Prehľad bezpečnostného profilu

Údaje opísané nižšie vyjadrujú expozíciu dasatinibu v monoterapii pri všetkých dávkach testovaných v klinických štúdiách (N=2 900) zahŕňajúcich 188 pediatrických pacientov.

U 2 712 dospelých pacientov bol medián trvania liečby 19,2 mesiaca (rozsah 0 až 93,2 mesiaca). U 188 pacientov v pediatrických štúdiách bol medián trvania liečby 26,3 mesiaca (rozsah 0 až 99,6 mesiaca).

Väčšina pacientov liečených dasatinibom mala v určitom čase nežiaduce reakcie. V celkovej populácii 2 712 dospelých pacientov liečených dasatinibom malo 520 (19 %) nežiaduce reakcie, ktoré mali za následok prerušenie liečby.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nasledovné nežiaduce reakcie, s výnimkou laboratórnych anomálií, sa hlásili u pacientov v klinických štúdiách s dasatinibom v monoterapii a po uvedení lieku na trh (Tabuľka 3). Tieto reakcie sú vymenované podľa tried orgánových systémov a podľa frekvencie. Frekvencie sú definované nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); neznáme (nie je možné stanoviť z dostupných údajov po uvedení lieku na trh).

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 3: Súhrn nežiaducich reakcií zostavených do tabuľky

