Enflonsia 105 mg injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Enflonsia 0,7 ml/105 mg
Enflonsia je indikovaná na prevenciu ochorenia dolných dýchacích ciest vyvolaného respiračným
syncyciálnym vírusom (RSV) novorodencom a dojčatám počas ich prvej sezóny RSV. Enflonsia sa má používať v súlade s oficiálnymi odporúčaniami.
Dávkovanie
Novorodenci a dojčatá: prvá sezóna RSV
Odporúčaná dávka je 105 mg podaná ako jedna 0,7 ml intramuskulárna (i.m.) injekcia.
U novorodencov a dojčiat narodených počas sezóny RSV sa má Enflonsia podať po narodení. Dojčatám narodeným mimo sezóny RSV sa má podať raz pred začiatkom ich prvej sezóny RSV (pozri časť 5.1).
Dávkovanie u dojčiat s telesnou hmotnosťou medzi 0,5 kg a 1,1 kg je založené na extrapolácii;
k dispozícii nie sú žiadne klinické údaje. U dojčiat s telesnou hmotnosťou < 1,1 kg sa očakáva vyššia
expozícia oproti dojčatám s vyššou telesnou hmotnosťou. Prínosy a riziká klesrovimabu u dojčiat
s telesnou hmotnosťou < 1,1 kg sa majú dôkladne zvážiť.
Klinické údaje u extrémne predčasne narodených dojčiat (gestačný vek (gestational age, GA) < 29
týždňov) s chronologickým vekom menej ako 8 týždňov sú obmedzené. Klinické údaje u dojčiat
v postmenštruačnom veku (GA plus chronologický vek) menej ako 32 týždňov nie sú dostupné (pozri časť 5.1).
Dojčatá podstupujúce kardiochirurgický zákrok s použitím mimotelového obehu
U dojčiat podstupujúcich kardiochirurgický zákrok s použitím mimotelového obehu počas sezóny RSV sa, akonáhle je stav dojčaťa po zákroku stabilizovaný, odporúča dodatočná dávka 105 mg, aby sa zabezpečili dostatočné hladiny klesrovimabu v sére.
Deti vo veku od 1 do 18 rokov
Bezpečnosť a účinnosť klesrovimabu u detí vo veku od 1 do 18 rokov neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Spôsob podávania
Enflonsia je určená len na intramuskulárne použitie.
Liek má podať zdravotnícky pracovník intramuskulárne, do anterolaterálnej oblasti stehna. Nesmie sa podať do gluteálnej oblasti alebo do oblastí, kde sa môžu nachádzať hlavné nervové kmene a/alebo krvné cievy.
Pokyny na zaobchádzanie s liekom pred podaním, pozri časť 6.6.
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Sledovateľnosť
Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo šarže podaného lieku.
Precitlivenosť vrátane anafylaxie
Ak sa objavia prejavy a príznaky klinicky významnej reakcie z precitlivenosti alebo anafylaxie, je
potrebné začať vhodnú liečbu a/alebo podpornú liečbu. Osoby s trombocytopéniou a poruchami zrážanlivosti
Tak ako pri iných intramuskulárnych injekciách, klesrovimab sa má podávať s opatrnosťou dojčatám s trombocytopéniou alebo akoukoľvek poruchou zrážanlivosti, pretože u týchto osôb sa po intramuskulárnom podaní môže objaviť krvácanie alebo tvorba modrín.
Pomocné látky so známym účinkom
Tento liek obsahuje 0,14 mg polysorbátu 80 v jednej dávke. Polysorbáty môžu vyvolať alergické reakcie.
Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie. Monoklonálne protilátky zvyčajne nemajú významný interakčný potenciál, pretože priamo neovplyvňujú enzýmy cytochrómu P450 a nie sú substrátmi
hepatálnych alebo renálnych transportérov. Nepriame účinky na enzýmy cytochrómu P450 sú nepravdepodobné, pretože klesrovimab je zacielený na exogénny vírus.
Klesrovimab neovplyvňuje diagnostické testy určené na detekciu RSV založené na polymerázovej reťazovej reakcii s reverznou transkripciou (reverse transcriptase polymerase chain reaction, RT-PCR) ani rýchle antigénové testy, ktoré využívajú komerčne dostupné protilátky zacielené na antigénne miesta 0, I, II, III alebo V na fúznom (F) proteíne RSV. V prípade, ak klinické pozorovania napriek negatívnemu výsledku rýchleho antigénového testu určeného na detekciu RSV naznačujú infekciu RSV, sa odporúča potvrdenie pomocou testu založeného na RT-PCR.
