Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Itvisma 3 ml
Itvisma je indikovaná na liečbu pacientov s 5q spinálnou muskulárnou atrofiou (spinal muscular atrophy, SMA) s bialelickou mutáciou v géne SMN1 vo veku 2 rokov a starších.
Liečba sa má začať a podávať v klinických centrách a na liečbu má dohliadať lekár, ktorý má skúsenosti s liečbou pacientov s SMA.
Pred podaním Itvismy je potrebné vykonať základné laboratórne vyšetrenia vrátane, ale nie výlučne:
-
vyšetrenie na protilátky AAV9 pomocou náležite validovaného testu (pozri časť 4.4),
-
vyšetrenie funkcie pečene: alanínaminotransferáza (ALT), aspartátaminotransferáza (AST) a celkový bilirubín (pozri časť 4.4),
-
kreatinín a
-
celkový krvný obraz (vrátane hemoglobínu a počtu trombocytov) (pozri časť 4.4).
Odporúča sa, aby boli pacienti pred podaním injekcie klinicky stabilní vo svojom celkovom zdravotnom stave (pozri časť 4.4). Profil prínosu a rizika Itvismy u pacientov s respiračným zlyhaním, na permanentnej ventilácii a/alebo neschopných prehĺtať nie je stanovený.
Keďže liečba pretrváva v nedeliacich sa bunkách, pacienti v minulosti liečení onasemnogénom abeparvovekom (akákoľvek cesta podania) nemajú byť liečení Itvismou (pozri časť 5.1).
Dávkovanie
Itvisma sa podáva ako jednorazová dávka 1,2 × 1014 vg onasemnogénu abeparvoveku.
Imunomodulačný režim
Na zníženie imunitnej odpovede sa odporúča imunomodulácia kortikosteroidmi. Po liečbe sa môže vyskytnúť zvýšenie hladín pečeňových aminotransferáz alebo zníženie počtu trombocytov (pozri časti 4.4 a 4.8). Ak je to možné, harmonogram očkovania pacienta sa má upraviť tak, aby umožnil súbežné podávanie kortikosteroidov pred injekciou a po injekcii Itvismy (pozri časť 4.5).
Tabuľka 1 zobrazuje odporúčaný imunomodulačný režim pred injekciou a po injekcii.
Tabuľka 1 Odporúčaný imunomodulačný režim pred injekciou a po injekcii
Pred injekciou 24 hodín pred podaním injekcie Itvismy Prednizolón perorálne 1 mg/kg/deň(alebo ekvivalent) Po injekcii 30 dní (vrátane dňa podania Itvismy) Prednizolón perorálne 1 mg/kg/deň(alebo ekvivalent) A potom počas 28 dní:V prípade pacientov bez významných zistení (normálny výsledok klinického vyšetrenia, normálne hodnoty celkového bilirubínua hodnoty ALT a AST sú na konci 30-dňového obdobia nižšie ako dvojnásobok hornej hranice normálu (upper limit of normal, ULN)):alebo Dávky systémových kortikosteroidov sa majú postupne znižovať.Postupné znižovanie prednizolónu (alebo ekvivalentu, ak sa používa iný kortikosteroid), napríklad znižovaním dávky o0,20 mg/kg/deň týždenne počas aspoň 4 týždňov pri perorálnom prednizolóne. V prípade pacientov s abnormalitamifunkcie pečene na konci 30-dňovéhoobdobia: pokračovať, kým hodnoty AST a ALT nie sú nižšie ako dvojnásobok ULN akým sa výsledky všetkých ostatných vyšetrení (napr. celkového bilirubínu) nevrátia do normálneho rozsahu; potom nasledujepostupné znižovanie dávky počas 28 dníalebo dlhšie, ak je to potrebné. Systémové kortikosteroidy (ekvivalentné perorálnemu prednizolónu 1 mg/kg/deň)Dávky systémových kortikosteroidov sa majú postupne znižovať. Ak pacienti kedykoľvek neodpovedajú primerane na ekvivalent perorálneho prednizolónu
1 mg/kg/deň na základe klinického stavu pacienta, je možné zvážiť okamžitú konzultáciu s gastroenterológom alebo hepatológom a úpravu odporúčaného imunomodulačného režimu vrátane zvýšenia dávky, dlhšieho trvania alebo predĺženia znižovania kortikosteroidov (pozri časť 4.4). Ak liečba perorálnymi kortikosteroidmi nie je tolerovaná alebo je neúčinná, intravenózne podávanie kortikosteroidov sa môže považovať za klinicky indikované.
Ak lekár namiesto prednizolónu použije iný kortikosteroid, je potrebné po 30 dňoch podľa potreby prijať podobné stanovisko a prístup pre znižovanie dávky kortikosteroidu.
Osobitné skupiny pacientov
Porucha funkcie obličiek
Bezpečnosť a účinnosť Itvismy u pacientov s poruchou funkcie obličiek neboli stanovené. Nie je potrebné zvažovať úpravu dávky.
Porucha funkcie pečene
U pacientov s poruchou funkcie pečene je potrebné dôkladne zvážiť liečbu Itvismou (pozri časť 4.4).
Nie je potrebné zvažovať úpravu dávky.
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť Itvismy u detí mladších ako 2 roky neboli stanovené. V súčasnosti dostupné údaje sú opísané v častiach 4.8 a 5.1, ale neumožňujú uviesť odporúčania na dávkovanie u detí vo veku od 6 mesiacov do < 2 rokov. K dispozícii nie sú žiadne údaje u detí vo veku < 6 mesiacov.
Dospelá populácia
Nie sú dostupné žiadne údaje z klinických štúdií u pacientov vo veku 18 rokov a starších.