Infekcie a nákazy
Veľmi časté	infekcia (vrátane bakteriálnej, vírusovej, plesňovej, nešpecifickej)
Časté	pneumónia (vrátane bakteriálnej, vírusovej a plesňovej), infekcia/zápal horných dýchacích ciest, herpetická vírusová infekcia (vrátane cytomegalovírusu - CMV), infekčná enterokolitída, sepsa (vrátane menej častých prípadov s fatálnymi následkami)
Neznáme	reaktivácia hepatitídy B
Poruchy krvi a lymfatického systému
Veľmi časté	myelosupresia (vrátane anémie, neutropénie, trombocytopénie)
Časté	febrilná neutropénia
Menej časté	lymfadenopatia, lymfopénia
Zriedkavé	aplázia červených krviniek
Poruchy imunitného systému
Menej časté	hypersenzitivita (vrátane erythema nodosum)
Zriedkavé	anafylaktický šok
Poruchy endokrinného systému
Menej časté	hypotyreoidizmus
Zriedkavé	hypertyreoidizmus, tyreoiditída
Poruchy metabolizmu a výživy
Časté	poruchy chuti do jedlaa, hyperurikémia
Menej časté	syndróm rozpadu nádoru, dehydratácia, hypoalbuminémia, hypercholesterolémia
Zriedkavé	diabetes mellitus
Psychické poruchy
Časté	depresia, insomnia
Menej časté	úzkosť, stav zmätenosti, afektívna labilita, zníženie libida
Poruchy nervového systému
Veľmi časté	bolesť hlavy
Časté	neuropatia (vrátane periférnej neuropatie), závrat, porucha chuti, spavosť
Menej časté	krvácanie do CNS*b, synkopa, tremor, amnézia, porucha rovnováhy
Zriedkavé	cerebrovaskulárna príhoda, tranzitórny ischemický atak, kŕč, optická neuritída, paralýza VII. nervu, demencia, ataxia
Poruchy oka
Časté	poruchy videnia (vrátane zrakovej poruchy, rozmazaného videnia a zníženej zrakovej ostrosti), suchosť očí
Menej časté	porucha zraku, konjunktivitída, fotofóbia, zvýšené slzenie
Poruchy ucha a labyrintu
Časté	tinitus
Menej časté	strata sluchu, vertigo
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Časté	kongestívne zlyhávanie srdca/srdcová dysfunkciac, perikardiálny výpotok, arytmia (vrátane tachykardie), palpitácie
Menej časté	infarkt myokardu (vrátane fatálneho následku), predĺženie QT na elektrokardiograme, perikarditída, ventrikulárna arytmia (vrátane ventrikulárnej tachykardie), angina pectoris, kardiomegália, nezvyčajná T vlna na elektrokardiograme, zvýšený troponín
Zriedkavé	cor pulmonale, myokarditída, akútny koronárny syndróm, zastavenie srdca, predĺženie PR na elektrokardiograme, ischemická choroba srdca, pleuroperikarditída
Neznáme	fibrilácia predsiení/flutter predsiení
Poruchy ciev
Veľmi časté	hemorágia*d
Časté	hypertenzia, návaly tepla
Menej časté	hypotenzia, tromboflebitída, trombóza
Zriedkavé	hlboká žilová trombóza, embólia, livedo reticularis
Neznáme	trombotická mikroangiopatia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Veľmi časté	pleurálny výpotok*, dyspnoe
Časté	pľúcny edém, pľúcna hypertenzia, pľúcna infiltrácia, pneumonitída, kašeľ
Menej časté	pľúcna arteriálna hypertenzia, bronchospazmus, astma
Zriedkavé	pľúcna embólia, syndróm akútnej respiračnej tiesne
Neznáme	intersticiálna choroba pľúc
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Veľmi časté	hnačka, vracanie, nauzea, abdominálna bolesť
Časté	gastrointestinálne krvácanie*, kolitída (vrátane neutropenickej kolitídy), gastritída, zápal sliznice (vrátane mukozitídy/stomatitídy), dyspepsia, abdominálna distenzia, zápcha, porucha mäkkého tkaniva v ústach
Menej časté	pankreatitída (vrátane akútnej pankreatitídy), vred v hornej časti gastrointestinálneho traktu, ezofagitída, ascites*, análna fisúra, dysfágia, gastroezofágová refluxová choroba
Zriedkavé	gastroenteropatia zo straty proteínov, ileus, análna fistula
Neznáme	fatálna gastrointestinálna hemorágia*
Poruchy pečene a žlčových ciest
Menej časté	hepatitída, cholecystitída, cholestáza
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Veľmi časté	kožná vyrážkae
Časté	alopécia, dermatitída (vrátane ekzému), pruritus, akné, suchá koža, urtikária, hyperhidróza
Menej časté	neutrofilná dermatóza, fotosenzitivita, porucha pigmentácie, panikulitída, kožný vred, bulózne ochorenia, porucha nechtov, syndróm palmárno-plantárnej erytrodyzestézie, porucha vlasov
Zriedkavé	leukocytoklastická vaskulitída, fibróza kože
Neznáme	Stevensov-Johnsonov syndrómf
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Veľmi časté	muskuloskeletálna bolesťg
Časté	artralgia, myalgia, svalová slabosť, muskuloskeletálna stuhnutosť, svalový kŕč
Menej časté	rabdomyolýza, osteonekróza, svalový zápal, tendonitída, artritída
Zriedkavé	oneskorená fúzia epifýzh, spomalenie rastuh
Poruchy obličiek a močových ciest
Menej časté	poruchy funkcie obličiek (vrátane renálneho zlyhania), časté močenie, proteinúria
Neznáme	nefrotický syndróm
Stavy v gravidite, v šestonedelí a perinatálnom období
Zriedkavé	potrat
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
Menej časté	gynekomastia, porucha menštruácie
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Veľmi časté	periférny edémi, únava, pyrexia, edém tvárej
Časté	asténia, bolesť, bolesť na hrudi, generalizovaný edém*k, zimnica
Menej časté	celkový pocit choroby, iný povrchový edéml
Zriedkavé	porucha chôdze
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Časté	zníženie telesnej hmotnosti, zvýšenie telesnej hmotnosti
Menej časté	zvýšenie kreatínfosfokinázy v krvi, zvýšenie gama-glutamyltransferázy
Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu
Časté	kontúzia

a Zahŕňa zníženú chuť do jedla, predčasnú sýtosť, zvýšenú chuť do jedla.

