Dynastat 40 mg Prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok

Krátkodobá liečba pooperačnej bolesti u dospelých.

Rozhodnutie predpísať selektívny inhibítor cyklooxygenázy (COX-2) musí byť podložené zhodnotením celkového rizika pre individuálneho pacienta (pozri časti 4.3 a 4.4).

Dávkovanie

Odporúčaná dávka je 40 mg podaná intravenózne (i.v.) alebo intramuskulárne (i.m.), následne sa podľa potreby podáva každých 6 až 12 hodín 20 mg alebo 40 mg, pričom celková dávka nesmie prekročiť

80 mg/deň.

Keďže kardiovaskulárne riziko špecifických COX-2 inhibítorov sa môže zvyšovať s dávkou a dĺžkou expozície, má sa používať najnižšia účinná denná dávka čo najkratšiu možnú dobu. S liečbou Dynastatom dlhšou ako 3 dni sú obmedzené klinické skúsenosti (pozri časť 5.1).

Súbežné používanie s opioidovými analgetikami

Opioidové analgetiká sa môžu používať súbežne s parekoxibom, dávkovanie je uvedené v odstavci vyššie. Vo všetkých klinických hodnoteniach sa parekoxib podával v pevne stanovených časových intervaloch, zatiaľ čo opioidy sa podávali podľa potreby.

Starší ľudia

U starších pacientov (≥ 65 rokov) vo všeobecnosti nie je potrebné upravovať dávku. Avšak u starších pacientov s telesnou hmotnosťou menšou ako 50 kg sa má liečba začať polovicou obvyklej odporúčanej dávky Dynastatu a znížiť maximálna denná dávka na 40 mg (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie pečene

Nie sú k dispozícii klinické skúsenosti s podávaním lieku u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (Childovo-Pughovo skóre ≥ 10), preto je použitie lieku u týchto pacientov kontraindikované (pozri časti 4.3 a 5.2). U pacientov s miernou poruchou funkcie pečene nie je vo všeobecnosti potrebné upravovať dávkovanie (Childovo-Pughovo skóre 5 – 6). U pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (Childovo-Pughovo skóre 7 – 9) sa má na úvod opatrne podať polovica obvyklej odporúčanej dávky Dynastatu a znížiť maximálna denná dávka na 40 mg.

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min) alebo u pacientov, ktorí môžu mať predispozíciu na retenciu tekutín, sa podávanie parekoxibu musí začať s najnižšou odporúčanou dávkou (20 mg) a renálne funkcie pacienta sa majú dôkladne monitorovať (pozri časti 4.4 a 5.2). Na základe farmakokinetiky nie je potrebné upravovať dávku u pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 30 - 80 ml/min).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť parekoxibu u detí vo veku do 18 rokov neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje. Preto sa parekoxib neodporúča u týchto pacientov.

Spôsob podávania

Bolusová injekcia i.v. sa môže podať rýchlo a priamo do žily alebo zavedenej i.v. súpravy. Injekcia

i.m. sa má podávať pomaly a hlboko do svalu. Pokyny na rekonštitúciu lieku pred podaním, pozri časť 6.6.

Precipitácia môže nastať, keď sa Dynastat kombinuje v roztoku s inými liekmi, a preto sa Dynastat nesmie miešať s akýmkoľvek iným liekom, či už počas rekonštitúcie alebo injekčného podania. U tých pacientov, kde sa má použiť tá istá i.v. súprava na aplikáciu ďalšieho lieku, sa táto súprava musí pred a po injekcii Dynastatu dostatočne prepláchnuť roztokom so známou kompatibilitou.

Po rekonštitúcii vo vhodných rozpúšťadlách sa Dynastat môže podať len i.v. alebo i.m. injekciou, alebo pridať do i.v. súpravy privádzajúcej:

• injekčný/infúzny roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %);

• infúzny roztok glukózy 50 mg/ml (5 %);

• injekčný/infúzny roztok chloridu sodného 4,5 mg/ml (0,45 %) a glukózy 50 mg/ml (5 %); alebo

• Ringerov injekčný roztok s laktátom.

