Tropocard 2,5 mg/ml Koncentrát na infúzny roztok

Farmakoterapeutická skupina: kardiaká, iné srdcové stimulanciá, ATC kód: C01CX08 Farmakodynamické účinky

Väzbou na kardiálny troponín C kalcium-dependentným spôsobom zvyšuje levosimendan citlivosť kontraktilných proteínov na kalcium. Levosimendan zvyšuje kontrakčnú silu, ale nezhoršuje relaxáciu komôr. Okrem toho levosimendan otvára ATP-senzitívne draslíkové kanály v hladkej svalovine ciev, a tým vyvoláva vazodilatáciu systémových a koronárnych arteriálnych rezistentných ciev a systémových kapacitných žíl. Levosimendan je selektívny inhibítor fosfodiesterázy III in vitro. Význam tohto javu v terapeutických koncentráciách nie je jasný. U pacientov so srdcovým zlyhávaním vedú pozitívne inotropné a vazodilatačné účinky levosimendanu k zvýšeniu kontrakčnej sily a redukcii “preload“ aj “afterload“ bez ovplyvnenia diastolickej funkcie opačným spôsobom. Levosimendan aktivuje oslabený myokard u pacientov po perkutánnej transluminálnej koronárnej angioplastike (Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty, PTCA) alebo trombolýze.

Štúdie hemodynamiky u zdravých dobrovoľníkov a u pacientov so stabilným a nestabilným srdcovým zlyhávaním preukázali od dávky závislý účinok levosimendanu podaného intravenózne v úvodnej dávke (3 mikrogramy/kg až 24 mikrogramov/kg) a ako udržiavacia infúzia (0,05 až 0,2 mikrogramu/kg/min). V porovnaní s placebom levosimendan zvýšil srdcový výdaj, tepový objem, ejekčnú frakciu a srdcovú frekvenciu a znížil systolický krvný tlak, diastolický krvný tlak, pľúcny kapilárny tlak v zaklinení, tlak v pravej predsieni a periférny cievny odpor.

Infúzia levosimendanu zvyšuje prietok krvi v koronárnom riečišti u pacientov po chirurgickom výkone na koronárnych tepnách a zlepšuje perfúziu myokardu u pacientov so srdcovým zlyhávaním. Tieto priaznivé účinky sa dosiahnu bez signifikantného zvýšenia spotreby kyslíka v myokarde. Liečba infúziou levosimendanom u pacientov s kongestívnym srdcovým zlyhávaním významne znižuje cirkulujúce hladiny endotelínu-1. Pri odporúčaných rýchlostiach infúzie nezvyšuje plazmatické hladiny katecholamínov.

Klinické skúšania pri akútnom srdcovom zlyhávaní

Levosimendan sa hodnotil v klinických skúšaniach zahŕňajúcich viac ako 2800 pacientov so srdcovým zlyhávaním. Účinnosť a bezpečnosť levosimendanu v liečbe akútne dekompenzovaného závažného chronického srdcového zlyhávania sa stanovila v nasledujúcich randomizovaných, dvojito zaslepených, medzinárodných klinických skúšaniach.

Program REVIVE

REVIVE I

V dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej pilotnej štúdii so 100 pacientmi s akútne dekompenzovaným závažným chronickým srdcovým zlyhávaním, ktorí dostali 24-hodinovú infúziu levosimendanu, sa u pacientov liečených levosimendanom v porovnaní s tými, ktorí dostali placebo a štandardnú starostlivosť, pozorovala priaznivá odpoveď na liečbu, ktorá bola definovaná klinickým kombinovaným koncovým ukazovateľom

REVIVE II

Dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná pivotná štúdia so 600 pacientmi, ktorým sa podala 10- minútová úvodná dávka 6-12 mikrogramov/kg, po ktorej nasledovala protokolom špecifikovaná postupná titrácia levosimendanu 0,05-0,2 mikrogramu/kg/min trvajúca až 24 hodín, preukázala zlepšenie klinického stavu u pacientov s akútne dekompenzovaným chronickým srdcovým zlyhávaním, ktorí zostali dyspnoickí po intravenóznej diuretickej liečbe.

Klinický program REVIVE bol vytvorený tak, aby sa pri liečbe akútne dekompenzovaného závažného chronického srdcového zlyhávania porovnala účinnosť levosimendanu a štandardnej starostlivosti oproti placebu a štandardnej starostlivosti.

Na základe vstupných kritérií boli do programu zaradení pacienti hospitalizovaní s akútne dekompenzovaným závažným chronickým srdcovým zlyhávaním, ejekčnou frakciou ľavej komory nižšou alebo rovnou 35 % v priebehu predchádzajúcich 12 mesiacov a pokojovým dyspnoe.

