RIXUBIS 250 IU prášok a rozpúštadlo na injekčný roztok
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - RIXUBIS 250 IU+5 ml solv.
Liečba a profylaxia krvácania u pacientov s hemofíliou B (vrodený nedostatok faktora IX). RIXUBIS je indikovaný u pacientov všetkých vekových skupín.
Liečba musí byť pod dohľadom lekára, ktorý má skúsenosti s liečbou porúch zrážania krvi. Monitorovanie liečby
Odporúča sa, aby sa podávaná dávka a frekvencia opakovaných infúzií počas liečby určovala podľa
stanovených hladín faktora IX. Reakcia jednotlivých pacientov na faktor IX môže byť rôzna, čím sa demonštrujú rôzne polčasy života a obnovy. U pacientov s podváhou alebo nadváhou môže dávka založená na telesnej hmotnosti vyžadovať úpravu. Najmä v prípade veľkých chirurgických zásahov je nevyhnutné presné monitorovanie substitučnej liečby pomocou koagulačnej analýzy (plazmovej aktivity faktora IX).
Aby sa zabezpečilo dosiahnutie požadovanej hladiny plazmovej aktivity faktora IX, odporúča sa starostlivé monitorovanie s použitím príslušného testu aktivity faktora IX a ak je to potrebné, mali by byť vykonané príslušné úpravy dávky a frekvencie opakovaných infúzií. Pri použití jednostupňového testu zrážanlivosti založeného na tromboplastínovom čase (aPTT) in vitro na stanovenie aktivity faktora IX z krvných vzoriek pacientov môžu byť výsledky testovania plazmovej aktivity faktora IX významne ovplyvnené druhom činidla aPTT a referenčného štandardu použitého v teste. Táto skutočnosť je dôležitá najmä vtedy, ak sa zmení laboratórium, ktoré test vykonáva, alebo sa zmenia činidlá použité v teste.
Dávkovanie
Dávkovanie a dĺžka substitučnej terapie závisia od závažnosti nedostatku faktora IX, od miesta a rozsahu krvácania a od klinického stavu pacienta, veku a farmakokinetických parametrov faktora IX, ako je prírastková obnova a polčas života.
Počet dávok podávaného faktora IX sa vyjadruje v medzinárodných jednotkách (IU), ktoré zodpovedajú štandardom WHO pre produkty s faktorom IX. Plazmatická aktivita faktora IX sa vyjadruje v percentách (v pomere k normálnej ľudskej plazme) alebo v IU (v pomere k medzinárodným štandardom pre faktor IX v plazme).
Jedna medzinárodná jednotka aktivity faktora IX zodpovedá množstvu faktora IX v jednom mililitri normálnej ľudskej plazmy.
Dospelá populácia
Liečba na vyžiadanie:
Výpočet požadovanej dávky faktora IX je založený na empirickom zistení, že 1 medzinárodná jednotka faktora IX na kg telesnej hmotnosti zvyšuje aktivitu plazmatického faktora IX o 0,9 IU/dl (v rozmedzí 0,5 až 1,4 IU/dl) alebo 0,9 % bežnej aktivity u pacientov od 12 rokov a starších (ďalšie informácie pozri časť 5.2).
Požadovaná dávka sa určuje podľa tohto vzorca:
Požadované jednotky
= telesná hmotnosť (kg)
x želaný nárast faktora IX (%) alebo (IU/dl)
x prevrátená hodnota pozorovanej obnovy (dl/kg)
Pre prírastkovú obnovu 0,9 IU/dl na IU/kg sa dávka vypočítava takto:
Požadované jednotky
= telesná hmotnosť (kg)
x želaný nárast faktora IX (%) alebo (IU/dl)
x 1,1 dl/kg
Množstvo lieku, ktoré sa má použiť, a frekvencia použitia sa majú vždy riadiť podľa základnej klinickej účinnosti u každého pacienta.
V prípade týchto hemoragických príhod by aktivita faktora IX nemala v danom období klesnúť pod určenú hladinu plazmatickej aktivity (v % normálu alebo IU/dl). Túto tabuľku možno použiť ako ukazovateľ v prípade krvácania alebo operácie:
| Stupeň hemorágie/typ chirurgického zákroku | Požadovaná úroveň faktor a IX (%) alebo (IU/dl) | Frekvencia dávok (v hodinách)/ Trvanie terapie (v dňoch) |
| HemorágiaZačínajúca hemartróza, krvácanie do svalov alebo ústnej dutiny | 20 – 40 | Opakujte každých 24 hodín.Aspoň 1 deň, kým sa krvácanie spojené s bolesťou nezastaví alebo sa nedosiahne vyliečenie. |
| Intenzívnejšia hemartróza, krvácanie do svalov alebo hematóm | 30 – 60 | Opakujte infúziu každých 24 hodín počas 3 – 4 dní alebo viac, dokiaľ bolesť a akútne postihnutie neustúpi. |
| Hemorágia ohrozujúca živo t. | 60 – 100 | Opakujte infúziu každých 8 až 24 hodí n, kým hrozba neustúpi. |
| OperáciaOperácia menšieho rozsahu vrátane trhania zubov | 30 – 60 | Každých 24 hodín počas aspoň 1 dňa, kým sa nedosiahne vyliečenie. |
| Operácia veľkého rozsahu | 80 – 100(predoperačné a pooperačné) | Opakujte infúziukaždých 8 až 24 hodín až do primeraného vyliečenia rany, nasleduje terapia počas ďalšíchaspoň 7 dní na udržanie aktivity faktora IX 30 % až 60 % (IU/dl). |
Dôkladné monitorovanie substitučnej liečby je mimoriadne dôležité najmä pri operáciách veľkého rozsahu a hemorágiách ohrozujúcich život.
