Grafalon 5 ml Infúzny koncentrát

Grafalon je indikovaný v kombinácii s ďalšími imunosupresívnymi liekmi na potlačenie imunitne pôsobiacich buniek, ktoré sú príčinou akútnej rejekcie alebo choroby z reakcie štepu proti hostiteľovi (graft versus host disease – GVHD). Obvykle sa podáva pri nasledujúcich indikáciách:

Prevencia akútnej rejekcie transplantátu u pacientov, ktorí dostali alogénne transplantáty solídnych orgánov Grafalon je indikovaný v kombinácii s ďalšími imunosupresívnymi liekmi (napr. glukokortikosteroidmi, purínovými antagonistami, inhibítormi kalcineurínu alebo inhibítormi mTOR) na posilnenie imunosupresie po alogénnej transplantácii solídnych orgánov.

Liečba akútnej rejekcie v dôsledku rezistencie voči kortikosteroidom po alogénnej transplantácii solídnych orgánov

Grafalon je indikovaný na liečbu rejekčných epizód spôsobených akútnou rezistenciou voči kortikosteroidom po alogénnej transplantácii solídnych orgánov, ak sa terapeutický účinok liečby metylprednizolónom preukáže ako neuspokojivý.

Prevencia choroby z reakcie štepu proti hostiteľovi (GVHD) u dospelých po alogénnej transplantácii kmeňových buniek (SCT)

Liek Grafalon je indikovaný na prevenciu choroby z reakcie štepu proti hostiteľovi (GVHD) u dospelých s hematologickými malignitami, ktoré nasledujú po transplantácii kmeňových buniek od najvhodnejších nepríbuzných darcov v kombinácii so štandardnou profylaxiou cyklosporínom A/metotrexátom.

Grafalon smie predpisovať len lekár so skúsenosťami s používaním imunosupresívnej liečby po orgánovej transplantácii alebo s ohľadom na kondicionovanie pred transplantáciou kmeňových buniek. Grafalon sa musí podávať pod kvalifikovanou lekárskou kontrolou.

Dávkovanie

Dávka lieku Grafalon závisí od indikácie. Odporúčané dávky sú založené na telesnej hmotnosti.

Prevencia akútnej rejekcie transplantátu u pacientov, ktorí dostali alogénne transplantáty solídnych orgánov Odporúčaný rozsah dávok je 2 až 5 mg/kg/deň lieku Grafalon. Najbežnejšie dávky sú v rozsahu 3 až

4 mg/kg/deň. Liečba by sa mala začať v deň transplantácie pred, počas alebo bezprostredne po operácii. V závislosti od stavu pacienta, zvolenej dennej dávky a sprievodného imunosupresívneho liečebného režimu je odporúčaná dĺžka liečby 5 až 14 dní.

Liečba akútnej rejekcie v dôsledku rezistencie voči kortikosteroidom po alogénnej transplantácii solídnych orgánov

Odporúčaný rozsah dávok je 3 až 5 mg/kg/deň lieku Grafalon. Najbežnejšie dávky sú v rozsahu 3 až 4 mg/kg/deň. Trvanie liečby sa bude meniť v závislosti od stavu transplantovaného orgánu a klinickej odpovede, obvykle medzi 5 až 14 dňami.

Prevencia choroby z reakcie štepu proti hostiteľovi (GVHD) u dospelých po alogénnej transplantácii kmeňových buniek (SCT)

Ako súčasť myeloablatívneho kondicionačného režimu pre transplantáciu kmeňových buniek sa odporúča dávka 20 mg/kg/d prípravku Grafalon, pričom sa obvykle začína od –3 až do –1 dňa pred SCT.

Pediatrická populácia

V súčasnosti dostupné údaje sú opísané v časti 4.8 a 5.1, ale neumožňujú uviesť odporúčania na dávkovanie. Dostupné informácie ukazujú, že u pediatrických pacientov sa nevyžaduje iné dávkovanie než u dospelých pacientov.

Spôsob podávania

Intravenózne použitie (po riedení lieku)

Grafalon je hypotonický infúzny koncentrát s hodnotou pH 3,7 ± 0,3 a nie je určený pre priamu injekciu. Pred intravenóznym podaním pacientovi sa musí zriediť roztokom chloridu sodného s koncentráciou

9 mg/ml (0,9 %). Na udržanie požadovanej úrovne osmolality je doporučený riediaci pomer 1:7 (na 1 ml Grafalon je potrebné dodať 6 ml roztoku chloridu sodného). Vyššie pomery riedenia so sprievodnými vyššími úrovňami pH môžu mať za následok tvorbu častíc. Roztoky obsahujúce viditeľné častice sa nesmú používať.