  Injekcia do zavedenej i.v. súpravy privádzajúcej glukózu 50 mg/ml (5 %) v Ringerovom injekčnom roztoku s laktátom alebo iné i.v. tekutiny, ktoré nie sú uvedené vyššie, sa neodporúča, pretože to môže spôsobiť precipitáciu z roztoku.

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Predchádzajúce závažné alergické liekové reakcie akéhokoľvek druhu v anamnéze, zvlášť kožné reakcie, ako sú Stevensov-Johnsonov syndróm, syndróm liekovej reakcie s eozinofíliou

a systémovými príznakmi (DRESS syndróm), toxická epidermálna nekrolýza, multiformný erytém alebo pacienti so známou precitlivenosťou na sulfónamidy (pozri časti 4.4 a 4.8).

Aktívny peptický vred alebo gastrointestinálne (GI) krvácanie.

Pacienti, u ktorých sa vyskytol bronchospazmus, akútna rinitída, nosové polypy, angioneurotický edém, urtikária alebo iné reakcie podobné alergii po podaní kyseliny acetylsalicylovej alebo nesteroidových antiflogistík (NSAID) vrátane inhibítorov COX–2.

Tretí trimester gravidity a dojčenie (pozri časti 4.6 a 5.3).

Ťažká porucha funkcie pečene (sérový albumín < 25 g/l alebo Childovo-Pughovo skóre ≥ 10). Zápalové ochorenie čriev.

Kongestívne srdcové zlyhanie (NYHA II–IV).

Liečba pooperačnej bolesti po bypasse koronárnych artérií (CABG) (pozri časti 4.8 a 5.1).

Potvrdená ischemická choroba srdca, ochorenie periférnych artérií a/alebo cerebrovaskulárne ochorenie.

Dynastat bol skúmaný pri stomatologických, ortopedických, gynekologických (prevažne hysterektómii) chirurgických zákrokoch a po bypasse koronárnych artérií. Pri ostatných operáciách, napr. pri gastrointestinálnych alebo urologických chirurgických výkonoch, sú obmedzené skúsenosti (pozri časť 5.1).

Iné spôsoby podania ako i.v. a i.m. (napr. intraartikulárny, intratekálny) neboli študované a nemajú sa používať.

Vzhľadom na možnosť zvýšeného výskytu nežiaducich účinkov pri vyšších dávkach parekoxibu, iných COX-2 inhibítorov a NSAID, pacienti liečení parekoxibom sa majú skontrolovať po zvýšení dávky a v prípade, že sa nedostaví účinok ani po zvýšení dávky, sa majú zvážiť iné terapeutické možnosti (pozri časť 4.2). K dispozícii sú obmedzené klinické skúsenosti s podávaním Dynastatu dlhšie ako tri dni (pozri časť 5.1).

Ak počas liečby dôjde u pacienta k zhoršeniu ktorejkoľvek z nižšie uvedených funkcií orgánových systémov, majú sa vykonať potrebné opatrenia a má sa zvážiť ukončenie liečby parekoxibom.

Kardiovaskulárne účinky

COX-2 inhibítory sú pri dlhodobom užívaní spájané so zvýšeným rizikom kardiovaskulárnych

a trombotických nežiaducich účinkov. Presná miera rizika spojeného s jednorazovou dávkou nebola stanovená, ani presné trvanie liečby spojenej so zvýšeným rizikom.

Pacienti s významnými rizikovými faktormi vzniku kardiovaskulárnych príhod (napr. hypertenzia, hyperlipidémia, diabetes mellitus, fajčenie) majú byť liečení parekoxibom až po starostlivom zvážení (pozri 5.1).