Profylaxia
Na dlhodobú profylaxiu krvácania u pacientov s ťažkou hemofíliou B sú obvyklé dávky 40 až 60 IU faktora IX na kilogram telesnej hmotnosti v intervale 3 až 4 dni u pacientov od 12 rokov. V niektorých prípadoch môžu byť v závislosti od pacientovej farmakokinetiky, veku, fenotypu krvácania a fyzickej aktivity potrebné kratšie intervaly dávkovania alebo vyššie dávky.
Nepretržitá infúzia
Liek RIXUBIS nepodávajte nepretržitou infúziou.
Pediatrická populácia
Pacienti vo veku od 12 do 17 rokov:
Dávkovanie v populácii dospelých a detí od 12 do 17 rokov je rovnaké.
Pacienti mladší ako 12 rokov:
Liečba na vyžiadanie
Výpočet požadovanej dávky faktora IX je založený na empirickom zistení, že 1 medzinárodná jednotka faktora IX na kg telesnej hmotnosti zvyšuje aktivitu plazmatického faktora IX činnosť
o 0,7 IU/dl (v rozmedzí 0,31 až 1,0 IU/dl) alebo 0,7 % bežnej aktivity u pacientov mladších 12 rokov (ďalšie informácie pozri časť 5.2).
Požadované dávkovanie sa určuje podľa tohto vzorca: Pacienti mladší ako 12 rokov
Požadované jednotky
= telesná hmotnosť (kg)
x želaný nárast faktora IX (%) alebo (IU/dl)
x prevrátená hodnota pozorovanej obnovy (dl/kg)
Pre prírastkovú obnovu 0,7 IU/dl na IU/kg sa dávka vypočítava takto:
Požadované jednotky
= telesná hmotnosť (kg)
x želaný nárast faktora IX (%) alebo (IU/dl)
x 1,4 dl/kg
Rovnakú tabuľku ako u dospelých možno použiť ako ukazovateľ v prípade krvácania alebo operácie (pozri vyššie).
Profylaxia
Odporúčaná dávka pre pediatrických pacientov mladších ako 12 rokov je 40 až 80 IU/kg v intervaloch 3 až 4 dni. V niektorých prípadoch môžu byť v závislosti od pacientovej farmakokinetiky,
veku, fenotypu krvácania a fyzickej aktivity potrebné kratšie intervaly dávkovania alebo vyššie dávky.
Spôsob podávania
Na intravenózne použitie.
V prípade samopodávania alebo podávania zo strany opatrovateľa je potrebná príslušná odbornosť. Liek RIXUBIS je nutné podávať v množstvách, ktoré zaistia pohodlie pacienta: max. 10 ml/min.
Po rekonštitúcii je roztok číry, bezfarebný, bez cudzích častíc a má pH 6,8 až 7,2. Osmolalita je väčšia než 240 m osmol/kg.
Pokyny na rekonštitúciu lieku pred podaním, pozri časť 6.6.
S týmto výrobkom používajte iba plastové striekačky s konektorom typu luer-lock.
Precitlivenosť na liečivo alebo na niektorú z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Známa alergická reakcia na škrečiu bielkovinu.
Sledovateľnosť
Aby sa zlepšila sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo šarže podaného lieku.
Precitlivenosť
U lieku RIXUBIS bola hlásená precitlivenosť alergického typu. Výrobok obsahuje stopy škrečích bielkovín. Ak sa objavia príznaky precitlivenosti, pacienti alebo ich ošetrovatelia by mali okamžite prerušiť používanie tohto lieku a kontaktovať svojho lekára. Pacienti majú byť informovaní
o prvotných príznakoch reakcie z precitlivenosti vrátane žihľavky, generalizovanej kožnej vyrážky, pocitu tiesne na hrudníku, sipotu, hypotenzie a anafylaxie.
Riziko je najvyššie počas prvotných fáz vystavenia koncentrátom faktoru IX u predtým neliečených pacientov (PUP), najmä u pacientov s vysoko rizikovými genetickými mutáciami. V literatúre sa vyskytujú správy o súvislosti medzi výskytom inhibítora faktora IX a alergickými reakciami, najmä u pacientov s vysoko rizikovými genetickými mutáciami. U pacientov s alergickými reakciami je teda nutné zistiť prítomnosť inhibítora.
V prípade šoku sa má použiť bežná medikamentózna liečba šoku.
Inhibítory
Po opakovanej liečbe produktmi obsahujúcimi ľudský koagulačný faktor IX (rDNA) by pacienti mali byť sledovaní kvôli vývoju neutralizujúcich protilátok (inhibítorov), ktoré by mali byť kvantifikované v jednotkách Bethesda (BU) pomocou vhodného biologického testovania.