Štandardné trvanie infúzie u transplantácie solídnych orgánov je 4 hodiny, zatiaľ čo u transplantácie kmeňových buniek sa odporúčajú doby infúzie medzi 4 až 12 hodinami. V prípade podania počas operácie je obvyklé trvanie infúzie 0,5 až 2 hodiny.

Počas podávania sa musia u pacienta dôkladne sledovať príznaky precitlivenosti alebo anafylaxie. Prvá dávka lieku Grafalon sa má podávať počas prvých 30 minút so zníženou rýchlosťou infúzie. Ak sa neobjavia žiadne príznaky neznášanlivosti, môže sa rýchlosť infúzie zvýšiť. V prípade anafylaktických alebo anafylaktoidných reakcií musí byť zodpovedný lekár pripravený promptne reagovať na takúto príhodu a použiť primeranú liečbu.

Ako alternatíva k infúzii centrálnym venóznym katétrom sa môže zvoliť veľká periférna žila s vysokým prietokom. Na zlepšenie systémovej a lokálnej znášanlivosti sa odporúča podať pred infúziou metylprednizolón a/alebo antihistaminiká. Je potrebné zvážiť štandardné hygienické ošetrenie miesta podania injekcie, zníženie rýchlosti infúzie a/alebo zmenu venózneho prístupového miesta.

Sodná soľ heparínu sa nesmie pridávať do infúzneho roztoku lieku Grafalon, ani podávať tou istou cestou pozri časť 6.2.

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Grafalon je kontraindikovaný u pacientov s bakteriálnymi, vírusovými alebo mykotickými a parazitárnymi infekciami, ktoré nie sú pod primeranou terapeutickou kontrolou.

Grafalon je kontraindikovaný u pacientov s transplantátom solídneho orgánu, ktorí majú závažnú trombocytopéniu, t. j. menej ako 50 000 krvných doštičiek/µl, pretože Grafalon môže zvýšiť trombocytopéniu, a teda zvýšiť riziko krvácania.

Grafalon je kontraindikovaný u pacientov s malígnymi nádormi s výnimkou prípadov, keď je súčasťou liečby transplantácia kmeňových buniek.

Pacienti, ktorí dostávajú Grafalon, musia byť liečení v zariadeniach, ktoré sú prístrojovo a personálne primerane vybavené laboratórnymi a podpornými liečebnými prostriedkami, aby boli schopné v prípade potreby poskytnúť záchrannú liečbu. Grafalon sa musí podávať a monitorovať pod kvalifikovanou lekárskou kontrolou.

Reakcie z precitlivenosti

Pri podávaní lieku Grafalon boli pozorované reakcie z precitlivenosti.

Pred prvým podaním lieku Grafalon sa odporúča zistiť, či má pacient podľa anamnézy alergickú predispozíciu, najmä na králičie proteíny.

V prípade opätovnej expozície vo forme opätovnej liečby liekom Grafalon alebo liečby prípravkami králičích imunoglobulínov od iných výrobcov sa zvyšuje riziko vzniku anafylaktickej reakcie v dôsledku možnej senzibilizácie počas predchádzajúcej liečby.

Závažná trombocytopénia

Liečba liekom Grafalon sa musí prerušiť alebo zastaviť u pacientov s transplantátom solídneho orgánu,

u ktorých sa vyvíja závažná trombocytopénia (t. j. menej ako 50 000 krvných doštičiek/µl), pretože Grafalon môže zvýšiť trombocytopéniu, a teda zvýšiť riziko krvácania. Klinický personál by mal byť pripravený na vhodné núdzové opatrenia.

Hepatické poruchy

Grafalon sa má podávať obzvlášť opatrne pacientom s chorobami pečene. Skôr existujúce poruchy zrážanlivosti sa môžu zhoršiť. Odporúča sa starostlivé monitorovanie trombocytov a koagulačných parametrov.

Kardiovaskulárne poruchy

Grafalon sa má podávať obzvlášť opatrne pacientom so známymi alebo predpokladanými kardiovaskulárnymi poruchami. U pacientov s hypotenziou alebo dekompenzáciou srdca s ortostatickými príznakmi (napr. bezvedomie, slabosť, vracanie, nauzea) sa má zvážiť spomalenie/prerušenie infúzie.

