Lynkuet 60 mg mäkké kapsuly
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Lynkuet 60 mg
Dávkovanie
Odporúčaná denná dávka je 120 mg (dve 60 mg kapsuly) elinzanetantu užívaných pred spaním.
Prínosy symptomatickej liečby sa majú pravidelne vyhodnocovať (napr. počas bežných kontrol a/alebo v rámci sledovania protinádorovej liečby), pretože potreba liečby sa môže v individuálnych prípadoch alebo v priebehu času meniť.
Súbežné podávanie so stredne silnými inhibítormi CYP3A4
Pri používaní so stredne silnými inhibítormi CYP3A4 je odporúčaná denná dávka 60 mg (jedna 60 mg kapsula) elinzanetantu pred spaním (pozri časť 4.5). Po ukončení liečby stredne silným inhibítorom (po uplynutí doby zodpovedajúcej 3 až 5 polčasom inhibítora) sa má elinzanetant užívať v zvyčajnej dávke 120 mg jedenkrát denne.
Vynechaná dávka
Ak pacientka vynechá dávku, ďalšiu naplánovanú dávku má užiť nasledujúci deň.
Pacientky nemajú užiť 2 dávky v rovnaký deň, aby nahradili vynechanú dávku.
Starší pacienti
Bezpečnosť a účinnosť elinzanetantu u žien vo veku nad 65 rokov nebola stanovená. V tejto populácii nie je možné vykonať odporúčanie na dávkovanie.
Porucha funkcie pečene
U pacientok s miernou (Child‑Pugh A) chronickou poruchou funkcie pečene nie je potrebná úprava dávky.
Užívanie elinzanetantu sa neodporúča u pacientok so stredne závažnou (Child‑Pugh B) alebo závažnou (Child‑Pugh C) poruchou funkcie pečene (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie obličiek
U pacientok so stredne závažnou až závažnou (eGFR menej ako 60 ml/min/1,73 m2) poruchou funkcie obličiek je odporúčaná denná dávka 60 mg (jedna 60 mg kapsula) elinzanetantu pred spaním (pozri časť 5.2).
U pacientok s miernou (eGFR 60 - 89 ml/min/1,73 m2) poruchou funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávky.
Pediatrická populácia
Použitie elinzanetantu sa netýka pediatrickej populácie pre indikáciu stredne závažných až závažných VMS súvisiacich s menopauzou alebo spôsobených AEL.
Spôsob podávania
Lynkuet je určený na perorálne použitie.
Kapsuly sa majú užívať perorálne jedenkrát denne pred spaním.
Kapsuly sa majú prehltnúť celé s vodou. Kapsuly sa nemajú deliť, žuť ani drviť, pretože obsahujú olejový roztok.
Kapsuly sa môžu užívať s jedlom alebo bez jedla (pozri časť 5.2), ale nemajú sa užívať s grepom ani grepovou šťavou (pozri časť 4.5).
-
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
-
Známa gravidita alebo podozrenie na graviditu (pozri časť 4.6).
Súbežné používanie s inými liekmi
Inhibítory izoformy 3A4 (CYP3A4) cytochrómu P450 môžu znížiť klírens elinzanetantu, čo vedie
k vyššej expozícii. Súbežné používanie elinzanetantu so silnými inhibítormi CYP3A4 sa neodporúča.
Pri súbežnom použití so stredne silnými inhibítormi CYP3A4 znížte dávku elinzanetantu (pozri časť 4.5).
Elinzanetant v kombinácii s inými liečbami karcinómu prsníka
Používanie elinzanetantu sa hodnotilo v kombinácii s AEL pozostávajúcou z inhibítorov aromatázy alebo z tamoxifénu, s agonistami GnRH alebo bez nich. Rozhodnutie liečiť ženy elinzanetantom, ktoré užívajú iné lieky než tie, ktoré sa hodnotili v klinických štúdiách, má byť založené na individuálnom zvážení prínosov a rizík.
Súbežné používanie hormonálnej substitučnej liečby (HSL) s estrogénmi na liečbu VMS súvisiacich s menopauzou
Súbežné používanie elinzanetantu a HSL s estrogénmi sa neskúmalo, a preto sa súbežné používanie neodporúča. Môžu byť použité lokálne vaginálne prípravky.
Pomocné látky so známym účinkom
Sorbitol
Musí sa vziať do úvahy aditívny účinok súbežne podávaných liekov obsahujúcich sorbitol (alebo fruktózu) a príjem sorbitolu (alebo fruktózy) v strave. Obsah sorbitolu v liekoch na perorálne použitie môže ovplyvniť biologickú dostupnosť iných liekov na perorálne použitie podávaných súbežne.
