Zeposia 0,92 mg tvrdé kapsuly
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Zeposia 0,92 mg
Skleróza multiplex
Zeposia je indikovaná dospelým pacientom na liečbu relaps-remitujúcej sklerózy multiplex (relapsing remitting multiple sclerosis, RRMS), s aktívnym ochorením, ktoré je stanovené na základe klinických parametrov alebo zobrazovacích vyšetrení.
Ulcerózna kolitída
Zeposia je indikovaná dospelým pacientom na liečbu stredne závažnej až závažnej aktívnej ulceróznej kolitídy (ulcerative colitis, UC), u ktorých došlo k nedostatočnej odpovedi, strate odpovede alebo ktorí netolerovali buď konvenčnú liečbu alebo biologické liečivo.
Liečba sa má začať pod dohľadom lekára so skúsenosťami s liečbou sklerózy multiplex (multiple sclerosis, MS) alebo ulceróznej kolitídy (UC).
Dávkovanie
Požadovaný režim zvyšovania začiatočnej dávky ozanimodu od 1. dňa po 7. deň je uvedený nižšie v tabuľke 1. Po 7-dňovom zvyšovaní dávky počínajúc 8. dňom je odporúčaná dávka 0,92 mg ozanimodu jedenkrát denne.
Tabuľka 1: Režim zvyšovania dávky
| 1. – 4. deň | 0,23 mg jedenkrát denne |
| 5. – 7. deň | 0,46 mg jedenkrát denne |
| 8. deň a nasledujúce dni | 0,92 mg jedenkrát denne |
Obnovenie liečby po jej prerušení
Rovnaký režim zvyšovania dávky, ako je opísaný v tabuľke 1, sa odporúča v prípade prerušenia liečby:
-
na 1 alebo viac dní počas prvých 14 dní liečby,
-
na viac ako 7 po sebe nasledujúcich dní medzi 15. a 28. dňom liečby,
-
na viac ako 14 po sebe nasledujúcich dní po 28. dni liečby.
Ak je prerušenie liečby kratšie ako je uvedené vyššie, v liečbe sa má pokračovať ďalšou plánovanou dávkou.
Osobitné populácie
Dospelí vo veku nad 55 rokov a populácia starších pacientov
K dispozícii sú len obmedzené údaje o pacientoch s RRMS vo veku > ako 55 rokov a pacientoch s UC
vo veku ≥ 65 rokov. U pacientov vo veku nad 55 rokov nie je potrebná žiadna úprava dávky.
U pacientov s MS vo veku nad 55 rokov a u pacientov s UC vo veku nad 65 rokov je hlavne pri dlhodobej liečbe potrebná opatrnosť, vzhľadom na dostupnosť obmedzených údajov a možné zvýšené riziko nežiaducich reakcií v tejto populácii (pozri časti 5.1 a 5.2).
Porucha funkcie obličiek
U pacientov s poruchou funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávky.
Porucha funkcie pečene
Pacientom s miernou alebo stredne závažnou chronickou poruchou funkcie pečene (Childova-Pughova trieda A alebo B) sa odporúča dokončiť 7-dňový režim zvyšovania dávky a potom užívať 0,92 mg raz za dva dni (pozri časť 5.2).
U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene sa ozanimod nehodnotil. Preto nesmú byť pacienti so závažnou poruchou funkcie pečene (Childova-Pughova trieda C) ozanimodom liečení (pozri
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť Zeposie u detí a dospievajúcich vo veku menej ako 18 rokov neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Spôsob podávania
Na perorálne použitie.
Kapsuly sa môžu užiť s jedlom alebo bez jedla.
-
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
-
Imunodeficientný stav zvyšujúci náchylnosť na systémové oportúnne infekcie (pozri časť 4.4).
-
Pacienti, u ktorých sa v uplynulých 6 mesiacoch vyskytli infarkt myokardu (myocardial infarction, MI), nestabilná angína pectoris, cievna mozgová príhoda, tranzitórny ischemický atak (transient ischaemic attack, TIA), dekompenzácia srdcového zlyhávania s potrebou hospitalizácie alebo srdcové zlyhávanie triedy III/IV podľa New York Heart Association (NYHA).
-
Pacienti s atrioventrikulárnym (atrioventricular, AV) blokom druhého stupňa typu II alebo AV blokom tretieho stupňa alebo syndrómom chorého sínusu alebo s týmito ochoreniami
v anamnéze, pokiaľ nemajú funkčný kardiostimulátor.
-
Závažné aktívne infekcie, aktívne chronické infekcie ako sú hepatitída a tuberkulóza (pozri časť 4.4).
-
Aktívne malignity.
-
Závažná porucha funkcie pečene (Childova-Pughova trieda C).
-
Počas tehotenstva a u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú účinnú antikoncepciu (pozri časti 4.4 a 4.6).
Bradyarytmia
Začatie liečby ozanimodom
Pred začatím liečby ozanimodom je potrebné urobiť u všetkých pacientov elektrokardiogram (EKG) na zistenie prítomnosti akýchkoľvek už existujúcich srdcových ochorení. U pacientov s určitými už existujúcimi ochoreniami sa odporúča monitorovanie počas prvej dávky (pozri nižšie).
Začatie liečby ozanimodom môže viesť k prechodnému zníženiu srdcovej frekvencie (heart rate, HR) (pozri časti 4.8 a 5.1), a preto sa má na dosiahnutie udržiavacej dávky (0,92 mg) na 8. deň dodržať počiatočný režim zvyšovania dávky (pozri časť 4.2).
Po začatí liečby ozanimodom v dávke 0,23 mg začal pokles HR vo 4. hodine, s najväčším priemerným poklesom v 5. hodine a s návratom k východiskovým hodnotám v 6. hodine. Pri pokračujúcom zvyšovaní dávky nedošlo k žiadnemu klinicky podstatnému poklesu HR. Nepozoroval sa pokles HR pod 40 tepov za minútu. V prípade potreby je možné zvrátiť pokles HR indukovaný ozanimodom parenterálnym podaním atropínu alebo izoprenalínu.
U pacientov liečených betablokátormi alebo blokátormi kalciového kanála (napr. diltiazem alebo verapamil) je pri začatí liečby ozanimodom z dôvodu možného prídavného účinku znižovať HR potrebná opatrnosť. Liečbu betablokátormi a blokátormi kalciového kanála je možné začať
u pacientov, ktorí dostávajú stabilné dávky ozanimodu.
Súbežné podanie ozanimodu pacientom liečeným betablokátormi v kombinácii s blokátormi kalciového kanála sa neskúmalo (pozri časť 4.5).
Monitorovanie pacientov s určitými už existujúcimi srdcovými ochoreniami pri prvej dávke Vzhľadom na riziko prechodného poklesu HR pri začatí liečby ozanimodom sa u pacientov s pokojovou HR < 55 tepov/min, AV blokom druhého stupňa [Mobitz typ I] alebo infarktom
myokardu, či srdcovým zlyhávaním v anamnéze odporúča pri prvej dávke počas 6 hodín sledovanie
s ohľadom na prejavy a príznaky symptomatickej bradykardie (pozri časť 4.3).
U pacientov sa má počas tohto 6-hodinového obdobia sledovať pulz a krvný tlak, s meraním každú hodinu. Pred začatím a na záver tohto 6-hodinového obdobia sa odporúča urobiť EKG.
Dodatočné sledovanie pacientov sa odporúča v prípade, ak po 6 hodinách po podaní dávky je:
-
srdcová frekvencia menej než 45 tepov/min;
-
hodnota srdcovej frekvencie po podaní dávky najnižšia, čo naznačuje, že k najväčšiemu poklesu HR ešte pravdepodobne nedošlo;
-
dôkaz novovzniknutého AV bloku druhého alebo vyššieho stupňa podľa EKG urobeného po
6 hodinách po podaní dávky;
-
QTc interval ≥ 500 ms.
V týchto prípadoch sa musí začať s vhodnými opatreniami a pokračovať v sledovaní, kým prejavy/nálezy nevymiznú. Ak sa vyžaduje lekárske ošetrenie, sledovanie musí pokračovať aj cez noc, a 6-hodinové sledovacie obdobie sa musí zopakovať po druhej dávke ozanimodu.
Pred začatím liečby ozanimodom je potrebné získať pre nasledujúcich pacientov vyjadrenie kardiológa, aby sa rozhodlo, či je možné bezpečne začať liečbu ozanimodom a aby sa mohol určiť najvhodnejší postup sledovania:
-
zástava srdca v anamnéze, mozgovocievne ochorenie, nekontrolovaná hypertenzia alebo závažné neliečené spánkové apnoe, opakované synkopy alebo symptomatická bradykardia v anamnéze;
-
už existujúce významné predĺženie QT intervalu (QTc viac ako 500 ms) alebo iné riziká predĺženia QT intervalu, a pacienti, ktorí sú liečení inými liekmi ako betablokátormi
a blokátormi kalciového kanála, ktoré môžu potencovať bradykardiu;
-
pacienti liečení antiarytmikami triedy Ia (napr. chinidín, dizopyramid) alebo triedy III (napr. amiodarón, sotalol), ktoré boli u pacientov s bradykardiou spojené s prípadmi torsades de pointes, sa v súvislosti s ozanimodom neskúmali.
Poškodenie pečene
U pacientov liečených ozanimodom sa hlásili zvýšenia hladín aminotransferáz, gamaglutamyltransferázy (GGT) a bilirubínu (pozri časť 4.8).
V období po uvedení lieku na trh sa u pacientov liečených ozanimodom vyskytlo klinicky významné poškodenie pečene. Prejavy poškodenia pečene vrátane zvýšených sérových pečeňových enzýmov
a zvýšeného celkového bilirubínu sa vyskytli už po desiatich dňoch od podania prvej dávky. Závažné poškodenie pečene môže mať za následok potrebu transplantácie pečene (pozri časť 4.8).
Pred začatím liečby ozanimodom majú byť k dispozícii hodnoty aminotransferáz a bilirubínu
z nedávneho obdobia (t. j. posledných 6 mesiacov). Ak nie sú prítomné klinické príznaky, majú sa sledovať hodnoty aminotransferáz a bilirubínu v liečebných mesiacoch 1, 3, 6, 9 a 12, a následne pravidelne. Ak sa hladina pečeňových aminotransferáz zvýši nad 5-násobok ULN, má sa zaviesť častejšie sledovanie vrátane sledovania bilirubínu v sére a alkalicej fosfatázy (alkaline phosphatase, ALP). Ak sa potvrdí zvýšenie hladín pečeňových aminotransferáz nad 5-násobok ULN alebo minimálne 3-násobok ULN spojené so zvýšeným bilirubínom v sére o viac ako 2-násobok ULN, liečba ozanimodom sa má prerušiť a môže sa obnoviť, až keď sa hodnoty pečeňových aminotransferáz znormalizujú (vrátane prípadu, ak sa zistí alternatívna príčina dysfunkcie pečene).