Musia sa podniknúť príslušné opatrenia a zvážiť ukončenie liečby parekoxibom pri klinickom dôkaze zhoršovania špecifických klinických symptómov u takýchto pacientov. Dynastat nebol študovaný u iných kardiovaskulárnych revaskularizačných výkonov ako u bypassov na koronárnych artériách (CABG - coronary artery bypass graft). Štúdie u iných druhov chirurgických výkonov iných ako

je CABG chirurgia zahŕňali len pacientov s klasifikáciou telesného stavu triedy I-III podľa Americkej anesteziologickej spoločnosti (ASA - American Society of Anaesthesiology).

Kyselina acetylsalicylová a iné NSAID

COX-2 inhibítory nie sú náhradou kyseliny acetylsalicylovej v profylaxii tromboembolickej kardiovaskulárnej choroby, pretože nemajú vplyv na adhéziu a agregáciu krvných doštičiek. Preto sa antiagregačná liečba nemá ukončiť (pozri časť 5.1). Opatrnosť sa vyžaduje pri súbežnom podávaní Dynastatu s warfarínom a inými perorálnymi antikoagulanciami (pozri časť 4.5). Je potrebné vyhnúť sa súbežnému užívaniu parekoxibu s inými NSAID, ktoré neobsahujú kyselinu acetylsalicylovú.

Dynastat môže maskovať horúčku a iné príznaky zápalu (pozri časť 5.1). V ojedinelých prípadoch sa zaznamenalo zhoršenie infekcií mäkkých tkanív v spojitosti s používaním NSAID a v predklinických štúdiách s Dynastatom (pozri časť 5.3). Preto sa má u pacientov po chirurgickom zákroku počas liečby Dynastatom starostlivo sledovať incízia so zreteľom na znaky infekcie.

Gastrointestinálne účinky

U pacientov liečených parekoxibom sa vyskytli komplikácie v hornej časti gastrointestinálneho (GI) traktu, (perforácie, vredy alebo krvácanie [PUBs]), niektoré z nich so smrteľným zakončením.

Opatrnosť sa odporúča pri liečbe pacientov s vysokým rizikom vývoja gastrointestinálnych komplikácií pri NSAID: u starších osôb, alebo u pacientov s predošlou anamnézou gastrointestinálneho ochorenia, ako je ulcerácia alebo GI krvácanie alebo u pacientov užívajúcich súbežne kyselinu acetylsalicylovú. Skupina NSAID je tiež spojená so zvýšením GI komplikácií, keď sa podávajú súbežne s glukokortikoidmi alebo selektívnymi inhibítormi spätného vychytávania sérotonínu, inými protidoštičkovými liekmi, inými NSAID alebo u pacientov užívajúcich alkohol.

K ďalšiemu zvýšeniu rizika gastrointestinálnych nežiaducich účinkov (gastrointestinálne ulcerácie alebo iné gastrointestinálne komplikácie) dochádza, keď sa parekoxib podáva súbežne s kyselinou acetylsalicylovou (aj v nízkych dávkach).

Kožné reakcie

V rámci dohľadu po uvedení lieku na trh boli u pacientov užívajúcich parekoxib hlásené závažné kožné reakcie vrátane multiformného erytému, exfoliatívnej dermatitídy a Stevensovho-Johnsonovho syndrómu (niektoré z nich fatálne). Naviac boli v rámci dohľadu po uvedení na trh u pacientov užívajúcich valdekoxib (aktívny metabolit parekoxibu) hlásené smrteľné prípady toxickej epidermálnej nekrolýzy, a preto ich nemožno vylúčiť ani u parekoxibu (pozri časť 4.8). Niektoré NSAID a COX-2 selektívne inhibítory sú spájané so zvýšeným rizikom generalizovaných bulóznych fixných liekových erupcií (GBFDE). Pri vystavení parekoxibu môže dôjsť k DRESS syndrómu na základe iných závažných kožných reakcií, ktoré boli hlásené pri expozícii celekoxibu a valdekoxibu. Zdá sa, že najvyššie riziko týchto reakcií je u pacientov na začiatku liečby, vo väčšine prípadov nastupuje reakcia počas prvého mesiaca liečby.

