používať s opatrnosťou u tejto skupiny pacientov (pozri časti 4.2 a 5.2).

Lieky obsahujúce laktózu

Keďže kapsula obsahuje ako pomocnú látku laktózu (pozri časť 6.1), pacienti so zriedkavými

dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou, nesmú užívať tento liek.

Zeldox obsahuje sodík

Zeldox obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej kapsule. Pacienti na diéte s nízkym

obsahom sodíka môžu byť informovaní, že tento liek je v podstate „bez sodíka“.

Zvýšené riziko cerebrovaskulárnych príhod u skupiny pacientov s demenciou

V randomizovaných placebom kontrolovaných klinických skúšaniach u pacientov s demenciou, liečených atypickými antipsychotickými liekmi, sa zaznamenalo približne 3-násobne zvýšené riziko cerebrovaskulárnych nežiaducich udalostí. Mechanizmus tohto zvýšeného rizika nie je známy.

Zvýšené riziko nie je možné vylúčiť ani v prípade ostatných antipsychotických liečiv alebo skupín pacientov. ZELDOX sa má používať s opatrnosťou u pacientov s rizikovými faktormi pre vznik cievnej mozgovej príhody.

Zvýšená úmrtnosť starších pacientov s demenciou

Údaje z dvoch veľkých pozorovacích štúdií ukázali, že starší pacienti s demenciou, liečení antipsychotikami, majú mierne zvýšené riziko úmrtia a/alebo možných cerebrovaskulárnych nežiaducich udalostí v porovnaní s tými, ktorí nie sú liečení. Nie sú dostatočné údaje pre spoľahlivý odhad presného rozsahu tohto rizika a príčina zvýšeného rizika nie je známa.

ZELDOX nie je schválený na liečbu porúch správania súvisiacich s demenciou.

Venózna trombembólia

V súvislosti s užívaním antipsychotík boli hlásené prípady venóznej trombembólie (VTE). Keďže pacienti liečení antipsychotickými liečivami majú často získané rizikové faktory pre vznik VTE, je nutné identifikovať všetky rizikové faktory pre VTE pred, ako aj počas liečby ZELDOXOM a prijať potrebné preventívne opatrenia.

Priapizmus

Pri používaní antipsychotík, vrátane ziprazidónu, boli hlásené prípady priapizmu. Rovnako ako pri iných antipsychotikách, sa tento nežiaduci účinok nezdá byť závislý od dávky a nesúvisí s dĺžkou liečby.

Hyperprolaktinémia

Podobne ako iné liečivá, ktoré sú antagonistami dopamínových D2 receptorov, ziprazidón môže zvýšiť hladiny prolaktínu. So zlúčeninami zvyšujúcimi prolaktín boli hlásené poruchy ako sú galaktorea, amenorea, gynekomastia a impotencia. Dlhotrvajúca hyperprolaktinémia, ak je spojená

s hypogonadizmom, môže viesť k zníženiu kostnej denzity.

Farmakokinetické a farmakodynamické štúdie medzi ziprazidónom a inými liekmi, ktoré predlžujú QT interval, sa nevykonali. Keďže aditívny účinok ziprazidónu a týchto liekov nemožno vylúčiť, preto sa ziprazidón nemá podávať s liekmi, ktoré predlžujú QT interval, ako sú antiarytmiká I.A a III. triedy, oxid arzenitý, halofantrín, levometadyl acetát, mezoridazín, tioridazín, pimozid, sparfloxacín, gatifloxacín, moxifloxacín, dolazetroniummesilát, meflochín, sertindol alebo cisaprid (pozri časť 4.3).

Interakčné štúdie medzi ziprazidónom a inými liekmi u detí neboli vykonané.

Lieky účinkujúce na CNS / alkohol

Vzhľadom na primárny účinok ziprazidónu na CNS sa má používať s opatrnosťou v kombinácii s inými centrálne účinkujúcimi liečivami a alkoholom.

Účinok ziprazidónu na iné lieky

In vivo štúdia s dextrometorfánom nepreukázala žiadnu významnú inhibíciu CYP2D6 pri plazmatických koncentráciách o 50 % nižších než tých, ktoré sa dosiahnu po podaní 40 mg ziprazidónu dvakrát denne. In vitro údaje naznačujú, že ziprazidón môže mierne inhibovať CYP2D6 a CYP3A4. Je však nepravdepodobné, že ziprazidón bude klinicky významne ovplyvňovať farmakokinetiku liečiv, ktoré sa metabolizujú týmito izoformami cytochrómu P450.

Perorálne kontraceptíva – podávanie ziprazidónu neviedlo k signifikantným zmenám farmakokinetiky estrogénu (etinylestradiol, substrát CYP3A4) alebo progesterónu.

Lítium - súčasné podávanie ziprazidónu nemalo žiadny vplyv na farmakokinetiku lítia.

Keďže ziprazidón a lítium sa dávajú do súvislosti so zmenami v prevodovom systéme srdca, ich kombinácia môže predstavovať riziko farmakodynamických interakcií vrátane arytmií, avšak

v kontrolovaných klinických skúšaniach kombinácia ziprazidónu a lítia nepreukázala zvýšené klinické

riziko v porovaní s lítiom samotným.