Ak sa u pacientov rozvinú príznaky naznačujúce dysfunkciu pečene, ako sú nevysvetliteľná nauzea, vracanie, bolesť brucha, únava, anorexia alebo zožltnutie a/alebo tmavý moč, je potrebné skontrolovať hodnoty pečeňových enzýmov a ak sa potvrdí významná porucha funkcie pečene, liečba ozanimodom sa musí prerušiť. Obnovenie liečby bude závisieť od toho, či sa stanoví iná príčina poruchy funkcie pečene a od prínosov obnovenia liečby pre pacienta v porovnaní s rizikami návratu pečeňovej dysfunkcie.
U pacientov s už existujúcim pečeňovým ochorením je pri užívaní ozanimodu zvýšené riziko elevácie pečeňových enzýmov (pozri časť 4.2).
Použitie ozanimodu sa u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (Childova-Pughova
trieda C) neskúmalo a ozanimod sa u týchto pacientov nesmie používať (pozri časť 4.3). Imunosupresívne účinky
Ozanimod má imunosupresívny účinok, ktorý pacientov predisponuje na riziko infekcie, vrátane oportúnnych infekcií, a môže zvýšiť riziko rozvoja malignít, vrátane kožných malignít. Lekári majú pacientov dôkladne sledovať, najmä tých so súbežnými ochoreniami alebo známymi faktormi, ako je predchádzajúca imunosupresívna liečba. V prípade podozrenia na toto riziko má lekár na individuálnej báze zvážiť ukončenie liečby (pozri časť 4.3).
Infekcie
Ozanimod spôsobuje priemerne zníženie počtu lymfocytov v periférnej krvi na približne 45 % východiskových hodnôt, z dôvodu reverzibilnej retencie lymfocytov v lymfoidných tkanivách. Preto môže ozanimod zvýšiť náchylnosť na infekcie (pozri časť 4.8).
Pred začatím liečby ozanimodom má byť k dispozícii kompletný krvný obraz (complete blood cell count, CBC), vrátane počtu lymfocytov z nedávneho obdobia (t. j. z predchádzajúcich 6-tich mesiacov alebo po ukončení predchádzajúcej liečby MS alebo UC).
Počas liečby sa tiež odporúča pravidelné sledovanie CBC. Ak sa potvrdí absolútny počet lymfocytov
< 0,2 x 109/l, má to viesť k prerušeniu liečby ozanimodom, až kým hodnoty nedosiahnu > 0,5 x 109/l, kedy je možné zvážiť obnovenie liečby.
Začiatok podávania ozanimodu sa má u pacientov s aktívnou infekciou odložiť až do vyliečenia infekcie.
Pacienti majú byť poučení, aby okamžite hlásili svojmu lekárovi príznaky infekcie. U pacientov s príznakmi infekcie počas liečby sa majú prijať účinné diagnostické a liečebné postupy. Ak sa u pacienta vyvinie vážna infekcia, má sa zvážiť prerušenie liečby ozanimodom.
Keďže eliminácia ozanimodu po ukončení liečby môže trvať až 3 mesiace, sledovanie s ohľadom na prejavy infekcie má počas tohto obdobia pokračovať.
Predchádzajúca a súbežná liečba protinádorovými, nesteroidnými imunosupresívnymi alebo imunomodulačnými terapiami
V klinických štúdiách MS a UC neboli pacientom liečeným ozanimodom súbežne podávané protinádorové, nesteroidné imunosupresívne (napr. azatioprín a 6-merkaptopurín v prípade UC) alebo imunomodulačné terapie používané pre liečbu MS a UC. Predpokladá sa, že súbežné použitie ozanimodu a ktorejkoľvek z týchto terapií zvyšuje riziko imunosupresie a je potrebné sa mu vyhnúť.
V klinických štúdiách UC bolo súbežné použitie kortikosteroidov dovolené a nezdalo sa, že by ovplyvnilo bezpečnosť a účinnosť ozanimodu, dlhodobé údaje o súbežnom použití ozanimodu
a kortikosteroidov sú však stále obmedzené. Pri prechode z imunosupresívnych liekov na ozanimod sa musí vziať do úvahy polčas a spôsob účinku, aby sa predišlo prídavnému imunitnému účinku
a zároveň sa v rovnakom čase minimalizovalo riziko reaktivácie ochorenia.
Po ukončení liečby interferónom (INF) alebo glatiramérom sa vo všeobecnosti môže liečba ozanimodom začať okamžite.
Progresívna multifokálna leukoencefalopatia (progressive multifocal leukoencephalopathy, PML)
PML je oportúnna vírusová infekcia mozgu spôsobená vírusom John Cunningham (John Cunningham virus, JCV), ktorá typicky postihuje imunokompromitovaných pacientov a môže viesť k smrti alebo ťažkému postihnutiu. U pacientov liečených ozanimodom sa hlásila PML (pozri časť 4.8). Infekcia JCV s následkom PML bola asociovaná s niektorými rizikovými faktormi (napr. polyterapia
imunosupresívami, vážne imunokompromitovaní pacienti). Typické príznaky spojené s PML sú rozličné, napredujú počas dní až týždňov a zahŕňajú progresívnu slabosť jednej strany tela alebo nemotornosť končatín, poruchy videnia, a zmeny v myslení, pamäti a orientácii, ktoré vedú
k zmätenosti a zmenám osobnosti.
Lekári majú venovať zvýšenú pozornosť klinickým príznakom alebo nálezom na MRI poukazujúcim na PML. Nálezy na MRI môžu byť zjavné ešte pred objavením sa klinických prejavov a príznakov. Ak existuje podozrenie na PML, liečba ozanimodom sa má odložiť, pokiaľ sa PML nevylúči. Ak sa PML potvrdí, má sa liečba ozanimodom ukončiť.
U pacientov s MS liečených modulátormi receptorov S1P, u ktorých sa vyvinula PML a ktorí následne ukončili liečbu, sa hlásil imunoreštitučný zápalový syndróm (immune reconstitution inflammatory syndrome, IRIS). IRIS sa prejavuje ako klinické zhoršenie stavu pacienta, ktoré môže byť náhle, môže viesť k závažným neurologickým komplikáciám alebo k smrti, a často sa spája s charakteristickými zmenami pri MRI. Čas do nástupu IRIS bol u pacientov s PML po ukončení liečby modulátorom receptora S1P zvyčajne niekoľko týždňov až mesiacov. Má sa zabezpečiť monitorovanie vývoja IRIS a vhodná liečba súvisiaceho zápalu.
Očkovanie
K dispozícii nie sú žiadne údaje o účinnosti a bezpečnosti vakcinácie u pacientov užívajúcich ozanimod. Počas liečby a 3 mesiace po liečbe ozanimodom je potrebné vyhnúť sa použitiu živých atenuovaných vakcín.
Ak je očkovanie živými atenuovanými vakcínami nutné, majú sa podať najmenej 1 mesiac pred začatím liečby ozanimodom. Pred začatím liečby ozanimodom sa u pacientov bez zdokumentovanej imunity voči vírusu varicella zoster (varicella zoster virus, VZV) odporúča očkovanie proti VZV.
Kožné novotvary
Polovica novotvarov hlásených pri liečbe ozanimodom vo fáze 3 kontrolovaných klinických štúdií MS pozostávala z nemelánomových kožných malignít, pričom najčastejšie sa vyskytujúcim kožným novotvarom bol bazocelulárny karcinóm, ktorý bol hlásený s podobnou mierou výskytu
v kombinovaných skupinách s ozanimodom (0,2 %, 3 pacienti) a IFN ß-1a (0,1 %, 1 pacient).
U pacientov liečených ozanimodom v kontrolovaných klinických štúdiách UC sa u jedného pacienta (0,2 %) v indukčnej fáze liečby objavil skvamocelulárny karcinóm kože a bazocelulárny karcinóm sa objavil u jedného pacienta (0,4 %) v udržiavacej fáze liečby. U pacientov, ktorým sa podávalo placebo, sa neobjavili žiadne prípady.
Keďže existuje potenciálne riziko vzniku kožných malignít, pacienti liečení ozanimodom musia byť opatrní pri expozícii slnečnému žiareniu bez ochrany. Títo pacienti nesmú dostávať súbežnú fototerapiu s UV-B-žiarením alebo PUVA-fotochemoterapiu.
Edém makuly
Pri liečbe ozanimodom sa u pacientov s už existujúcimi rizikovými faktormi alebo s komorbiditami pozoroval edém makuly s príznakmi poruchy zraku alebo bez nich (pozri časť 4.8).
U pacientov s uveitídou alebo diabetes mellitus v anamnéze alebo základným/súbežným ochorením sietnice existuje zvýšené riziko vzniku edému makuly (pozri časť 4.8). Odporúča sa, aby pacienti
s diabetes mellitus, uveitídou alebo ochorením sietnice v anamnéze podstúpili pred začatím liečby ozanimodom oftalmologické vyšetrenie a počas liečby absolvovali následné kontroly.
Pacientov s príznakmi poruchy zraku poukazujúcimi na edém makuly je potrebné vyšetriť a v prípade
potvrdenia edému sa má liečba ozanimodom ukončiť. Pri rozhodovaní o tom, či sa má po úprave stavu
liečba ozanimodom obnoviť, je potrebné vziať do úvahy potenciálne prínosy a riziká pre jednotlivého pacienta.
Syndróm posteriórnej reverzibilnej encefalopatie (posterior reversible encephalopathy syndrome,
PRES)
PRES je syndróm charakterizovaný náhlym vznikom silnej bolesti hlavy, zmätenosti, záchvatov a straty zraku. Príznaky PRES sú zvyčajne reverzibilné, ale môžu vyústiť do ischemickej cievnej mozgovej príhody alebo krvácania do mozgu. V kontrolovaných klinických skúšaniach MS
s ozanimodom bol hlásený jeden prípad u pacienta so syndrómom Guillain-Barré. Ak vznikne podozrenie na PRES, liečba ozanimodom sa má ukončiť.
Účinky na krvný tlak
V kontrolovaných klinických štúdiách s MS a UC bola hypertenzia hlásená častejšie u pacientov liečených ozanimodom ako u pacientov liečených IFN β-1a podávaným intramuskulárne (i.m.) (MS) alebo placebom (UC), a u pacientov, ktorí súbežne dostávali ozanimod a SSRI alebo SNRI (pozri časť 4.8). Počas liečby ozanimodom musí byť krvný tlak pravidelne monitorovaný.