Súbežné podávanie s detskými očkovacími látkami
Keďže klesrovimab je monoklonálna protilátka, pasívna imunizácia špecifická pre RSV, neočakáva sa,
že by ovplyvňoval aktívnu imunitnú odpoveď na súbežne podávané očkovacie látky.
Skúsenosti so súbežným podávaním s očkovacími látkami sú obmedzené. Keď sa klesrovimab
v klinických štúdiách podával súbežne s bežnými detskými očkovacími látkami, bezpečnostný profil režimu súbežného podávania bol podobný bezpečnostnému profilu, keď boli klesrovimab a detské očkovacie látky podávané samostatne. Klesrovimab sa môže podať súbežne s detskými očkovacími látkami.
Keď sa klesrovimab podá súbežne s injekčne podávanými očkovacími látkami, má sa podať pomocou samostatnej injekčnej striekačky a do iného miesta podania. Nesmie sa miešať s akýmikoľvek očkovacími látkami ani liekmi v tej istej injekčnej striekačke alebo injekčnej liekovke (pozri časť 6.2).
Nie sú k dispozícii údaje o nahradení palivizumabu klesrovimabom po začatí profylaktickej liečby
palivizumabom počas sezóny RSV.
Súhrn bezpečnostného profilu
Najčastejšími nežiaducimi reakciami boli bolesť v mieste podania injekcie (6,5 %), erytém v mieste podania injekcie (4,4 %), opuch v mieste podania injekcie (3,2 %) a vyrážka (2,3 %). Väčšina
(> 96 %) nežiaducich reakcií bola mierna alebo stredne závažná. Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Bezpečnosť bola hodnotená u 2 854 dojčiat, ktoré dostali klesrovimab v klinických štúdiách fázy 2b/3 (Štúdia 004) a fázy 3 (Štúdia 007) (pozri časť 5.1).
Tabuľka 1 uvádza nežiaduce reakcie hlásené u 2 409 nedonosených a donosených dojčiat (GA ≥ 29
týždňov), ktoré dostali klesrovimab.
Nežiaduce reakcie hlásené pri klesrovimabe sú uvedené podľa triedy orgánových systémov MedDRA a v klesajúcom poradí podľa frekvencie. Frekvencie sú definované ako veľmi časté (≥ 1/10), časté
(≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi
zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov).
Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie
| Trieda orgánových systémov | Nežiaduca reakcia | Frekvencia |
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | vyrážka* | časté |
| žihľavka | menej časté | |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | bolesť v mieste podania injekcie† | časté |
| erytém v mieste podania injekcie† | časté | |
| opuch v mieste podania injekcie† | časté |
*Vyrážka bola definovaná nasledovnými zoskupenými preferovanými výrazmi, ktoré sa objavili do 14 dní po podaní dávky: vyrážka, erytematózna vyrážka, papulózna vyrážka, makulopapulózna vyrážka, vezikulárna vyrážka, alergická dermatitída a lieková erupcia
†Zaznamenané od 1. do 5. dňa po podaní dávky
Bezpečnostný profil klesrovimabu u 445 dojčiat so zvýšeným rizikom závažného ochorenia RSV, ktoré vstúpili do svojej prvej sezóny (Štúdia 007, pozri časť 5.1) bol podobný bezpečnostnému profilu palivizumabu (450 dojčiat) a je konzistentný s bezpečnostným profilom klesrovimabu u dojčiat
v Štúdii 004.
Závažné nežiaduce udalosti hlásené u veľmi predčasne narodených dojčiat (GA < 29 týždňov) boli podobné v počte a charaktere medzi osobami, ktoré dostali klesrovimab (21/97 účastníkov)
a palivizumab (31/108 účastníkov).