Spôsob podávania
Na intratekálne použitie. Liečbu majú podávať intratekálne pomocou lumbálnej punkcie zdravotnícki
pracovníci so skúsenosťami vo vykonávaní lumbálnych punkcií.
-
Bezprostredne pred podaním dávky odoberte obsah z injekčnej liekovky do injekčnej striekačky, odstráňte z injekčnej striekačky vzduch, skontrolujte objem dávky 3 ml v injekčnej striekačke, umiestnite kryt na injekčnú striekačku a doručte na miesto, kde bude pacientovi podaná injekcia.
-
Ak to vyžaduje klinický stav pacienta, treba zvážiť sedáciu.
-
Pri zavádzaní intratekálnej injekcie je možné zvážiť použitie zobrazovacích techník.
-
Pacient má byť pred podaním intratekálnej injekcie a po nej vyšetrený na prítomnosť potenciálnych stavov súvisiacich s lumbálnou punkciou, aby sa predišlo závažným komplikáciám zákroku.
-
Pred podaním odoberte pomocou ihly na lumbálnu punkciu 3 ml mozgovomiechového moku (cerebrospinal fluid, CSF).
-
Itvisma sa podáva ako jednorazová bolusová intratekálna injekcia trvajúca približne 1 až
2 minúty.
-
Po intratekálnej injekcii sa odporúča umiestnenie do Trendelenburgovej polohy (podľa klinického stavu pacienta).
Podrobné pokyny na prípravu, zaobchádzanie, náhodnú expozíciu a likvidáciu lieku, pozri časť 6.6.
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Sledovateľnosť
Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo šarže podaného lieku.
Dôvody na odloženie liečby
Vzhľadom na riziko závažnej systémovej imunitnej odpovede sa odporúča, aby boli pacienti klinicky stabilní vo svojom celkovom zdravotnom stave (napr. hydratácia a nutričný stav, neprítomnosť infekcie, respiračný stav) pred podaním injekcie. Podanie Itvismy sa má odložiť u pacientov
s infekciou, či už akútnou (napr. respiračnou) alebo chronickou nekontrolovanou, kým infekcia neodznie a pacient nie je klinicky stabilný. V čase podania injekcie nemajú byť prítomné klinické prejavy alebo príznaky infekcie.
Predchádzajúca imunita proti AAV9
V klinických štúdiách s Itvismou museli mať pacienti východiskové titre sérových protilátok
proti AAV9 ≤ 1:50. Bezpečnosť a účinnosť Itvismy u pacientov so zvýšenými titrami protilátok proti
AAV9 nebola u ľudí hodnotená.
Hepatotoxicita
Hepatotoxicita, ktorá sa vo všeobecnosti prejavuje ako zvýšené hladiny ALT a/alebo AST, sa vyskytla pri intratekálnej injekcii onasemnogénu abeparvoveku (pozri časť 4.8). Na zmiernenie potenciálneho zvýšenia aminotransferáz sa má všetkým pacientom pred intratekálnou injekciou a po intratekálnej injekcii podať systémový kortikosteroid. Imunitne sprostredkovaná hepatotoxicita môže vyžadovať úpravu imunomodulačného režimu vrátane dlhšieho trvania, zvýšenej dávky alebo predĺženia znižovania dávky kortikosteroidov (pozri časť 4.2).
Pacienti s už existujúcou poruchou funkcie pečene alebo akútnou vírusovou infekciou pečene môžu mať vyššie riziko poškodenia pečene. Pacienti so zvýšenými hodnotami testov funkcie pečene neboli skúmaní v klinických štúdiách s intratekálnym podaním injekcie onasemnogénu abeparvoveku.
Pred podaním intratekálnej injekcie onasemnogénu abeparvoveku je potrebné u všetkých pacientov vyhodnotiť funkciu pečene klinickým vyšetrením a laboratórnymi testami. Najmenej 3 mesiace
po podaní intratekálnej injekcie onasemnogénu abeparvoveku a kedykoľvek, ak je to klinicky indikované, sa má monitorovať funkcia pečene. AST, ALT a celkový bilirubín je potrebné kontrolovať týždenne počas prvého mesiaca po intratekálnej injekcii onasemnogénu abeparvoveku a počas obdobia znižovania dávky kortikosteroidov. Ak je pacient klinicky stabilný a nie sú pozorované žiadne nezvyčajné nálezy na konci obdobia znižovania dávky kortikosteroidov, má sa naďalej monitorovať funkcia pečene každé dva týždne počas ďalšieho mesiaca. O znižovaní dávky systémových kortikosteroidov sa nemá uvažovať, pokiaľ nie sú hladiny AST/ALT nižšie ako 2 × ULN (pozri
časť 4.2).
Pacienti so zhoršujúcimi sa výsledkami testov funkcie pečene a/alebo prejavmi alebo príznakmi akútneho ochorenia sa majú okamžite klinicky vyšetriť a starostlivo monitorovať. V prípade podozrenia na poškodenie pečene sa odporúča ďalšie testovanie (napr. albumín, protrombínový čas, PTT a INR). V prípade potreby sa odporúča okamžitá konzultácia s gastroenterológom alebo hepatológom.
Trombocytopénia
Prechodné zníženie počtu trombocytov sa zvyčajne pozorovalo v priebehu prvého týždňa po podaní intratekálnej injekcie onasemnogénu abeparvoveku. Vo väčšine prípadov bol počet trombocytov > 75 x 109/l a vrátil sa na východiskovú hodnotu dva týždne po intratekálnej injekcii onasemnogénu abeparvoveku.
Pred intratekálnou injekciou onasemnogénu abeparvoveku je potrebné stanoviť počet trombocytov a potom ho pravidelne monitorovať, počas prvého mesiaca aspoň jedenkrát za týždeň a podľa klinickej indikácie, kým sa počet trombocytov nevráti na východiskovú úroveň.