Respiračné účinky
U pacientov so závažným respiračným ochorením, pľúcnou fibrózou a chronickou obštrukčnou chorobou pľúc sa má ozanimod podávať s opatrnosťou.
Súbežne podávané lieky
Súbežné podanie ozanimodu s inhibítormi monoaminooxidázy (monoamine oxidase, MAO) alebo induktorom CYP2C8 (rifampicínom) sa neodporúča (pozri časť 4.5).
Ženy vo fertilnom veku
Z dôvodu rizika pre plod je ozanimod kontraindikovaný počas tehotenstva a u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú účinnú antikoncepciu. Pred začatím liečby musia byť ženy vo fertilnom veku informované o tomto riziku pre plod, musia mať negatívny tehotenský test a musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby a až do 3 mesiacov po ukončení liečby (pozri časti 4.3 a 4.6 a informácie obsiahnuté v kontrolnom zozname pre zdravotníckeho pracovníka).
Návrat aktivity ochorenia MS po ukončení liečby ozanimodom
Po ukončení liečby iným modulátorom S1P receptora (sphingosine 1-phosphate receptor) sa
zriedkavo hlásili prípady závažnej exacerbácie ochorenia, vrátane návratu (rebound) choroby.
V dlhodobom predĺžení štúdie s ozanimodom sa po trvalom ukončení liečby ozanimodom hlásili klinické relapsy u 3,3 % pacientov, žiadne so závažnou exacerbáciou ochorenia alebo závažným zhoršením postihnutia. Pacientov je po ukončení liečby ozanimodom potrebné sledovať s ohľadom na návrat aktivity ochorenia a v prípade potreby je potrebné začať primeranú liečbu.
Po ukončení liečby ozanimodom sa pri PML odporúča sledovať pacientov z dôvodu vývoja imunoreštitučného zápalového syndrómu (PML-IRIS) (pozri „Progresívna multifokálna leukoencefalopatia“ vyššie).
Obsah sodíka
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v kapsule, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.
Obsah draslíka
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol draslíka (39 mg) v kapsule, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo draslíka.
Protinádorové, imunomodulačné alebo nesteroidné imunosupresívne terapie
Z dôvodu rizika aditívnych účinkov na imunitný systém sa protinádorové, imunomodulačné alebo nesteroidné imunosupresívne terapie nemajú podávať súbežne (pozri časti 4.3 a 4.4).
Očkovanie
Počas liečby a až do 3 mesiacov po liečbe ozanimodom môže byť očkovanie menej účinné. Použitie živých atenuovaných očkovacích látok môže viesť k riziku vzniku infekcií, a preto sa mu má počas liečby a až do 3 mesiacov po liečbe ozanimodom vyhnúť (pozri časť 4.4).
Účinok inhibítorov monoaminooxidázy (MAO) na ozanimod
Potenciál klinickej interakcie s inhibítormi MAO sa neskúmal. Súbežné podávanie s inhibítormi monoaminooxidázy B (MAO-B) však môže znížiť expozíciu hlavných aktívnych metabolitov a môže viesť k zníženej klinickej odpovedi. Súbežné podávanie inhibítorov MAO (napr. selegilínu, fenelzínu) s ozanimodom sa neodporúča (pozri časť 4.4).
Účinok induktorov CYP2C8 na ozanimod
Súbežné podanie rifampicínu (silného induktora CYP3A a P-gp, a stredne silného induktora CYP2C8) v dávke 600 mg jedenkrát denne v ustálenom stave a jednorazovej dávky 0,92 mg ozanimodu znížilo expozíciu (AUC) hlavných aktívnych metabolitov približne o 60 % cestou indukcie CYP2C8, čo môže viesť k zníženej klinickej odpovedi. Súbežné podanie induktorov CYP2C8 (napr. rifampicínu)
s ozanimodom sa neodporúča (pozri časť 4.4).
Účinok ozanimodu na lieky spomaľujúce srdcovú frekvenciu alebo atrioventrikulárne vedenie (napr. betablokátory alebo blokátory kalciového kanála)
Ozanimod v jednorazovej dávke 0,23 mg spolu s dlhodobo pôsobiacim propranololom 80 mg jedenkrát denne alebo diltiazemom 240 mg jedenkrát denne v ustálenom stave neviedol u zdravých osôb k žiadnym dodatočným klinicky významným zmenám srdcovej frekvencie ani PR intervalu
v porovnaní s podaním propranololu alebo diltiazemu samostatne. U pacientov liečených betablokátormi alebo blokátormi kalciového kanála je pri začatí liečby ozanimodom potrebná opatrnosť (pozri časť 4.4). Pacienti liečení inými bradykardizujúcimi liekmi a antiarytmikami (ktoré boli u pacientov s bradykardiou spojené s prípadmi torsades de pointes) sa v súvislosti s ozanimodom neskúmali.
Účinok inhibítorov CYP2C8 na ozanimod
Súbežné podávanie gemfibrozilu (silného inhibítora CYP2C8) v dávke 600 mg dvakrát denne
v rovnovážnom stave a jednorazovej dávky 0,46 mg ozanimodu zvýšilo expozíciu (AUC) hlavných aktívnych metabolitov približne o 47 % až 69 %. Pri súbežnom podaní ozanimodu so silnými inhibítormi CYP2C8 (napr. gemfibrozilom, klopidogrelom) je potrebná opatrnosť.
Účinok inhibítorov proteínu rezistencie rakoviny prsníka (breast cancer resistance protein, BCRP) na ozanimod
Súbežné podávanie ozanimodu s cyklosporínom, silným inhibítorom BCRP, nemalo žiaden účinok na expozíciu ozanimodu a jeho hlavných aktívnych metabolitov (CC112273 a CC1084037).
Ženy vo fertilnom veku/antikoncepcia u žien
Zeposia je kontraindikovaná u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú účinnú antikoncepciu (pozri časť 4.3). Preto sa pred začatím liečby u žien vo fertilnom veku musí potvrdiť negatívny výsledok tehotenského testu a vo vhodných intervaloch sa musí opakovať. Týmto ženám musí byť poskytnuté poradenstvo ohľadom závažného rizika pre plod. Ženy vo fertilnom veku musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby ozanimodom a až do 3 mesiacov po ukončení liečby (pozri časť 4.4).
V kontrolnom zozname pre zdravotníckeho pracovníka sú uvedené zvláštne opatrenia. Tieto opatrenia sa musia vykonať predtým, ako sa ozanimod predpíše pacientkam a musia sa dodržiavať počas liečby.
Pri ukončení liečby ozanimodom kvôli plánovaniu tehotenstva je potrebné brať do úvahy možný návrat aktivity ochorenia (pozri časť 4.4).
Gravidita
Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov o použití ozanimodu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu vrátane straty plodu a anomálií, najmä malformácií krvných ciev, generalizovaného edému (anasarka) a chybného postavenia semenníkov
a stavcov (pozri časť 5.3). Je známe, že sfingozín-1-fosfát je zapojený do tvorby ciev počas embryogenézy (pozri časť 5.3).
Z toho dôvodu je Zeposia počas tehotenstva kontraindikovaná (pozri časť 4.3). Podávanie Zeposie sa má ukončiť 3 mesiace pred plánovaním tehotenstva (pozri časť 4.4). Ak žena otehotnie počas liečby, liečba Zeposiou sa musí ukončiť. Žene je potrebné poskytnúť poradenstvo ohľadom rizika škodlivých účinkov na plod spojených s liečbou a má byť sonograficky vyšetrená.
Dojčenie
Ozanimod/metabolity sa u liečených zvierat počas laktácie vylučujú do mlieka (pozri časť 5.3). Vzhľadom na možné riziko závažných nežiaducich reakcií na ozanimod/metabolity u dojčiat, nemajú ženy liečené ozanimodom dojčiť.
Fertilita
Nie sú dostupné žiadne údaje o fertilite u ľudí. V štúdiách na zvieratách sa žiadne vedľajšie účinky na fertilitu nepozorovali (pozri časť 5.3).
Zeposia nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Súhrn bezpečnostného profilu
Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami sú nazofaryngitída (12,3 %), zvýšená hladina alanínaminotransferázy (ALT) (5 %) a zvýšená hladina gamaglutamyltransferázy (GGT) (5,4 %). Začatie liečby ozanimodom môže viesť k prechodnej bradykardii, ktorá zvyčajne ustúpi do konca prvého týždňa. Ďalšie závažné nežiaduce reakcie zahŕňajú závažné oportúnne infekcie (u pacientov liečených ozanimodom sa hlásila PML), edém makuly (pozri časť 4.4), hypertenzia a zriedkavé prípady klinicky významného poškodenia pečene (pozri časť 4.4).
Najčastejšie nežiaduce reakcie vedúce k ukončeniu liečby boli spojené s eleváciou hladín pečeňových enzýmov (1,1 %) v klinických štúdiách MS. Zvýšenia hladín pečeňových enzýmov vedúce
k ukončeniu liečby sa vyskytli u 0,4 % pacientov, v kontrolovaných klinických štúdiách UC. Celkový bezpečnostný profil bol u pacientov so sklerózou multiplex a ulceróznou kolitídou podobný.
Zoznam nežiaducich reakcií v tabuľke
Nežiaduce reakcie pozorované u pacientov liečených ozanimodom v klinických štúdiách MS a UC
a po uvedení na trh vrátane spontánnych hlásení sú zoradené podľa tried orgánových systémov (system organ class, SOC) a frekvencie všetkých nežiaducich reakcií. Pri každom SOC a skupine frekvencie sú nežiaduce reakcie uvedené v poradí klesajúcej závažnosti.
Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000
až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000).