V literatúre sa vyskytujú správy o súvislosti medzi výskytom inhibítora faktora IX a alergickými reakciami. U pacientov s alergickými reakciami je teda nutné zistiť prítomnosť inhibítora. Je potrebné poznamenať, že pacienti s inhibítormi faktora IX môžu mať zvýšené riziko anafylaxie s následnou stimuláciou faktora IX.
Kvôli riziku alergických reakcií u koncentrátov faktora IX by sa počiatočné podávanie faktora IX podľa úsudku ošetrujúceho lekára malo vykonávať pod lekárskym dohľadom, aby mohla byť poskytnutá náležitá zdravotná starostlivosť v prípade alergických reakcií.
Nefrotický syndróm
Nefrotický syndróm bol hlásený pri pokusoch o navodenie imunitnej tolerancie u pacientov s hemofíliou B s inhibítormi faktora IX.
Tromboembolizmus
Vzhľadom na potenciálne riziko trombotických komplikácií by mal byť poskytnutý klinický dohľad na skoré známky trombózy a spotrebnej koagulopatie spolu so zodpovedajúcim biologickým skúšaním pri podávaní tohto lieku pacientom s ochorením pečene, pacientom po operácii, novorodencom, alebo pacientom s rizikom trombotických javov alebo DIC. V prípade každej z týchto situácií je treba zvážiť pomer prínosu z liečby liekom RIXUBIS a možného rizika týchto komplikácií.
Kardiovaskulárne príhody
U pacientov s rizikovými faktormi kardiovaskulárnych príhod môže substitučná liečba s faktorom IX toto riziko zvýšiť.
Komplikácie súvisiace so zavedeným katétrom
Ak je nutné použiť zariadenie na prístup do centrálnej žily (CVAD), je nutné zvážiť všetky s tým súvisiace riziká vrátane lokálnych infekcií, bakteriémie a trombózy na mieste zavedenie katétru.
Informácie v súvislosti s pomocnou látkou
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v injekčnej liekovke, to znamená, že v podstate sodík neobsahuje. V závislosti od telesnej hmotnosti a dávkovania lieku RIXUBIS by mohli pacienti dostať viac ako jednu injekčnú liekovku. To potrebné vziať do úvahy, ak je pacient na diéte s kontrolovaným príjmom sodíka.
Starší pacienti
Klinické skúšania lieku RIXUBIS nezahŕňajú pacientov starších ako 65 rokov. Nie je známe, či na liek reagujú odlišne od mladších pacientov. Množstvo dávky by u starších pacientov, ostatne ako u všetkých pacientov, malo byť stanovené individuálne.
Pediatrická populácia
Uvedené výstrahy a upozornenia sa vzťahujú na dospelých a aj na deti.
Neboli hlásené žiadne interakcie produktov s ľudským koagulačným faktorom IX (rDNA) s ďalšími liekmi.
Gravidita
K dispozícii nie sú žiadne alebo len obmedzené množstvo údajov o použití faktora IX u gravidných žien. S faktorom IX sa neuskutočnili žiadne štúdie reprodukcie zvierat.
Faktor IX sa má počas gravidity a dojčenia používať, len ak je to jasne indikované.
Dojčenie
Nie je známe, či sa faktor IX/metabolity vylučujú do ľudského mlieka.
Fertilita
Nie sú k dispozícii žiadne informácie o účinkoch faktora IX na fertilitu.
Súhrn bezpečnostného profilu
Precitlivenosť alebo alergické reakcie (ktoré môžu zahŕňať angioedém, pálenie a pichanie v mieste infúzie, zimnicu, návaly horúčavy, generalizovanú žihľavku, bolesť hlavy, vyrážky, hypotenziu, letargiu, nevoľnosť, nepokoj, tachykardiu, tlak na hrudníku, mravenčenie, vracanie, sipot) boli pozorované len výnimočne a v niektorých prípadoch môžu viesť až k vážnej anafylaxii (vrátane šoku). V niektorých prípadoch tieto reakcie viedli až k vážnej anafylaxii a vyskytli sa krátko po vytvorení inhibítorov faktora IX (pozri tiež 4.4)
Nefrotický syndróm bol hlásený pri pokusoch o navodenie imunitnej tolerancie u pacientov s hemofíliou B s inhibítormi faktora IX a so sklonom k alergickým reakciám.
Výnimočne bol pozorovaný vývoj protilátok voči škrečej bielkovine a s tým spojené precitlivené reakcie.
Pacienti s hemofíliou B môžu vytvárať neutralizujúce protilátky (inhibítory) faktora IX. Ak sa vyskytnú takéto inhibítory, stav sa prejaví nedostatočnou klinickou odpoveďou. V takom prípade sa odporúča obrátiť sa na špecializované centrum hemofílie.
Existuje potenciálne riziko tromboembolických príhod po podaní produktov s faktorom IX s vyšším rizikom prípravkov s nižšou čistotou. Použitie prípravkov s faktorom IX s nižšou čistotou je spojené s rizikom infarktu myokardu, diseminovanej intravaskulárnej koagulácie, venóznej trombózy a pľúcnej embólie. Použitie faktora IX s vyššou čistotou je zriedkavo spojené s takými nežiaducimi účinkami.