Účinky iných liekov na elinzanetant
Elinzanetant sa metabolizuje prostredníctvom CYP3A4 a je substrátom pre transportný P-glykoproteín (P-gp).
Inhibítory CYP3A4 (látky zvyšujúce expozíciu elinzanetantu)
Súbežné podávanie viacerých denných dávok itrakonazolu (200 mg), silného inhibítora CYP3A4 a inhibítora P-gp, a elinzanetantu 120 mg viedlo k približne 3,3‑násobnému zvýšeniu hodnoty Cmax a medzi 4,6 a 6,3‑násobnému zvýšeniu hodnoty plochy pod krivkou (AUC) elinzanetantu.
Predikcie fyziologicky založeného farmakokinetického (Physiologically based pharmacokinetic, PBPK) modelovania po súbežnom podaní 120 mg elinzanetantu so stredne silným inhibítorom CYP3A4 erytromycínom ukázali 3‑násobné zvýšenie hodnoty AUC a 2‑násobné zvýšenie hodnoty Cmax elinzanetantu. Predikcie PBPK po súbežnom podaní 60 mg elinzanetantu so stredne silným inhibítorom CYP3A4 erytromycínom ukázali 1,4‑násobné zvýšenie hodnoty AUC a neukázali žiadne zvýšenie hodnoty Cmax elinzanetantu v porovnaní so 120 mg elinzanetantu podaného samostatne.
Predikcie PBPK po súbežnom podaní 120 mg elinzanetantu so slabým inhibítorom CYP3A4 cimetidínom ukázali 1,5‑násobné zvýšenie hodnoty AUC a 1,3‑násobné zvýšenie hodnoty Cmax elinzanetantu.
Elinzanetant sa nemá používať spolu so silnými inhibítormi CYP3A4 (napr. itrakonazolom, klaritromycínom, ritonavirom, kobicistatom alebo ribociklibom) (pozri časť 4.4).
Súbežné používanie elinzanetantu s grepom (grepovou šťavou) sa neodporúča.
Pri súbežnom používaní so stredne silnými inhibítormi CYP3A4 (napr. erytromycínom, ciprofloxacínom, flukonazolom, verapamilom) je denná dávka elinzanetantu 60 mg (pozri časť 4.2).
Pri použití slabých inhibítorov CYP3A4 úprava dávky nie je potrebná. Účinky elinzanetantu na iné lieky
Elinzanetant je slabý inhibítor CYP3A4. Súbežné podávanie midazolamu, citlivého substrátu CYP3A4, a viacerých denných dávok elinzanetantu 120 mg viedlo k 1,5‑násobnému zvýšeniu hodnoty Cmax a 1,8‑násobnému zvýšeniu hodnoty AUC midazolamu.
Pri súbežnom podávaní elinzanetantu s citlivými substrátmi CYP3A4 s úzkym terapeutickým rozsahom (napr. cyklosporínom, fentanylom alebo takrolimom) je potrebná opatrnosť. Je potrebné dodržiavať s tým spojené odporúčania v informáciách o liekoch pre tieto substráty CYP3A4.
Gravidita
Lynkuet je počas gravidity kontraindikovaný (pozri časť 4.3). Ak počas liečby s Lynkuetom dôjde ku gravidite, liečba sa má ukončiť.
Nie sú k dispozícii žiadne alebo len obmedzené údaje o použití elinzanetantu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).
Ženy vo fertilnom veku musia používať počas liečby účinnú antikoncepciu. Pre túto populáciu sa odporúča nehormonálna antikoncepcia.
Dojčenie
Nie je známe, či sa elinzanetant/metabolity vylučujú do ľudského mlieka.
Dostupné farmakokinetické údaje u zvierat preukázali vylučovanie elinzanetantu/metabolitov do mlieka (pozri časť 5.3).
Riziko u novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené.
Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo či prerušiť/ukončiť liečbu Lynkuetom sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.
Fertilita
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinku elinzanetantu na fertilitu u ľudí.
V štúdii fertility u samíc potkanov nemal elinzanetant žiadny účinok na fertilitu (pozri časť 5.3).
Elinzanetant má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Ospalosť a únava sú možné nežiaduce reakcie na elinzanetant. Preto je potrebné ženy poučiť, aby boli pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov opatrné, ak sa u nich počas liečby elinzanetantom vyskytnú takéto reakcie (pozri časť 4.8).