Trombotická mikroangiopatia
Môže sa vyskytnúť trombotická mikroangiopatia (thrombotic microangiopathy, TMA). TMA je charakterizovaná trombocytopéniou, mikroangiopatickou hemolytickou anémiou a akútnym poškodením obličiek. Súbežná aktivácia imunitného systému (napr. infekcie, očkovania) môže byť faktorom, ktorý prispieva k jeho výskytu.
Odporúča sa venovať okamžitú pozornosť prejavom a príznakom TMA, pretože TMA môže mať
za následok život ohrozujúce alebo fatálne následky.
Trombocytopénia je kľúčovým znakom TMA, preto je potrebné pravidelne monitorovať počet trombocytov po intratekálnej injekcii onasemnogénu abeparvoveku, ako aj prejavy a príznaky TMA, ako je hypertenzia, náchylnosť na tvorbu modrín, záchvaty alebo znížené vylučovanie moču. V prípade, že sa tieto prejavy a príznaky vyskytnú za prítomnosti trombocytopénie, je potrebné urýchlene vykonať ďalšie diagnostické vyšetrenie hemolytickej anémie a renálnej dysfunkcie. Ak sa objavia klinické prejavy, príznaky a/alebo laboratórne nálezy zodpovedajúce TMA, je potrebné sa okamžite poradiť s hematológom a/alebo nefrológom, aby bola TMA liečená na základe klinickej indikácie. Pacientov a opatrovateľov je potrebné informovať o prejavoch a príznakoch TMA a poučiť, aby vyhľadali urgentnú lekársku pomoc, ak sa takéto príznaky objavia.
Periférna senzorická neuropatia
Po intratekálnej injekcii onasemnogénu abeparvoveku sa vyskytla periférna senzorická neuropatia. Podanie intratekálnej injekcie onasemnogénu abeparvoveku môže vyvolať senzorické príznaky (napr. necitlivosť, tŕpnutie (mravčenie), pichanie alebo bolesť v rukách, dlaniach, nohách a/alebo na chodidlách), pričom ich nástup sa v klinických štúdiách pozoroval približne tri týždne po injekcii.
Príznaky vyžadujúce terapiu ďalšou liečbou môžu pretrvávať, alebo sa môžu postupne časom zlepšiť (pozri časť 4.8). Senzorické príznaky naznačujúce periférnu senzorickú neuropatiu sa môžu vyskytnúť aj ako súčasť prirodzeného priebehu SMA.
Na základe klinického obrazu pacienta sa má zvážiť kompletné neurologické vyšetrenie a ďalšie testy a/alebo liečba príznakov. Pacienti a opatrovatelia majú byť informovaní o prejavoch a príznakoch periférnej senzorickej neuropatie a majú byť poučení, aby v prípade výskytu takýchto príznakov okamžite informovali svojho lekára.
Riziko tumorogenity ako dôsledok integrácie vektora
Existuje teoretické riziko tumorogenity v dôsledku možnej integrácie DNA vektorovej AAV onasemnogénu abeparvoveku do genómu hostiteľa.
Intratekálna injekcia onasemnogénu abeparvoveku sa skladá z nereplikujúceho sa vektora AAV9, ktorého DNA pretrváva najmä v epizomálnej forme. Pri génových terapiách s AAV bola hlásená náhodná integrácia rekombinantnej DNA AAV-vektora do ľudskej DNA. Klinický význam jednotlivých integračných udalostí nie je známy, ale uznáva sa, že jednotlivé integračné udalosti by mohli potenciálne prispieť k riziku tumorogenity.
Doposiaľ neboli hlásené žiadne prípady malignít spojených s liečbou intratekálnou injekciou onasemnogénu abeparvoveku. V prípade tumoru je potrebné kontaktovať držiteľa rozhodnutia o registrácii so žiadosťou o usmernenie týkajúce sa odberu vzoriek pacienta na testovanie.
Darcovstvo krvi, orgánov, tkanív a buniek
Pacienti liečení intratekálnou injekciou onasemnogénu abeparvoveku nesmú darovať krv, orgány,
tkanivá ani bunky na transplantáciu. Obsah sodíka
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v 3 ml dávke, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.
Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie. Očkovania
Ak je to možné, harmonogram očkovania pacienta sa má upraviť tak, aby umožnil súbežné podávanie kortikosteroidov pred intratekálnou injekciou a po intratekálnej injekcii onasemnogénu abeparvoveku. Odporúča sa profylaxia proti sezónnemu respiračnému syncyciálnemu vírusu (RSV). Živé vakcíny, ako sú osýpky, mumps a rubeola (MMR) a vakcína proti ovčím kiahňam, sa nemajú podávať pacientom užívajúcim dávku kortikosteroidov spôsobujúcu imunosupresiu (t. j. ≥ 2 týždne podávaná denná dávka 20 mg alebo 2 mg/kg telesnej hmotnosti prednizolónu alebo jeho ekvivalentu).
Gravidita
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití onasemnogénu abeparvoveku u gravidných žien. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame účinky z hľadiska reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3). Nie je známe, či má onasemnogén abeparvovek potenciál prechádzať do ľudského plodu. Preto sa gravidné ženy alebo ženy, ktoré môžu otehotnieť, majú liečiť Itvismou len po dôkladnom zhodnotení pomeru prínosu a rizika.
Dojčenie
Nie sú k dispozícii žiadne informácie o prítomnosti onasemnogénu abeparvoveku v ľudskom mlieku, o účinkoch na dojčené dieťa alebo na tvorbu mlieka. Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.