Akceptovali sa akékoľvek východiskové liečby s výnimkou intravenózne podávaného milrinónu. Medzi kritéria pre vylúčenie patrili závažná obštrukcia výtoku z komôr, kardiogénny šok, systolický krvný tlak ≤ 90 mmHg alebo srdcová frekvencia ≥ 120 úderov za minútu (pretrvávajúca aspoň päť minút) alebo potreba mechanickej ventilácie.

Výsledky primárneho koncového ukazovateľa preukázali, že u väčšej časti pacientov došlo k zlepšeniu a u menšej časti pacientov k zhoršeniu stavu (hodnota p = 0,015), keď sa výsledky hodnotili klinickým kombinovaným koncovým ukazovateľom odrážajúcim pretrvávajúce zlepšenie klinického stavu pacientov v troch časových bodoch: 6 hodín, 24 hodín a 5 dní. V porovnaní s placebom a štandardnou starostlivosťou bol natriuretický peptid typu B signifikantne redukovaný po 24 hodinách a počas 5 dní (hodnota p = 0,001).

Skupina s levosimendanom mala po 90 dňoch nepatrne vyššiu úmrtnosť v porovnaní s kontrolnou skupinou (15 % proti 12 %), aj keď nie štatisticky signifikantne. Post hoc analýzy identifikovali ako faktory zvyšujúce riziko mortality východiskový systolický tlak krvi < 100 mmHg alebo východiskový diastolický tlak krvi < 60 mmHg.

SURVIVE

V multicentrickej paralelnej štúdii, dvojito zaslepenej metódou “double-dummy“, porovnávajúcej levosimendan s dobutamínom, sa hodnotila mortalita v období 180 dní u 1327 pacientov s akútne dekompenzovaným závažným chronickým srdcovým zlyhávaním, ktorí potrebovali ďalšiu liečbu po neadekvátnej odpovedi na intravenózne diuretiká alebo vazodilatanciá. Populácia pacientov bola vo všeobecnosti podobná pacientom v štúdii REVIVE II. Boli však zaradení pacienti bez predchádzajúceho zlyhávania srdca v anamnéze (napr. akútny infarkt myokardu), ako aj pacienti vyžadujúci mechanickú ventiláciu. Približne 90 % pacientov bolo do skúšania zaradených pre pokojové dyspnoe.

Výsledky štúdie SURVIVE nepreukázali štatisticky signifikantný rozdiel medzi levosimendanom a dobutamínom pri hodnotení mortality z akýchkoľvek príčin po 180 dňoch (Hazard Ratio = 0,91, (95 % IS [0,74, 1,13] hodnota p = 0,401)). Avšak na 5. deň sa preukázala početná výhoda v celkovej mortalite v prospech levosimendanu (4 % pri levosimendane oproti 6 % pri dobutamíne). Táto výhoda pretrvávala počas 31-dňového obdobia (12 % pri levosimendane oproti 14 % pri dobutamíne) a bola najvýznamnejšia u tých pacientov, ktorým sa na začiatku liečby podávali betablokátory. V oboch liečebných skupinách mali pacienti s nízkym východiskovým tlakom krvi vyššiu úmrtnosť ako pacienti s vyšším východiskovým tlakom krvi.

LIDO

Preukázalo sa, že podávanie levosimendanu vedie v závislosti od dávky k zvýšeniu kardiálneho výdaja a tepového objemu ako aj k zníženiu pľúcneho kapilárneho tlaku v zaklinení, priemerného arteriálneho tlaku a celkovej periférnej rezistencie.

V dvojito zaslepenom multicentrickom skúšaní dostávalo 203 pacientov so srdcovým zlyhávaním so závažne nízkym srdcovým výdajom (ejekčná frakcia ≤ 0,35, kardiálny index < 2,5 l/min/m², pľúcny kapilárny tlak v zaklinení (Pulmonary Capillary Wedge Pressure, PCWP) > 15 mmHg) s potrebou inotropnej podpory levosimendan (úvodná dávka 24 mikrogramov/kg počas minimálne 10 minút s následnou kontinuálnou infúziou 0,1-0,2 mikrogramu/kg/min) alebo dobutamín (5-10 mikrogramov/kg/min) počas 24 hodín. Etiológia srdcového zlyhávania bola ischemická choroba u 47