b Zahŕňa krvácanie do centrálneho nervového systému, cerebrálny hematóm, cerebrálne krvácanie, extradurálny hematóm, intrakraniálne krvácanie, hemoragickú cievnu mozgovú príhodu, subarachnoidálne krvácanie, subdurálny hematóm a subdurálne krvácanie.

c Zahŕňa zvýšený mozgový natriuretický peptid, ventrikulárnu dysfunkciu, dysfunkciu ľavej komory, dysfunkciu pravej komory, srdcové zlyhanie, akútne srdcové zlyhanie, chronické srdcové zlyhanie, kongestívne srdcové zlyhanie, kardiomyopatiu, kongestívnu kardiomyopatiu, diastolickú dysfunkciu, zníženú ejekčnú frakciu a ventrikulárne zlyhanie, zlyhanie ľavej komory, zlyhanie pravej komory a ventrikulárnu hypokinézu.

d Okrem gastrointestinálneho krvácania a krvácania do CNS; tieto nežiaduce reakcie sú hlásené pod triedou orgánového systému poruchy gastrointestinálneho traktu alebo pod triedou orgánového systému poruchy nervového systému, v uvedenom poradí.

e Zahŕňa liekovú erupciu, erytém, multiformný erytém, erytrózu, exfoliatívnu vyrážku, generalizovaný erytém, genitálnu vyrážku, vyrážky z tepla, milie, potničky, pustulárnu psoriázu, vyrážku, erytematóznu vyrážku, folikulárnu vyrážku, generalizovanú vyrážku, makulárnu vyrážku, makulo-papulárnu vyrážku, papulárnu vyrážku, pruritickú vyrážku, pustulárnu vyrážku, vezikulárnu vyrážku, kožnú exfoliáciu, kožné podráždenie, toxickú kožnú erupciu, vezikulóznu urtikáriu a vaskulitickú vyrážku.

f Po uvedení lieku na trh sa hlásili jednotlivé prípady Stevensovho-Johnsonovho syndrómu. Nebolo možné určiť, či tieto mukokutánne nežiaduce reakcie priamo súviseli s dasatinibom alebo so súbežne podávaným liekom.

g Muskuloskeletálna bolesť hlásená počas alebo po ukončení liečby.

h Frekvencie hlásené ako časté v pediatrických štúdiách.

i Gravitačný edém, lokalizovaný edém, periférny edém.

j Konjunktiválny edém, edém oka, opuch oka, edém očného viečka, edém tváre, edém pier, makulárny edém, edém úst, orbitálny edém, periorbitálny edém, opuch tváre.

k Nahromadenie tekutín, retencia tekutín, edém gastrointestinálneho traktu, generalizovaný edém, periférny opuch, edém, edém z dôvodu ochorenia srdca, perinefrický výpotok, edém po chirurgickom výkone, viscerálny edém.

l Opuch genitálií, edém v mieste incízie, genitálny edém, edém pohlavného údu, opuch pohlavného údu, skrotálny edém, opuch kože, opuch semenníkov, opuchy vagíny a pošvy.

* Ďalšie podrobnosti, pozri časť „Opis vybraných nežiaducich reakcií“

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Myelosupresia

Liečba dasatinibom sa spája s anémiou, neutropéniou a trombocytopéniou.

Krvácanie

U pacientov užívajúcich dasatinib sa hlásili nežiaduce reakcie krvácaní súvisiacich s liečivom v rozsahu od petechie a epistaxy po gastrointestinálne krvácanie 3. alebo 4. stupňa a krvácanie do CNS (pozri časť 4.4).

Retencia tekutín

Rôzne nežiaduce reakcie, ako je pleurálny výpotok, ascites, pľúcny edém a perikardiálny výpotok s povrchovým edémom alebo bez neho, možno súhrnne opísať ako „retenciu tekutín“. V priebehu času bol kumulatívny pomer pleurálneho výpotku súvisiaceho s dasatinibom (všetky stupne) 10 % po 12 mesiacoch, 14 % po 24 mesiacoch, 19 % po 36 mesiacoch, 24 % po 48 mesiacoch a 28 % po 60 mesiacoch. Celkovo 46 pacientov liečených dasatinibom malo rekurentný pleurálny výpotok. Sedemnásť pacientov malo 2 samostatné nežiaduce reakcie, 6 malo 3 nežiaduce reakcie, 18 malo 4 až 8 nežiaducich reakcií a 5 malo > 8 epizód pleurálneho výpotku.