Údaje o súčasnej liečbe so stabilizátorom nálady karbamazepínom sú obmedzené.

Farmakokinetická interakcia ziprazidónu s valproátom je nepravdepodobná z dôvodu absencie spoločnej metabolickej cesty pre tieto dve liečivá. V pacientskej štúdii súbežné podávanie ziprazidónu a valproátu ukázalo, že priemerné koncentrácie valproátu boli v terapeutickom rozmedzí v porovnaní s valproátom podávaným súbežne s placebom.

Účinky ďalších liekov na ziprazidón

Ketokonazol (400 mg/deň), inhibítor CYP3A4, ktorý tiež inhibuje p-gp, zvýšil sérové koncentrácie

ziprazidónu o <40 %. Pri očakávanom Tmax ziprazidónu sa zvýšili sérové koncentrácie

S-metyl-dihydroziprazidónu o 55 % a ziprazidóniu-msulfoxidu o 8 %. Dodatočné predĺženie QTc sa nepozorovalo. Zmeny vo farmakokinetike v dôsledku súčasného podávania silných inhibítorov CYP3A4 nemajú pravdepodobne klinický význam, preto sa nevyžaduje úprava dávkovania. In vitro údaje a údaje od zvierat poukazujú na to, že ziprazidón môže byť P-glykoproteínový (p-gp) substrát. In vivo význam pre ľudí zostáva neznámy. Keďže ziprazidón je substrátom CYP3A4 a indukcia CYP3A4 a P-gp spolu súvisia, súbežné podávanie s induktormi CYP3A4 a p-gp ako karbamazepín, rifampicín a ľubovník bodkovaný môže spôsobiť znížené koncentrácie ziprazidónu.

Liečba karbamazepínom v dávke 200 mg dvakrát denne počas 21 dní, viedla ku zníženiu expozície ziprazidónu o približne 35 %.

Antacidá – opakované dávky antacíd obsahujúcich alumínium a magnézium alebo cimetidín nemajú

klinicky významný účinok na farmakokinetiku ziprazidónu pri podaní s jedlom.

Sérotonínergné liečivá

V ojedinelých prípadoch sa vyskytli hlásenia sérotonínového syndrómu, ktorý dočasne súvisel

s terapeutickým používaním ziprazidónu v kombinácii s inými sérotonínergnými liekmi, ako sú SSRI (pozri časť 4.8). Medzi charakteristické znaky sérotonínového syndrómu možno zahrnúť zmätenosť, agitovanosť, horúčku, potenie, ataxiu, hyperreflexiu, myoklóniu a hnačku.

Väzba na bielkoviny

Ziprazidón sa pevne viaže na plazmatické bielkoviny. In vitro väzba na plazmatické bielkoviny nebola zmenená warfarínom ani propranololom, dvomi liekmi pevne viazanými na bielkoviny, ani ziprazidón nezmenil väzbu týchto liekov v ľudskej plazme. Možnosť liekových interakcií spôsobených vytesnením z väzby na bielkoviny je preto nepravdepodobná.

Štúdie reprodukčnej toxicity odhalili nežiaduce účinky na reprodukčný proces až pri dávkach vedúcich

k toxicite matky a/alebo sedácii. Nie sú žiadne dôkazy poukazujúce na teratogenitu (pozri časť 5.3).

Gravidita

Neuskutočnili sa žiadne štúdie u gravidných žien. Keďže skúsenosti u ľudí sú obmedzené, podávanie ziprazidónu počas gravidity sa odporúča iba v prípade, keď očakávaný prínos pre matku prevažuje nad potenciálnym rizikom pre plod.

Antipsychotiká (označenie v skupine):

U novorodencov, ktorí boli vystavení pôsobeniu antipsychotík (vrátane ziprazidónu) počas posledného trimestra gravidity, vzniká po pôrode riziko výskytu nežiaducich účinkov rôznej závažnosti a trvania, vrátane extrapyramídových a/alebo abstinenčných príznakov. Hlásená bola agitácia, hypertónia, hypotónia, tremor, somnolencia, respiračná tieseň alebo poruchy dojčenia. Preto majú byť novorodenci pozorne sledovaní. ZELDOX sa nemá používať počas gravidity, pokiaľ to nie je striktne nevyhnutné. Ak je potrebné počas gravidity prerušiť liečbu, nemá sa vykonať náhle.

Dojčenie

Nie sú k dispozícii žiadne adekvátne a dobre kontrolované štúdie u dojčiacich žien. V jednej prípadovej štúdii sa zistilo, že ziprazidón bol detekovaný v materskom mlieku. Pacientky sa musia poučiť, aby nedojčili, keď dostávajú ziprazidón. Ak je liečba nevyhnutná, dojčenie sa má prerušiť.

Fertilita

Nie sú k dispozícii žiadne adekvátne a dobre kontrolované štúdie u žien a mužov vystavených

ziprazidónu.