Lekári musia urobiť potrebné opatrenia za účelom monitorovania akýchkoľvek závažných kožných reakcií v súvislosti s liečbou, napr. ďalšími konzultáciami s pacientom. Pacienti musia byť upozornení na to, aby ihneď hlásili svojmu lekárovi, ak sa u nich objaví akýkoľvek kožný nález.

Pri prvom objavení sa kožnej vyrážky, slizničných lézií alebo akéhokoľvek iného príznaku precitlivenosti sa má liečba parekoxibom ukončiť. Je známe, že závažné kožné reakcie sa vyskytujú u NSAID vrátane COX-2 selektívnych inhibítorov ako aj u iných liekov. Zdá sa však, že hlásený

výskyt vážnych kožných príhod je väčší u valdekoxibu (aktívneho metabolitu parekoxibu) v porovnaní s ostatnými COX-2 selektívnymi inhibítormi. U pacientov, ktorí mali v minulosti alergiu na sulfonamidy, môže byť riziko kožných reakcií vyššie (pozri časť 4.3). Pacienti bez anamnézy alergie na sulfonamidy môžu byť tiež v riziku závažných kožných reakcií.

Hypersenzitivita

Po uvedení valdekoxibu a parekoxibu na trh boli hlásené hypersenzitívne reakcie (anafylaxia a angioedém) (pozri časť 4.8). Niektoré z týchto reakcií sa vyskytli u pacientov, u ktorých sa

v minulosti vyskytli reakcie podobné alergii na sulfonamidy (pozri časť 4.3). Pri prvom príznaku precitlivenosti sa má parekoxib vysadiť.

Po uvedení parekoxibu na trh boli hlásené prípady závažnej hypotenzie krátko po podaní parekoxibu. Niektoré z týchto prípadov sa vyskytli bez ďalších znakov anafylaxie. Lekár má byť pripravený na liečbu závažnej hypotenzie.

Retencia tekutín, edém, renálne funkcie

Tak ako u iných liekov inhibujúcich syntézu prostaglandínov, zadržiavanie tekutín a opuchy sa pozorovali u niektorých pacientov liečených parekoxibom. Preto sa má parekoxib podávať

s opatrnosťou u pacientov s oslabenou funkciou srdca, s prítomnými edémami alebo inými stavmi, ktoré predisponujú k zadržiavaniu tekutín alebo sa zhoršujú zadržiavaním tekutín, vrátane pacientov

liečených diuretikami, alebo u ktorých je inak zvýšené riziko hypovolémie. Ak existuje klinický dôkaz zhoršenia zdravotného stavu takýchto pacientov, majú sa urobiť príslušné opatrenia vrátane ukončenia liečby parekoxibom.

V rámci dohľadu po uvedení lieku na trh bolo u pacientov užívajúcich parekoxib hlásené akútne renálne zlyhanie (pozri časť 4.8). Keďže inhibícia syntézy prostaglandínov môže spôsobiť zhoršenie renálnej funkcie a retenciu tekutín, má sa pri podávaní Dynastatu pacientom s poruchou funkcie obličiek (pozri časť 4.2) alebo s hypertenziou alebo pacientom s oslabenou srdcovou alebo pečeňovou funkciou alebo inými stavmi predisponujúcimi k retencii tekutín postupovať s opatrnosťou.

Opatrne sa má postupovať, keď sa začína liečba Dynastatom u dehydratovaných pacientov. V tomto prípade sa odporúča pacientov najprv dostatočne rehydratovať a potom začať liečbu Dynastatom.