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Klinické štúdie s liekom RIXUBIS zahŕňali 99 subjektov, ktorí boli vystavené lieku RIXUBIS aspoň raz, s celkom 5 nežiaducimi účinkami. V tabuľke nižšie sú výsledky podľa Triedy orgánových systémov (SOC) MedDRA a podľa uprednostňovaného názvu.
Frekvencia bola určená podľa tejto konvencie: veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až < 1/10), menej časté (≥1/1 000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1,000), veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).
V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
| Nežiaduce liekové reakcie z klinických štúdií a spontánnych správ | ||
| Štandardná trieda orgánových systémov MedDRA | Nežiaduce reakcie | Frekvencia na pacienta |
| Poruchy imunitného systému | Precitlivenosť a) | Nie sú známe |
| Poruchy nervového systému | Poruchy chuti | Časté |
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavya spojivového tkaniva | Bolesť v končatinách | Časté |
a) Nežiaduci liekový účinok vysvetlený v časti nižšie.
Opis vybraných nežiaducich reakcií
Precitlivenosť
Alergické reakcie zahŕňajú dýchavičnosť, pruritus, všeobecnú urtikáriu a vyrážku.
Pediatrická populácia
Frekvencia, druh a vážnosť nežiaducich reakcií sa u detí očakáva byť rovnaká ako u dospelých. Pre predtým neliečených pacientov však nie sú k dispozícii žiadne údaje, keďže na klinických štúdiách sa zúčastnili len už liečení pacienti. U tejto rizikovej populácie teda neboli vykonané žiadne šetrenia imunogenity ani vývoja inhibítorov.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Farmakologické vlastnosti - RIXUBIS 250 IU+5 ml solv.
Farmakoterapeutická skupina: antihemoragiká, krvný koagulačný faktor IX. ATC kód: B02BD04. Mechanizmus účinku
Liek RIXUBIS obsahuje rekombinantný koagulačný faktor IX (nonakog gama). Faktor IX je
jednoreťazcový glykoproteín s molekulovou hmotnosťou asi 68000 dalton. Je to koagulačný faktor závislý od vitamínu K a syntentizovaný v pečeni. Faktor IX je aktivovaný faktorom XIa vo vnútornej koagulačnej ceste a faktorom VII/komplexom tkaninového faktora vo vonkajšej ceste. Aktivovaný faktor IX v kombinácii s aktivovaným faktorom VIII aktivuje faktor X. Aktivovaný faktor X premieňa protrombín na trombín. Účinkom trombínu sa fibrinogén mení na fibrín, ktorý spôsobí tvorbu zrazenín.
Farmakodynamické účinky
Hemofília B je pohlavne viazaná dedičná porucha zrážanlivosti krvi spôsobená zníženými hladinami faktora IX a má za následok silné krvácanie do kĺbov, svalov alebo vnútorných orgánov, buď spontánne alebo v dôsledku náhodnej alebo chirurgickej traumy. Substitučnou liečbou sa plazmatické hladiny faktora IX zvýšia, a tým umožnia dočasnú korekciu nedostatku faktora a úpravu sklonu ku krvácaniu.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Profylaxia a kontrola krvácania u predtým liečených pacientov starších ako 12 rokov Účinnosť lieku RIXUBIS bola zhodnotená v otvorenej, nekontrolovanej časti kombinovanej
fáze 1/3 štúdie, v rámci ktorej bol celkom 73 predtým liečeným pacientom mužského pohlavia vo veku 12 až 59 rokov na vyžiadanie podaný liek RIXUBIS na profylaxiu a/alebo na liečenie krvácania. Všetci pacienti trpeli vážnou (úroveň faktora IX <1 %) alebo mierne vážnou (úroveň faktora IX ≤2 %) hemofíliou B. 59 pacientov dostalo liek RIXUBIS na profylaxiu. 56 týchto pacientov, ktorým bol liek RIXUBIS podávaný počas najmenej 3 mesiacov, bolo zahrnutých do zhodnotenia účinnosti na profylaxiu. Ďalším 14 pacientom bol liek RIXUBIS podávaný len na liečbu krvácania. Podmienkou zaradenia do kohorty pacientov bolo aspoň 12 zaznamenaných krvácaní vyžadujúcich liečbu v
období 12 mesiacov pred zaradením do štúdie. Priemerná dĺžka liečby v kohorte
bola 3,5±1,00 mesiaca (stredná hodnota 3,4, rozmedzie 1,2 až 5,1 mesiaca), priemerná celková ročná miera krvácania (ABR) bola 33,9±17,37 so strednou hodnotou 27,0 a rozmedzím 12,9 až 73,1.
Stredná ABR na profylaxiu s liekom RIXUBIS bola 2,0 pre všetky krvácania, 0,0 pre spontánne krvácania a 0,0 pre krvácania kĺbov. 24 pacientov (42,9%) nekrvácalo ani raz.
