Skúsenosti z klinického skúšania

U pacientov liečených TMZ, buď použitým v kombinácii s RT alebo ako monoterapia s následnou RT pri novodiagnostikovanom multiformnom glioblastóme alebo ako monoterapia u pacientov

s rekurentným alebo progredujúcim gliómom boli veľmi často hlásené podobné nežiaduce reakcie: nauzea, vracanie, zápcha, nechutenstvo, bolesť hlavy a únava.

Kŕče boli hlásené veľmi často u pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom liečených monoterapiou a vyrážka bola hlásená veľmi často u pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom liečených TMZ súbežne s RT aj pri monoterapii a často u pacientov

s rekurentným gliómom. Väčšina hematologických nežiaducich reakcií bola hlásená často alebo veľmi často v oboch indikáciách (tabuľky 4 a 5), frekvencia laboratórnych nálezov 3. – 4. stupňa je uvedená po každej tabuľke.

Nežiaduce účinky sú v tabuľkách uvedené v rámci tried orgánových systémov a frekvencie. Skupiny

frekvencií sú definované podľa nasledovnej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až

< 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Novodiagnostikovaný multiformný glioblastóm

Tabuľka 4 uvádza nežiaduce účinky vyskytujúce sa pri liečbe u pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom počas súbežnej fázy liečby a fázy monoterapie.

Tabuľka 4. Nežiaduce účinky vyskytujúce sa pri liečbe počas súbežnej fázyliečby a fázy monoterapie u pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom
Trieda orgánových systémov	TMZ + súbežná RT n=288*	TMZ monoterapia n=224
Infekcie a nákazy
Časté:	Infekcia, herpes simplex, infekcia rany, faryngitída, orálna kandidóza	Infekcia, orálna kandidóza
Menej časté:		Herpes simplex, herpes zoster, symptómy podobné chrípke
Poruchy krvi a lymfatického systému
Časté:	Neutropénia, trombocytopénia, lymfopénia, leukopénia	Febrilná neutropénia, trombocytopénia, anémia, leukopénia
Menej časté:	Febrilná neutropénia, anémia	Lymfopénia, petechie
Poruchy endokrinného systému
Menej časté:	Cushingoidný stav	Cushingoidný stav
Poruchy metabolizmu a výživy
Veľmi časté:	Anorexia	Anorexia
Časté:	Hyperglykémia, pokles hmotnosti	Pokles hmotnosti
Menej časté	Hypokaliémia, zvýšenie alkalickej fosfatázy, zvýšenie hmotnosti	Hyperglykémia, zvýšenie hmotnosti
Psychické poruchy
Časté:	Úzkosť, emočná labilita, insomnia	Úzkosť, depresia, emočná labilita, insomnia
Menej časté:	Agitácia, apatia, porucha správania, depresia, halucinácie	Halucinácie, strata pamäti
Poruchy nervového systému
Veľmi časté:	Bolesť hlavy	Kŕče, bolesť hlavy
Časté:	Kŕče, znížené vedomie, somnolencia, afázia, porucha rovnováhy, závraty, zmätenosť, zhoršená pamäť, zhoršená koncentrácia, neuropatia, parestézia, porucha reči, tras	Hemiparéza, afázia, porucha rovnováhy, somnolencia, zmätenosť, závraty, zhoršená pamäť, zhoršená koncentrácia, dysfázia, neurologická porucha (NOS), neuropatia, periférna neuropatia, parestézia, porucha reči, tras
Menej časté:	Status epilepticus,	Hemiplégia, ataxia, nezvyčajná