Súhrn profilu bezpečnosti
Najčastejšie nežiaduce reakcie (≥ 5%) s elinzanetantom sú
-
pre VMS súvisiace s menopauzou: bolesť hlavy (7,8 %) a únava (5,0 %),
-
pre VMS spôsobené AEL: únava (14,2 %), ospalosť (9,5 %), hnačka (7,1 %), depresia (6,2 %) a svalové kŕče (5,2 %).
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Profil bezpečnosti elinzanetantu sa zakladá na údajoch od žien, ktoré dostali aspoň 1 dávku 120 mg elinzanetantu:
-
1 113 liečených žien s VMS súvisiacimi s menopauzou v 3 klinických štúdiách fázy III (OASIS 1, OASIS 2, OASIS 3) a 1 klinickej štúdii fázy II (SWITCH-1) a
-
465 liečených žien s VMS spôsobenými AEL v samostatnej klinickej štúdii fázy III (OASIS 4).
Nežiaduce reakcie sú uvedené v tabuľke 1. Sú klasifikované podľa triedy orgánových systémov MedDRA. Nežiaduce reakcie sú zoskupené podľa ich frekvencií. Skupiny frekvencií sú definované podľa nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme
(z dostupných údajov).
Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie
Trieda orgánových systémov Frekvencia VMS súvisiace s menopauzou VMS súvisiace s AEL Psychické poruchy časté depresia depresívna nálada Poruchy nervového systému časté závrat bolesť hlavyospalosť závrat ospalosťvertigo Poruchy gastrointestinálneho traktu časté bolesť brucha hnačka hnačka Poruchy pečene a žlčových ciest časté zvýšená hladinaalanínaminotransferázy (ALT) * menej časté zvýšená hladina alanínaminotransferázy (ALT) *zvýšená hladina aspartátaminotransferázy(AST) * zvýšená hladina aspartátaminotransferázy (AST) * Poruchy kožea podkožného tkaniva časté vyrážka alopécia menej časté fotosenzitívne reakcie * fotosenzitívne reakcie * Poruchy kostrovej a svalovej sústavya spojivového tkaniva časté svalové kŕče svalové kŕče Celkové poruchy a reakcie v mieste podania veľmi časté únava časté únava * pozri „Popis vybraných nežiaducich reakcií“
Popis vybraných nežiaducich reakcií
Fotosenzitívne reakcie
V súhrnných údajoch na určenie bezpečnosti až do 52. týždňa sa fotosenzitívne reakcie hlásili u 0,4 % pacientok liečených elinzanetantom a u 0,1 % pacientok, ktoré dostávali placebo.
V štúdii OASIS 4 až do 52 týždňa boli fotosenzitívne reakcie hlásené u 0,9 % pacientok liečených elinzanetantom a u 0,6 % pacientok, ktoré dostávali placebo.
Zvýšené hladiny ALT a AST
V súhrnných údajoch na určenie bezpečnosti až do 52. týždňa sa termín zvýšená hladina ALT hlásil u 0,6 % pacientok liečených elinzanetantom a u 0,5 % pacientok, ktoré dostávali placebo. Termín zvýšená hladina AST sa hlásil u 0,4 % pacientok liečených elinzanetantom a u 0,5 % pacientok, ktoré dostávali placebo.
V štúdii OASIS 4 až do 52. týždňa sa termín zvýšená hladina ALT hlásil u 1,1 % pacientok liečených elinzanetantom a u 0,6 % pacientok, ktoré dostávali placebo. Termín zvýšená hladina AST sa hlásil
u 0,6 % pacientok liečených elinzanetantom a nehlásil sa u žiadnej z pacientok, ktoré dostávali placebo.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
V klinických štúdiách sa u zdravých dobrovoľníkov testovali jednorazové dávky elinzanetantu až do 600 mg.
Nežiaduce reakcie boli pri vyšších dávkach podobné nežiaducim reakciám pozorovaným pri terapeutickej dávke, objavovali sa však trochu častejšie a s mierne vyššou intenzitou. Bezpečnosť
a znášanlivosť viacerých jednorazových denných dávok až do 240 mg počas 5 dní boli podobné ako pri odporúčanej dennej dávke 120 mg elinzanetantu.
V prípade predávkovania je potrebné pacientku dôkladne sledovať a na základe prejavov a príznakov treba zvážiť zavedenie podporných opatrení.
Pre Lynkuet neexistuje žiadne špecifické antidotum.
Farmakologické vlastnosti - Lynkuet 60 mg
Farmakoterapeutická skupina: Iné gynekologiká, iné gynekologiká, ATC kód: G02CX07 Mechanizmus účinku
Elinzanetant je nehormonálny, selektívny antagonista receptorov neurokinínu 1 (NK‑1) a 3 (NK‑3). Blokuje receptory NK‑1 a NK‑3 signalizáciou na neurónoch kisspeptínu/neurokinínu B/dynorfínu (KNDy), pričom sa predpokladá, že tým normalizuje neuronálnu aktivitu podieľajúcu sa na regulácii telesnej teploty a spánku.