Antikoncepcia – Ženy vo fertilnom veku, ktoré dostávajú ziprazidón, sa majú poučiť, aby používali vhodnú metódu antikoncepcie.

Ziprazidón môže spôsobiť ospalosť a môže ovplyvniť schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacienti, ktorí pravdepodobne budú viesť vozidlo alebo obsluhovať stroje, majú byť na to náležite upozornení.

Perorálny ziprazidón sa podával v klinických skúšaniach (pozri časť 5.1) približne 6 500 dospelým pacientom. Najčastejšími nežiaducimi reakciami v klinických skúšaniach schizofrénie boli nespavosť, somnolencia, bolesť hlavy a agitovanosť. V klinických skúšaniach bipolárnej afektívnej poruchy boli najčastejšiími nežiaducimi reakciami sedácia, bolesť hlavy a somnolencia.

Dole uvedená tabuľka obsahuje nežiaduce reakcie na základe kontrolovaných štúdií schizofrénie

a bipolárnej afektívnej poruchy.

Všetky nežiaduce účinky sú uvedené podľa triedy a frekvencie: veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100

- < 1/10), menej časté (≥1/1 000 - < 1/100) a zriedkavé (≥1/10 000 - < 1/1 000), veľmi zriedkavé

(<1/10 000) a neznáme (nemožno odhadnúť z dostupných údajov).

Nežiaduce účinky uvedené nižšie môžu súvisieť aj so základným ochorením a/alebo konkomitantnou

liečbou.

V krátkodobých a dlhodobých klinických skúšaniach so ziprazidónom v liečbe schizofrénie

a bipolárnej afektívnej poruchy bola incidencia tonicko-klonických záchvatov a hypotenzie menej

častá, s výskytom menším než u 1 % pacientov liečených ziprazidónom.

Ziprazidón spôsobuje mierne až stredné, od dávky závislé predĺženie QT intervalu (pozri časť 5.1). V klinických skúšaniach schizofrénie sa pozoroval nárast o 30 až 60 ms u 12,3 % (976/7941) EKG vyšetrení u pacientov liečených ziprazidónom a u 7,5 % (73/975) EKG vyšetrení u pacientov, ktorí

dostávali placebo. Predĺženie o > 60 ms sa pozorovalo u 1,6 % (128/7941) vyšetrení u pacientov liečených ziprazidónom a u 1,2 % (12/975) vyšetrení u pacientov, ktorí dostávali placebo. Celková incidencia predĺženia QTc intervalu nad 500 ms bola 3 z 3266 (0,1 %) u pacientov liečených ziprazidónom a 1 z 538 (0,2 %) u pacientov, ktorým bolo podávané placebo. Porovnateľné výsledky sa pozorovali v klinických skúšaniach pri bipolárnej afektívnej poruche.

V klinických skúšaniach dlhodobej udržiavacej liečby schizofrénie boli hladiny prolaktínu u pacientov liečených ziprazidónom niekedy zvýšené, ale u väčšiny pacientov sa vrátili k normálnym hodnotám bez prerušenia liečby. Okrem toho, potenciálne klinické prejavy (napr. gynekomastia a zväčšenie prsníkov) boli zriedkavé.

Pediatrická populácia

V placebom kontrolovaných štúdiách u pacientov s bipolárnou poruchou (vo veku 10-17 rokov) najčastejšími nežiaducimi reakciami (hlásené s frekvenciou >10%) boli sedácia, somnolencia, bolesť hlavy, únava, nauzea, závrat, vracanie, znížená chuť do jedla a extrapyramídová porucha. V placebom kontrolovanej štúdii u pacientov so schizofréniou (vo veku 13-17 rokov) najčastejšími nežiaducimi reakciami (hlásené s frekvenciou >10%) boli somnolencia a extrapyramídové poruchy. Pediatrický profil bezpečnosti ziprazidónu bol vo všeobecnosti podobný profilu u dospelých. V pediatrických štúdiách sa však pozorovala vyššia incidencia sedácie a somnolencie.

Ziprazidón sa v klinických skúšaniach u pediatrickej populácie spájal s podobným miernym až stredným, od dávky závislým, predĺžením QT intervalu ako u dospelej populácie. Tonicko-klonické kŕče a hypotenzia neboli hlásené v placebom kontrolovaných skúšaniach bipolárnej poruchy

u pediatrickej populácie.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Skúsenosti s predávkovaním ziprazidónom sú obmedzené. Najvyššie potvrdené jednorazové užitie ziprazidónu je 12 800 mg. V tomto prípade boli hlásené extrapyramídové symptómy a QTc interval 446 ms (bez srdcových následkov). Všeobecne, najčastejšie hlásené príznaky po predávkovaní sú extrapyramídové symptómy, somnolencia, tremor a anxieta.

Možnosť vzniku psychickej otupenosti, záchvatov alebo dystónie hlavy a krku po predávkovaní predstavuje riziko aspirácie z indukovaného vracania. Ihneď sa má začať s kardiovaskulárnym monitoringom vrátane kontinuálneho elektrokardiografického monitoringu na detekciu možnej arytmie. Špecifické antidotum ziprazidónu neexistuje.