Infekcie

Imunosupresívna liečba vo všeobecnosti zvyšuje riziko infekcií. Pacienti liečení liekom Grafalon sú vystavení zvýšenému riziku rozvoja bakteriálnych, vírusových, mykotických a/alebo parazitárnych infekcií. Indikované sú primerané liečebné opatrenia a monitorovanie.

Vakcinácia

Počas liečby liekom Grafalon musia byť pacienti informovaní o tom, že vakcinácia neživou vakcínou môže byť menej účinná. Vakcinácia živým oslabeným vírusom je u pacientov podstupujúcich imunosupresívnu liečbu kontraindikovaná.

Upozornenie na nákazlivé látky

Štandardné opatrenia zamerané na predchádzanie infekciám vznikajúcim ako dôsledok použitia liekov pripravených z ľudského materiálu zahŕňajú výber darcov, skríning jednotlivých darov na špecifické markery infekcie a začlenenie efektívnych výrobných postupov na inaktiváciu alebo odstránenie vírusov. Napriek tomu sa možnosť prenosu nákazlivých látok podávaním liekov, ktoré boli vyrobené z ľudských materiálov, nedá celkom vylúčiť. To platí aj o neznámych alebo novoobjavených vírusoch a iných patogénoch.

Vykonané preventívne opatrenia pre liek Grafalon sa považujú za účinné proti obaleným vírusom, ako je napríklad vírus ľudskej imunodeficiencie (HIV), vírus hepatitídy typu B (HBV) a vírus hepatitídy typu C (HCV) a proti neobaleným vírusom hepatitídy A a parvovírusu B19.

Sledovateľnosť

Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo šarže podaného lieku.

Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie. Imunosupresívne lieky

Okrem lieku Grafalon sa bežne podávajú ďalšie sprievodné imunosupresívne lieky. Nebola pozorovaná

žiadna priama interakcia medzi liekom Grafalon a kortikosteroidmi, purínovými antagonistami, inhibítormi kalcineurínu alebo inhibítormi mTOR. Avšak súčasné podávanie týchto liekov môže zvýšiť riziko infekcie, trombocytopénie a anémie. Preto je nutné starostlivo monitorovať pacientov, ktorým sa podáva kombinovaná imunosupresívna liečba a odporúča sa primerané prispôsobenie liečebného režimu.

Vakcinácia

Vakcinácia živým oslabeným vírusom je u pacientov podstupujúcich imunosupresívnu liečbu kontraindikovaná. Odpoveď protilátok na iné vakcíny môže byť znížená (pozri časť 4.4).

Nie sú k dispozícii žiadne údaje získané skúmaním u zvierat. Klinické údaje získané skúmaním u gravidných alebo dojčiacich žien nie sú k dispozícii.

Gravidita

Potenciálne riziko pre plod nie je známe. Pri predpisovaní lieku gravidným ženám je potrebná obozretnosť.

Dojčenie

Prinajmenšom ľudský imunoglobulín môže potenciálne preniknúť cez placentárnu bariéru alebo sa vylúčiť do ľudského materského mlieka. Preto rozhodnutie o liečení gravidných alebo dojčiacich žien musí urobiť ošetrujúci lekár na základe vyhodnotenia pomeru rizík a prínosov.

Fertilita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o plodnosti.

Netýka sa.

Súhrn profilu bezpečnosti

Grafalon je imunoglobulínový liek s imunosupresívnymi vlastnosťami. Nežiaduce účinky všeobecne známych kategórií zahŕňajú symptómy súvisiace s uvoľňovaním cytokínu, reakcie z precitlivenosti, ako napríklad anafylaxia a iné alergické fenomény, zvýšenú náchylnosť k infekciám a výskyt malignít.

Charakter a frekvencia nežiaducich reakcií popísaných v tejto časti boli analyzované v integrovanej bezpečnostnej analýze na základe 6 klinických štúdií pozostávajúcich z 242 pacientov u indikácií prevencie rejekcie u pacientov, ktorí dostali obličkový transplantát (136 pacientov) a úpravy stavu pred autológnou transplantáciou kmeňových buniek (106 pacientov). U 94 % analyzovaných pacientov sa prejavil najmenej jeden nežiaduci účinok. Skladba hlásených nežiaducich účinkov reflektuje bežné komplikácie typicky sa objavujúce po patričných procedúrach; transplantácia obličiek (infekcia močových ciest, zlyhanie obličiek) a autológna transplantácia kmeňových buniek (pancytopénia, mukózne podráždenie).