Farmakodynamické účinky
Po jednorazovom perorálnom podaní elinzanetantu v dávkach až 5‑násobne vyšších ako je maximálna odporúčaná dávka sa nepozorovalo žiadne klinicky významné predĺženie intervalu QTc.
U zdravých žien pred menopauzou, ktoré dostávali elinzanetant počas 21 dní, ukázali výsledky zmeny v plazmatických koncentráciách pohlavných hormónov (t. j. zníženia hladín LH, estradiolu
a progesterónu závislé od dávky) a predĺženie menštruačného cyklu. Pozorované zmeny hladín ženských pohlavných hormónov sú v súlade s očakávanými farmakologickými účinkami elinzanetantu na hypotalamické neuróny kisspeptínu, neurokinínu B a dynorfínu.
U žien po menopauze liečených elinzanetantom sa pozorovalo prechodné zníženie hladín luteinizačného hormónu (LH). V tejto populácii sa nezaznamenali žiadne významné zmeny hladín estrogénu, folikuly stimulujúceho hormónu (FSH) ani testosterónu. Tieto účinky nie sú klinicky významné.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Liečba stredne závažných až závažných VMS súvisiacich s menopauzou (OASIS 1‑3)
Účinnosť a bezpečnosť elinzanetantu pri liečbe stredne závažných až závažných VMS súvisiacich s menopauzou sa skúmali v 3 randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných, multicentrických štúdiách fázy III (OASIS 1, 2 a 3).
V štúdiách OASIS 1 a 2 bolo celkovo 796 žien po menopauze randomizovaných v pomere 1:1 na užívanie 120 mg elinzanetantu alebo placeba jedenkrát denne pred spaním po dobu 12 týždňov, nasledovaných liečbou elinzanetantom po dobu 14 týždňov, celkovo teda až 26 týždňov liečby. Do štúdií OASIS 1 a 2 boli zaradené ženy, ktoré mali aspoň 50 stredne závažných až závažných VMS, vrátane nočných VMS, za týždeň.
V štúdii OASIS 3 bolo celkovo 628 žien po menopauze randomizovaných v pomere 1:1 na užívanie 120 mg elinzanetantu alebo placeba jedenkrát denne pred spaním po dobu 52 týždňov. Pre zaradenie do štúdie sa nevyžadoval minimálny počet VMS.
V štúdiách OASIS 1 a 2 boli nasledujúce demografické charakteristiky pacientok vyvážené medzi liečebnými skupinami. Priemerný vek žien bol 54,6 rokov (rozsah 40 − 65 rokov). Väčšina žien boli belošky (80,4 %), 17,1 % boli černošky alebo Afroameričanky, 0,5 % boli Aziatky a 8,5 % bolo hispánskeho pôvodu alebo Latinoameričanky. Populácia štúdie zahŕňala ženy po menopauze so spontánnou amenoreou ≥ 12 po sebe nasledujúcich mesiacov (62,1 %), spontánnou amenoreou/hysterektómiou ≥ 6 mesiacov s koncentráciou FSH > 40 IU/l (29,4 %) alebo uni‑/bilaterálnou ooforektómiou (20,6 %). 31,4 % predtým používalo hormonálnu substitučnú liečbu (HSL).
Primárnymi koncovými ukazovateľmi účinnosti v štúdiách OASIS 1 a 2 boli priemerné zmeny frekvencie stredne závažných až závažných VMS od začiatku štúdie do 4. a 12. týždňa, vrátane denných a nočných VMS, meraných pomocou denníka návalov tepla (Hot Flash Daily Diary, HFDD).
V štúdiách OASIS 1 a 2 sa u žien liečených elinzanetantom preukázalo štatisticky významné zníženie frekvencie stredne závažných až závažných VMS od začiatku štúdie do 4. a 12. týždňa v porovnaní
s placebom.
Výsledky zmeny priemernej frekvencie stredne závažných až závažných VMS počas 24 hodín zo štúdií OASIS 1 a 2 sú uvedené v tabuľke 2.