Fertilita
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinku onasemnogénu abeparvoveku na fertilitu u ľudí. V štúdiách fertility na zvieratách onasemnogén abeparvovek neovplyvnil fertilitu samcov ani samíc myší
pri dávkach do 1,1 × 1014 vg/kg podávaných intravenózne (pozri časť 5.3).
Intratekálna injekcia onasemnogénu abeparvoveku môže mať malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacienti so závratmi (pozri časť 4.8) sa majú vyhýbať vedeniu vozidiel a obsluhovaniu strojov.
Súhrn bezpečnostného profilu
Údaje o bezpečnosti opísané v tejto časti pochádzajú od 127 pacientov zo štúdií COAV101B12301, COAV101B12302 a COAV101A12102 počas 52-týždňového obdobia sledovania (pozri časť 5.1). Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami po podaní Itvismy boli infekcia horných dýchacích ciest (41,7 %), pyrexia (36,2 %), vracanie (28,3 %), bolesť hlavy (13,4 %), a zvýšené hladiny pečeňových enzýmov (9,4 %). Najčastejšie hlásenými závažnými nežiaducimi reakciami boli vracanie (2,4 %), zvýšené hladiny pečeňových enzýmov (1,6 %), bolesť hlavy (1,6 %) a pyrexia (1,6 %).
Hlásené nežiaduce reakcie boli vo všetkých štúdiách podobné. Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Nežiaduce reakcie identifikované pri použití Itvismy u pacientov liečených intratekálnou injekciou v odporúčanej dávke sú uvedené v Tabuľke 2. Nežiaduce reakcie sú klasifikované podľa triedy
orgánových systémov (system organ class, SOC) a frekvencie ich výskytu podľa databázy MedDRA. Kategórie frekvencií sú odvodené podľa nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme (frekvencia sa nedá odhadnúť z dostupných údajov). V rámci každej skupiny frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
Tabuľka 2 Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií na Itvismu
| Nežiaduce reakcie podľa SOC/preferovanej terminológie a frekvencie databázy MedDRA | |
| Infekcie a nákazy | |
| veľmi časté | infekcie horných dýchacích ciesta) |
| Poruchy krvi a lymfatického systému | |
| časté | trombocytopéniab) |
| Poruchy nervového systému | |
| veľmi časté | bolesť hlavyc) |
| časté | závratyc) |
| časté | periférna senzorická neuropatiad) |
| časté | hypoestézia |
| časté | parestézia |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | |
| veľmi časté | vracanie |
| Poruchy pečene a žlčových ciest | |
| časté | zvýšená hladina pečeňových enzýmove) |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | |
| veľmi časté | pyrexia |
| a) Infekcia horných dýchacích ciest zahŕňa infekciu horných dýchacích ciest, vírusovú infekciu hornýchdýchacích ciest, nádchu a orofaryngeálnu bolesť.b) Trombocytopénia zahŕňa trombocytopéniu a znížený počet trombocytov.c) Nežiaduce reakcie považované za súvisiace s lumbálnou punkciou.d) Periférna senzorická neuropatia zahŕňa periférnu senzorickú neuropatiu a periférnu neuropatiu.e) Zvýšená hladina pečeňových enzýmov zahŕňa zvýšenú hladinu pečeňových enzýmov, zvýšenú hladinu alanínaminotransferázy, zvýšenú hladinu aspartátaminotransferázy, hepatitídu, hypertransaminazémiu a abnormálnu funkciu pečene. | |
Opis vybraných nežiaducich reakcií
Periférna senzorická neuropatia
V klinických štúdiách boli približne do troch týždňov po podaní Itvismy pozorované prípady periférnej senzorickej neuropatie (1,6 %). U pacientov sa vyskytla hypoestézia a parestézia. Tieto prípady si vyžadovali dlhodobú liečbu príznakov a niektoré príznaky do konca štúdie ani úplne nevymizli (pozri časť 4.4).
Laboratórne abnormality pečene
V klinických štúdiách dostávali všetci pacienti profylaxiu kortikosteroidmi. Väčšina pacientov dostávala odporúčaný imunomodulačný režim s mediánom trvania približne 60 dní (pozri časť 4.2). Zvýšenia AST alebo ALT > 3 × ULN sa pozorovali u 4,7 % pacientov po podaní Itvismy. Zvýšenia sérových transamináz sa upravili po liečbe prednizolónom a pacienti sa zotavili bez klinických následkov.
Imunogenita
V klinických štúdiách COAV101B12301 a COAV101B12302 sa po jednorazovej injekcii Itvismy
u všetkých pacientov vyskytlo zvýšenie titrov sérových protilátok proti AAV9 oproti východiskovej hodnote. Medián titrov sérových protilátok proti AAV9 po 12 mesiacoch po injekcii Itvismy bol v oboch štúdiách > 1:800 000. V skúmanej populácii nebola zaznamenaná jasná súvislosť medzi hladinou protilátok proti AAV9 po podaní a bezpečnostnými zisteniami alebo stratou účinnosti v skúmanej populácii počas sledovacieho obdobia 12 mesiacov po podaní dávky.
Počas 12-mesačného obdobia po injekcii Itvismy v štúdiách COAV101B12301 a COAV101B12302 boli pozitívne protilátky proti SMN pozorované u 5/75 (6,7 %) a 2/27 (7,4 %) pacientov liečených Itvismou, v uvedenom poradí. Medzi pozitívnou odpoveďou protilátok proti SMN a bezpečnosťou alebo účinnosťou Itvismy počas sledovacieho obdobia 12 mesiacov po podaní dávky nie je možné stanoviť jasnú súvislosť.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Farmakologické vlastnosti - Itvisma 3 ml
Farmakoterapeutická skupina: Iné liečivá na poruchy muskuloskeletálnej sústavy, ATC kód: M09AX09
Mechanizmus účinku
Onasemnogén abeparvovek je génová terapia určená na zavedenie funkčnej kópie génu prežívania motorických neurónov (SMN1) do transdukovaných buniek na vyriešenie monogénnej hlavnej príčiny spinálnej muskulárnej atrofie (SMA). Očakáva sa, že zabezpečením alternatívneho zdroja expresie proteínu SMN v motorických neurónoch sa podporí prežitie a funkcia transdukovaných motorických neurónov.