% pacientov, idiopatická dilatačná kardiomyopatia u 45 % pacientov. U 76 % pacientov sa vyskytlo pokojové dyspnoe. Hlavné kritérium pre vylúčenie zo štúdie bol systolický tlak krvi nižší ako 90

mmHg a srdcová frekvencia nad 120 tepov/min. Primárnym koncovým ukazovateľom bolo zvýšenie srdcového výdaja o minimálne 30 % a súčasné zníženie PCWP o ≥ 25 % za 24 hodín. Tieto hodnoty sa dosiahli u 28 % pacientov liečených levosimendanom oproti 15 % pacientov liečených dobutamínom (p = 0,025). K zlepšeniu dýchavičnosti došlo u 68 % symptomatických pacientov liečených levosimendanom oproti 59 % pacientov liečených dobutamínom. Skóre únavy sa zlepšilo u 63 % pacientov liečených levosimendanom a u 47 % pacientov liečených dobutamínom. Celková mortalita do 31. dňa bola 7,8 % po liečbe levosimendanom a 17 % po liečbe dobutamínom.

RUSSLAN

V ďalšom dvojito zaslepenom multicentrickom skúšaní primárne zameranom na vyhodnotenie bezpečnosti sa podával počas 6 hodín levosimendan alebo placebo 504 pacientom s dekompenzovaným srdcovým zlyhávaním po akútnom infarkte myokardu, ktorí vyžadovali inotropnú podporu. Nezistili sa signifikantné rozdiely vo výskyte hypotenzie a ischémie medzi liečebnými skupinami.

Pri retrospektívnej analýze skúšaní LIDO a RUSSLAN sa nepozorovali nežiaduce účinky z hľadiska prežívania po dobu až 6 mesiacov.

Klinické skúšania v kardiochirurgii

Dve z najväčších placebom kontrolovaných štúdií sú uvedené nižšie.

LEVO-CTS

V dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii s 882 pacientmi, ktorí podstúpili operáciu srdca, sa levosimendan (0,2 mikrogramu/kg/min počas 60 minút, potom 0,1 mikrogramu/kg/min počas 23 hodín) začal podávať pri úvode do anestézie u pacientov s predoperačnou ejekčnou frakciou ľavej komory menšou alebo rovnou 35 %. Štúdia nesplnila zložené primárne koncové ukazovatele.

Štvorzložkový primárny koncový ukazovateľ (smrť do 30. dňa, renálna substitučná liečba do 30. dňa, perioperačný infarkt myokardu do 5. dňa alebo použitie mechanického zariadenia na podporu srdca do

5. dňa) sa vyskytol u 24,5 % v skupine s levosimendanom a u 24,5 % v skupine s placebom (upravený OR, 1,00; 99 % IS, 0,66 až 1,54). Dvojzložkový primárny koncový ukazovateľ (smrť do 30. dňa alebo použitie mechanického zariadenia na podporu srdca do 5. dňa) sa vyskytol u 13,1 % v skupine s levosimendanom a u 11,4 % v skupine s placebom (upravený pomer pravdepodobnosti, 1,18; 96 % IS, 0,76 až 1,82). Po 90 dňoch došlo k úmrtiu u 4,7 % pacientov v skupine s levosimendanom a u 7,1 % pacientov v skupine s placebom (neupravený pomer rizika, 0,64; 95 % IS, 0,37 až 1,13). Hypotenzia sa pozorovala u 36 % v skupine s levosimendanom a u 33 % v skupine s placebom. Fibrilácia predsiení bola pozorovaná u 38 % v skupine s levosimendanom a u 33 % v skupine s placebom.

LICORN

Multicentrická, randomizovaná, placebom kontrolovaná, dvojito zaslepená klinická štúdia iniciovaná skúšajúcim zahŕňajúca 336 dospelých pacientov s ejekčnou frakciou ľavej komory ≤ 40 % naplánovaných na podstúpenie bypassu koronárnej artérie (s alebo bez operácie chlopne). Infúzia levosimendanu 0,1 mikrogramu/kg/min bez nasycovacej dávky sa podávala 24 hodín po úvode do anestézie. Primárnym cieľom štúdie bola kombinácia infúzie katecholamínov pretrvávajúcej viac ako 48 hodín, potreba mechanickej cirkulačnej podpory v pooperačnom období alebo potreba náhradnej renálnej terapie. Primárny cieľový ukazovateľ sa vyskytol u 52 % pacientov s levosimendanom a 61 % pacientov s placebom (rozdiel v absolútnom riziku -7 %; 95 % IS, -17 % až 3 %). Odhadované 10 % zníženie rizika súviselo najmä s potrebou infúzie katecholamínov po 48 hodinách.

Mortalita po 180 dňoch bola 8 % v skupine s levosimendanom a 10 % v skupine s placebom. Hypotenzia sa pozorovala u 57 % v skupine s levosimendanom a u 48 % v skupine s placebom. Fibrilácia predsiení bola pozorovaná u 50 % v skupine s levosimendanom a u 40 % v skupine s placebom.