	extrapyramidálna porucha, hemiparéza, ataxia, kognitívna porucha, dysfázia, nezvyčajná chôdza, hyperestézia, hypoestézia, neurologická porucha (NOS), periférna neuropatia	koordinácia, nezvyčajná chôdza, hyperestézia, senzorická porucha
Poruchy oka
Časté:	Rozmazané videnie	Výpadok v zornom poli, rozmazané videnie, diplopia
Menej časté:	Hemianopia, znížená zraková ostrosť, porucha zraku, výpadok v zornom poli, bolesť oka	Znížená zraková ostrosť, bolesť oka, suché oči
Poruchy ucha a labyrintu
Časté:	Porucha sluchu	Porucha sluchu, tinitus
Menej časté:	Otitis media, tinitus, hyperakúzia, bolesť ucha	Hluchota, vertigo, bolesť ucha
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Menej časté:	Palpitácie
Poruchy ciev
Časté:	Krvácanie, edém, edém nohy	Krvácanie, Hlboká žilná trombóza, edém nohy
Menej časté:	Krvácanie do mozgu, hypertenzia	Pľúcna embólia, edém, periférny edém
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Časté:	Dyspnoe, kašeľ	Dyspnoe, kašeľ
Menej časté:	Pneumónia, infekcia horných dýchacích ciest, nosová kongescia	Pneumónia, sinusitída, infekcia horných dýchacích ciest, bronchitída
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Veľmi časté:	Zápcha, nauzea, vracanie	Zápcha, nauzea, vracanie
Časté:	Stomatitída, hnačka, bolesť brucha, dyspepsia, dysfágia	Stomatitída, hnačka, dyspepsia, dysfágia, sucho v ústach
Menej časté:		Abdominálna distenzia, inkontinencia stolice, gastrointestinálna porucha (NOS), gastroenteritída, hemoroidy
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Veľmi časté:	Vyrážka, alopécia	Vyrážka, alopécia
Časté:	Dermatitída, suchá koža, erytém, pruritus	Suchá koža, pruritus
Menej časté:	Exfoliácia kože, fotosenzitívna reakcia, nezvyčajná pigmentácia	Erytém, nezvyčajná pigmentácia, zvýšené potenie
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Časté:	Svalová slabosť, artralgia	Svalová slabosť, artralgia,

		muskoskeletálna bolesť, myalgia
Menej časté:	Myopatia, bolesť chrbta, muskoskeletálna bolesť, myalgia	Myopatia, bolesť chrbta
Poruchy obličiek a močových ciest
Časté:	Zvýšené močenie, inkontinencia moču	Inkontinencia moču
Menej časté:		Dyzúria
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
Menej časté:	Impotencia	Krvácanie z pošvy, menorágia, amenorea, vaginitída, bolesť prsníka
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Veľmi časté:	Únava	Únava
Časté:	Alergická reakcia, horúčka, radiačné poškodenie, opuch tváre, bolesť, porucha chuti	Alergická reakcia, horúčka, radiačné poškodenie, bolesť, porucha chuti
Menej časté:	Asténia, sčervenanie, návaly tepla, zhoršenie stavu, zimnica, zmena farby jazyka, parosmia, smäd	Asténia, opuch tváre, bolesť, zhoršenie stavu, zimnica, poškodenie zubu
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Časté:	Zvýšenie ALT	Zvýšenie ALT
Menej časté:	Zvýšenie pečeňových enzýmov, zvýšenie gamma GT, zvýšenie AST

*pacient randomizovaný do skupiny so samotnou RT, dostával TMZ + RT

Laboratórne výsledky

Pozorovala sa myelosupresia (neutropénia a trombocytopénia), známa ako dávku limitujúca toxicita pre väčšinu cytotoxických látok, vrátane TMZ. Keď sa skombinovali laboratórne abnormality a nežiaduce účinky z oboch fáz liečby, súbežnej aj monoterapie, pozorovali sa abnormality neutrofilov

3. alebo 4. stupňa, vrátane neutropenických účinkov, u 8 % pacientov. Abnormality trombocytov 3. alebo 4. stupňa, vrátane trombocytopenických účinkov, sa pozorovali u 14 % pacientov, ktorí dostávali TMZ.

Rekurentný alebo progredujúci malígny glióm

V klinických skúšaniach boli najčastejšie sa vyskytujúce nežiaduce účinky súvisiace s liečbou gastrointestinálne poruchy, konkrétne nauzea (43 %) a vracanie (36 %). Tieto účinky dosahovali zvyčajne 1. alebo 2. stupeň (0 – 5 epizód vracania za 24 hodín) a buď spontánne ustúpili alebo boli ľahko zvládnuté štandardnou antiemetickou liečbou. Incidencia závažnej nauzey a vracania bola 4 %.

Nežiaduce účinky zaznamenané počas klinických skúšaní s rekurentným alebo progredujúcim malígnym gliómom a následne po uvedení TMZ na trh sú zhrnuté v tabuľke 5.