Onasemnogén abeparvovek je nereplikujúci sa rekombinantný AAV vektor, ktorý využíva kapsidu AAV9 na zavedenie stabilného plne funkčného ľudského transgénu SMN. Gén SMN1 prítomný
v onasemnogéne abeparvoveku je vytvorený tak, aby zotrvával ako DNA epizóm v jadre transdukovaných buniek a je stabilne exprimovaný v postmitotických bunkách. Transgén je zavedený do cieľových buniek ako samokomplementárna dvojvláknová molekula. Expresia transgénu je riadená konštitutívnym promótorom (cytomegalovírusom enhancovaný hybrid kuracieho β-aktínu), čo vedie ku kontinuálnej a pretrvávajúcej expresii proteínu SMN. Dôkaz mechanizmu účinku pochádza najmä z predklinických štúdií.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Štúdia COAV101B12301 (STEER) vo fáze III u pacientov so SMA
Toto je 52-týždňová, randomizovaná, dvojito zaslepená multicentrická štúdia kontrolovaná predstieraným zákrokom.
Účinnosť sa hodnotila u 126 pacientov so SMA vo veku od 2 do < 18 rokov, ktorí neboli predtým liečení a boli schopní sedieť, ale nikdy neboli schopní samostatne chodiť. Pacienti boli randomizovaní v pomere 3:2 a dostávali Itvismu (1,2 × 1014 vg) lumbálnou intratekálnou injekciou (n = 75) alebo predstieranú liečbu (n = 51). Randomizácia bola stratifikovaná pred liečbou pri skríningu podľa veku a skóre Hammersmithovej rozšírenej funkčnej motorickej škály (Hammersmith Functional Motor Scale – Expanded, HFMSE). Boli vylúčení pacienti so zvýšeným (referenčná hodnota do > 1:50) východiskovým titrom sérových protilátok proti AAV9.
Primárnym koncovým ukazovateľom bola zmena celkového skóre HFMSE oproti východiskovej hodnote na konci sledovania, definovaná ako priemer hodnotenia v 48. týždni a 52. týždni v celkovej populácii štúdie (veková skupina od 2 do < 18 rokov) s Itvismou v porovnaní s predstieranou liečbou. Sekundárnym koncovým ukazovateľom bol podiel pacientov s aspoň 3-bodovým zlepšením celkového skóre HFMSE oproti východiskovej hodnote na konci sledovania. HFMSE hodnotí motorické funkcie u pacientov so SMA, ktorí majú obmedzenú chôdzu, a pozostáva z 33 odstupňovaných položiek hodnotiacich pohyby od sedenia až po používanie schodov. Každá položka je hodnotená od 0 do 2 s maximálnym celkovým skóre 66. Vyššie skóre naznačuje lepšiu motorickú funkciu. Ďalším sekundárnym koncovým ukazovateľom bola zmena oproti východiskovej hodnote revidovaného modulu pre horné končatiny (Revised Upper Limb Module, RULM) na konci sledovania. RULM je hodnotenie špecifické pre SMA, ktoré sa používa na posúdenie motorickej funkcie horných končatín (proximálnu a distálnu). RULM obsahuje 19 hodnotených položiek (18 s hodnotením od 0 do 2 a 1 s hodnotením od 0 do 1) a maximálne dosiahnuteľné skóre je 37, pričom vyššie skóre naznačuje lepšiu motorickú funkciu.
Medián veku pri skríningu bol 4,54 rokov (rozsah: 2,0 až 16,5 rokov) a medián hláseného veku nástupu klinických prejavov a príznakov SMA bol 11 mesiacov (rozsah: 6 až 33 mesiacov). Najvyšší motorický míľnik, aký kedy pacienti dosiahli, zahŕňal sedenie, státie s oporou alebo bez opory alebo chôdzu s oporou. Na začiatku bolo priemerné skóre HFMSE 17,97 v skupine liečenej Itvismou a 18,17 v kontrolnej skupine s predstieranou liečbou. Priemerné východiskové skóre RULM bolo 16,52
v skupine liečenej Itvismou a 17,42 v kontrolnej skupine s predstieranou liečbou. Východiskové demografické charakteristiky boli medzi skupinami s Itvismou a predstieranou liečbou vyvážené.
Primárna analýza koncových ukazovateľov preukázala štatisticky významné a klinicky významné zlepšenie skóre HFMSE oproti východiskovej hodnote na konci sledovania v skupine liečenej Itvismou v porovnaní s kontrolnou skupinou s predstieranou liečbou (Tabuľka 3 a Obrázok 1).