Analýzy podskupín podľa vekových skupín pri randomizácii (< 3 mesiace; ≥ 3 až ≤ 6 mesiacov a > 6 mesiacov) v Štúdii 004 a Štúdii 007 preukázali podobné výsledky pre bezpečnosť v skupine
s klesrovimabom a kontrolnej skupine (pozri časť 5.1) naprieč vekovými skupinami v každej štúdii. Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Farmakologické vlastnosti - Enflonsia 0,7 ml/105 mg
Farmakoterapeutická skupina: Imunoséra a imunoglobulíny, antivírusové monoklonálne protilátky, ATC kód: J06BD10
Mechanizmus účinku
Klesrovimab je plne humánna neutralizačná monoklonálna protilátka imunoglobulín G1 kappa (IgG1κ) s trojitou substitúciou aminokyselín (YTE) v oblasti Fc, ktorá zvyšuje väzbu na neonatálny Fc receptor, čo vedie k predĺženiu biologického polčasu v sére. Klesrovimab poskytuje pasívnu imunitu tým, že je zacielený na fúzny (F) proteín vonkajšej membrány RSV, čím zabraňuje vstupu vírusu do buniek.
Klesrovimab sa viaže na konzervovaný epitop na antigénovom mieste IV fúzneho proteínu F. Klesrovimab sa viaže na prefúzny glykoproteín F a postfúzny glykoproteín F RSV s hodnotami disociačnej konštanty (KD) v rovnovážnom stave 71 pmol/l a 480 pmol/l, v uvedenom poradí.
Izoláty RSV A a B boli neutralizované klesrovimabom in vitro s rovnakou účinnosťou. Farmakodynamické účinky
Protivírusová aktivita
Na stanovenie účinnosti klesrovimabu proti kmeňom RSV A a B sa použil in vitro test neutralizácie infekcie s použitím buniek HEp-2. V laboratóriu klesrovimab neutralizoval kmene RSV A a B
s hodnotami IC50 ± SD 6,0 ± 4,3 ng/ml a 3,0 ± 2,0 ng/ml, v uvedenom poradí. Klesrovimab bol hodnotený z hľadiska schopnosti neutralizovať 47 klinických izolátov RSV pomocou podobného in vitro testu, pričom hodnoty IC50 sa pohybovali v rozmedzí od 0,18 ng/ml do 11,11 ng/ml pre RSV A a od 0,58 ng/ml do 29,65 ng/ml pre RSV B. Panel klinických izolátov zahŕňal široké spektrum klinických RSV izolovaných v rokoch 1987 až 2016. Nedávne klinické izoláty (RSV A a RSV B)
z rokov 2016 až 2021 boli neutralizované klesrovimabom s rovnakou účinnosťou ako referenčné
kmene RSV. Klesrovimab neutralizuje vírus bez potreby efektorovej funkcie Fc.
Protivírusová rezistencia V bunkovej kultúre
Po sériovej infekcii RSV A alebo RSV B boli v bunkovej kultúre identifikované vírusové mutanty rezistentné voči monoklonálnym protilátkam (monoclonal antibody-resistant viral mutants, MARMs). Po 6 kolách sériovej infekcie sa vytvorili štyri kmene MARM RSV A voči klesrovimabu. Tieto 4 MARM vírusy podstúpili pred spracovaním na charakterizáciu ďalšie 3 kolá sériovej infekcie. Tieto
4 MARM RSV A boli sekvenované a zistilo sa, že majú substitúcie G446E, S443P a K445N, S443P a G446E alebo S443P lokalizované v oblasti epitopu väzby hlásenej pre klesrovimab. Test in vitro potvrdil, že klesrovimab nebol schopný neutralizovať tieto 4 MARM. Jeden MARM RSV B bol identifikovaný po 9 kolách sériovej infekcie. Tento MARM RSV B mal substitúciu lokalizovanú
v oblasti epitopu väzby hlásenej pre klesrovimab, S443P.
V surveillance štúdiách
V sekvenciách hlásených v databáze GenBank bol epitop väzby RSV pre klesrovimab vysoko konzervovaný (99,8 %). Identifikovalo sa trinásť variantov epitopu pre klesrovimab, vrátane jedného variantu, I432T, zisteného v 5 vzorkách RSV A a 1 vzorke RSV B (0,04 %). Preukázalo sa, že tento variant znížil neutralizačnú aktivitu klesrovimabu 4-násobne (RSV A) a 1,6-násobne (RSV B). Variant I432T vykazoval oproti divokému typu vírusu zníženú zdatnosť (fitness). Dva MARM RSV A boli identifikované so substitúciou na pozícii 446 (G446E). Táto substitúcia bola v databáze nájdená
v 3 GenBankových sekvenciách F variantu RSV A (0,02 %). Údaje in vitro pre MARM RSV A so substitúciou G446E naznačujú zníženú zdatnosť vírusu v porovnaní s kmeňom A divokého typu vírusu RSV a je menej pravdepodobné, že by dominovali v cirkulácii v nasledujúcich sezónach v porovnaní
s divokým typom.