Hypertenzia

Tak ako všetky NSAID, parekoxib môže viesť k vzniku novej hypertenzie alebo k zhoršeniu už existujúcej hypertenzie, z ktorých každá môže prispieť k zvýšenému výskytu kardiovaskulárnych príhod. Parekoxib sa má používať s opatrnosťou u pacientov s hypertenziou. Tesne na začiatku liečby parekoxibom, ako aj počas trvania liečby, sa musí sledovať krvný tlak. Ak krvný tlak signifikantne stúpa, musí sa zvážiť alternatívna liečba.

Porucha funkcie pečene

Dynastat sa musí používať s opatrnosťou u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (Childovo-Pughovo skóre 7 – 9) (pozri časť 4.2).

Používanie s perorálnymi antikoagulanciami

Súbežné používanie NSAID s perorálnymi antikoagulanciami zvyšuje riziko krvácania. Medzi perorálne antikoagulanciá patrí warfarín/antikoagulanciá kumarínového typu a nové perorálne antikoagulanciá (napr. apixaban, dabigatran a rivaroxaban) (pozri časť 4.5).

Obsah sodíka

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednom ml, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

Farmakodynamické interakcie

Antikoagulačná terapia sa musí monitorovať, obzvlášť počas prvých dní po začatí liečby Dynastatom u pacientov, ktorí užívajú warfarín alebo iné antikoagulanciá, nakoľko u týchto pacientov je zvýšené riziko krvácania. Preto je potrebné pacientom užívajúcim perorálne antikoagulanciá starostlivo monitorovať ich protrombínový čas INR, obzvlášť počas prvých dní, keď sa liečba parekoxibom začne alebo sa zmení dávka parekoxibu (pozri časť 4.4).

Dynastat nemal účinok na kyselinou acetylsalicylovou sprostredkovaný inhibičný účinok agregácie krvných doštičiek alebo času krvácania. Klinické štúdie naznačujú, že Dynastat sa môže podávať

s nízkymi dávkami kyseliny acetylsalicylovej (≤325 mg). V predložených štúdiách, tak ako pri iných NSAID, sa vyššie riziko gastrointestinálnej ulcerácie alebo iných gastrointestinálnych komplikácií ukázalo pri súbežnom podávaní parekoxibu s kyselinou acetylsalicylovou v nízkych dávkach

v porovnaní s podávaním samotného parekoxibu (pozri časť 5.1).

Súbežné podávanie parekoxibu a heparínu nemá vplyv na farmakodynamiku heparínu (aktivovaný parciálny tromboplastínový čas) v porovnaní so samotným heparínom.

Inhibícia prostaglandínov vyvolaná NSAID vrátane COX-2 inhibítorov môže znižovať účinok inhibítorov angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE), angiotenzín-II antagonistov, beta-blokátorov a diuretík. Táto interakcia sa musí vziať do úvahy u pacientov, ktorí dostávajú parekoxib súbežne

s ACE inhibítormi, angiotenzín-II antagonistami, beta-blokátormi a diuretikami.

U pacientov, ktorí sú starší, dehydrovaní (vrátane tých, ktorí sú na liečbe diuretikami), alebo s kompromitovanou funkciou obličiek, súbežné podávanie NSAIDs, vrátane selektívnych

COX-2 inhibítorov, s ACE inhibítormi alebo angiotenzín-II antagonistami, môže vyústiť do ďalšieho zhoršenia renálnej funkcie, vrátane možného akútneho zlyhania obličiek. Tieto účinky sú zvyčajne reverzibilné.

Pri súbežnom podávaní týchto liekov sa má preto postupovať opatrne. Pacienti musia byť dostatočne hydratovaní a potreba monitorovania renálnych funkcií sa musí stanoviť na začiatku súbežnej liečby a neskôr v pravidelných intervaloch.

Súbežné podávanie NSAID a cyklosporínu alebo takrolímu môže viesť k zvýšeniu nefrotoxického účinku cyklosporínu a takrolímu v dôsledku účinkov NSAID na renálne prostaglandíny. Pri súbežnom podávaní parekoxibu a niektorého z týchto liekov sa musí monitorovať renálna funkcia.