Tabuľka 3 Primárny výsledný ukazovateľ v štúdii COAV101B12301
| Výsledný ukazovateľ | Pacienti liečení Itvismou (N = 75) | Pacienti s predstieranouliečbou (N = 51) |
| Priemerné celkové skóre HFMSE vo východiskovejhodnote (SD) | 17,97 (10,110) | 18,17 (9,756) |
| Priemerné celkové skóre HFMSE na konci sledovania1(SD) | 20,49 (11,356) | 19,05 (10,132) |
| Zmena oproti východiskovej hodnote v celkovom skóre HFMSE2 na konci sledovania v celkovej populácii štúdie (veková skupinaod 2 do < 18 rokov)1,2,3,4 | 2,39 (0,439) | 0,51 (0,532) |
| Rozdiel oproti predstieranejliečbeOdhad (95 % IS) | 1,88(0,51 – 3,25) | |
| SD = štandardná deviácia1 Koniec sledovania bol definovaný ako priemer hodnotenia v 48. týždni a 52. týždni.2 Hodnotenie pomocou kompletného súboru analýzy populácie (Full Analysis Set, FAS), ktorý zahŕňal všetkých účastníkov, ktorým bola podaná dávka Itvismy, alebo ktorí podstúpili predstieranú liečbu.3 Priemerná hodnota získaná metódou najmenších štvorcov (Least squares, LS) (štandardná chyba priemeru[standard error of the mean, SEM])4 Analýza zmiešaného modelu opakovaného merania (Mixed Model Repeated Measure, MMRM)s nemennými účinkami zahŕňala liečbu, plánovanú návštevu, interakciu liečby a návštevy, vrstvy a celkové skóre HFMSE na začiatku liečby ako kovariát | ||
Obrázok 1 Zmena oproti východiskovej hodnote v HFMSE u pacientov vo veku od 2 do
Itvisma
Predstieraná liečba
2,39
0,51
Východisková 12. týždeň
hodnota
Veľkosť vzorky pri každej návšteve
24. týždeň
36. týždeň
Koniec sledovania
Predstieraná liečba
Itvisma
Priemerná hodnota (± SEM) pre zmenu skóre HFMSE od východiskovej hodnoty
< 18 rokov v štúdii COAV101B12301
Sample size at each visit
Poznámka: Údaje predstavujú priemer LS ± SEM; stredné časové body sú len popisné a nie sú kontrolované z hľadiska mnohopočetného výskytu (multiplicity).
Zmena skóre RULM oproti východiskovej hodnote na konci sledovania sa hodnotila v skupine liečenej Itvismou a v kontrolnej skupine s predstieranou liečbou. Priemerné zvýšenie celkového skóre RULM metódou najmenších štvorcov (LS) od východiskovej hodnoty do konca sledovania bolo
2,44 bodu v skupine liečenej Itvismou a 0,92 bodu v kontrolnej skupine s predstieranou liečbou. Rozdiel medzi liečbami 1,52 bodu v prospech skupiny liečenej Itvismou nedosiahol štatistickú významnosť (95 % IS: 0,34; 2,71) pod hladinou alfa 0,0025 podľa vopred plánovanej stratégie viacnásobného testovania.
Percento pacientov s aspoň 3-bodovým zlepšením celkového skóre HFMSE od východiskovej
hodnoty do konca sledovania bolo numericky vyššie v skupine liečenej Itvismou (39,2 %) ako
v kontrolnej skupine s predstieranou liečbou (26,0 %), hoci rozdiel nedosiahol štatistickú významnosť (pomer šancí (odds ratio, OR): 2,03; 95 % IS: 0,9; 4,57).
67 zo 75 pacientov z COAV101B12301, ktorí dostali Itvismu, bolo sledovaných ešte ďalšie 3 mesiace po skončení sledovania. Počas kombinovaného sledovacieho obdobia až 15 mesiacov po podaní Itvismy sa priemerné skóre HFMSE naďalej zvyšovalo, čo preukázalo zlepšenú a udržateľnú motorickú funkciu.
Štúdia COAV101B12302 (STRENGTH) vo fáze III u pacientov so SMA, ktorí boli predtým liečení inými liečbami modifikujúcimi SMA
Toto je otvorená, multicentrická štúdia III. fázy s jednou skupinou, ktorá skúmala intratekálne podanie Itvismy (1,2 × 1014 vg) u 27 pacientov so SMA vo veku od 2 do < 18 rokov (medián veku pri skríningu: 7,0 rokov; rozsah: 2,3 až 17,6 rokov), ktorí ukončili predchádzajúcu liečbu SMA (nusinersen n = 21, risdiplam n = 4, nusinersen a risdiplam [nie súbežne] n = 2). Pred liečbou Itvismou pacienti dostávali nusinersen s priemernou dobou trvania liečby 4,3 rokov (rozsah: 1,86 až 6,18 rokov) a risdiplam s priemernou dobou trvania liečby 3,0 rokov (rozsah: 0,39 až 6,28 rokov). Všetci pacienti boli schopní sedieť, ale nikdy neboli schopní samostatne chodiť. Medzi východiskové motorické funkcie pacientov patrilo sedenie, státie s oporou alebo bez opory a/alebo chôdza s oporou. Pacienti so zvýšeným (referenčná hodnota do > 1:50) východiskovým titrom sérových protilátok proti AAV9 boli vylúčení.
V 52. týždni pacienti preukázali celkovú stabilizáciu motorických funkcií meraných pomocou HFMSE (n = 21) s priemernou (SD) zmenou oproti východiskovej hodnote 0,17 (2,88), a RULM (n = 21)
s priemernou (SD) zmenou oproti východiskovej hodnote 0,29 (2,85). Po zohľadnení vekovej skupiny vo východiskom stave bola upravená priemerná (priemer LS) zmena oproti východiskovej hodnote do 52. týždňa, celkové skóre HFMSE bolo 1,05 a RULM 0,59. U väčšiny pacientov sa preukázalo udržanie východiskových motorických míľnikov alebo vyššie motorické míľniky v 52. týždni.