Tabuľka 2: Priemerná zmena frekvencie stredne závažných až závažných VMS od začiatku štúdie do 4. a 12. týždňa (OASIS 1 a 2)
| OASIS 1 | OASIS 2 | Súhrnné štúdie (OASIS 1 a 2) | ||||
| Parameter | Elinzanetant 120 mg(N = 199) | Placebo (N = 197) | Elinzanetant 120 mg(N = 200) | Placebo (N = 200) | Elinzanetant 120 mg(N = 399) | Placebo (N = 397) |
| Za 24 hodín | ||||||
| Na začiatku štúdie | ||||||
| Priemer (SD) | 13,38 (6,57) | 14,26 | 14,66 (11,08) | 16,16 | 14,02 (9,12) | 15,22 |
| (13,94) | (11,15) | (12,63) | ||||
| Zmena od začiatku štúdie do 4. týždňa | ||||||
| Priemer LS (SE) | ‑7,60 (0,43) | ‑4,31 (0,43) | ‑8,58 (0,49) | ‑5,54 (0,49) | ‑8,05 (0,34) | ‑4,94 (0,34) |
| Rozdiel priemeru | ||||||
| LS oproti placebu | ‑3,29 (0,61) | ‑3,04 (0,69) | ‑3,11 (0,48) | |||
| (SE) | ||||||
| 95 % IS | ‑4,47; ‑2,10 | ‑4,40; ‑1,68 | ‑4,06; ‑2,16 | |||
| Hodnota p a | < 0,0001 | < 0,0001 | < 0,0001 b | |||
| Zmena od začiatku štúdie do 12. týždňa | ||||||
| Priemer LS (SE) | ‑8,66 (0,58) | ‑5,44 (0,59) | ‑9,72 (0,50) | ‑6,48 (0,49) | ‑9,16 (0,39) | ‑5,97 (0,39) |
| Rozdiel priemeru | ||||||
| LS oproti placebu | ‑3,22 (0,81) | ‑3,24 (0,69) | ‑3,19 (0,54) | |||
| (SE) | ||||||
| 95 % IS | ‑4,81; ‑1,63 | ‑4,60; ‑1,88 | ‑4,26; ‑2,13 | |||
| Hodnota p a | < 0,0001 | < 0,0001 | < 0,0001 b | |||
a jednostranná hodnota p (α = 0,025)
b nominálna hodnota p
IS: interval spoľahlivosti, LS priemer: priemer najmenších štvorcov odhadnutý zo zmiešaného modelu pre analýzu opakovaných meraní s analýzou kovariancie (Least Squares), SD: štandardná odchýlka (Standard Deviation), SE: štandardná chyba (Standard Error)
V štúdiách OASIS 1 a 2 sa u žien liečených elinzanetantom preukázali štatisticky významné výsledky v porovnaní s placebom pre kľúčové sekundárne koncové ukazovatele:
-
zníženie frekvencie stredne závažných až závažných VMS od začiatku štúdie do 1. týždňa,
-
zníženie závažnosti stredne závažných až závažných VMS od začiatku štúdie do 4. a 12. týždňa,
-
zlepšenie celkového T‑skóre PROMIS SD SF 8b (poruchy spánku) od začiatku štúdie do
12. týždňa,
-
zlepšenie celkového skóre MENQOL (kvalita života súvisiaca s menopauzou) od začiatku štúdie do 12. týždňa.
Výsledky štúdií OASIS 1 a 2 sú uvedené v tabuľke 3.
Tabuľka 3: Kľúčové sekundárne koncové ukazovatele (OASIS 1 a 2)
OASIS 1 OASIS 2 Súhrnné štúdie (OASIS 1 a 2) Parameter Elinzanetant 120 mg(N = 199) Placebo (N = 197) Elinzanetant 120 mg(N = 200) Placebo (N = 200) Elinzanetant 120 mg(N = 399) Placebo (N = 397) Za 24 hodín Frekvencia VMS – na začiatku štúdie Priemer (SD) 13,38 (6,57) 14,26 14,66 16,16 14,02 (9,12) 15,22 (13,94) (11,08) (11,15) (12,63) Frekvencia VMS – zmena od začiatku štúdie do 1. týždňa Priemer LS ‑5,13 (0,33) ‑2,68 (0,33) ‑4,93 (0,39) ‑3,28 ‑5,01 (0,26) ‑2,98 (0,26) (SE) (0,39) Rozdiel ‑2,45 (0,46) ‑1,66 (0,55) ‑2,03 (0,37) priemeru LS oproti placebu (SE) 95 % IS ‑3,36; ‑1,55 ‑2,73; ‑0,58 ‑2,75; ‑1,31 Hodnota p a < 0,0001 0,0013 < 0,0001 b Závažnosť VMS – na začiatku štúdie Priemer (SD) c 2,56 (0,22) 2,53 (0,23) 2,53 (0,24) 2,54 (0,24) 2,54 (0,23) 2,53 (0,24) Závažnosť VMS – zmena od začiatku štúdie do 4. týždňa Priemer LS ‑0,55 (0,04) ‑0,17 (0,05) ‑0,56 (0,05) ‑0,30 ‑0,55 (0,03) ‑0,24 (0,03) (SE) (0,05) Rozdiel ‑0,38 (0,06) ‑0,25 (0,07) ‑0,32 (0,05) priemeru LS oproti placebu (SE) 95 % IS ‑0,51; ‑0,26 ‑0,39; ‑0,11 ‑0,41; ‑0,22 Hodnota p a < 0,0001 0,0002 < 0,0001 b Závažnosť VMS – zmena od začiatku štúdie do 12. týždňa Priemer LS ‑0,80 (0,06) ‑0,33 (0,06) ‑0,71 (0,07) ‑0,41 ‑0,80 (0,04) ‑0,37 (0,05) (SE) (0,06) Rozdiel ‑0,47 (0,08) ‑0,38 (0,09) ‑0,42 (0,06) priemeru LS oproti placebu (SE) 95 % IS ‑0,64; ‑0,31 ‑0,56; ‑0,20 ‑0,55; ‑0,30 Hodnota p a < 0,0001 < 0,0001 < 0,0001 b Za 7 dní Celkové T‑skóre PROMIS SD SF 8b – na začiatku štúdie Priemer (SD) 61,0 (7,7) 60,2 (7,2) 61,7 (6,2) 60,7 (7,2) 61,4 (7,0) 60,5 (7,2) Celkové T‑skóre PROMIS SD SF 8b – zmena od začiatku štúdie do 12. týždňa Priemer LS ‑10,41 (0,60) ‑4,83 (0,62) ‑10,28 ‑5,97 ‑10,33 ‑5,39 (0,41) (SE) (0,54) (0,53) (0,40) Rozdiel priemeru LS ‑5,58 (0,82) ‑4,32 (0,74) ‑4,94 (0,55) oproti placebu (SE) 95 % IS ‑7,18; ‑3,98 ‑5,77; ‑2,86 ‑6,02; ‑3,85 Hodnota p a < 0,0001 < 0,0001 < 0,0001 b Celkové skóre MENQOL – na začiatku štúdie Priemer (SD) 4,56 (1,27) 4,49 (1,31) 4,48 (1,14) 4,49 (1,17) 4,52 (1,20) 4,49 (1,24) Celkové skóre MENQOL – zmena od začiatku štúdie do 12. týždňa Priemer LS ‑1,36 (0,08) ‑0,94 (0,08) ‑1,29 (0,09) ‑1,00 ‑1,32 (0,06) ‑0,96 (0,06) (SE) (0,08) Rozdiel ‑0,42 (0,11) ‑0,30 (0,12) ‑0,36 (0,08) priemeru LS oproti placebu (SE) 95 % IS ‑0,64; ‑0,20 ‑0,53; ‑0,07 ‑0,52; ‑0,20 Hodnota p a < 0,0001 0,0059 < 0,0001 b a jednostranná hodnota p (α = 0,025)
b nominálna hodnota p
c hlásené na stupniciach od 1 (mierne) do 3 (závažné); údaje z post hoc analýzy s použitím stredne závažných až závažných VMS
IS: interval spoľahlivosti, LS priemer: priemer najmenších štvorcov odhadnutý zo zmiešaného modelu pre analýzu opakovaných meraní s analýzou kovariancie, MENQOL: kvalita života špecifická pre menopauzu (Menopause‑Specific Quality of Life), PROMIS SD SF 8b: krátky formulár 8b hodnotenia poruchy spánku informačného systému merania výsledkov hlásených pacientkami (Patient‑Reported Outcomes Measurement Information System Sleep Disturbance Short Form 8b), SD: štandardná odchýlka, SE: štandardná chyba
Liečba stredne závažných až závažných VMS spôsobených adjuvantnou endokrinnou liečbou (OASIS 4)
Účinnosť a bezpečnosť elinzanetantu pri liečbe stredne závažných až závažných VMS spôsobených adjuvantnou endokrinnou liečbou sa skúmali v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej, multicentrickej štúdii fázy III (OASIS 4) u žien s karcinómom prsníka pozitívnym na hormonálne receptory alebo s vysokým rizikom jeho vývoja. Celkovo 474 žien bolo randomizovaných v pomere 2:1 na užívanie 120 mg elinzanetantu alebo placeba jedenkrát denne pred spaním po dobu 12 týždňov, nasledovaných liečbou elinzanetantom po dobu 40 týždňov, celkovo teda až 52 týždňov liečby. Z nich malo 473 žien karcinóm prsníka v anamnéze a 1 žena mala vysoké riziko rozvoja karcinómu prsníka. Do štúdie OASIS 4 boli zaradené ženy, ktoré mali aspoň 35 stredne závažných až závažných VMS, vrátane nočných VMS, za týždeň. Všetky ženy súbežne dostávali adjuvantnú endokrinnú liečbu tamoxifénom (55,4 %) alebo inhibítormi aromatázy (44,6 % napr. anastrozolom),
a to s používaním analógov GnRH a aj bez nich.