V globálnej surveillance štúdii uskutočnenej v rokoch 2019 až 2023 v 8 krajinách, ktoré zahŕňali severnú aj južnú pologuľu, bolo väzbové miesto klesrovimabu vysoko konzervované (100 %). Bolo zozbieraných 652 klinických vzoriek pozitívnych na RSV od osôb rôzneho veku. Z nich 555 sekvenovaných klinických vzoriek pozitívnych na RSV zahŕňalo 300 RSV A (54 %) a 255 RSV B (46 %). Neboli identifikované žiadne sekvenčné varianty vo väzbovom mieste klesrovimabu.
V klinických štúdiách
V Štúdii 004 a Štúdii 007 neboli substitúcie súvisiace s rezistenciou spojené s rozvojom ochorenia súvisiaceho s RSV. Genotypové testovanie vírusu v nosových výteroch pozitívnych na RSV preukázalo, že väčšina substitúcií vo väzbovom mieste klesrovimabu (IV) ovplyvnila zvyšok G446, čo viedlo k nasledovným substitúciám: G446E, G446R alebo G446W (RSV A) a G446E alebo G446R (RSV B). Substitúcia G446E bola predtým zistená v databáze GenBank a štúdii MARM RSV.
V Štúdii 004 bol zaznamenaný 1 prípad hospitalizácie súvisiacej s RSV (RSV A) so substitúciou G446W. Neboli zaznamenané žiadne prípady medicínsky ošetrovanej infekcie dolných dýchacích ciest (medically attended lower respiratory infection, MALRI) súvisiacej s RSV s akoukoľvek substitúciou G446. U účastníkov liečených klesrovimabom v Štúdii 007 do 2 týždňov po podaní dávky mal 1 prípad MALRI súvisiacej s RSV (RSV A) a 1 prípad závažnej MALRI súvisiacej s RSV (RSV
B) substitúciu G446R.V skupine s placebom alebo liečbou palivizumabom neboli zistené žiadne
substitúcie G446.
Skrížená rezistencia
Klesrovimab neutralizoval izoláty rezistentné voči palivizumabu aj nirsevimabu. Klesrovimab bol 5,2-krát účinnejší proti klinickým izolátom kmeňov RSV A s mutáciou N262Y rezistentným voči palivizumabu a 1,7-krát účinnejší proti klinickým izolátom kmeňov RSV B s mutáciou N262Y rezistentným voči palivizumabu v porovnaní s referenčnými kmeňmi RSV A a B. Mutanty kmeňov RSV B rezistentné voči nirsevimabu (N208S, I64T+K68E, I64T+K68E+I206M+Q209R) pozorované v klinickom prostredí boli neutralizované klesrovimabom rovnako účinne ako kontrolný divoký typ vírusu RSV B. Účinnosť proti mutantovi L204S+I206M+Q209R+S211N RSV B nebola stanoviteľná z dôvodu nedostatočnej replikácie vírusu.
Imunogenita
Z účastníkov, ktorí dostali klesrovimab, bolo do 240. dňa po podaní pozitívnych na protilátky proti lieku (anti-drug antibodies, ADA) 12,0 % (124/1 033) v Štúdii 004 a 13,0 % (34/261) v Štúdii 007.
Nebol zistený žiadny vplyv ADA na farmakokinetiku, neutralizačnú aktivitu séra proti RSV ani na
bezpečnosť klesrovimabu počas prvej sezóny RSV. Vplyv ADA na účinnosť nebolo možné stanoviť. Klinická účinnosť
Účinnosť a bezpečnosť klesrovimabu boli hodnotené v klinických štúdiách 004 a 007 u nedonosených a donosených dojčiat.
Účinnosť proti MALRI, hospitalizácii a závažnej MALRI súvisiacim s RSV u novorodencov a dojčiat
vstupujúcich do svojej prvej sezóny RSV (Štúdia 004)
Štúdia 004 bol randomizovanou, dvojito zaslepenou, placebom kontrolovanou, multicentrickou štúdiou fázy 2b/3 uskutočnenou v 22 krajinách severnej a južnej pologule na hodnotenie účinnosti klesrovimabu u zdravých veľmi a stredne predčasne narodených dojčiat (GA ≥ 29 až < 35 týždňov)
a ľahko predčasne narodených a donosených dojčiat (GA ≥ 35 týždňov). Účastníci boli randomizovaní v pomere 2:1 na podanie klesrovimabu v dávke 105 mg (n = 2 412, vrátane 422 veľmi a stredne predčasne narodených dojčiat) alebo fyziologického roztoku ako placeba (n = 1 202, vrátane 209 veľmi a stredne predčasne narodených dojčiat) intramuskulárnou injekciou.