Dynastat sa môže podávať s opioidovými analgetikami. V klinických štúdiách bola denná požiadavka podávania opioidov podľa potreby (PRN) signifikantne znížená, keď sa podávali súbežne

s parekoxibom.

Účinky iných liekov na farmakokinetiku parekoxibu (alebo jeho aktívneho metabolitu valdekoxibu) Parekoxib sa rýchlo hydrolyzuje na aktívny metabolit valdekoxib. Štúdie dokázali, že metabolizmus valdekoxibu u ľudí je sprostredkovaný prevažne izoenzýmami CYP3A4 a 2C9.

Plazmatické hodnoty (AUC a Cmax) valdekoxibu sa zvýšili (o 62 % a 19 %), ak sa súbežne podával flukonazol (prevažne CYP2C9 inhibítor), čo znamená, že dávka parekoxibu sa musí znížiť u tých pacientov, ktorí užívajú flukonazol.

Plazmatické hodnoty (AUC a Cmax) valdekoxibu sa zvýšili (o 38 % a 24 %), ak sa súbežne podával ketokonazol (CYP3A4 inhibítor), avšak úprava dávkovania nemusí byť vo všeobecnosti potrebná u pacientov, ktorí užívajú ketokonazol.

Účinok indukcie enzýmov sa neštudoval. Metabolizmus valdekoxibu sa môže zvýšiť, ak sa podáva súbežne s induktormi enzýmov, ako sú rifampicín, fenytoín, karbamazepín alebo dexametazón.

Účinok parekoxibu (alebo jeho aktívneho metabolitu valdekoxibu) na farmakokinetiku iných liekov Liečba valdekoxibom (40 mg dvakrát denne počas 7 dní) spôsobila 3-násobné zvýšenie plazmatických koncentrácií dextrometorfánu (CYP2D6 substrát). Preto sa musí opatrne postupovať pri súbežnom podávaní Dynastatu a liekov, ktoré sa prevažne metabolizujú prostredníctvom CYP2D6 a majú úzku terapeutickú šírku (napr. flekainid, propafenón, metoprolol).

Plazmatická hladina omeprazolu (CYP2C19 substrát) 40 mg raz denne sa zvýšila o 46 % pri podávaní valdekoxibu v dávke 40 mg dvakrát denne počas 7 dní, zatiaľ čo plazmatická hladina valdekoxibu ostala nezmenená. Tieto výsledky naznačujú, že hoci sa valdekoxib nemetabolizuje prostredníctvom CYP2C19, môže byť inhibítorom tohto izoenzýmu. Preto pri podávaní Dynastatu s liekmi, o ktorých je známe, že sú substrátmi CYP2C19 (napr. fenytoín, diazepam alebo imipramín) sa má postupovať opatrne.

V dvoch farmakokinetických interakčných štúdiách u pacientov s reumatoidnou artritídou, ktorým sa podávala stabilná týždenná dávka metotrexátu (5 – 20 mg týždenne ako jednorázová perorálna alebo intramuskulárna dávka), mal perorálne podávaný valdekoxib (10 mg dvakrát denne alebo 40 mg dvakrát denne) minimálny alebo žiadny účinok na rovnovážne plazmatické koncentrácie metotrexátu. Napriek tomu sa pri súbežnom podávaní metotrexátu s NSAID odporúča postupovať opatrne, pretože podávanie NSAID môže viesť k zvýšeniu plazmatických koncentrácií metotrexátu. Pri súbežnej liečbe parekoxibom a metotrexátom sa má zvážiť adekvátne monitorovanie toxicity súvisiacej

s metotrexátom.

Pri súbežnom podávaní valdekoxibu a lítia sa významne znížil klírens sérového lítia (25 %) a renálny klírens (30 %) s 34 %-ným zvýšením sérovej hladiny v porovnaní so samotným lítiom. U pacientov

užívajúcich lítium sa na začiatku alebo pri zmene liečby parekoxibom musia starostlivo monitorovať sérové koncentrácie lítia.