Demografické charakteristiky pacientok boli vo všeobecnosti medzi liečebnými skupinami vyvážené. Priemerný vek žien bol 51 rokov (rozsah 28 − 70 rokov), pričom 18 žien (3,8 %) bolo vo veku
65 rokov alebo starších. Väčšina žien boli belošky (88,2 %), 1,5 % boli černošky alebo Afroameričanky, 0,4 % boli Aziatky a 2,5 % bolo hispánskeho pôvodu alebo Latinoameričanky. Populácia štúdie zahŕňala ženy s predchádzajúcou hysterektómiou (12,4 %) alebo predchádzajúcou uni‑/bilaterálnou ooforektómiou (12,2 %).
Zo 474 žien bolo 321 (67,7 %) klasifikovaných ako ženy, ktoré nie sú vo fertilnom veku a 153 (32,3 %) bolo klasifikovaných ako ženy vo fertilnom veku. U žien klasifikovaných ako ženy vo fertilnom veku sa vyžadovalo používanie vysoko účinnej metódy antikoncepcie.
Primárnymi koncovými ukazovateľmi účinnosti boli priemerné zmeny frekvencie stredne závažných až závažných VMS od začiatku štúdie do 4. a 12. týždňa, vrátane denných a nočných VMS, meraných pomocou HFDD.
V štúdii OASIS 4 sa u žien liečených elinzanetantom preukázalo štatisticky významné zníženie frekvencie stredne závažných až závažných VMS od začiatku štúdie do 4. a 12. týždňa v porovnaní s placebom, so stabilným účinkom až do 50. týždňa. Výsledky zmeny priemernej frekvencie stredne závažných až závažných VMS počas 24 hodín zo štúdie OASIS 4 sú uvedené v tabuľke 4.
Tabuľka 4: Priemerná zmena frekvencie stredne závažných až závažných VMS od začiatku štúdie do 4. a 12. týždňa (OASIS 4)
OASIS 4 Parameter Elinzanetant 120 mg(N = 316) Placebo (N = 158) Za 24 hodín Na začiatku štúdie Priemer (SD) 11,41 (6,89) 11,52 (6,43) Zmena od začiatku štúdie do 4. týždňa Priemer LS (SE) ‑6,47 (0,26) ‑2,99 (0,36) Rozdiel priemeru LS oproti placebu ‑3,48 (0,44) (SE) 95 % IS ‑4,35; ‑2,61 Hodnota p a < 0,0001 Zmena od začiatku štúdie do 12. týždňa Priemer LS (SE) ‑7,53 (0,25) ‑4,16 (0,35) Rozdiel priemeru LS oproti placebu ‑3,38 (0,43) (SE) 95 % IS ‑4,21; ‑2,54 Hodnota p a < 0,0001 a jednostranná hodnota p (α = 0,025)
IS: interval spoľahlivosti, LS priemer: priemer najmenších štvorcov odhadnutý zo zmiešaného modelu pre analýzu opakovaných meraní s analýzou kovariancie, SD: štandardná odchýlka, SE: štandardná chyba
V štúdii OASIS 4 sa u žien liečených elinzanetantom preukázali štatisticky významné výsledky v porovnaní s placebom pre kľúčové sekundárne koncové ukazovatele:
-
zlepšenie celkového T‑skóre PROMIS SD SF 8b (poruchy spánku) od začiatku štúdie do
12. týždňa,
-
zlepšenie celkového skóre MENQOL (kvalita života súvisiaca s menopauzou) od začiatku štúdie do 12. týždňa.
Príslušné výsledky zo štúdie OASIS 4 boli konzistentné s výsledkami preukázanými u pacientok so stredne závažnými až závažnými VMS súvisiacimi s menopauzou (OASIS 1 a 2). Výsledky kľúčových sekundárnych koncových ukazovateľov zo štúdie OASIS 4 sú uvedené v tabuľke 5.