Tabuľka 2: Nežiaduce reakcie
| SOC | Frekvencia | Nežiaduca reakcia |
| Infekcie a nákazy | Veľmi časté | Nazofaryngitída |
| Časté | Faryngitída | |
| Vírusová infekcia dýchacích ciest***** | ||
| Infekcia močových ciest*,***** | ||
| Herpes zoster***** | ||
| Herpes simplex***** | ||
| Zriedkavé | Progresívna multifokálna leukoencefalopatia | |
| Poruchy krvi a lymfatického systému | Veľmi časté | Lymfopénia***** |
| Poruchy imunitného systému | Menej časté | Precitlivenosť (vrátane vyrážky a urtikárie*) |
| Poruchy nervového systému | Časté | Bolesť hlavy |
| Poruchy oka | Menej časté | Edém makuly** |
| Poruchy srdca a srdcovej činnosti | Časté | Bradykardia*,***** |
| Poruchy ciev | Časté | Hypertenzia*†,***** |
| Ortostatická hypotenzia | ||
| Poruchy pečene a žlčovýchciest | Časté | Zvýšená hladina alanínaminotransferázy***** |
| Zvýšená hladina gamaglutamyltransferázy***** | ||
| Zvýšená hladina bilirubínu v krvi***** | ||
| Zriedkavé | Poškodenie pečene**** | |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | Časté | Periférny edém |
| Laboratórne a funkčné vyšetrenia | Časté | Abnormálne výsledky testov pľúcnych funkcií***,***** |
*Najmenej jedna z týchto nežiaducich reakcií bola hlásená ako závažná.
† Zahŕňa hypertenziu, esenciálnu hypertenziu a zvýšený krvný tlak (pozri časť 4.4).
** u pacientov s už existujúcimi faktormi (pozri časť 4.4)
***vrátane zníženého výsledku testov pľúcnych funkcií, abnormálnych výsledkov spirometrie, zníženej úsilnej vitálnej kapacity, zníženej difúznej kapacity oxidu uhoľnatého, zníženého úsilného exspiračného objemu
**** Nežiaduce reakcie z hlásení po uvedení lieku na trh
***** pozri Opis vybraných nežiaducich reakcií
Opis vybraných nežiaducich reakcií
Zvýšené hladiny pečeňových enzýmov
V klinických štúdiách MS sa vyskytlo zvýšenie ALT až 5-násobne nad hornú hranicu normy (upper limit of normal, ULN) alebo vyššie u 1,6 % pacientov liečených ozanimodom 0,92 mg a u 1,3 % pacientov na liečbe IFN β-1a i.m. Zvýšenie na 3-násobok ULN alebo vyššie sa vyskytlo u 5,5 % pacientov na ozanimode a u 3,1 % pacientov na IFN β-1a i.m. Medián času do 3-násobného zvýšenia
ULN bol 6 mesiacov. Väčšina (79 %) pokračovala v liečbe ozanimodom s návratom hodnôt na
< 3-násobok ULN v priebehu približne 2 – 4 týždňov. Liečba ozanimodom bola ukončená kvôli potvrdenému zvýšeniu väčšiemu ako 5-násobok ULN. Celkovo bola miera ukončenia liečby kvôli zvýšeniu pečeňových enzýmov 1,1 % pacientov s MS na ozanimode 0,92 mg a 0,8 % pacientov na IFN β-1a i.m.
V klinických štúdiách UC sa počas indukčnej fázy liečby vyskytli zvýšenia ALT až 5-násobok ULN alebo vyššie u 0,9 % pacientov liečených ozanimodom v dávke 0,92 mg a u 0,5 % pacientov, ktorým sa podávalo placebo a počas udržiavacej fázy liečby sa zvýšenia vyskytli u 0,9 % pacientov liečených ozanimodom 0,92 mg a u žiadneho z pacientov s placebom. Počas indukčnej fázy liečby sa zvýšenia ALT na 3-násobok ULN alebo vyššie vyskytli u 2,6 % pacientov s UC liečených ozanimodom v dávke 0,92 mg a u 0,5 % pacientov s placebom a počas udržiavacej fázy liečby u 2,3 % pacientov liečených ozanimodom v dávke 0,92 mg a u žiadneho z pacientov s placebom. V kontrolovaných
a nekontrolovaných klinických štúdiách UC väčšina (96 %) pacientov s hladinami ALT vyššími ako 3-násobok ULN pokračovala v liečbe ozanimodom, s návratom hodnôt na menej ako 3-násobok ULN v priebehu približne 2 až 4 týždňov.
Celkovo bola miera ukončenia liečby z dôvodu zvýšenia pečeňových enzýmov u 0,4 % pacientov liečených ozanimodom v dávke 0,92 mg a u pacientov, ktorí v kontrolovaných klinických štúdiách UC dostávali placebo nedošlo k ukončeniu liečby.
V období po uvedení lieku na trh sa hlásilo závažné poškodenie pečene (pozri časť 4.4).
Bradyarytmia
Po začiatočnej dávke ozanimodu 0,23 mg sa najväčšie priemerné zníženie HR v sede/v ľahu oproti východiskovej hodnote vyskytlo v 5. hodine počas 1. dňa (pokles o 1,2 tepov za minútu v klinických štúdiách MS a o 0,7 tepov za minútu v klinických štúdiách UC), s návratom k východiskovej hodnote v 6. hodine. Pri pokračujúcom zvyšovaní dávky nedošlo k žiadnemu klinicky podstatnému poklesu HR.
V klinických štúdiách MS bola bradykardia hlásená u 0,5 % pacientov liečených ozanimodom oproti 0 % pacientov liečených IFN β-1a i.m. v deň začatia liečby (1. deň). Po 1. dni bol výskyt bradykardie 0,8 % pacientov na ozanimode oproti 0,7 % pacientov na IFN β-1a i.m. (pozri časť 5.1).
Pacienti, u ktorých sa vyskytla bradykardia, boli vo všeobecnosti asymptomatickí. Srdcová frekvencia pod 40 úderov za minútu nebola pozorovaná.
V klinických štúdiách MS bol atrioventrikulárny blok 1. stupňa hlásený u 0,6 % (5/882) pacientov liečených ozanimodom oproti 0,2 % (2/885) pacientov liečených IFN β-1a i.m. Z prípadov hlásených s ozanimodom bolo 0,2 % hlásených 1. deň a 0,3 % po prvom dni.
V klinických štúdiách UC bola počas indukčnej fázy liečby hlásená bradykardia v deň začatia liečby (1. deň) u 0,2 % pacientov liečených ozanimodom a pacientov liečených placebom nebola hlásená. Po
1. dni bola bradykardia hlásená u 0,2 % pacientov liečených ozanimodom. Počas udržiavacej fázy liečby bradykardia nebola hlásená.
Zvýšený krvný tlak
V klinických štúdiách MS bol priemerný vzostup systolického tlaku u pacientov liečených ozanimodom približne o 1 – 2 mmHg oproti pacientom liečených IFN β-1a i.m. a vzostup diastolického tlaku približne o 1 mmHg oproti IFN β-1a i.m. Vzostup systolického tlaku sa prvýkrát zistil približne po 3 mesiacoch od začatia liečby a počas liečby zostal stabilný.
Udalosti spojené s hypertenziou (hypertenzia, esenciálna hypertenzia a zvýšenie krvného tlaku) boli hlásené ako nežiaduca reakcia u 4,5 % pacientov liečených ozanimodom 0,92 mg a u 2,3 % pacientov liečených IFN β-1a i.m.
V klinických štúdiách s UC bol počas indukčnej fázy priemerný vzostup systolického tlaku
u pacientov liečených ozanimodom približne o 1,4 mmHg oproti pacientom liečených placebom (3,7 oproti 2,3 mm Hg) a v prípade diastolického tlaku to bolo o 1,7 mmHg (2,3 oproti 0,6 mmHg).
Počas udržiavacej fázy bol priemerný vzostup systolického tlaku u pacientov liečených ozanimodom približne o 3,6 mmHg oproti pacientom liečených placebom (5,1 oproti 1,5 mm Hg) a v prípade diastolického tlaku to bolo o 1,4 mmHg (2,2 oproti 0,8 mmHg).
Počas indukčnej fázy sa hypertenzia ako nežiaduca reakcia hlásila u 1,2 % pacientov liečených ozanimodom v dávke 0,92 mg a u pacientov liečených placebom nebola hlásená. Počas udržiavacej fázy liečby sa hypertenzia hlásila u 2,2 % pacientov v oboch liečebných ramenách. Hypertenzná kríza sa hlásila u dvoch pacientov liečených ozanimodom, ktorí sa zotavili bez prerušenia liečby a u jedného pacienta s placebom.
Zníženie počtu lymfocytov v krvi
Počet lymfocytov nižší ako 0,2 x 109/l malo v klinických štúdiách so MS 3,3 % pacientov
a v kontrolovaných klinických štúdiách s UC 3 % pacientov, vo všeobecnosti s úpravou na hodnoty vyššie ako 0,2 x 109/l počas zotrvania na liečbe ozanimodom.
Infekcie
V klinických štúdiách MS bola celková miera infekcií (35 %) pri ozanimode 0,92 mg podobná ako pri IFN β-1a i.m. Celková miera závažných infekcií v klinických štúdiách so MS bola podobná
pri ozanimode (1 %) a IFN β-1a i.m. (0,8 %).
V klinických štúdiách UC bola celková miera infekcií a miera závažných infekcií počas indukčnej fázy u pacientov liečených ozanimodom alebo placebom podobná (9,9 % oproti 10,7 % pre celkovú mieru infekcií a 0,8 % oproti 0,4 % pre mieru závažných infekcií). Počas udržiavacej fázy bola celková miera infekcií u pacientov liečených ozanimodom vyššia ako u pacientov liečených placebom (23 % oproti 12 %) a miera závažných infekcií bola podobná (0,9 % oproti 1,8 %).
Ozanimod zvýšil riziko herpetických infekcií, infekcií horných dýchacích ciest a infekcií močových ciest.
Herpesové infekcie
V klinických štúdiách MS bol herpes zoster hlásený ako nežiaduca reakcia u 0,6 % pacientov liečených ozanimodom v dávke 0,92 mg a u 0,2 % pacientov na IFN β-1a i.m.
V klinických štúdiách UC bol v indukčnej fáze hlásený herpes zoster u 0,4 % pacientov, ktorým bol podávaný ozanimod v dávke 0,92 mg a nebol hlásený u žiadneho z pacientov s placebom.
V udržiavacej fáze bol herpes zoster hlásený u 2,2 % pacientov, ktorým bol podávaný ozanimod
v dávke 0,92 mg a u 0,4 % pacientov s placebom. Žiaden z prípadov nebol závažný ani diseminovaný.
Respiračný systém
Pri liečbe ozanimodom boli pozorované menšie, na dávke závislé zníženia úsilného expiračného objemu v prvej sekunde (forced expiratory volume on first second, FEV1) a úsilnej vitálnej kapacity (forced vital capacity, FVC). V klinických štúdiách MS bol medián zmeny oproti východiskovej hodnote FEV1 (FVC) v 3. a 12. mesiaci liečby v skupine s ozanimodom 0,92 mg -0,07 l a - 0,1 l
(- 0,05 l a - 0,065 l), v uvedenom poradí, s malými zmenami oproti východiskovej hodnote v skupine
s IFN ß-1a (FEV1: - 0,01 l a – 0,04 l, FVC: 0,00 l a - 0,02 l).