Distribúcia

Po i.v. podaní dosiahne pôvodné liečivo vhodné hladiny v krvi približne za 1 hodinu. Rovnovážny stav sa dosiahne do 5 hodín po infúzii s konštantnou dávkou.

Distribučný objem levosimendanu (Vss) je približne 0,2 l/kg. 97-98 % levosimendanu sa viaže na plazmatické bielkoviny, primárne na albumín. U pacientov bola priemerná hodnota väzby metabolitu OR-1855 na proteíny 39 % a metabolitu OR-1896 42 %.

Biotransformácia

Levosimendan sa kompletne metabolizuje, do moču a stolice sa vylučuje zanedbateľné množstvo nezmenenej pôvodnej látky. Levosimendan sa primárne metabolizuje konjugáciou na neaktívny cyklický alebo N-acetylovaný cysteinylglycín a konjugáty cysteínu. Približne 5 % podanej dávky sa metabolizuje v črevách redukciou na aktívne metabolity: aminofenylpyridazinón (OR-1855), ktorý sa po reabsorpcii metabolizuje N-acetyltransferázou na (OR-1896). Stupeň acetylácie je geneticky podmienený.

U rýchlych acetylátorov je koncentrácia metabolitu OR-1896 mierne vyššia ako u pomalých acetylátorov. Tento jav však nemá žiadny dôsledok na klinický hemodynamický účinok pri podaní odporúčaných dávok.

Jediné významné detegovateľné metabolity v systémovej cirkulácii po podaní levosimendanu sú

OR-1855 a OR-1896. In vivo dosahujú tieto metabolity rovnovážny stav následkom acetylačných a deacetylačných metabolických procesov regulovaných polymorfným enzýmom N-acetyltransferázou-

2. U pomalých acetylátorov prevažuje metabolit OR-1855, kým u rýchlych acetylátorov prevažuje metabolit OR-1896. Celková expozícia týmto dvom metabolitom u pomalých a rýchlych acetylátorov je podobná a v hemodynamických účinkoch nie je medzi týmito dvoma skupinami rozdiel. Predĺžené hemodynamické účinky (pretrvávajúce 7-9 dní po ukončení 24-hodinovej infúzie levosimendanu) sa pripisujú týmto metabolitom.

In vitro štúdie preukázali, že levosimendan a metabolity OR-1855 a OR-1896 neinhibujú CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 alebo CYP3A4 v koncentráciách dosiahnutých pri odporúčanom dávkovaní. Okrem toho levosimendan neinhibuje CYP1A1 a OR-1855 ani OR-1896 neinhibujú CYP2C8 ani CYP2C9. Ukázalo sa, že levosimendan je inhibítorom CYP2C8 in vitro (pozri časť 4.5). Výsledky štúdií liekových interakcií s warfarínom, felodipínom a itrakonazolom u ľudí potvrdili, že levosimendan neinhibuje CYP3A4 alebo CYP2C9 a metabolizmus levosimendanu nie je ovplyvnený inhibítormi CYP3A.

Eliminácia

Klírens levosimendanu je asi 3,0 ml/min/kg a polčas asi 1 hodina. Do moču sa vylučuje 54 % a do stolice 44 % dávky. Viac ako 95 % dávky sa vylúči v priebehu jedného týždňa. Zanedbateľné množstvo (< 0,05 % dávky) sa vylúči ako nezmenený levosimendan do moču. Cirkulujúce metabolity OR-1855 a OR-1896 (približne 5% z dávky levosimendanu) sa tvoria a vylučujú pomaly.

Maximálna plazmatická koncentrácia aktívnych metabolitov levosimendanu, OR-1855 a OR-1896, sa dosiahne asi 2 dni po ukončení infúzie levosimendanu. Polčasy metabolitov sú asi 75-80 hodín. OR- 1855 a OR-1896 podstupujú konjugáciu alebo renálnu filtráciu a vylučujú sa najmä močom.

Linearita/nelinearita

Farmakokinetika levosimendanu je lineárna v terapeutickom dávkovacom rozsahu 0,05 - 0,2 mikrogramu/kg/min.

Osobitné skupiny pacientov

Deti a dospievajúci

Levosimendan sa nemá podávať deťom a dospievajúcim (pozri časť 4.4).

Obmedzené údaje naznačujú, že farmakokinetika levosimendanu po jednorazovej dávke u detí (vek 3 mesiace až 6 rokov) je podobná ako u dospelých. Farmakokinetika aktívnych metabolitov u detí sa neštudovala.