V nižšie uvedenej tabuľke sú uvedené a klasifikované nežiaduce účinky pozorované u lieku Grafalon podľa frekvencií výskytu a tried orgánových systémov. Frekvencie výskytu sú definované podľa nasledovnej konvencie:

veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100).

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti. Zoznam nežiaducich účinkov v tabuľkovom formáte

* závažná reakcia

** závažná reakcia, v ojedinelých prípadoch s fatálnym výsledkom

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Symptómy súvisiace s uvoľňovaním cytokínov

Tieto reakcie sa vyskytujú v dôsledku uvoľňovania cytokínov a zahŕňajú horúčku, bolesť hlavy, nauzeu, vracanie, tachykardiu a zmeny krvného obehu. Tieto reakcie možno zhrnúť pod klinickú jednotku syndrómu uvoľňovania cytokínov. Často sa pozorujú počas podávania alebo po podaní lieku Grafalon. Tieto symptómy sa obvykle dajú dobre zvládnuť. Na zmiernenie symptómov možno podať profylaktickú medikáciu.

Reakcie z precitlivenosti

Reakcie ako začervenanie, vyrážka, erytém, edém, dyspnoe s bronchospazmom alebo bez neho a kašeľ sú často pozorované počas podávania a po jeho skončení. Tieto reakcie obvykle dobre reagujú na liečbu.

Podanie vhodnej profylaktickej medikácie môže tieto symptómy zmierniť. Výskyt anafylaxie/anafylaktického šoku si vyžaduje okamžité ukončenie infúzie. Sérová choroba, ktorá býva pozorovaná pri podávaní lieku Grafalon počas dlhotrvajúcej liečby a v menších dávkach, je zriedkavo závažná a obvykle dobre reaguje na symptomatickú liečbu.

Hematologické zmeny

Po podaní lieku Grafalon sa často pozorujú prechodné zmeny počtu trombocytov a leukocytov, inak dokumentované ako trombocytopénia a leukopénia. Po podaní lieku Grafalon sa veľmi často pozoruje anémia.

Infekcie

Pacienti liečení imunosupresívnou liečbou majú zvýšenú náchylnosť k infekciám. V prvom roku po transplantácii solídneho orgánu u väčšiny pacientov, ktorí dostali liek Grafalon, sa rozvinula infekcia bakteriálneho, vírusového alebo mykotického pôvodu. Veľmi častou bakteriálnou infekciou je infekcia močových ciest; vírusové infekcie sú veľmi často zapríčinené CMV. Medzi často pozorované infekcie patrí bakteriálna sepsa, bakteriálna pneumónia, pyelonefritída, herpetické vírusové infekcie a orálna kandidóza. Infekcie EBV, pneumónia CMV a gastroenteritída CMV sú menej časté vírusové infekcie. Systémová kandidóza je menej častá plesňová infekcia. Väčšina infekcií sa dá obvykle dobre zvládnuť liečbou.

Ojedinele boli pozorované aj infekcie ohrozujúce život alebo dokonca smrteľné infekcie. Primerané sledovanie a profylaktická liečba môžu znížiť výskyt infekcií.

Malignita

Výskyt malignity objavujúcej sa po liečbe liekom Grafalon je v rámci štúdií a publikácií vo všeobecnosti nízky a porovnateľný s výskytom pozorovaným u iných kombinácií imunosupresívnych medikácií.

Posttransplantačné lymfoproliferatívne choroby boli hlásené výhradne u pacientov, ktorí podstúpili autológnu transplantáciu kmeňových buniek (1,7 %).

Hemolýzy

V súvislosti s podávaním prípravku Grafalon boli hlásené zriedkavé prípady hemolýzy (menej ako u 1 z 1 000 pacientov), v ojedinelých prípadoch fatálne.

Pediatrická populácia

V súčasnosti sú dostupné iba obmedzené údaje. Dostupné údaje ukazujú, že profil bezpečnosti Grafalonu sa u pediatrických pacientov v podstate neodlišuje od údajov pozorovaných u dospelých.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.:

V prípade predávkovania sa odporúča okamžité nasadenie širokospektrálnych antibiotík, antimykotickej a antivírusovej liečby. Liečba liekom Grafalon sa musí prerušiť a každá iná súbežná imunosupresívna liečba sa musí upraviť podľa hemogramu (najmä v prípade leukocytov a lymfocytov). Pozorne sa musí sledovať počet krvných doštičiek a podľa vhodnosti nasadiť substitučná liečba.