Súbežné podávanie valdekoxibu s glibenklamidom (CYP3A4 substrát) neovplyvňuje farmakokinetiku (hladinu), ani farmakodynamiku (hladiny glukózy a inzulínu v krvi) glibenklamidu.

Injekčné anestetiká

Súbežné podanie parekoxibu v dávke 40 mg i.v. s propofolom (CYP2C9 substrát) alebo midazolamom (CYP3A4 substrát) neovplyvňuje farmakokinetiku (metabolizmus a hladinu), ani farmakodynamiku (EEG účinky, psychomotorické testy a preberanie sa z narkózy) propofolu i.v. ani midazolamu i.v.

Okrem toho súbežné podanie valdekoxibu nemalo klinicky významný účinok na hepatálny alebo intestinálny CYP3A4 sprostredkovaný metabolizmus perorálne podaného midazolamu. Podanie parekoxibu v dávke 40 mg i.v. nemalo signifikantný účinok na farmakokinetiku fentanylu i.v., ani alfentanilu i.v. (CYP3A4 substráty).

Inhalačné anestetiká

Formálne interakčné štúdie neboli uskutočnené. V chirurgických štúdiách, v ktorých sa podával parekoxib predoperačne, sa nedokázali žiadne farmakodynamické interakcie u pacientov, ktorí dostávali sodnú soľ parekoxibu a inhalačné anestetiká oxid dusný a izofluran (pozri časť 5.1).

Gravidita

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití parekoxibu u gravidných žien alebo počas pôrodu.

Inhibícia syntézy prostaglandínov však môže nepriaznivo ovplyvniť graviditu. Údaje

z epidemiologických štúdií naznačujú zvýšené riziko spontánneho potratu v skorom štádiu gravidity po použití inhibítorov syntézy prostaglandínov. U zvierat malo podávanie inhibítorov syntézy prostaglandínov vrátane parekoxibu za následok zvýšenú pre- a post-implantačnú stratu a embryo- fetálnu letalitu (pozri časti 5.1 a 5.3). Od 20. týždňa gravidity môže Dynastat spôsobiť oligohydroamnión, ktorý je dôsledkom renálnej dysfunkcie plodu. Môže k tomu dôjsť krátko po začatí liečby a pri ukončení liečby dochádza zvyčajne k reverzii. Okrem toho boli hlásené prípady zúženia ductus arteriosus po liečbe v druhom trimestri, z ktorých väčšina vymizla po ukončení liečby. Preto sa má počas prvého a druhého trimestra gravidity Dynastat podávať iba v nevyhnutných prípadoch. Ak Dynastat používa žena, ktorá sa pokúša otehotnieť, alebo počas prvého alebo druhého trimestra gravidity, dávka by mala byť čo najnižšia a trvanie liečby čo najkratšie. Po vystavení Dynastatu počas niekoľkých dní od 20. gestačného týždňa sa musí zvážiť prenatálne monitorovanie oligohydroamniónu a zúženia ductus arteriosus. Ak sa zistí oligohydroamnión alebo zúženie ductus arteriosus, musí sa liečba Dynastatom ukončiť.

Počas tretieho trimestra gravidity môžu všetky inhibítory syntézy prostaglandínu vystaviť plod:

• kardiopulmonálnej toxicite (predčastné zúženie/uzavretie ductus arteriosus a pulmonálna hypertenzia);

• renálnej dysfunkcii (pozri vyššie);

  na konci gravidity možu vystaviť matku a novorodenca:

• možnému predĺženiu času krvácania, antiagregačnému účinku, ktorý sa môže vyskytnúť aj pri veľmi nízkych dávkach;

• inhibícii kontrakcií maternice, ktorá vedie k oneskorenému alebo predĺženému pôrodu.