Porucha funkcie obličiek

Farmakokinetika levosimendanu sa študovala u pacientov s rôznymi stupňami poruchy funkcie obličiek, ktorí nemali srdcové zlyhávanie. Expozícia levosimendanu bola podobná u pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie obličiek a u hemodialyzovaných pacientov, zatiaľ čo expozícia levosimendanu u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek môže byť trochu nižšia.

V porovnaní so zdravými osobami sa neviazaná frakcia levosimendanu zdala byť mierne zvýšená a AUC metabolitov (OR-1855 a OR-1896) bola u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek a u hemodialyzovaných pacientov až o 170 % vyššia. Predpokladá sa, že mierna až stredne závažná porucha funkcie obličiek má na farmakokinetiku OR-1855 a OR-1896 menší vplyv ako závažná porucha funkcie obličiek.

Levosimendan je dialýzou neodstrániteľný. OR-1855 a OR-1896 sú dialýzou odstrániteľné, avšak dialyzačné klírensy sú nízke (približne 8-23 ml/min) a samotný účinok 4-hodinovej dialýzy na celkovú expozíciu týmto metabolitom je malý.

Porucha funkcie pečene

Nezistili sa rozdiely vo farmakokinetike levosimendanu alebo jeho väzbe na proteíny u pacientov s miernou až stredne závažnou cirhózou v porovnaní so zdravými osobami. Farmakokinetika levosimendanu, OR-1855 a OR-1896 je u zdravých osôb a pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene (skupina B podľa Childovej-Pughovej klasifikácie) podobná, s výnimkou eliminačných polčasov metabolitov OR-1855 a OR-1896, ktoré sú u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene mierne predĺžené.

Populačná analýza nepreukázala žiadny vplyv veku, etnického pôvodu alebo pohlavia na farmakokinetiku levosimendanu. Rovnaká analýza však preukázala, že distribučný objem a celkový klírens sú závislé od telesnej hmotnosti.

povidón

kyselina citrónová bezvodý etanol

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

Injekčné liekovky s chlórbutylovým gumeným uzáverom: 24 mesiacov Čas použiteľnosti po zriedení

Chemická a fyzikálna stabilita po zriedení sa preukázala počas 24 hodín pri teplote 25 °C.

Z mikrobiologického hľadiska sa má zriedený liek použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, za čas

a podmienky uchovávania pred použitím zodpovedá používateľ a za normálnych okolností by nemali

presiahnuť 24 hodín pri teplote 2 až 8 °C, ak sa riedenie neuskutočnilo za kontrolovaných a overených aseptických podmienok. Doba uchovávania a čas použiteľnosti po zriedení nemá nikdy presiahnuť 24 hodín.

Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C). Neuchovávajte v mrazničke.

Farba koncentrátu sa môže počas uchovávania zmeniť na oranžovú, ale nedochádza k strate účinnosti a liek sa môže použiť do uvedeného dátumu exspirácie, ak boli dodržané pokyny na uchovávanie.

Podmienky na uchovávanie po zriedení lieku, pozri časť 6.3.

10 ml bezfarebné sklenené injekčné liekovky typu I

Chlórbutylová gumená zátka (typ I) s fluórpolymérovým povlakom a odklopným viečkom z polypropylénovej živice.

Veľkosti balenia: 1 injekčná liekovka s obsahom 5 ml

a iné zaobchádzanie s liekom

Tropocard 2,5 mg/ml koncentrát na infúzny roztok je len na jednorazové použitie.

Tropocard 2,5 mg/ml koncentrát na infúzny roztok sa nemá riediť na koncentráciu vyššiu ako 0,05 mg/ml, ako je to uvedené nižšie, pretože môže dôjsť k opalescencii a precipitácii.

Tak ako pri všetkých parenterálnych liekoch, zriedený roztok pred podaním je potrebné vizuálne skontrolovať, či neobsahuje častice alebo či nezmenil farbu.

Na prípravu infúzie s koncentráciou 0,025 mg/ml zmiešajte 5 ml Tropocardu 2,5 mg/ml koncentrát na

infúzny roztok s 500 ml 5 % roztoku glukózy.

Na prípravu infúzie s koncentráciou 0,05 mg/ml zmiešajte 10 ml Tropocardu 2,5 mg/ml koncentrát na

infúzny roztok s 500 ml 5 % roztoku glukózy.

Nasledujúce lieky sa môžu podávať súčasne s Tropocardom spojenými infúznymi súpravami:

− furosemid 10 mg/ml

− digoxín 0,25 mg/ml

− glycerol-trinitrát 0,1 mg/ml

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.