Liekom RIXUBIS bolo liečených celkom 249 krvácaní, z toho 197 krvácaní kĺbov a 52 iných krvácaní (mäkké tkanivo, svaly, telesná dutina, intrakraniálne a ďalšie). Z celkového počtu 249 krvácaní
bolo 163 miernych, 71 menšieho rozsahu a 15 väčšieho rozsahu. Liečba bola individualizovaná na základe vážnosti, príčiny a miesta krvácania. Z týchto 249 krvácaní bola väčšina (211, 84,7 %) liečená 1-2 infúziami. Hemostatická účinnosť pri riešení krvácania bola hodnotená ako výborná alebo dobrá v 96 % všetkých prípadov krvácania.
Profylaxia a kontrola krvácania u predtým liečených pacientov mladších ako 12 rokov:
Účinnosť lieku RIXUBIS bola zhodnotená v otvorenej, nekontrolovanej časti kombinovanej
fáze 2/3 štúdie, v rámci ktorej bol celkom 23 predtým liečeným pacientom mužského pohlavia vo veku 1,8 až 11,8 rokov (stredná hodnota 7,10 rokov), z toho 11 pacientom mladším ako 6 rokov, na vyžiadanie podaný liek RIXUBIS na profylaxiu a/alebo na liečenie krvácania. Všetci jedinci trpeli vážnou (úroveň faktora IX <1 %) alebo mierne vážnou (úroveň faktora IX ≤ 2%) hemofíliou B.
Všetkých 23 jedincov bolo liekom RIXUBIS počas najmenej 3 mesiacov liečených profylakticky a všetci boli zahrnutí do štúdie účinnosti na profylaxiu.
Stredná ABR bola 2,0, pre spontánne krvácanie 0,0 a pre krvácanie kĺbov 0,0. Deväť jedincov (39,1 %) nekrvácalo vôbec.
Celkom bolo liekom RIXUBIS liečených 26 krvácaní, z čoho 23 krvácaní bolo následkom
zranenia, 2 spontánne a 1 neznámeho pôvodu. 19 krvácaní bolo iných než kĺbových (mäkké tkanivo, sval, telesná dutina, intrakraniálne a ďalšie) a 7 bolo kĺbových, z toho 1 do cieľového kĺbu. Z celkového počtu 26 krvácaní bolo 15 menšieho rozsahu, 9 miernych a 2 väčšieho rozsahu. Liečba bola individualizovaná na základe vážnosti, príčiny a miesta krvácania. Väčšina (23, 88,5 %) bola
liečená 1-2 infúziami. Hemostatická účinnosť pri riešení krvácania bola hodnotená ako výborná alebo dobrá v 96,2 % všetkých prípadov krvácania.
Perioperatívne riadenie:
Bezpečnosť a účinnosť v perioperatívnom prostredí bola zhodnotená vo fáze 3 prospektívnej otvorenej multicentrickej nekontrolovanej štúdie. Pacientmi boli predtým liečení muži s vážnou a mierne vážnou hemofíliou B, ktorým bol podávaný liek RIXUBIS. Analýza účinnosti podľa protokolu
obsahuje 37 operácií 27 pacientov vo veku 17 až 57 rokov, ktorí sa podrobili chirurgickej, zubnej alebo inej invazívnej procedúre menšieho alebo veľkého rozsahu. Dvadsať procedúr bolo veľkého rozsahu vrátane 13 ortopedických a 3 zubných chirurgických zákrokov. Sedemnásť procedúr,
z toho 10 trhaní zubov, bolo menšieho rozsahu. Pacienti podrobujúci sa zákrokom veľkého rozsahu sa museli podrobiť farmakokinetickému hodnoteniu. Dávka pre každého pacienta bola vždy založená na jeho najaktuálnejšej prírastkovej obnove. Odporúčaná počiatočná dávka lieku RIXUBIS bola stanovená tak, aby sa počas zákroku veľkého rozsahu zachovala úroveň aktivity faktoru IX 80-100 % a počas zákroku menšieho rozsahu 30-60 %. Liek RIXUBIS bol podávaný bolusovými infúziami.
Počas trvania štúdie bola udržovaná hemostáza.
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s liekom RIXUBIS u predtým neliečených pacientov v liečbe a profylaxii krvácania pri hemofílii B (informácie o pediatrickom použití pozrite v časti 4.2)
Predtým liečení pacienti 12-roční a starší:
Ako súčasť kombinovanej fáze 1/3 pilotnej štúdie bola vykonaná randomizovaná zaslepená kontrolovaná krížová farmakokinetická štúdia lieku RIXUBIS a komparátora u nekrvácajúcich mužských pacientov (15-roční a starší). Jedincom bol podaný jeden z liekov prostredníctvom jednej intravenóznej infúzie. Priemerná (± stredná hodnota) a stredná dávka lieku RIXUBIS v analyzačnej sade podľa protokolu (n=25) bola 74,69±2,37 a 74,25 IU/kg s rozmedzím 71,27 až 79,38 IU/kg.
Farmakokinetické parametre boli vypočítané z meraní aktivity faktora IX v krvných vzorkách odobratých do 72 hodín po každej infúzii.