Podobne ako v klinických štúdiách MS, počas klinických štúdií UC sa pri ozanimode v indukčnej fáze liečby pozorovali malé priemerné zníženia vo vyšetreniach funkcie pľúc v porovnaní s placebom (FEV1 a FVC). Pri dlhodobej liečbe ozanimodom sa v udržiavacej fáze neobjavili žiadne ďalšie zníženia a u pacientov opätovne randomizovaných na placebo boli tieto malé zmeny vo vyšetreniach funkcie pľúc reverzibilné.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Pacientov predávkovaných ozanimodom sledujte s ohľadom na prejavy a príznaky bradykardie, vhodné je sledovanie aj počas noci, do druhého dňa. Vyžaduje sa pravidelné meranie HR a krvného tlaku, odporúča sa tiež urobiť EKG (pozri časti 4.4 a 5.1). Zníženie HR vyvolané ozanimodom je možné zvrátiť parenterálnym podaním atropínu alebo izoprenalínu.
Farmakologické vlastnosti - Zeposia 0,92 mg
Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresíva, modulátory receptora sfingozín-1-fosfátu (S1P), ATC kód: L04AE02
Mechanizmus účinku
Ozanimod je silný modulátor receptora sfingozín-1-fosfátu (S1P), ktorý sa s vysokou afinitou viaže na receptory 1 a 5 sfingozín-1-fosfátu. Ozanimod má minimálny alebo nemá žiaden účinok na S1P2, S1P3 a S1P4. In vitro sa pri ozanimode a jeho hlavných aktívnych metabolitoch preukázala podobná aktivita a selektivita proti S1P1 a S1P5. Mechanizmus akým ozanimod uplatňuje terapeutický účinok pri MS
a UC nie je známy, ale môže zahŕňať zníženie migrácie lymfocytov do centrálneho nervového systému (CNS) a čreva.
Zníženie lymfocytov v periférnej cirkulácii vyvolané ozanimodom má diferenciálne účinky na subpopulácie leukocytov, s väčšími poklesmi v bunkách podieľajúcich sa na adaptívnej imunitnej odpovedi. Ozanimod má minimálny vplyv na bunky podieľajúce sa na prirodzenej imunitnej odpovedi, ktoré prispievajú k imunitnému dohľadu.
Ozanimod sa u ľudí extenzívne metabolizuje a tvorí množstvo cirkulujúcich aktívnych metabolitov vrátane dvoch hlavných metabolitov (pozri časť 5.2). Približne 94 % celkovej expozície cirkulujúcich účinných látok je u ľudí tvorené ozanimodom (6 %) a dvoma hlavnými metabolitmi CC112273 (73 %) a CC1084037 (15 %) (pozri časť 5.2).
Farmakodynamické účinky
Zníženie počtu lymfocytov v periférnej krvi
V aktívne kontrolovaných klinických štúdiách MS a placebom kontrolovaných štúdiách s UC klesol do 3 mesiacov priemerný počet lymfocytov približne na 45 % východiskovej hodnoty (približný priemerný počet lymfocytov v krvi 0,8 x 109/l) a zostal stabilný počas liečby ozanimodom. Po ukončení liečby ozanimodom 0,92 mg bol medián času do úpravy počtu lymfocytov v periférnej krvi do normálneho rozmedzia približne 30 dní, pričom u približne 80 % až 90 % pacientov došlo k úprave v priebehu 3 mesiacov (pozri časti 4.4 a 4.8).
Zníženie hladiny fekálneho kalprotektínu (faecal calprotectin, FCP)
U pacientov s UC viedla liečba ozanimodom počas indukčnej fázy k poklesu hladiny zápalového markera, fekálneho kalprotektínu (FCP), ktorá sa následne počas udržiavacej fázy udržiavala.
Srdcová frekvencia a rytmus
Ozanimod môže pri úvodnom podaní spôsobiť prechodné zníženie HR (pozri časti 4.4 a 4.8). Tento negatívny chronotropný účinok mechanicky súvisí s aktiváciou draslíkových kanálov nasmerovaných dovnútra, spojených s G-proteínom (G-protein-coupled inwardly rectifying potassium, GIRK) stimuláciou S1P1 receptorov ozanimodom a jeho aktívnymi metabolitmi, čo vedie k bunkovej hyperpolarizácii a zníženej dráždivosti, pričom najvyšší účinok na HR sa pozoruje v priebehu 5 hodín po dávke. V dôsledku jeho funkčného antagonizmu na S1P1 receptoroch, režim eskalácie dávky ozanimodu 0,23 mg, nasledované dávkami 0,46 mg a 0,92 mg postupne znižuje citlivosť GIRK
kanálov až do času, keď sa dosiahne udržiavacia dávka. Po období eskalácie dávky, pri pokračujúcom podávaní ozanimodu sa HR vracia k východiskovej hodnote.
Potenciál predĺženia QT intervalu
V randomizovanej, pozitívne a placebom kontrolovanej, podrobnej štúdii QT s použitím 14-dňového režimu eskalácie dávky 0,23 mg denne počas 4 dní, 0,46 mg denne počas 3 dní, 0,92 mg denne počas 3 dní a 1,84 mg denne počas 4 dní, neboli u zdravých osôb žiadne dôkazy predĺženia QTc, ktorý bol pod 10 ms, čo bolo preukázané hornou hranicou 95 % jednostranného intervalu spoľahlivosti (confidence interval, CI). Analýza vzťahu koncentrácie ozanimodu a jeho aktívnych metabolitov CC112273 a CC1084037 a QTc, s použitím údajov z inej štúdie fázy 1 ukázala, že horná hranica
95 % CI pre modelovo odvodené QTc pod 10 ms pri maximálnych koncentráciách (korigované pre placebo a východiskovú hodnotu) sa dosiahla pri dávkach ozanimodu ≥ 0,92 mg jedenkrát denne.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Skleróza multiplex
Ozanimod bol hodnotený v dvoch randomizovaných, dvojito zaslepených, dvojito simulovaných, aktívne kontrolovaných klinických skúšaniach fázy 3 v paralelných skupinách, s podobným dizajnom a koncovými ukazovateľmi, u pacientov s relabujúcou-remitujúcou MS (RRMS). Štúdia 1 – SUNBEAM bola 1-ročná štúdia s pacientmi, ktorí pokračovali na pridelenej liečbe najmenej
12 mesiacov, až kým posledný zaradený pacient nedokončil štúdiu. Štúdia 2 RADIANCE bola 2-ročná štúdia.
Dávky ozanimodu boli 0,92 mg a 0,46 mg podávané perorálne jedenkrát denne, so začiatočnou dávkou 0,23 mg počas 1. – 4. dňa, nasledovanou eskaláciou dávky na 0,46 mg počas 5. – 7. dňa a po
8. dni sa pokračovalo pridelenou dávkou. Dávka aktívneho komparátora IFN β-1a bola 30 µg a podávala sa intramuskulárne jedenkrát týždenne.
Obe štúdie zahŕňali pacientov s aktívnym ochorením definovaným prítomnosťou najmenej jedného relapsu v predchádzajúcom roku alebo jedného relapsu v predchádzajúcich dvoch rokoch a aspoň dôkazom lézie vychytávajúcej gadolínium (gadolinium-enhancing, GdE) v predchádzajúcom roku
a ich skóre rozšírenej škály stavu postihnutia (Expanded Disability Status Scale, EDSS) bolo od 0 do 5,0.
Neurologické hodnotenia sa uskutočňovali na začiatku štúdie, každé 3 mesiace a v čase podozrenia na relaps. MRI sa uskutočňovalo na začiatku štúdie (štúdie 1 a 2), v 6. mesiaci (SUNBEAM), v 1. roku (štúdie 1 a 2) a v 2. roku (RADIANCE).
Primárny cieľ aj v SUNBEAM aj v RADIANCE bola anualizovaná miera výskytu relapsov (annualised relapse rate, ARR) počas obdobia liečby (najmenej 12 mesiacov) v SUNBEAM
a 24 mesiacov v RADIANCE. Kľúčové sekundárne cieľové parametre zahŕňali: 1) počet nových alebo zväčšených T2 hyperintenzívnych lézií na MRI počas 12 a 24 mesiacov; 2) počet T1 GdE lézií na MRI v 12. mesiaci a 24. mesiaci a 3) čas do potvrdenia progresie postihnutia, ktorá je definovaná ako vzostup od východiskovej hodnoty EDSS najmenej o 1 bod, pretrvávajúci 12 týždňov. Potvrdená progresia postihnutia sa prospektívne hodnotila v súhrnnej analýze štúdie 1 a štúdie 2.
V SUNBEAM bolo randomizovaných 1 346 pacientov na užívanie ozanimodu 0,92 mg (n = 447), ozanimodu 0,46 mg (n = 451) alebo IFN β-1a i.m. (n = 448); štúdiu dokončilo 94 % pacientov liečených ozanimodom 0,92 mg, 94 % pacientov liečených ozanimodom 0,46 mg a 92 % pacientov liečených IFN β-1a i.m. V RADIANCE bolo randomizovaných 1 313 pacientov na užívanie ozanimodu 0,92 mg (n = 433), ozanimodu 0,46 mg (n = 439) alebo IFN β-1a i.m. (n = 441); štúdiu dokončilo 90 % pacientov liečených ozanimodom 0,92 mg, 85 % pacientov liečených ozanimodom 0,46 mg a 85 % pacientov liečených IFN β-1a i.m. Priemerný vek pacientov zaradených do 2 štúdií bol 35,5 roka (rozsah 18 – 55), 67 % boli ženy, priemerný čas od vznikov príznakov MS bol 6,7 roka. Medián skóre EDSS na začiatku štúdie bol 2,5; približne jedna tretina pacientov bola liečená liečbou modifikujúcou ochorenie (disease-modifying therapy, DMT), prevažne interferónom alebo
glatirameracetátom. Na začiatku štúdie bol priemerný počet relapsov v predchádzajúcom roku 1,3
a 45 % pacientov malo jednu alebo viac T1 Gd-vychytávajúcich lézií (priemer 1,7).
Výsledky SUNBEAM a RADIANCE sú uvedené v tabuľke 3. Účinnosť sa preukázala u ozanimodu 0,92 mg, pričom účinok dávky pozorovaný pre študijné koncové ukazovatele je uvedený v tabuľke 3. Preukázanie účinnosti 0,46 mg bolo menej výrazné, keďže pri tejto dávke sa v RADIANCE nepreukázal významný účinok na primárny cieľový ukazovateľ, ak sa do úvahy zobrala uprednostňovaná stratégia negatívneho binominálneho modelu.