Medzi účastníkmi, ktorí dostali klesrovimab alebo fyziologický roztok ako placebo bol medián veku dojčiat 3,1 mesiacov (rozsah: 0 až 12 mesiacov); 14,9 % bolo vo veku ≤ 1 mesiac; 34,5 % bolo vo veku > 1 až ≤ 3 mesiace; 30,6 % bolo vo veku > 3 až ≤ 6 mesiacov; 20,1 % bolo vo veku > 6 mesiacov; a 51,1 % bolo mužského pohlavia. Z týchto účastníkov 17,5 % malo GA ≥ 29 až < 35 týždňov a 82,5 % malo GA ≥ 35 týždňov. Medián telesnej hmotnosti bol 5,8 kg (rozsah: 1,6 až
11,9 kg). Rasové rozdelenie bolo nasledovné: 45,2 % bolo belochov; 26,6 % bolo Ázijcov; 13,8 % bolo černochov alebo Afroameričanov; 12,2 % bolo multirasových účastníkov a 1,9 % bolo amerických Indiánov alebo domorodých obyvateľov Aljašky; 28,1 % bolo hispánskeho alebo latinskoamerického pôvodu.
Primárnym cieľovým ukazovateľom bol výskyt MALRI súvisiacej s RSV charakterizovanej kašľom alebo sťaženým dýchaním a vyžadujúcej ≥ 1 indikátor LRI (sipot, chrčanie/praskanie) alebo závažnosti (vťahovanie hrudnej steny/retrakcia, hypoxémia, tachypnoe, dehydratácia spôsobená respiračnými príznakmi) v priebehu 150 dní po podaní dávky. Medicínsky ošetrované (medically attended, MA) zahŕňa všetky návštevy zdravotníckych pracovníkov v zariadeniach, ako sú ambulancia, pracovisko klinickej štúdie, pohotovostné oddelenie, urgentný príjem a/alebo nemocnica. Štatistické kritérium úspechu vyžadovalo, aby dolná hranica 95 % IS účinnosti bola vyššia ako 25 %.
Hospitalizácia súvisiaca s RSV v priebehu 150 dní po podaní dávky a MALRI súvisiaca s RSV v priebehu 180 dní po podaní dávky boli tiež hodnotené ako sekundárne cieľové ukazovatele.
Hospitalizácia súvisiaca s RSV bola definovaná ako hospitalizácia z dôvodu respiračných príznakov
s pozitívnym testom na RSV. Pre hospitalizáciu súvisiacu s RSV v priebehu 150 dní štatistické kritérium úspechu vyžadovalo, aby dolná hranica 95 % IS účinnosti bola vyššia ako 0 %.
Závažná MALRI súvisiaca s RSV, vopred špecifikovaný exploratívny cieľový ukazovateľ, charakterizovaná 1) kašľom alebo sťaženým dýchaním a 2) závažnou hypoxémiou alebo potrebou doplnkového kyslíka alebo mechanickej ventilácie, bola hodnotená v priebehu 150 dní po podaní dávky.
Všetky hodnotené cieľové ukazovatele účinnosti vyžadovali vzorku výteru z nosohltana (nasopharyngeal, NP) pozitívnu na RSV testovanú RT-PCR.
Tabuľka 2 uvádza výsledky cieľových ukazovateľov účinnosti pre ochorenie súvisiace s RSV, zoradené podľa rastúcej závažnosti, u nedonosených a donosených dojčiat od 1. dňa do 150. dňa po podaní dávky.
Tabuľka 2: Výskyt ochorenia súvisiaceho s RSV u nedonosených a donosených dojčiat od 1. dňa
do 150. dňa po podaní dávky (Štúdia 004)
| Cieľový ukazovateľsúvisiaci s RSV | Klesrovimab (n = 2 398) | Placebo (n = 1 201) | Účinnosť (95 % IS)* | ||
| Početprípadov | Miera výskytuv priebehu 5 mesiacov | Početprípadov | Miera výskytuv priebehu 5 mesiacov | ||
| MALRI(vyžadujúca ≥ 1 indikátor LRI alebozávažnosti) | 60 | 0,026 | 74 | 0,065 | 60,4 % (44,1; 71,9)† |
| Hospitalizácia‡ | 9 | 0,004 | 28 | 0,024 | 84,2 % (66,6; 92,6)† |
| Závažná MALRI§ | 2 | 0,001 | 12 | 0,01 | 91,7 % (62,9; 98,1) |
n = Počet účastníkov vhodných na zaradenie do populácie na úplnú analýzu.