Medián času do prvého pleurálneho výpotku súvisiaceho s dasatinibom 1. alebo 2. stupňa bol 114 týždňov (rozsah: 4 až 299 týždňov). Menej než 10 % pacientov s pleurálnym výpotkom malo závažné (3. alebo 4. stupeň) pleurálne výpotky súvisiace s dasatinibom. Medián času do prvého výskytu pleurálneho výpotku súvisiaceho s dasatinibom ≥ 3. stupňa bol 175 týždňov (rozsah: 114 až 274 týždňov). Medián trvania pleurálneho výpotku súvisiaceho s dasatinibom (všetky stupne) bol 283 dní (~40 týždňov).

Pleurálny výpotok bol zvyčajne vratný a bol zvládnutý prerušením liečby dasatinibom a použitím diuretík alebo iných vhodných podporných ošetrovacích opatrení (pozri časti 4.2 a 4.4). Medzi pacientmi liečenými dasatinibom s pleurálnym výpotkom súvisiacim s liekom (n=73) malo 45 (62 %) prerušenie liečby a 30 (41 %) malo zníženie dávky. Okrem toho 34 (47 %) dostalo diuretiká, 23 (32 %) dostalo kortikosteroidy a 20 (27 %) dostalo kortikosteroidy aj diuretiká. Deväť (12 %) pacientov podstúpilo terapeutickú torakocentézu.

Šesť percent pacientov liečených dasatinibom prerušilo liečbu z dôvodu pleurálneho výpotku súvisiaceho s liečivom. Pleurálny výpotok nezhoršil schopnosť pacienta dosiahnuť odpoveď. Medzi pacientmi s pleurálnym výpotkom liečenými dasatinibom dosiahlo 96 % cCCyR, 82 % dosiahlo MMR a 50 % dosiahlo MR4.5 i napriek prerušeniam liečby alebo úprave dávky.

Pozri časť 4.4 pre ďalšie informácie o pacientoch s Ph+ ALL.

Pľúcna arteriálna hypertenzia (PAH)

PAH (prekapilárna pľúcna arteriálna hypertenzia potvrdená pravostrannou katétrizáciou srdca) sa hlásila v súvislosti s expozíciou dasatinibom. V týchto prípadoch sa hlásila PAH po začatí liečby dasatinibom, a to aj po viac ako jednom roku liečby. Pacienti s PAH hlásenou počas liečby dasatinibom často užívali súbežne lieky alebo mali komorbidity, okrem základného nádorového ochorenia. Zlepšenie hemodynamických a klinických parametrov sa pozorovalo u pacientov liečených dasatinibom s PAH po ukončení liečby dasatinibom.

Predĺženie QT intervalu

V 5 klinických štúdiách fázy II s pacientmi s rezistenciou alebo intoleranciou na predchádzajúcu liečbu imatinibom, sa vykonalo opakovane na začiatku liečby a aj počas liečby EKG vo vopred určených časových intervaloch a bolo vyhodnotené centrálne pre 865 pacientov liečených dasatinibom 70 mg dvakrát denne. Interval QT bol korigovaný podľa srdcovej frekvencie pomocou Fridericiovej metódy. Vo všetkých časových intervaloch po dávke na 8. deň boli priemerné zmeny oproti východiskovej hodnote intervalu QTcF 4 – 6 ms, so súvisiacim horným 95 % intervalom spoľahlivosti < 7 ms. Z 2 182 pacientov s rezistenciou alebo intoleranciou na predchádzajúcu liečbu imatinibom, ktorí v klinických štúdiách užívali dasatinib, 15 (1 %) pacientov hlásilo predĺženie QTc, ako nežiaducu reakciu. Dvadsaťjeden pacientov (1 %) malo QTcF > 500 ms (pozri časť 4.4).