Farmakokinetické hodnotenie bolo pre liek RIXUBIS zopakované v otvorenej nekontrolovanej štúdii s pacientmi mužského pohlavia, ktorí sa zúčastnili pôvodnej krížovej PK štúdie a bola im podávaná profylaxia s liekom RIXUBIS počas 26±1 týždňa (priemerne ± stredná hodnota), pričom účinkom lieku RIXUBIS boli vystavovaní počas aspoň 30 dní. Rozmedzie dávky lieku RIXUBIS bolo
v opakovanej farmakokinetickej štúdii 64,48 až 79,18 IU/kg (n=23)
Farmakokinetické parametre pre hodnotiteľných jedincov (analýza podľa protokolu) sa nachádzajú v nasledujúcej tabuľke.
| Parameter | RIXUBISPôvodná krížová štúdia (N=25) | RIXUBISOpakované hodnotenie (N = 23) |
| AUC0-72 hod (IU hod./dl)a | 1067,81±238,42 | 1156,15±259,44 |
| Priemer ± stredná hodnota | 1108,35 (696,07-1571,16) | 1170,26 (753,85-1626,81) |
| Stredná hodnota (rozmedzie) | ||
| Prírastková obnova v Cmax. | 0,87±0,22 | 0,95±0,25 |
| (IU/dl:IU/kg)b | 0,88 (0,53-1,35) | 0,93 (0,52-1,38) |
| Priemer ± stredná hodnota | ||
| Stredná hodnota (rozmedzie) | ||
| Polčas života (hod.) | 26,70±9,55 | 25,36±6,86 |
| Priemer ± stredná hodnota | 24,58 (15,83-52,34) | 24,59 (16,24-42,20) |
| Stredná hodnota (rozmedzie) | ||
| Cmax. (IU/dl) | 66,22±15,80 | 72,75±19,73 |
| Priemer ± stredná hodnota | 68,10 (41,70-100,30) | 72,40 (38,50-106,30) |
| Stredná hodnota (rozmedzie) | ||
| Stredný čas zdržania (hod.) | 30,82±7,26 | 29,88±4,16 |
| Priemer ± stredná hodnota | 28,93 (22,25-47,78) | 29,04 (21,32-37,52) |
| Stredná hodnota (rozmedzie) | ||
| Vssc (dl/kg) | 2,02±0,77 | 1,79±0,45 |
| Priemer ± stredná hodnota | 1,72 (1,10-3,94) | 1,74 (1,12-2,72) |
| Stredná hodnota (rozmedzie) | ||
| Klírens (dl/(kg/hod)) | 0,0644±0,0133 | 0,0602±0,0146 |
| Priemer ± stredná hodnota | 0,0622 (0,0426-0,0912) | 0,0576 (0,0413-0,0945) |
| Stredná hodnota (rozmedzie) |
a Plocha pod časovou krivkou plazmatickej koncentrácie od času 0 do 72 hodín po infúzii.
b Vypočítané ako (Cmax.-základná hodnota faktora IX) delené dávka IU/kg, pričom Cmax. je maximálne meranie faktora IX po infúzii.
c Distribučný objem v stálom stave
Prírastková obnova 30 minút po infúzii bola pre všetkých jedincov v kombinovanej fáze 1/3 štúdie určená na 1. deň vystavenia, na deň návštevy v 5., 13. a 26. týždni a na čas dokončenia alebo ukončenia štúdie, pokiaľ nepripadol na deň návštevy v 26. týždni. Z údajov vidno, že prírastková obnova je časovo konzistentná (pozri tabuľku nižšie)
| Expozícia - Deň 1 (N = 73) | Týždeň 5(N = 71) | Týždeň 13(N = 68) | Týždeň 26(N = 55) | Pri dokončení/ ukončení štúdieb(N = 23) | |
| Prírastková | 0,79±0,20 | 0,83±0,21 | 0,85±0,25 | 0,89±0,12 | 0,87±0,20 |
| obnova 30 minút | 0,78 | 0,79 | 0,83 | 0,88 | 0,89 |
| po infúzii | (0,26-1,35) | (0,46-1,48) | (0,14-1,47) | (0,52-1,29) | (0,52-1,32) |
| (IU/dl: IU/kg)a | |||||
| Priemer ± | |||||
| stredná hodnota | |||||
| Stredná hodnota | |||||
| (rozmedzie) |
a Vypočítané ako (C30min-základná hodnota IX) delené dávka v IU/kg, pričom C30 min. je meranie faktora IX 30 minút po infúzii.
b Pokiaľ nepripadá na deň návštevy v 26. týždni.
Pediatrická populácia (predtým liečení pacienti mladší ako 12 rokov):
Ako súčasť kombinovanej fáze 2/3 pediatrickej štúdie sa všetkých 23 jedincov mužského pohlavia podrobilo v nekrvácajúcom stave farmakokinetickému hodnoteniu lieku RIXUBIS. Aby sa obmedzilo bremeno častého odberu krvi, boli jedinci náhodné rozdelení do dvoch skupín na odber. Priemerná
(± stredná hodnota) a stredná dávka lieku RIXUBIS v plnej analyzačnej sade (n=23)
bola 75,50±3,016 a 75,25 IU/kg s rozmedzím 70,0 až 83,6 IU/kg. Farmakokinetické parametre boli vypočítané z meraní aktivity faktora IX v krvných vzorkách odobratých do 72 hodín po infúzii.