* Na základe relatívneho zníženia rizika v porovnaní s placebom. Odhad a 95 % IS účinnosti boli odhadnuté z modifikovanej Poissonovej regresie s robustnou variačnou metódou.
†Kontrolované s ohľadom na vopred špecifikovanú multiplicitu; p-hodnota < 0,001
‡Exploratívna analýza hodnotila hospitalizáciu z dôvodu LRI súvisiacu s RSV charakterizovanú kašľom alebo sťaženým dýchaním a vyžadujúcu ≥ 1 indikátor LRI alebo závažnosti u hospitalizovaných dojčiat s NP vzorkou pozitívnou na RSV testovanou RT PCR (5 prípadov/2 398 v skupine s klesrovimabom a 27 prípadov/1 201 v skupine s placebom; cieľový ukazovateľ nebol kontrolovaný s ohľadom na multiplicitu). Odhadovaná účinnosť bola 90,9 % (95 % IS: 76,2; 96,5).
§Exploratívny cieľový ukazovateľ účinnosti, nekontrolovaný s ohľadom na multiplicitu.
Analýzy podskupín primárneho cieľového ukazovateľa účinnosti MALRI súvisiacej s RSV podľa gestačného veku, chronologického veku, telesnej hmotnosti, pohlavia, rasy a regiónu preukázali výsledky konzistentné s celkovou populáciou.
Pri analýze do 180 dní po podaní dávky bol odhad účinnosti pre MALRI súvisiacu s RSV (vyžadujúcu
≥ 1 indikátor LRI alebo závažnosti) 59,5 % (95 % IS: 43,3; 71,1).
Miery výskytu MALRI súvisiacej s RSV (vyžadujúcej ≥ 1 indikátor LRI alebo závažnosti) v druhej sezóne bez podania ďalšej profylaxie (medzi 365. dňom a 515. dňom po podaní dávky) boli podobné medzi príjemcami klesrovimabu (53 udalostí/1 008 účastníkov, výskyt = 0,055 v priebehu 5 mesiacov) a placeba (26 udalostí/501 účastníkov, výskyt = 0,054 v priebehu 5 mesiacov).
Účinnosť proti MALRI a hospitalizácii súvisiacim s RSV u dojčiat so zvýšeným rizikom závažného
ochorenia RSV vstupujúcich do svojej prvej sezóny RSV (Štúdia 007)
Štúdia 007 je randomizovaná, čiastočne zaslepená, palivizumabom kontrolovaná, multicentrická štúdia fázy 3, uskutočnená v 27 krajinách na severnej a južnej pologuli na hodnotenie bezpečnosti, účinnosti a farmakokinetiky klesrovimabu u veľmi (GA < 29 týždňov) alebo stredne predčasne narodených (GA
≥ 29 až ≤ 35 týždňov) dojčiat, ako aj u dojčiat s chronickým ochorením pľúc z dôvodu nezrelosti alebo s vrodeným ochorením srdca akéhokoľvek GA, ktoré majú zvýšené riziko závažného ochorenia RSV a vstupujú do svojej prvej sezóny RSV. Účastníci boli randomizovaní na podanie klesrovimabu
(n = 446, vrátane 176 dojčiat s chronickým ochorením pľúc (chronic lung disease, CLD) z dôvodu nezrelosti alebo s hemodynamicky významným vrodeným ochorením srdca (congenital heart disease, CHD) a 270 veľmi alebo stredne predčasne narodených dojčiat (GA ≤ 35 týždňov) bez CLD z dôvodu nezrelosti alebo CHD), alebo palivizumabu (n = 450, vrátane 175 dojčiat s CLD z dôvodu nezrelosti alebo CHD a 275 veľmi alebo stredne predčasne narodených dojčiat (GA ≤ 35 týždňov) bez CLD
z dôvodu nezrelosti alebo CHD) intramuskulárnou injekciou. Účastníci randomizovaní na podanie klesrovimabu dostali jednorazovú dávku 105 mg v 1. deň, po ktorej o mesiac neskôr nasledovala dávka placeba; palivizumab bol podávaný v 1. deň a potom každý mesiac, celkovo 3 až 5 dávok po 15 mg/kg.