Tabuľka 3: Kľúčové klinické a MRI koncové ukazovatele u RMS pacientov zo štúdie 1 – SUNBEAM a štúdie 2 – RADIANCE
| Koncové ukazovatele | SUNBEAM(≥ 1 rok)* | RADIANCE(2 roky) | ||
| Ozanimod0,92 mg(n = 447)% | IFN β-1a i.m.30 μg(n = 448)% | Ozanimod0,92 mg(n = 433)% | IFN β-1a i.m.30 μg(n = 441)% | |
| Klinické koncové ukazovatele | ||||
| Anualizovaná miera výskytu relapsov (Primárny koncový ukazovateľ)Relatívne zníženie | 0,181 | 0,350 | 0,172 | 0,276 |
| 48 % (p < 0,0001) | 38 % (p < 0,0001) | |||
| Podiel pacientov bez relapsov** | 78 %(p = 0,0002)1 | 66 % | 76 %(p = 0,0012)1 | 64 % |
| Podiel pacientovs 3-mesačnou potvrdenou progresiou postihnutia (CDP)†2Miera rizika (95 % CI)Podiel pacientov so6-mesačnou CDP†2# Miera rizika (95 % Cl) | 7,6 % ozanimod oproti 7,8 % IFN β-1a i.m.0,95 (0,679; 1,330)5,8 % ozanimod oproti 4,0 % IFN β-1a i.m.1,413 (0,922; 2,165) | |||
| Koncové ukazovatele MRI | ||||
| Priemerný počet nových alebo zväčšených T2 hyperintenzívnych lézií na MRI3Relatívne zníženie | 1,465 | 2,836 | 1,835 | 3,183 |
| 48 % (p < 0,0001) | 42 % (p < 0,0001) | |||
| Priemerný počet T1 Gd-vychytávajúcich lézií4 Relatívne zníženie | 0,160 | 0,433 | 0,176 | 0,373 |
| 63 % (p < 0,0001) | 53 % (p = 0,0006) | |||
* Priemerná doba trvania bola 13,6 mesiacov
** Nominálna p-hodnota cieľových ukazovateľov nezahrnutých do hierarchického testovania a neupravená pre opakovanie
†Progresia postihnutia definovaná ako vzostup o 1 bod v EDSS, s potvrdením o 3 mesiace alebo 6 mesiacov
# V post-hoc analýze 6-mesačného CDP, ktorá zahŕňala údaje z otvoreného pokračovania (štúdia 3), bola miera rizika (95 % CI) 1,040 (0,730; 1,482).
1 Log rank test
2 Prospektívne plánovaná súhrnná analýza štúdií 1 a 2
3 Počas 12 mesiacov v štúdii 1 a počas 24 mesiacov v štúdii 2
4 V 12. mesiaci v štúdii 1 a 24. mesiaci v štúdii 2
V SUNBEAM a RADIANCE viedla liečba ozanimodom 0,92 mg k zníženiu priemernej percentuálnej zmeny normalizovaného objemu mozgu od východiskovej hodnoty v porovnaní s IFN beta-1a i.m.
(-0,41 % oproti -0,61 %, a -0,71 % oproti -0,94 %, v uvedenom poradí, nominálna p-hodnota < 0,0001
v oboch štúdiách).
Do štúdií boli zaradení pacienti bez predchádzajúcej liečby s DMT a pacienti predtým liečení,
s aktívnym ochorením, ktoré bolo stanovené na základe klinických parametrov a zobrazovacích
vyšetrení. V post-hoc analýzach populácií pacientov s odlišnými hladinami aktivity ochorenia, vrátane aktívneho a vysoko aktívneho ochorenia sa ukázalo, že účinnosť ozanimodu na koncové ukazovatele klinických parametrov a zobrazovacích vyšetrení bola konzistentná vo všetkých populáciách.
Dlhodobé údaje
Pacienti s RRMS, ktorí ukončili štúdie SUNBEAM, RADIANCE, predĺženie štúdie fázy 2 alebo štúdie PK/PD fázy 1, mohli vstúpiť do otvoreného predĺženia štúdie (štúdia 3 – DAYBREAK)
a dostali ozanimod v dávke 0,92 mg jedenkrát denne na posúdenie dlhodobej bezpečnosti a účinnosti ozanimodu. Celkovo bolo v štúdii DAYBREAK 2 494 osôb liečených ozanimodom v dávke 0,92 mg jedenkrát denne (736 pacientov bolo prestavených z interferónu beta-1a i. m. v dávke 30 μg jedenkrát týždenne, 877 bolo prestavených z ozanimodu v dávke 0,46 mg jedenkrát denne a 881 pokračovalo
s ozanimodom v dávke 0,92 mg jedenkrát denne) s mediánom dĺžky trvania liečby 68 mesiacov až maximálne 81 mesiacov. Upravená ARR u všetkých osôb počas obdobia liečby bola 0,098 (95 % CI: 0,082; 0,117), pričom 69,1 % pacientov zostalo bez výskytu relapsov. Osoby, ktoré pokračovali
v liečbe ozanimodom v dávke 0,92 mg v štúdii DAYBREAK, mali ARR 0,090 (95 % CI: 0,073; 0,111). Celkovo u 379 (15,2 %) osôb došlo v priebehu štúdie k potvrdenej 6-mesačnej progresii postihnutia.
Ulcerózna kolitída
Účinnosť a bezpečnosť ozanimodu boli hodnotené v dvoch multicentrických, randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných klinických štúdiách [TRUENORTH-I (indukčná fáza) a TRUENORTH-M (udržiavacia fáza)] s dospelými pacientmi vo veku menej ako 75 rokov so stredne závažnou až závažnou aktívnou ulceróznou kolitídou. Štúdia TRUENORTH-I zahŕňala pacientov, ktorí boli randomizovaní na ozanimod v dávke 0,92 mg a placebo v pomere 2:1. Po 10-týždňovej indukčnej fáze (TRUENORTH-I) nasledovala 42-týždňová randomizovaná udržiavacia fáza na ukončenie liečby (TRUENORTH-M) s celkovou 52 týždňovou liečbou. Ozanamid sa na liečbu UC podával ako monoterapia (t. j. bez súbežného použitia biologických liekov alebo nesteroidných imunosupresív). K dispozícii sú len obmedzené údaje o pacientoch s UC vo veku ≥ 65 rokov.
Štúdia zahŕňala pacientov so stredne závažnou až závažnou aktívnou ulceróznou kolitídou, ktorá bola na začiatku (0. týždeň) definovaná ako skóre Mayo 6 až 12 vrátane endoskopického subskóre Mayo
≥ 2.
TRUENORTH-I (štúdia indukčnej fázy liečby)
V štúdii TRUENORTH-I boli pacienti randomizovaní buď na ozanimod v dávke 0,92 mg podávaný perorálne jedenkrát denne (n = 429) alebo placebo (n = 216), s úvodnou titráciou dávky (pozri
časť 4.2). Pred indukčnou fázou a počas nej bola pacientom súbežne podávaná stabilná dávka aminosalicylátov (napr. mesalazín 71 %, sulfasalazín 13 %) a/alebo perorálnych kortikosteroidov (33 %).
U 30 % pacientov sa objavila nedostatočná odpoveď, strata odpovede alebo neznášanlivosť blokátorov tumor nekrotizujúceho faktora (TNF). Z týchto pacientov s predchádzajúcou biologickou liečbou 63 % dostalo minimálne dva alebo viac biologických liekov vrátane blokátorov TNF, u 36 % nedošlo
k žiadnej odpovedi na minimálne jeden blokátor TNF a u 65 % došlo k strate odpovede na blokátor TNF, 47 % dostalo blokátor receptora pre integrín (napr. vedolizumab). U 41 % pacientov sa neobjavila odpoveď na imunomodulátory alebo sa objavila neznášanlivosť. Východisková hodnota mediánu skóre Mayo u pacientov bola 9 so 65 % pacientov so skóre menej ako alebo rovných 9
a 35 % pacientov malo skóre väčšie ako 9.
Primárnym koncovým ukazovateľom bola klinická remisia v 10. týždni a kľúčovými sekundárnymi koncovými ukazovateľmi v 10. týždni boli klinická odpoveď, endoskopické zlepšenie a hojenie sliznice.
Klinická remisia, klinická odpoveď, endoskopické zlepšenie a hojenie sliznice v 10. týždni sa dosiahli u významne väčšieho podielu pacientov liečených ozanimodom v porovnaní s placebom, ako je to uvedené v tabuľke 4.
Tabuľka 4: Podiel pacientov dosahujúcich koncové ukazovatele účinnosti v indukčnej fáze
v štúdii TRUENORTH-I (v 10. týždni)
| Ozanimod v dávke 0,92 mg(N = 429) | Placebo (N = 216) | Rozdiel liečby%a (95 % IS) | |||
| n | % | n | % | ||
| Klinická remisiab | 79 | 18 % | 13 | 6 % | 12 %(7,5; 17,2)f |
| Bez predchádzajúcej expozície blokátora TNF | 66/299 | 22 % | 10/151 | 7 % | |
| S predchádzajúcou expozíciou blokátora TNF | 13/130 | 10 % | 3/65 | 5 % | |
| Klinická odpoveďc | 205 | 48 % | 56 | 26 % | 22 %(14,4; 29,3)f |
| Bez predchádzajúcej expozície blokátora TNF | 157/299 | 53 % | 44/151 | 29 % | |
| S predchádzajúcou expozíciou blokátora TNF | 48/130 | 37 % | 12/65 | 19 % | |
| Endoskopické zlepšenied | 117 | 27 % | 25 | 12 % | 16 %(9,7; 21,7)f |
| Bez predchádzajúcej expozície blokátora TNF | 97/299 | 32 % | 18/151 | 12 % | |
| S predchádzajúcou expozíciou blokátora TNF | 20/130 | 15 % | 7/65 | 11 % | |
| Hojenie sliznicee | 54 | 13 % | 8 | 4 % | 9 %(4,9; 12,9)g |
| Bez predchádzajúcej expozície blokátora TNF | 47/299 | 16 % | 6/151 | 4 % | |
| S predchádzajúcou expozíciou blokátora TNF | 7/130 | 5 % | 2/65 | 3 % | |
IS = interval spoľahlivosti; TNF = tumor nekrotizujúci faktor.
a Rozdiel liečby (upravené na faktory stratifikácie predchádzajúcej expozície blokátoru TNF a používanie kortikosteroidov na začiatku).
b Klinická remisia je definovaná ako: RBS = 0, SFS ≤ 1 (a pokles SFS o ≥ 1 bod od východiskovej hodnoty) a endoskopické subskóre ≤ 1 bez drobivosti.
c Klinická odpoveď je definovaná ako zníženie na 9-bodovej škále Mayo o ≥ 2 body a ≥ 35 % od východiskovej hodnoty
a zníženie RBS o ≥ 1 bod od východiskovej hodnoty alebo absolútneho RBS o ≤ 1 bod.
d Endoskopické zlepšenie je definované ako endoskopické skóre Mayo ≤ 1 bod bez drobivosti.
e Hojenie slizníc definované ako endoskopické skóre Mayo ≤ 1 bez drobivosti a histologická remisia (Geboesov index < 2,0
znamenajúci neprítomnosť neutrofilov v epiteliálnych kryptách alebo v lamina propria, žiadne zvýšenie počtu eozinofilov
a žiadne poškodenie krýpt, erózie, ulcerácie alebo granulačné tkanivo).
f p < 0,0001.
g p < 0,001.