Farmakokinetické parametre pre všetkých jedincov (plná analyzačná sada) sa nachádzajú v nasledujúcej tabuľke.
| Parameter | < 6 rokov(N = 11) | 6 - < 12 rokov(N = 12) | Všetci (N = 23) |
| AUCinf (IU hod./dl)a Priemer ± stredná hodnotaStredná hodnota (rozmedzie) | 723,7 ± 119,00717,2 (488-947) | 886,0 ± 133,66863,7 (730-1138) | 808,4 ± 149,14802,9 (488-1138) |
| Polčas života (hod.) Priemer ± stredná hodnotaStredná hodnota (rozmedzie) | 27,67 ± 2,6627,28 (24,0-32,2) | 23,15 ± 1,5822,65 (21,8-27,4) | 25,31 ± 3,1324,48 (21,8-32,2) |
| Stredný čas zdržania (hod.) Priemer ± stredná hodnotaStredná hodnota (rozmedzie) | 30,62 ±3,2730,08 (26,2-36,2) | 25,31 ± 1,8324,74 (23,7-30,3) | 27,85 ± 3,7326,77 (23,7-36,2) |
| Vssb (dl/kg)Priemer ± stredná hodnota Stredná hodnota (rozmedzie) | 3,22 ± 0,523,16 (2,65-4,42) | 2,21 ± 0,322,185 (1,70-2,70) | 2,7 ± 0,672,69 (1,70-4,42) |
| Klírens (dl/(kg.hod.)) Priemer ± stredná hodnotaStredná hodnota (rozmedzie) | 0,1058 ± 0,016500,1050 (0,081-0,144) | 0,0874 ± 0,012130,0863 (0,069-0,108) | 0,0962 ± 0,016890,0935 (0,069-0,144) |
a Plocha pod časovou krivkou plazmatickej koncentrácie od času 0 do nekonečna.
b Distribučný objem v stálom stave
Prírastková obnova 30 minút po infúzii bola pre všetkých jedincov v kombinovanej fáze 2/3 štúdie určená na prvotné farmakokinetické hodnotenie (1. deň vystavenia), na deň návštevy v 5., 13. a 26. týždni a na čas dokončenia alebo ukončenia štúdie, pokiaľ nepripadol na deň návštevy v 26. týždni. Z údajov vidno, že prírastková obnova je konzistentná naprieč všetkými pediatrickými vekovými skupinami. Pozri tabuľku nižšie.
Prírastková obnova pre liek RIXUBIS 30 minút po infúzii, obe pediatrické vekové skupiny:
| Prírastková obnova 30 min.po infúzii | PK (ED 1)Všetci (N = 22) | Týždeň 5 Všetci(N = 23) | Týždeň 13 Všetci(N = 21) | Týždeň 26 Všetci(N = 21) |
| (IU/dl: IU/kg)a | 0,67 ±0,16 | 0,68 ± 0,12 | 0,71 ± 0,13 | 0,72 ± 0,15 |
| Priemer ± stredná | 0,69 (0,31 – 1,00) | 0,66 (0,48 – 0,92) | 0,66 (0,51-1,00) | 0,734 (0,51-1,01) |
| hodnota | ||||
| Stredná hodnota | ||||
| (rozmedzie) |
a Vypočítane ako (C30 min. základná hodnota IX) delené dávka v IU/kg, pričom C30 min. je meranie faktora IX 30 minút po infúzii.
Prírastková obnova pre liek RIXUBIS 30 minút po infúzii, pediatrickí pacienti < 6 rokov:
| Prírastková obnova 30 min.po infúzii | PK (ED 1)Všetci (N = 10) | Týždeň 5 Všetci(N = 11) | Týždeň 13 Všetci(N = 10) | Týždeň 26 Všetci(N = 10) |
| (IU/dl: IU/kg)a | 0,59 ± 0,13 | 0,63 ± 0,10 | 0,68 ± 0,12 | 0,65 ± 0,13 |
| Priemer ± stredná | 0,59 (0,31-0,75) | 0,6 (0,49-0,80) | 0,66 (0,51-0,84) | 0,61 (0,51-0,84) |
| hodnota | ||||
| Stredná hodnota | ||||
| (rozmedzie) |
a Vypočítane ako (C30 min. základná hodnota IX) delené dávka v IU/kg, pričom C30 min.je meranie faktora IX 30 minút po infúzii.
Prírastková obnova pre liek RIXUBIS 30 minút po infúzii, pediatrickí pacienti 6 až < 12 rokov:
| Prírastkováobnova 30 min. po infúzii | PK (ED 1)Všetci (N = 12) | Týždeň 5Všetci (N = 12) | Týždeň 13 Všetci(N = 11) | Týždeň 26 Všetci(N = 11) |
| (IU/dl: IU/kg)a | 0,73 ± 0,16 | 0,73 ± 0,13 | 0,73 ± 0,14 | 0,8 ± 0,14 |
| Priemer ± | 0,71 (0,51-1,00) | 0,70 (0,48-0,92) | 0,70 (0,54 – 1,00) | 0,78 (0,56-1,01) |
| stredná hodnota | ||||
| Stredná hodnota | ||||
| (rozmedzie) |
a Vypočítane ako (C30 min. základná hodnota IX) delené dávka v IU/kg, pričom C30 min. je meranie faktora IX 30 minút po infúzii.