Medzi účastníkmi, ktorí dostali klesrovimab alebo palivizumab, bol medián veku dojčiat 2,5 mesiaca (rozsah: 0 až 12 mesiacov); 14,3 % bolo vo veku ≤ 1 mesiac; 44,3 % bolo vo veku > 1 až ≤ 3 mesiace; 30,6 % bolo vo veku > 3 až ≤ 6 mesiacov; 10,8 % bolo vo veku > 6 mesiacov; a 49,8 % bolo mužského pohlavia. Z týchto účastníkov 27,9 % malo CLD, 11,3 % malo CHD, 5,6 % malo GA menej ako 29 týždňov a bolo bez CLD aj CHD a 55,2 % malo GA 29 týždňov alebo viac a bolo bez CLD aj CHD. Medián telesnej hmotnosti bol 3,3 kg (rozsah: 1,1 až 9,6 kg). Rasové rozdelenie bolo nasledovné: 52,2 % bolo belochov; 18,1 % bolo Ázijcov; 15,4 % bolo černochov alebo Afroameričanov; 12,2 % bolo multirasových a 1,3 % bolo amerických Indiánov alebo domorodých obyvateľov Aljašky; 31,7 % bolo hispánskeho alebo latinskoamerického pôvodu.
Účinnosť klesrovimabu u dojčiat so zvýšeným rizikom závažného ochorenia RSV bola stanovená extrapoláciou účinnosti klesrovimabu zo Štúdie 004 na Štúdiu 007 na základe farmakokinetickej expozície (pozri časť 5.2). V Štúdii 007 bola miera výskytu MALRI súvisiacej s RSV (vyžadujúcej
≥ 1 indikátor LRI alebo závažnosti) do 150 dní po podaní dávky 3,6 % (95 % IS: 2,0; 6,0; 14 prípadov/443 v analyzovanej skupine) v skupine s klesrovimabom a 3,0 % (95 % IS: 1,6; 5,3; 12 prípadov/437 v analyzovanej skupine) v skupine s palivizumabom. Miera výskytu hospitalizácie súvisiacej s RSV do 150 dní po podaní dávky bola 1,3 % (95 % IS: 0,4; 3,0; 5 prípadov/443
v analyzovanej skupine) v skupine s klesrovimabom a 1,5 % (95 % IS: 0,6; 3,3; 6 prípadov/437 v analyzovanej skupine) v skupine s palivizumabom.
Trvanie ochrany
Na základe klinických údajov účinnosti zo Štúdie 004 môže ochrana poskytovaná jednou dávkou klesrovimabu pretrvávať až 6 mesiacov, avšak toto pozorovanie je obmedzené nízkym výskytom udalostí, ktoré sa objavili po 5 mesiacoch od podania dávky.
Farmakokinetika (pharmacokinetic, PK) klesrovimabu po jednorazovom intramuskulárnom podaní dávok v rozmedzí od 20 mg do 210 mg dojčatám je približne úmerná dávke.
Absorpcia
Odhadovaná absolútna biodostupnosť klesrovimabu je 77,8 % a medián (rozsah) času do dosiahnutia
maximálnej koncentrácie je 6,5 (4,7 až 11,0) dní. Distribúcia
Odhadovaný zdanlivý distribučný objem klesrovimabu pri bežnom dojčati s telesnou hmotnosťou 5 kg je 830 ml.
Biotransformácia
Klesrovimab sa katabolickými dráhami odbúrava na malé peptidy. Eliminácia
Pri bežnom dojčati s telesnou hmotnosťou 5 kg je terminálny polčas klesrovimabu približne 44,0 dní a odhadovaný zdanlivý klírens je 19,7 ml/deň. V súlade s inými monoklonálnymi protilátkami je klírens klesrovimabu nižší u mladších dojčiat a/alebo dojčiat s nižšou telesnou hmotnosťou.
Osobitné skupiny
Neboli pozorované žiadne klinicky významné rozdiely vo farmakokinetike klesrovimabu na základe rasy alebo náchylnosti na závažné ochorenie RSV (t. j. CLD, CHD alebo GA < 29 týždňov). Neboli vykonané žiadne klinické štúdie na zistenie vplyvu poruchy funkcie obličiek alebo pečene. Neočakáva sa, že by porucha funkcie obličiek alebo pečene ovplyvnila farmakokinetiku klesrovimabu.