Subskóre pre krvácanie z konečníka (rectal bleeding, RBS) a frekvenciu stolice (stool frequency, SFS) U pacientov liečených ozanimodom sa v 2. týždni (t. j. 1 týždeň po dokončení požadovanej 7-dňovej titrácie dávky) pozorovali poklesy v subskóre pre krvácanie z konečníka a frekvenciu stolice.
Symptomatickú remisiu dosiahol nominálne významne väčší podiel osôb, definovanú ako RBS = 0,
SFS ≤ 1 a pokles oproti východiskovej hodnote o ≥ 1, s ozanidomidom 0,92 mg ako s placebom
v 5. týždni (27 % oproti 15 %) a v 10. týždni indukčnej fázy (37,5 % oproti 18,5 %).
Pacienti s poklesom SFS a/alebo RBS aspoň o 1 bod oproti východiskovej hodnote, ktorí nedosiahli klinickú odpoveď alebo klinickú remisiu v 10. týždni štúdie TRUENORTH-I, mali zvýšený podiel symptomatickej remisie po dalších 5 týždňoch liečby ozanidomidom, 21 % (26/126). Podiel symptomatickej remisie u týchto pacientov sa zvyšoval počas dalších 46 týždňov liečby, 50 % (41/82).
TRUENORTH-M (udržiavacia fáza štúdie)
Na randomizáciu na liečbu v udržiavacej fáze štúdie (TRUENORTH-M) museli pacienti dostávať ozanimod v dávke 0,92 mg a mať klinickú odpoveď v 10. týždni indukčnej fázy liečby. Pacienti mohli byť buď zo štúdie TRUENORTH-I alebo zo skupiny, ktorá dostávala ozanimod v dávke 0,92 mg odslepeným spôsobom. Pacienti boli opätovne randomizovaní dvojito zaslepeným spôsobom (1:1) na užívanie buď ozanimodu v dávke 0,92 mg (n = 230) alebo placeba (n = 227) počas 42 týždňov.
Celkové trvanie štúdie bolo 52 týždňov, zahŕňajúc indukčnú fázu a aj udržiavaciu fázu. Hodnotenia účinnosti sa vykonali v 52. týždni. Na zachovanie stabilizovaného stavu do 52. týždňa sa vyžadovalo súbežné užívanie aminosalicylátov. U pacientov súbežne užívajúcich kortikosteroidy došlo po vstupe do udržiavacej fázy liečby k zníženiu ich dávky.
Pri vstupe do štúdie bolo 35 % pacientov v klinickej remisii, 29 % pacientov užívalo kortikosteroidy
a 31 % pacientov bolo predtým liečených blokátormi TNF.
Ako je uvedené v tabuľke 5, primárnym koncovým ukazovateľom bol podiel pacientov v klinickej remisii v 52. týždni. Kľúčovými sekundárnymi koncovými ukazovateľmi v 52. týždni boli podiel pacientov s klinickou odpoveďou, endoskopické zlepšenie, udržanie klinickej remisie v 52. týždni
v podskupine pacientov s remisiou v 10. týždni, klinická remisia bez kortikosteroidov, hojenie sliznice
a trvalá klinická remisia.
Tabuľka 5: Podiel pacientov dosahujúcich koncové ukazovatele účinnosti v udržiavacej fáze štúdii TRUENORTH-M (v 52. týždni)
| Ozanimod v dávke 0,92 mg(N = 230) | Placebo (N = 227) | Rozdiel liečby%a (95 % IS) | |||
| n | % | n | % | ||
| Klinická remisiab | 85 | 37 % | 42 | 19 % | 19 %(10,8; 26,4)i |
| Bez predchádzajúcej expozície blokátora TNF | 63/154 | 41 % | 35/158 | 22 % | |
| S predchádzajúcou expozíciou blokátora TNF | 22/76 | 29 % | 7/69 | 10 % | |
| Klinická odpoveďc | 138 | 60 % | 93 | 41 % | 19 %(10,4; 28,0)i |
| Bez predchádzajúcej expozície blokátora TNF | 96/154 | 62 % | 76/158 | 48 % | |
| S predchádzajúcou expozíciou blokátora TNF | 42/76 | 55 % | 17/69 | 25 % | |
| Endoskopické zlepšenied | 105 | 46 % | 60 | 26 % | 19 %(11,0; 27,7)j |
| Bez predchádzajúcej expozície blokátora TNF | 77/154 | 50 % | 48/158 | 30 % | |
| S predchádzajúcou expozíciou blokátora TNF | 28/76 | 37 % | 12/69 | 17 % | |
| Udržiavanie klinickej remisiev 52. týždni v podsúbore pacientovv remisii v 10. týždnie | 41/79 | 52 % | 22/75 | 29 % | 24 %(9,1; 38,6)k |
| Bez predchádzajúcej expozície blokátora TNF | 37/64 | 58 % | 19/58 | 33 % | |
| S predchádzajúcou expozíciou blokátora TNF | 4/15 | 27 % | 3/17 | 18 % | |
| Ozanimod v dávke 0,92 mg(N = 230) | Placebo (N = 227) | Rozdiel liečby%a (95 % IS) | |||
| n | % | n | % | ||
| Klinická remisia bez kortikosteroidovf | 73 | 32 % | 38 | 17 % | 15 %(7,8; 22,6)j |
| Bez predchádzajúcej expozície blokátora TNF | 55/154 | 36 % | 31/158 | 20 % | |
| S predchádzajúcou expozíciou blokátora TNF | 18/76 | 24 % | 7/69 | 10 % | |
| Hojenie slizniceg | 68 | 30 % | 32 | 14 % | 16 %(8,2; 22,9)j |
| Bez predchádzajúcej expozície blokátora TNF | 51/154 | 33 % | 28/158 | 18 % | |
| S predchádzajúcou expozíciou blokátora TNF | 17/76 | 22 % | 4/69 | 6 % | |
| Trvalá klinická remisiah | 41 | 18 % | 22 | 10 % | 8 %(2,8; 13,6)l |
| Bez predchádzajúcej expozície blokátora TNF | 37/154 | 24 % | 19/158 | 12 % | |
| S predchádzajúcou expozíciou blokátora TNF | 4/76 | 5 % | 3/69 | 4 % | |
IS = interval spoľahlivosti; TNF = tumor nekrotizujúci faktor.
a Rozdiel liečby (upravené na faktory stratifikácie klinickej remisie a súbežné užívanie kortikosteroidov v 10. týždni).
b Klinická remisia je definovaná ako: RBS = 0 bodov a SFS ≤ 1 bod (a pokles SFS o ≥ 1 bod od východiskovej hodnoty)
a endoskopické subskóre ≤ 1 bod bez drobivosti.
c Klinická odpoveď je definovaná ako: zníženie na 9-bodovej škále Mayo o ≥ 2 body a ≥ 35 % od východiskovej hodnoty
a zníženie východiskovej hodnoty RBS o ≥ 1 bod alebo absolútneho RBS o ≤ 1 bod.
d Endoskopické zlepšenie je definované ako: endoskopické subskóre ≤ 1 bod bez drobivosti.
e Udržiavanie remisie je definované ako klinická remisia v 52. týždni v podsúbore pacientov v klinickej remisii v 10. týždni.
f Remisia bez kortikosteroidov je definovaná ako klinická remisia v 52. týždni bez kortikosteroidov počas ≥ 12 týždňov.
g Hojenie sliznice je definované ako endoskopické skóre Mayo ≤ 1 bez drobivosti a aj histologická remisia (Geboesov index
< 2,0 značiaci neprítomnosťneutrofilov v epiteliálnych kryptách alebo v lamina propria, žiadne zvýšenie počtu eozinofilov
a žiadne poškodenie krýpt, erózie, ulcerácie alebo granulačné tkanivo)
h Trvalá klinická remisia je definovaná ako klinická remisia v 10. týždni a 52. týždni u všetkých účastníkov, ktorí vstúpili do udržiavacej fázy liečby.
i p < 0,0001.
j p < 0,001.
k p = 0,0025.
l p = 0,0030.
Hojenie tkanív bez použitia steroidov a symptomatická remisia bez použitia steroidov (2 zložky)
V porovnaní s pacientmi opätovne randomizovanými na užívanie placeba bol v 52. týždni u pacientov kontinuálne liečených ozanimodimom 0,92 mg významne väčší podiel symptomatickej remisie bez použitia kortikosteroidov (aspoň 12 týždňov) (42,2 % ozanimod oproti 30,4 % placebo)
a endoskopického zlepšenia bez použitia kortikosteroidov (aspoň 12 týždňov) (40,0 % ozanimod
oproti 23,3 % placebo).
Histologická remisia v 10. a 52. týždni
Histologická remisia (definovaná ako Geboesovho skóre < 2,0 body) bola hodnotená v 10. týždni štúdie TRUENORTH-I a 52. týždni štúdie TRUENORTH-M. V 10. týždni sa histologická remisia dosiahla u významne väčšieho podielu pacientov liečených ozanimodom v dávke 0,92 mg (18 %) v porovnaní s pacientmi liečenými placebom (7 %). V 52. týždni sa pozorovalo udržiavanie tohto účinku s významne vyšším podielom pacientov v histologickej remisii u pacientov liečených ozanimodom v dávke 0,92 mg (34 %) v porovnaní s pacientmi liečenými placebom (16 %).