Nežiaduce reakcie na srdce

Pacienti s rizikovými faktormi alebo srdcovým ochorením v anamnéze, majú byť starostlivo sledovaní pre prejavy alebo príznaky zhodné so srdcovou dysfunkciou a majú byť posúdení a primerane liečení (pozri časť 4.4).

Reaktivácia hepatitídy B

V súvislosti s inhibítormi BCR-ABL-tyrozínkinázy bola hlásená reaktivácia hepatitídy B. Niektoré prípady viedli k akútnemu zlyhaniu pečene alebo k fulminantnej hepatitíde, ktorých výsledkom bola transplantácia pečene alebo úmrtie (pozri časť 4.4).

Myelosupresia sa vyskytla tiež menej často v skupine liečenej dávkou 100 mg jedenkrát denne (pozri Odchýlky v laboratórnych testoch nižšie). Medián trvania liečby v skupine so 100 mg jedenkrát denne bol 37 mesiacov (rozmedzie 1 – 91 mesiacov).

V štúdii optimalizácie dávky fázy III s pacientmi s Ph+ ALL bol medián trvania liečby 3 mesiace. Vybrané nežiaduce reakcie, ktoré sa hlásili pri odporúčanej začiatočnej dávke 140 mg jedenkrát denne sú uvedené v tabuľke 4. Schéma dávkovania 70 mg dvakrát denne sa tiež skúmala. Schéma dávkovania 140 mg jedenkrát denne preukázala porovnateľný profil účinnosti voči schéme dávkovania 70 mg dvakrát denne, no s priaznivejším profilom bezpečnosti.

Tabuľka 4: Vybrané nežiaduce reakcie hlásené zo štúdie optimalizácie dávky fázy III: Ph+ALLa

	140 mg jedenkrát denne n = 304
	Všetky stupne	3./4. stupeň
Preferovaný výraz	Percento (%) pacientov
Hnačka	28	3
Retencia tekutín	33	7
Povrchový edém	15	<1
Pleurálny výpotok	20	6
Generalizovaný edém	2	0
Kongestívne zlyhávanie srdca/srdcová dysfunkciab	1	0
Perikardiálny výpotok	2	1
Pľúcny edém	1	1
Krvácanie	23	8
Gastrointestinálne krvácanie	8	6

a Výsledky štúdie optimalizácie dávky 3. fázy hlásené v populácii s odporúčanou začiatočnou dávkou 140 mg jedenkrát denne (n=304) pri 2-ročnej finálnej štúdii následného sledovania.

b Vrátane komorovej dysfunkcie, srdcového zlyhania, kongestívneho zlyhávania srdca, kardiomyopatie, kongestívnej kardiomyopatie, diastolickej dysfunkcie, zníženie ejekčnej frakcie a komorového zlyhania

Vykonali sa naviac dve štúdie s celkovo 161 pediatrickými pacientmi s Ph+ ALL, ktorým sa

dasatinib podával v kombinácii s chemoterapiou. V pivotnej štúdii, 106 pediatrických pacientov

dostalo dasatinib v kombinácii s chemoterapiou s neprerušovanou schémou podávania. V podpornej

štúdii s 55 pediatrickými pacientmi, 35 dostávalo dasatinib v kombinácii s chemoterapiou s

prerušovanou schémou podávania (dva týždne liečby po ktorých nasledoval jeden až dva týždne bez

liečby) a 20 dostávalo dasatinib v kombinácii s chemoterapiou s neprerušovanou schémou

podávania. U 126 pediatrických pacientov s Ph+ ALL liečených dasatinibom s neprerušovanou

schémou podávania bol medián trvania liečby 23,6 mesiaca (rozsah 1,4 až 33 mesiacov).