Štúdia COAV101A12102 (STRONG) vo fáze I/II u pacientov so SMA
Toto je otvorená štúdia I./II. fázy, v ktorej sa Itvisma (1,2 × 1014 vg) podala ako jednorazová intratekálna injekcia 25 pacientom vo veku od 6 mesiacov do < 5 rokov v čase podania dávky. Žiaden pacient nebol predtým liečený a všetci boli pri vstupe do štúdie schopní sedieť, ale nikdy neboli schopní samostatne stáť alebo chodiť. Pacienti so zvýšeným (referenčná hodnota do > 1:50) titrom sérových protilátok proti AAV9 pri vstupe do štúdie boli vylúčení. Pacienti boli stratifikovaní do dvoch skupín na základe veku v čase podania dávky (6 mesiacov až < 2 roky (N = 13); 2 až < 5 rokov (N = 12)). Medián veku v čase podania dávky bol 17,7 mesiacov (rozsah: 7 až 23 mesiacov) vo vekovej skupine od 6 mesiacov do < 2 rokov a 33,7 mesiacov (rozsah: 26 až 55 mesiacov) vo vekovej skupine od 2 do < 5 rokov. Medián veku nástupu klinických prejavov a príznakov SMA bol
8,0 mesiacov v skupine od 6 mesiacov do < 2 rokov a 8,5 mesiacov v skupine od 2 do < 5 rokov.
Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti u pacientov vo veku od 2 do < 5 rokov bola zmena HFMSE oproti východiskovej hodnote po 12 mesiacoch po injekcii Itvismy. Priemerné HFMSE skóre (SD) bolo na začiatku 14,8 (9,98) a v 12. mesiaci 21,3 (11,94). Primárna analýza v tejto vekovej skupine ukázala priemernú zmenu LS (95 % IS) HFMSE od východiskovej hodnoty do 12. mesiaca o 6,0 (3,7; 8,3) bodov.
Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti u pacientov vo veku od 6 mesiacov do < 2 rokov bola schopnosť samostatne stáť aspoň 3 sekundy (Bayleyho škála vývoja dojčiat a batoliat (Bayley-III) – Subtest hrubej a jemnej motoriky (Gross Motor Subtests, GM, položka #40) pri ktorejkoľvek návšteve po vstupe do štúdie do 12 mesiacov po injekcii Itvismy. Primárny výsledný ukazovateľ nebol splnený; 1 z 13 pacientov dosiahol tento míľnik v 12. mesiaci.
Exploratívne analýzy u pacientov vo veku 6 mesiacov až < 2 rokov ukazujú zlepšenie oproti východiskovému stavu v hrubej a jemnej motorike merané pomocou subtestov hrubej a jemnej motoriky Bayley-III. Všetkých 13 pacientov preukázalo zlepšenie oproti východiskovému stavu do 12. mesiaca v celkovom skóre subtestov hrubej a/alebo jemnej motoriky s priemernou zmenou (SD) oproti východiskovému stavu 6,7 (6,46) a 12,7 (3,71), v uvedenom poradí. Okrem toho, v podskupine pacientov, ktorí počas štúdie dosiahli vek 2 roky a mali údaje HFMSE najmenej sedem mesiacov po začatí štúdie (n = 6), všetci pacienti preukázali zvýšenie skóre HFMSE v rozmedzí
od 1 do 14 bodov (priemerná zmena ± SD: 6,7 ± 4,72) od začiatočného hodnotenia HFMSE do konca
7. mesiaca. Účinnosť nebola preukázaná vo vekovej skupine od 6 mesiacov do < 2 rokov.
12 z 25 pacientov z COAV101A12102 bolo zaradených do dlhodobej štúdie až na 7,2 roka. K 30. júnu 2025 si väčšina pacientov udržala alebo ďalej zlepšila svoju motorickú funkciu. 9 z 12 pacientov dostalo v určitom období počas trvania dlhodobej štúdie súbežnú liečbu
nusinersenom alebo risdiplamom. Dôvod súbežného užívania nusinersenu alebo risdiplamu nie je známy a záver o účinku liečby u týchto pacientov nie je možné urobiť.
Uskutočnili sa štúdie vylučovania vektora onasemnogénu abeparvoveku, v ktorých sa hodnotilo množstvo vektorovej DNA vylúčenej z tela slinami, močom, stolicou a nazálnymi sekrétmi
po intratekálnom podaní.
Vektorová DNA bola po intratekálnej injekcii onasemnogénu abeparvoveku detegovateľná
vo vzorkách výlučkov. Vylučovanie (exkrécia) onasemnogénu abeparvoveku bolo najmä stolicou. Väčšina vektorovej DNA (> 90 %) sa vylúči do 2 týždňov po podaní dávky. Vrchol vylučovania stolicou sa odhadoval na 0,005 % až 0,03 % z celkovej dávky. Po intratekálnom podaní bola maximálna koncentrácia vylučovania v stolici ~70-násobne nižšia v 1,2 × 1014 vg v COAV101B12301 v porovnaní s intravenóznym podaním 1,1 × 1014 vg/kg (štúdie AVXS-101-CL-302 a AVXS-101-CL-303).
U pacientov vo veku od 6 mesiacov do < 2 rokov sa objem CSF zvyšuje 1,0 až 1,6-násobne. Na základe tohto môže byť expozícia onasemnogénu abeparvoveku v CSF u detských pacientov vo veku od 6 mesiacov až do < 2 rokov až 1,6-násobne vyššia v porovnaní s pacientmi vo veku ≥ 2 rokov.
Farmaceutické informácie - Itvisma 3 ml
trometamín chlorid horečnatý chlorid sodný poloxamér 188
kyselina chlorovodíková (na úpravu pH) voda na injekcie
Nevykonali sa žiadne štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.
Je potrebné vyhnúť sa kontaktu lieku s zdravotníckymi pomôckami vyrobenými z polyvinylchloridu (PVC), bisfenolu-A (BPA), bis(2-etylhexyl)ftalátu (DEHP) alebo latexu.