Dlhodobé údaje
Pacienti, u ktorých sa nedosiahla klinická odpoveď na konci indukčnej fázy, u ktorých došlo k strate odpovede v udržiavacej fáze alebo ktorí dokončili štúdiu TRUENORTH, boli vhodní na zaradenie do
otvoreného predĺženia štúdie (open label extension, OLE) a dostávali ozanimod v dávke 1 mg jedenkrát denne na posúdenie dlhodobej bezpečnosti a účinnosti ozanimodu. Celkovo bolo zaradených 878 účastníkov, pričom 877 bolo liečených v štúdii OLE a 284 (32,3 %) ukončilo liečbu v rámci OLE (238. týždeň) s mediánom trvania liečby 35 mesiacov až maximálne 89 mesiacov. Medzi pacientmi, ktorí pri vstupe do OLE vykazovali klinickú odpoveď, sa klinické výsledky pozorované v 46. týždni vo všeobecnosti udržiavali do 238. týždňa. Z pacientov, ktorí ukončili príslušné návštevy, dosiahlo
73 % pacientov klinickú remisiu v 46. týždni a 67 % si ju udržalo do 238. týždňa, 96 % dosiahlo klinickú odpoveď v 46. týždni a 93 % si ju udržalo do 238. týždňa. Histologická remisia a hojenie slizníc preukázali postupné zvýšenie zo 41 % a 34 % v 46. týždni na 66 % a 57 % v 238. týždni,
v uvedenom poradí. V tomto predĺžení u pacientov s ulceróznou kolitídou neboli identifikované žiadne nové bezpečnostné riziká.
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s ozanimodom
v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie s MS a UC (pozri časť 4.2).
Ozanimod sa u ľudí extenzívne metabolizuje a tvorí množstvo cirkulujúcich aktívnych metabolitov, vrátane dvoch hlavných metabolitov CC112273 a CC1084037 s podobnou aktivitou a selektivitou voči S1P1 a S1P5 ako pôvodný liek. Maximálna plazmatická koncentrácia (Cmax) a plocha pod krivkou (area under the curve, AUC) ozanimodu, CC112273 a CC1084037 stúpali proporcionálne v rozmedzí dávok ozanimodu 0,46 mg až 0,92 mg (0,5-násobok až 1-násobok odporúčanej dávky). Po opakovaných dávkach je približne 94 % celkovej expozície cirkulujúcich účinných látok reprezentované ozanimodom (6 %), CC112273 (73 %) a CC1084037 (15 %). Pri dávke ozanimodu 0,92 mg perorálne jedenkrát denne pri RRMS bol v ustálenom stave geometrický priemer [koeficient variácie (CV%)] Cmax 231,6 pg/ml (37, 2 %) a AUC0-24 a 4 223 pg*h/ml (37,7 %). Pre CC112273 sú
tieto hodnoty 6 378 pg/ml (48,4 %) a 132 861 pg*h/ml (45,6 %), v uvedenom poradí. Pre CC1084037 zodpovedajú hodnoty Cmax a AUC0–24h približne 20 % hodnôt CC112273. Faktory ovplyvňujúce CC112273 sa vzťahujú aj na CC1084037, keďže sa jedná o vzájomne sa konvertujúce metabolity.
Analýza populačnej farmakokinetiky naznačila, že u pacientov s relapsom MS alebo UC neboli žiadne významné rozdiely v týchto farmakokinetických parametroch.
Absorpcia
Hodnota tmax ozanimodu je približne 6 – 8 hodín. Hodnota tmax CC112273 je približne 10 hodín. Podávanie ozanimodu s jedlom s vysokým obsahom tuku a kalórií nemalo vplyv na expozíciu ozanimodu (Cmax a AUC). Preto sa môže ozanimod užívať s jedlom alebo bez jedla.
Distribúcia
Priemerný (CV %) zdanlivý objem distribúcie ozanimodu (Vz/F) bol 5590 l (27 %), čo poukazuje na extenzívnu distribúciu v tkanivách. Väzba ozanimodu na plazmatické bielkoviny je približne 98,2 %. Väzba CC112273 a CC1084037 na plazmatické bielkoviny je približne 99,8 % a 99,3 %, v tomto poradí.
Biotransformácia
Ozanimod sa značne metabolizuje mnohými cestami biotransformácie vrátane aldehyddehydrogenázy a alkoholdehydrogenázy (ALDH/ADH), izoformami 3A4 a 1A1 cytochrómu P450 (CYP) a črevnou mikroflórou a v celkovom metabolizme neprevažuje žiaden jednotlivý enzým. Po opakovanej dávke presiahli AUC dvoch hlavných metabolitov CC112273 a CC1084037 AUC ozanimodu 13-násobne
a 2,5-násobne, v uvedenom poradí. In vitro štúdie naznačili, že MAO-B je zodpovedná za tvorbu CC112273 (cez intermediárny vedľajší aktívny metabolit RP101075), zatiaľ čo CYP2C8
a oxidoreduktáza sú zapojené do metabolizmu CC112273. CC1084037 sa formuje priamo
z CC112273 a podlieha reverzibilnému metabolizmu na CC112273. Vzájomná konverzia týchto
2 aktívnych metabolitov je mediovaná karbonylreduktázami (carbonyl reductases, CBR), aldoketoreduktázou (aldo-keto reductase, AKR) 1C1/1C2 a/alebo 3β- a 11β-hydroxysteroiddehydrogenázou (hydroxysteroid dehydrogenase, HSD).
Eliminácia
Priemerný (CV%) zjavný perorálny klírens ozanimodu bol približne 192 l/h (37 %). Priemerný
(CV %) plazmatický polčas (t1/2) ozanimodu bol približne 21 hodín (15 %). Ustálený stav ozanimodu sa dosiahol v priebehu 7 dní, s odhadovaným pomerom akumulácie po opakovanom perorálnom podaní 0,92 mg jedenkrát denne približne 2.
Priemer (CV %) efektívneho polčasu (t1/2) CC112273 na základe modelu bol u pacientov s RMS približne 11 dní (104 %) s priemerným časom do ustálenia stavu približne 45 dní (45 %) a pomerom akumulácie približne 16 (101 %), čo poukazuje na prevahu CC112273 nad ozanimodom. Plazmatické hladiny CC112273 a jeho priameho, vzájomne sa konvertujúceho metabolitu CC1084037 klesali
v terminálnej fáze paralelne, čo malo za následok podobný t1/2 u oboch metabolitov. Očakáva sa, že dosiahnutie ustáleného stavu a pomer akumulácie CC1084037 budú podobné ako u CC112273.
Po podaní jednorazovej perorálnej dávky [14C]-ozanimodu 0,92 mg sa 26 % a 37 % rádioaktivity získalo z moču a stolice, v uvedenom poradí, a bola primárne tvorená neaktívnymi metabolitmi. Koncentrácie ozanimodu, CC112273 a CC1084037 v moči boli zanedbateľné, čo naznačuje, že renálny klírens nie je dôležitou cestou eliminácie ozanimodu, CC112273 a CC1084037.
Farmakokinetika u osobitných skupín pacientov
Porucha funkcie obličiek
V skúšaní zameranom na poruchu funkcie obličiek boli expozície (AUClast) ozanimodu a CC112273 po jednorazovej perorálnej dávke ozanimodu 0,23 mg u pacientov v terminálnom štádiu zlyhania obličiek (n = 8), v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou obličiek (n = 8), približne
o 27 % vyššie a 23 % nižšie, v uvedenom poradí. Na základe tohto skúšania nemá porucha funkcie obličiek žiaden klinicky významný účinok na farmakokinetiku ozanimodu alebo CC112273.
U pacientov s poruchou funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávky.
Porucha funkcie pečene
V štúdiách s jednorazovou dávkou a opakovaným podávaním dávok u osôb s chronickým ochorením pečene sa na 1., 5. alebo 8. deň podávania nepreukázal významný vplyv na farmakokinetiku ozanimodu alebo hlavného metabolitu CC112273 pri miernej alebo stredne závažnej chronickej poruche funkcie pečene (Childova-Pughova trieda A alebo B. Po zvýšení dávky v druhom skúšaní viedlo podávanie 0,92 mg ozanimodu k zvýšeniu priemernej neviazanej AUC0-last CC112273
a CC1084037 (meranej až 64 dní po podaní dávky) u osôb s miernou alebo stredne závažnou chronickou poruchou funkcie pečene o 99,64 % až 129,74 % v porovnaní so zdravými kontrolnými osobami. Pacientom s miernou alebo stredne závažnou chronickou poruchou funkcie pečene (Childova-Pughova trieda A alebo B) sa odporúča dokončiť 7-dňový režim zvyšovania dávky a potom užívať 0,92 mg raz za dva dni (pozri časť 4.2).
Farmakokinetika ozanimodu sa u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene nehodnotila. Použitie u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (Childova-Pughova trieda C) je kontraindikované (pozri časť 4.3)
Staršie osoby
Analýza populačnej farmakokinetiky preukázala, že expozícia CC112273 v rovnovážnom stave (AUC) u pacientov starších ako 65 rokov bola približne o 3 – 4 % väčšia ako u pacientov vo veku 45 - 65 rokov a o 27 % väčšia ako u dospelých pacientov mladších ako 45 rokov. Neexistuje žiaden významný rozdiel vo farmakokinetike u starších pacientov.
Pediatrická populácia
K dispozícii nie sú žiadne farmakokinetické údaje o podávaní ozanimodu pediatrickým alebo dospievajúcim pacientom (vo veku < 18 rokov).
Farmaceutické informácie - Zeposia 0,92 mg
Obsah kapsuly
mikrokryštalická celulóza koloidný bezvodý oxid kremičitý sodná soľ kroskarmelózy
stearát horečnatý Obal kapsuly
Zeposia 0,23 mg a 0,46 mg
želatína
oxid titaničitý (E171) žltý oxid železitý (E172)
čierny oxid železitý (E172) červený oxid železitý (E172)
Zeposia 0,92 mg
želatína
oxid titaničitý (E171) žltý oxid železitý (E172)
červený oxid železitý (E172) Atramentová potlač
šelak (E904)
čierny oxid železitý (E172) propylénglykol (E1520)
koncentrovaný roztok amoniaku (E527) hydroxid draselný (E525)
Polyvinylchlorid (PVC)/polychlórotrifluoroetylén (PCTFE)/blistre z hliníkovej fólie.
Balenie na začatie liečby: Zeposia 0,23 mg a 0,46 mg
Veľkosť balenia 7 tvrdých kapsúl (4 x 0,23 mg, 3 x 0,46 mg). Udržiavacie balenie: Zeposia 0,92 mg
Veľkosť balenia 28 alebo 98 tvrdých kapsúl.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.