Farmakokinetické/farmakodynamické vzťahy
Titer neutralizačných protilátok proti RSV v sére (serum neutralising antibody, SNA) koreluje s koncentráciou klesrovimabu v sére. Po intramuskulárnom podaní klesrovimabu dojčatám sa
odhadovalo, že pri bežnom dojčati s telesnou hmotnosťou 5 kg sú titre neutralizačných protilátok proti
RSV v sére 4 hodiny po injekčnom podaní klesrovimabu približne 7-násobne vyššie ako na začiatku a maximálne titre sú dosiahnuté do 7. dňa. Odhadlo sa, že na 150. a 180. deň po podaní klesrovimabu sú titre neutralizačných protilátok proti RSV v sére približne 11-násobne a 7-násobne vyššie ako na začiatku.
Vzhľadom na plochú krivku vzťahu expozície a účinnosti v rozsahu expozícií skúmaných v Štúdii 004 nebolo možné určiť žiadny prah expozície alebo hladiny titra SNA, ktorý by poskytoval ochranu proti ochoreniu vyvolanému vírusom RSV.
Farmaceutické informácie - Enflonsia 0,7 ml/105 mg
histidín
monohydrát histidínium-chloridu arginínium-chlorid
sacharóza
polysorbát 80 (E433) voda na injekcie
Nevykonali sa žiadne štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.
3 roky
Enflonsia sa môže uchovávať pri izbovej teplote (20 °C – 25 °C) maximálne 48 hodín. Po vybratí z chladničky sa musí použiť do 48 hodín alebo zlikvidovať.
Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C). Neuchovávajte v mrazničke.
Naplnenú injekčnú striekačku uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.
Netraste.
0,7 ml roztoku v naplnenej injekčnej striekačke (sklo typu I) s piestovou zátkou a uzáverom hrotu s ihlami alebo bez nich.
Enflonsia je dostupná v nasledujúcich veľkostiach balenia:
-
1 naplnená injekčná striekačka
-
1 naplnená injekčná striekačka + 1 ihla
-
1 naplnená injekčná striekačka + 2 ihly
-
10 naplnených injekčných striekačiek
-
10 naplnených injekčných striekačiek + 10 ihiel
-
10 naplnených injekčných striekačiek + 20 ihiel
-
Multibalenia obsahujúce 50 (5 balení po 10) naplnených injekčných striekačiek Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
a iné zaobchádzanie s liekom
Pred podaním injekcie vyberte škatuľku z chladničky a približne 15 minút nechajte naplnenú injekčnú striekačku dosiahnuť izbovú teplotu. Parenterálne lieky sa majú pred podaním vizuálne skontrolovať na prítomnosť cudzích častíc a zmenu farby. Nesmie sa používať, ak obsahuje cudzie častice alebo má zmenenú farbu. Enflonsiu nepoužívajte, ak naplnená injekčná striekačka spadla alebo je poškodená, ak je bezpečnostná plomba na škatuľke porušená alebo uplynul dátum exspirácie.
Časti naplnenej injekčnej striekačky, pozri obrázok 1.
Rozšírenie prstovej
príruby
Luer lock
adaptér
Pevný plastový
u
Hlavica
Telo injekčnej striekačky
Piest
Zátka piestu
ver hrot
uzá
piestu
Obrázok 1: Časti naplnenej injekčnej striekačky
-
krok: Uchopte telo injekčnej striekačky jednou rukou a druhou rukou odskrutkujte uzáver hrotu otáčaním proti smeru hodinových ručičiek. Neodstraňujte Luer lock adaptér ani rozšírenie prstovej príruby.
-
krok: Nasaďte sterilnú injekčnú ihlu Luer lock otáčaním v smere hodinových ručičiek, až kým sa injekčná ihla pevne nepripojí k injekčnej striekačke. Ak injekčná ihla nie je súčasťou balenia, vzhľadom na viskozitu lieku použite injekčnú ihlu kalibru 25 alebo väčšiu.
-
krok: Injekčne podajte celý obsah naplnenej injekčnej striekačky intramuskulárne do anterolaterálnej oblasti stehna. Liek sa nemá podávať do gluteálnej oblasti alebo do oblastí, kde sa môžu nachádzať hlavné nervové kmene a/alebo krvné cievy.
Enflonsia je určená len na jednorazové použitie. Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku
sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.