Farmaceutické informácie - RIXUBIS 250 IU+5 ml solv.
Prášok Sacharóza Manitol Chlorid sodný
Chlorid vápenatý L-histidín Polysorbát 80
Rozpúšťadlo
Sterilizovaná voda na injekcie
Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.
S týmto výrobkom používajte iba plastové striekačky s konektorom typu luer-lock. K nesprávnemu dávkovaniu môže dôjsť v dôsledku adsorpcie ľudského koagulačného faktora IX na vnútorný povrch niektorých infúznych zariadení.
3 roky.
Chemická a fyzikálna stabilita pri použití bola preukázaná počas 3 hodín pri teplote neprekračujúcej 30 °C. Ak spôsob rekonštitúcie vopred nevylúči nebezpečenstvo mikrobiálnej kontaminácie, z mikrobiologického hľadiska má byť prípravok použitý ihneď. Ak sa produkt
nespotrebuje ihneď, preberá používateľ zodpovednosť za čas použiteľnosti a podmienky skladovania. Neuchovávajte v chladničke.
Uchovávajte pri teplote do 30°C. Neuchovávajte v mrazničke.
Podmienky na uchovávanie pripraveného lieku, pozri časť 6.3.
Druh a obsah balenia a špeciálne zariadenie na použitie
Jedno balenie obsahuje injekčnú liekovku s práškom (sklo typu I) so zátkou (butylová guma) a uzáverom, fľaštičku s 5 ml rozpúšťadla (sklo typu I) so zátkou (chlórbutylová alebo brómbutylová guma) a uzáverom a bezihlové rekonštitučné zariadenie (BAXJECT II).
Veľkosť balenia 1.
a iné zaobchádzanie s liekom
Po rekonštitúcii prášku s priloženým rozpúšťadlom sa liek RIXUBIS podáva intravenózne.
-
Na rekonštitúciu používať iba priložené rozpúšťadlo a rekonštitučné zariadenie (BAXJECT II).
-
Na podávanie je nutné použiť striekačku s konektorom typu luer-lock.
-
Nepoužívajte, ak je zariadenie BAXJECT II, jeho systém sterilnej bariéry alebo balenie poškodené alebo vykazuje akékoľvek známky poškodenia.
Rekonštitúcia
Použite aseptickú techniku
-
Pokiaľ je produkt uchovávaný v chladničke, vezmite z nej prášok RIXUBIS i rozpustné liekovky a nechajte ich zohriať sa na izbovú teplotu (medzi 15 °C a 30 °C).
-
Dôkladne si umyte ruky pomocou mydla a teplej vody.
-
Odstráňte uzávery z liekoviek prášku a rozpúšťadla.
-
Očistite zátky alkoholovými tampónmi. Položte liekovky na čistý rovný povrch.
-
Otvorte balenie zariadenia BAXJECT II. Odlúpnite papierové viečko bez toho, aby ste sa dotkli vnútrajška (obr. a). Nevyberajte zariadenie z balenia.
-
Obráťte balenie a priehľadným plastovým tŕňom prepichnite zátku rozpúšťadla. Uchopte balenie za jeho okraj a pretiahnite ho cez BAXJECT II (obr. b). Neodstraňujte modrý kryt zo zariadenia BAXJECT II.
-
Zariadenie BAXJECT II je teraz pripojené k liekovke rozpúšťadla. Otočte celý systém tak, aby bola liekovka navrchu zariadenia. Bielym plastovým tŕňom prepichnite zátku RIXUBIS. Vákuum vtiahne rozpúšťadlo do liekovky RIXUBIS (obr. c).
-
Jemne otáčajte, kým sa všetok materiál nerozpustí. Produkt sa rozpúšťa rýchlo (do 2 minút). Uistite sa, že liek RIXUBIS sa úplne rozpustil, inak neprejde všetok rekonštituovaný roztok cez filter zariadenia. Rekonštituované lieky sa majú pred podaním vizuálne skontrolovať, či sa
v ňom nenachádzajú častice a či nezmenil farbu. Roztok má byť číry alebo mierne opalizujúci. Nepoužívajte roztoky, ktoré sú zakalené alebo sú v nich usadeniny.
Obr. a Obr. b Obr. c
Po rekonštitúcii znovu nezmrazujte a nevracajte do chladničky. Použite ihneď.
Podávanie
Použite aseptickú techniku
-
Odstráňte modrý kryt zo zariadenia BAXJECT II. Nenaťahujte vzduch do injekčnej striekačky. Pripojte striekačku k zariadeniu BAXJECT II (obr. d).
-
Obráťte systém (liekovka s rekonštituovaným roztokom musí byť navrchu). Pomaly späť vtiahnite piest a tak vtiahnite rekonštituovaný roztok do striekačky (obr. e).
-
Odpojte striekačku.
-
Pripojte na striekačku motýľovú ihlu. Injekciu podajte intravenózne. Roztok má byť podávaný pomaly na úrovni, ktorá je pacienta pohodlná, maximálne 10 ml za minútu.
Obr. d Obr. e
Pri každom podaní dávky RIXUBIS sa odporúča, aby sa vždy zaznamenal názov a číslo šarže lieku a aby sa viedli záznamy o použitých šaržách (napr. do denníku).
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.
-