2 roky
Po rozmrazení
Liek sa nesmie po rozmrazení znova zmrazovať.
Má sa uchovávať v chlade pri teplote 2 °C až 8 °C v pôvodnej škatuli počas 14 dní. Na pôvodnú
škatuľu je potrebné uviesť dátum prijatia ešte predtým, ako sa liek uskladní v chladničke.
Po natiahnutí dávky do injekčnej striekačky ju možno uchovávať pri teplote 2 °C až 8 °C najviac 24 hodín vrátane maximálne 5-hodinového času mimo chladničky počas 24 hodín. Ak sa injekčná striekačka obsahujúca vektor nepoužije počas tohto obdobia, má sa zlikvidovať.
Uchovávajte a prepravujte v mraze (≤ -60 °C).
Ihneď po prijatí uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C). Uchovávajte v pôvodnej škatuli.
Podmienky na uchovávanie po rozmrazení lieku, pozri časť 6.3.
Itvisma sa dodáva v jednodávkovej čírej injekčnej liekovke (5 ml cyklický olefínový polymér) so zátkou (20 mm chlórbutylová guma) a viečkom (hliníkové, odklápacie) s farebným krytom (plastový). Každá injekčná liekovka má plniaci objem 3 ml.
Každá škatuľa obsahuje 1 injekčnú liekovku.
a iné zaobchádzanie s liekom
Rozmrazenie
-
Itvismu rozmrazujte v chladničke (2 °C až 8 °C) približne 4 hodiny alebo pri izbovej teplote (20 °C až 25 °C) približne 1 hodinu.
-
Pred podaním intratekálnej injekcie sa má Itvisma zohriať na izbovú teplotu.
-
Itvisma je číry až mierne zakalený, bezfarebný až svetlobiely roztok. Nepoužívajte tento liek, ak po rozmrazení zmrazeného lieku alebo pred jeho podaním spozorujete prítomnosť akýchkoľvek častíc, zakalenie alebo zmenu zafarbenia.
-
Liekom netraste.
-
Liek sa nesmie po rozmrazení znova zmrazovať.
-
Itvisma sa má po rozmrazení podať čo najskôr. Po odobratí objemu dávky do injekčnej striekačky ju možno uchovávať v chladničke (pri teplote 2 °C až 8 °C) najviac 24 hodín vrátane maximálne 5-hodinového času mimo chladničky počas 24 hodín. Ak sa nepoužije počas tejto doby, zlikvidujte injekčnú striekačku obsahujúcu vektor.
Bezpečnostné opatrenia, ktoré treba dodržiavať pred manipuláciou s liekom alebo jeho podaním
-
S Itvismou sa má zaobchádzať asepticky za sterilných podmienok.
-
Tento liek obsahuje geneticky modifikované organizmy (GMO).
-
Pri zaobchádzaní a podávaní Itvismy je potrebné používať osobné ochranné pomôcky (vrátane rukavíc, ochranných okuliarov, laboratórneho plášťa a ochranných rukávov).
-
Injekčná liekovka sa musí pred použitím rozmraziť. Nepoužívajte Itvismu, pokiaľ nie je
rozmrazená.
-
Bezprostredne pred podaním dávky odoberte obsah z injekčnej liekovky do injekčnej striekačky, odstráňte z injekčnej striekačky vzduch, skontrolujte objem dávky 3 ml v injekčnej striekačke, umiestnite kryt na injekčnú striekačku a doručte na miesto, kde bude pacientovi podaná injekcia.
-
Pri príprave injekcie sa musí zabezpečiť, aby povrch komponentov, ktoré prídu do kontaktu s roztokom Itvismy, pozostával z kompatibilných materiálov uvedených v Tabuľke 4. Komponenty zdravotníckej pomôcky musia byť vhodné na intratekálne alebo neuraxiálne použitie.
Tabuľka 4 Materiály komponentov kompatibilné s Itvismou
Komponent Zloženie materiálu Ihla na odber 18 až 19 G, maximálna dĺžka40 mm Nehrdzavejúca oceľ 5 až 10 ml injekčná striekačkaa Polypropylén Viečko injekčnej striekačkya Polypropylén, polyetylén alebo metakrylát-akrylonitril-butadién-styrén Spinálna ihla 22 až 27 G, maximálna dĺžka156 mm Nehrdzavejúca oceľ a Nesmie byť vyrobené z polyvinylchloridu (PVC), bisfenolu A (BPA), bis(2-etylhexyl)ftalátu (DEHP) ani latexu. Opatrenia potrebné pri likvidácii a náhodnom vystavení sa lieku
-
Všetok rozliaty liek Itvisma sa musí utrieť savým gázovým tampónom a zasiahnuté miesto sa musí vydezinfikovať bieliacim roztokom a následne alkoholovým tampónom. Všetky materiály použité pri čistení sa musia zabaliť do dvojvrstvového vrecka a zlikvidovať v súlade
s národnými požiadavkami pre zaobchádzanie s biologickým odpadom.
-
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami pre zaobchádzanie s biologickým odpadom.
-
Všetky materiály, ktoré sa mohli dostať do kontaktu s Itvismou (napr. injekčná liekovka, všetok materiál použitý na podanie injekcie vrátane sterilných rúšok a ihiel) sa musí zlikvidovať
v súlade s národnými požiadavkami pre zaobchádzanie s biologickým odpadom.
-
Je potrebné vyhnúť sa náhodnej expozícii Itvisme. V prípade náhodnej expozície kože sa postihnuté miesto musí dôkladne umývať mydlom a vodou najmenej 15 minút. V prípade zasiahnutia očí sa postihnuté miesto musí dôkladne vyplachovať vodou aspoň 15 minút.