Zo 126 pediatrických pacientov s Ph+ ALL s neprerušovanou schémou podávania sa u 2 (1,6 %)

vyskytli nežiaduce reakcie vedúce k ukončeniu liečby. Nežiaduce reakcie hlásené v týchto dvoch

pediatrických štúdiách s frekvenciou ≥10 % u pacientov s neprerušovanou schémou podávania sú

uvedené v tabuľke 5. Poznámka, pleurálna efúzia sa hlásila u 7 (5,6 %) pacientov v tejto skupine, a

preto nie je zahrnutá v tabuľke.

Tabuľka5: Nežiaduce reakcie hlásené u ≥ 10 % pediatrických pacientov s Ph +ALL liečených dasatinibom s neprerušovanou schémou podávania v kombinácii s chemoterapiou (N=126)a

Percento (%) pacientov

Nežiaduca reakcia Všetky stupne 3./4. stupeň

Febrilná neutropénia	27,0	26,2
Nauzea	20,6	5,6
Vracanie	20,6	4,8
Abdominálna bolesť	14,3	3,2
Hnačka	12,7	4,8
Pyrexia	12,7	5,6
Bolesť hlavy	11,1	4,8
Znížená chuť do jedla	10,3	4,8
Únava	10,3	0

a V pivotnej štúdii s celkovo 106 pacientmi, 24 pacientov dostalo prášok na perorálnu suspenziu minimálne jedenkrát, 8 z

nich dostalo výlučne liekovú formu prášok na perorálnu suspenziu.

Odchýlky v laboratórnych testoch

2-ročné následné sledovanie

Vzostupy transamináz alebo bilirubínu 3. alebo 4. stupňa sa hlásili u pacientov s Ph+ ALL so zvýšenou 1 až 7 % frekvenciou. Zvyčajne sa zvládli znížením dávky alebo prerušením liečby.

V štúdii optimalizácie dávky fázy III s Ph+ ALL sa vyskytlo zvýšenie transamináz alebo bilirubínu 3. alebo 4. stupňa u 1 % až 5 % pacientov v jednotlivých liečených skupinách.

Približne u 5 % pacientov liečených dasatinibom, ktorí mali normálne východiskové hladiny vápnika, vznikla v určitom čase počas štúdie prechodná hypokalciémia 3. alebo 4. stupňa. Obvykle nebola žiadna súvislosť medzi zníženými hladinami vápnika a klinickými symptómami. Pacienti, u ktorých vznikla hypokalciémia 3. alebo 4. stupňa sa často zotavili po perorálnej suplementácii vápnika. Hypokalciémia 3. alebo 4. stupňa, hypokaliémia a hypofosfatémia sa vyskytli so zvýšenou frekvenciou u pacientov s Ph+ ALL.

Pediatrická populácia

Bezpečnostný profil dasatinibu, ktorý sa podával v kombinácii s chemoterapiou pediatrickým pacientom s Ph +ALL bol zhodný so známym bezpečnostným profilom dasatinibu u dospelých a s očakávanými účinkami chemoterapie, s výnimkou nižšieho výskytu pleurálnej efúzie u pediatrických pacientov v porovnaní s dospelými.

V pediatrických štúdiách s ALL boli miery výskytu odchýlok v laboratórnych testoch zhodné so známym profilom laboratórnych parametrov u dospelých, v rámci kontextu pacienta s akútnou leukémiou, ktorý dostáva základný režim chemoterapie.

Osobitné populácie

Zatiaľ čo bezpečnostný profil dasatinibu u starších ľudí bol podobný profilu v mladšej populácii, u pacientov vo veku 65 rokov a starších je pravdepodobnejší výskyt často hlásených nežiaducich reakcií, ako je únava, pleurálny výpotok, dyspnoe, kašeľ, krvácanie v dolnej časti gastrointestinálneho traktu a porucha chuti a pravdepodobnejší výskyt menej často hlásených nežiaducich reakcií, ako sú distenzia brucha, závrat, perikardiálny výpotok, kongestívne zlyhávanie srdca a pokles telesnej hmotnosti a majú sa starostlivo sledovať (pozri časť 4.4).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.