  Preto je Dynastat kontraindikovaný počas tretieho trimestra gravidity (pozri časti 4.3 a 5.3). Dojčenie

  Podanie jednej dávky parecoxibu dojčiacim ženám po cisárskom reze malo za následok prenos

  relatívne malého množstva parecoxibu a jeho aktívneho metabolitu valdekoxibu do ľudského mlieka, čo malo za následok relatívne nízku dávku pre dieťa (približne 1 % materskej dávky upravenej podľa telesnej hmotnosti). Dynastat sa preto nesmie podávať dojčiacim ženám (pozri časť 4.3).

  Fertilita

  Použitie Dynastatu, podobne ako iných liekov, o ktorých je známe, že inhibujú cyklooxygenázu/syntézu prostaglandínov, sa neodporúča u žien, ktoré plánujú otehotnieť (pozri časti 4.3, 5.1 a 5.3).

  Na základe mechanizmu účinku môže používanie NSAID oddialiť alebo zabrániť ruptúre ovariálnych folikulov, čo je u niektorých žien spájané s reverzibilnou infertilitou. U žien, ktoré majú problémy

  s počatím alebo ktoré sú vyšetrované na infertilitu, sa má zvážiť prerušenie podávania NSAID vrátane Dynastatu.

Pacienti, ktorí pociťujú závraty, vertigo alebo ospalosť po podaní Dynastatu sa majú vyvarovať vedeniu vozidiel alebo obsluhe strojov.

Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšou nežiaducou reakciou Dynastatu je nauzea. Najzávažnejšie reakcie sa vyskytujú menej často až zriedkavo a zahŕňajú kardiovaskulárne príhody, ako je infarkt myokardu a závažná hypotenzia, ako aj hypersenzitívne udalosti, ako je anafylaxia, angioedém a závažné kožné reakcie. Po bypasse koronárnych artérií sú pacienti liečení Dynastatom vystavení vyššiemu riziku nežiaducich reakcií, ako sú: kardiovaskulárne/tromboembolické príhody (vrátane infarktu myokardu, náhlej cievnej mozgovej príhody/tranzitórneho ischemického ataku (TIA), pľúcnej embólie a hlbokej venóznej trombózy; pozri časti 4.3 a 5.1), hlboké chirurgické infekcie a komplikácie s hojením sternálnej rany.

Nežiaduce reakcie zostavené do tabuľky

Nasledujúce nežiaduce reakcie boli hlásené u pacientov, ktorí dostávali parekoxib (N = 5 402)

v 28 placebom kontrolovaných klinických skúšaniach. Hlásenia zo skúseností po uvedení lieku na trh sú uvedené v kategórii “frekvencia neznáma”, pretože príslušné frekvencie sa nedajú odhadnúť

z dostupných údajov. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané za použitia terminológie MedDRA v poradí klesajúcej závažnosti.

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Po uvedení lieku na trh bola v súvislosti s užívaním valdekoxibu hlásená toxická epidermálna nekrolýza, a nemožno ju vylúčiť ani pri parekoxibe (pozri časť 4.4). Okrem toho boli v súvislosti

s užívaním NSAID hlásené zriedkavé závažné nežiaduce reakcie a nemožno ich vylúčiť ani v prípade Dynastatu: bronchospazmus a hepatitída.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Hlásenia týkajúce sa predávkovania parekoxibom boli spájané s nežiaducimi reakciami, ktoré boli tiež opísané pri odporúčaných dávkach parekoxibu.

V prípade akútneho predávkovania sa musí u pacientov zahájiť symptomatická a podporná liečba. Neexistujú žiadne špecifické antidotá. Parekoxib je prekurzorom valdekoxibu. Valdekoxib sa nedá odstrániť hemodialýzou. Diuréza alebo alkalizácia moču nemusia byť účinné v dôsledku pevnej väzby valdekoxibu na proteíny.