Tabuľka 5. Nežiaduce účinky u pacientov s rekurentným alebo progredujúcim malígnym gliómom

Infekcie a nákazy
Zriedkavé:	Oportúnne infekcie vrátane PCP

Poruchy krvi a lymfatického systému
Veľmi časté:	Neutropénia alebo lymfopénia (3. – 4. stupeň), trombocytopénia (3. – 4. stupeň)
Menej časté:	Pancytopénia, anémia (3. – 4. stupeň), leukopénia
Poruchy metabolizmu a výživy
Veľmi časté:	Anorexia
Časté:	Pokles hmotnosti
Poruchy nervového systému
Veľmi časté:	Bolesť hlavy
Časté:	Somnolencia, závraty, parestézia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Časté:	Dyspnoe
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Veľmi časté:	Vracanie, nauzea, zápcha
Časté:	Hnačka, bolesť brucha, dyspepsia
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Časté:	Vyrážka, pruritus, alopécia,
Veľmi zriedkavé:	Multiformný erytém, erytrodermia, urtikária, exantém
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Veľmi časté:	Únava
Časté:	Horúčka, asténia, zimnica, nevoľnosť, bolesť, zmena chuti
Veľmi zriedkavé:	Alergické reakcie vrátane anafylaxie, angioedém

Laboratórne výsledky

Trombocytopénia a neutropénia 3. alebo 4. stupňa sa vyskytli u 19 %, resp. 17 % pacientov liečených na malígny glióm. Toto viedlo k hospitalizácii v 8 % a/alebo k prerušeniu liečby TMZ v 4 %.

Myelosupresia bola predvídateľná (zvyčajne v priebehu niekoľko prvých cyklov, s najnižšími hodnotami medzi 21. a 28. dňom) a zotavenie nastalo rýchle, zvyčajne počas 1− 2 týždňov. Výskyt kumulatívnej myelosupresie sa nepozoroval. Prítomnosť trombocytopénie môže zvýšiť riziko krvácania a prítomnosť neutropénie alebo leukopénie môže zvýšiť riziko infekcie.

Pohlavie

Podľa farmakokinetickej analýzy populácie klinického skúšania bola hodnota najnižšieho počtu (nadir) neutrofilov dostupná u 101 žien a 169 mužov a hodnota najnižšieho počtu krvných doštičiek u 110 žien a 174 mužov. V prvom cykle liečby bol u žien v porovnaní s mužmi vyšší výskyt neutropénie 4. stupňa (ANC < 0,5 x 109/l), 12 % vs 5 %, a trombocytopénie 4. stupňa (< 20 x 109/l), 9 % vs 3 %. V súbore informácií od 400 jedincov s rekurentným gliómom sa v prvom cykle liečby

objavila neutropénia 4. stupňa u 8 % žien vs so 4 % mužov a trombocytopénia 4. stupňa u 8 % žien vs

3 % mužov. V štúdii s 288 jedincami s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom sa

v prvom cykle liečby objavila neutropénia 4. stupňa u 3 % žien vs s 0 % mužov a trombocytopénia 4. stupňa u 1 % žien vs 0 % mužov.

Pediatrická populácia

Perorálny TMZ sa skúmal u detských a dospievajúcich pacientov (vo veku 3 – 18 rokov)

s rekurentným gliómom mozgového kmeňa alebo s rekurentným astrocytómom vysokého stupňa v dávkovacom režime podávanom denne počas 5 dní každých 28 dní. Hoci sú údaje obmedzené,

očakáva sa, že znášanlivosť u detí bude rovnaká ako u dospelých. Bezpečnosť TMZ u detí mladších ako 3 roky sa nestanovila.

Skúsenosti po uvedení lieku na trh:

Boli zistené nasledujúce ďalšie závažné nežiaduce účinky počas uvedenia lieku na trh:

Tabuľka 6. Súhrn udalostí hlásených pri liečbe temozolomidom po uvedení lieku na trh

Infekcie a nákazy*
Menej časté	cytomegalovírusová infekcia, reaktivácia infekcie ako je cytomegalovírusová infekcia a infekcia vírusom hepatitídy B†
Poruchy krvi a lymfatického systému
Veľmi zriedkavé:	dlhotrvajúca pancytopénia, aplastická anémia†
Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)
Veľmi zriedkavé:	myelodysplastický syndróm (MDS), sekundárne malígne ochorenia vrátane myeloidnej leukémie
Poruchy endokrinného systému
Menej časté	diabetes insipidus
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Veľmi zriedkavé:	intersticiálna pneumonitída/pneumonitída, fibróza pľúc, zlyhanie dýchania†
Poruchy pečene a žlčových ciest*
Časté:	zvýšenie hladiny pečeňových enzýmov
Menej časté:	hyperbilirubinémia, cholestáza, hepatitída, poškodenie pečene, zlyhanie pečene†
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Veľmi zriedkavé:	toxická epidermálna nekrolýza, Stevensov-Johnsonov syndróm

*Frekvencie výskytu odhadnuté na základe relevantných klinických skúšaní

†Vrátane prípadov so smrteľným koncom

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.