Tabuľka 5: Kľúčové sekundárne koncové ukazovatele (OASIS 4)
| OASIS 4 | ||
| Parameter | Elinzanetant 120 mg(N = 316) | Placebo (N = 158) |
| Za 7 dní | ||
| Celkové T‑skóre PROMIS SD SF 8b – na začiatku štúdie | ||
| Priemer (SD) | 60,60 (6,33) | 60,74 (6,80) |
| Celkové T‑skóre PROMIS SD SF 8b - zmena od začiatku štúdie do 12. týždňa | ||
| Priemer LS (SE) | ‑10,06 (0,41) | ‑3,94 (0,57) |
| Rozdiel priemeru LS oproti | ‑6,12 (0,70) | |
| placebu (SE) | ||
| 95 % IS | ‑7,49; ‑4,75 | |
| Hodnota p a | < 0,0001 | |
| Celkové skóre MENQOL – na začiatku štúdie | ||
| Priemer (SD) | 4,82 (1,17) | 4,77 (1,25) |
| Celkové skóre MENQOL –zmena od začiatku štúdie do 12. týždňa | ||
| Priemer LS (SE) | ‑1,23 (0,06) | ‑0,55 (0,08) |
| Rozdiel priemeru LS oproti | ‑0,68 (0,10) | |
| placebu (SE) | ||
| 95 % IS | ‑0,88; ‑0,48 | |
| Hodnota p a | < 0,0001 | |
a jednostranná hodnota p (α = 0,025)
IS: interval spoľahlivosti, LS priemer: priemer najmenších štvorcov odhadnutý zo zmiešaného modelu pre analýzu opakovaných meraní s analýzou kovariancie, MENQOL: kvalita života špecifická pre menopauzu, PROMIS SD SF 8b: krátky formulár 8b hodnotenia poruchy spánku informačného systému merania výsledkov hlásených pacientkami, SD: štandardná odchýlka, SE: štandardná chyba
Endometriálna bezpečnosť
Endometriálna bezpečnosť elinzanetantu sa primárne hodnotila v klinickej štúdii OASIS 3 prostredníctvom transvaginálneho ultrazvuku a 142 endometriálnych biopsií zozbieraných v 52. týždni liečby elinzanetantom. Transvaginálny ultrazvuk neodhalil zhrubnutie endometria. Na základe endometriálnych biopsií sa nevyskytli žiadne prípady endometriálnej hyperplázie ani malignity.
Bezpečnosť pre prsníky
V klinickej štúdii OASIS 4 bola hlásená miera recidívy rakoviny prsníka u pacientok pri použití tamoxifénu 0,4 % a pri použití inhibítorov aromatázy 1,9 % v porovnaní s 3,4 % a 2,1 %, pričom tieto hodnoty sú uvedené v publikovanej literatúre.
Bezpečnosť pre kosti
Bezpečnosť elinzanetantu pre kosti sa hodnotila u 343/628 žien v klinickej štúdii OASIS 3 prostredníctvom meraní minerálnej hustoty kostí (Bone Mineral Density, BMD). Po 52 týždňoch liečby bola pozorovaná priemerná percentuálna zmena BMD od začiatku štúdie porovnateľná pre elinzanetant a placebo a bola v rámci očakávaných zmien súvisiacich s vekom za rok.
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Lynkuetom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie na liečbu stredne závažných až závažných VMS súvisiacich s menopauzou alebo spôsobených adjuvantnou endokrinnou liečbou spojenou
s karcinómom prsníka (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
Mäkké gélové kapsuly elinzanetantu vykazujú proporciálny nárast Cmax pri rozsahu dávok od 25 mg do 600 mg. AUC má proporcionálny nárast pri rozsahu dávok od 25 mg do 120 mg a vyšší proporcionálny nárast pri rozsahu dávok od 160 mg do 600 mg.
Plazmatické koncentrácie elinzanetantu v ustálenom stave sa dosiahli po 5 − 7 dňoch každodenného podávania, s < 2‑násobným nahromadením.
Absorpcia
Absolútna biologická dostupnosť elinzanetantu je 52 %.
Podávanie 120 mg elinzanetantu s jedlom znižuje Cmax o 60 – 70 % a AUC(0-24) o 20 – 40 %, ale nebol pozorovaný žiadny účinok na AUC. Hodnota tmax sa posunula z 1 – 1,5 hodiny nalačno na 3 – 4 hodiny v nasýtenom stave. Očakáva sa, že účinok jedla nebude mať klinický význam pre účinnosť. Lynkuet sa môže podávať s jedlom alebo bez jedla (pozri časť 4.2).
Distribúcia
Väzba elinzanetantu na plazmatické proteíny je vysoká (> 99 %) a je ovplyvnená cirkadiánnymi kolísaniami. Pomer krvi k plazme je medzi 0,6 a 0,7. Priemerný objem distribúcie po intravenóznom podaní elinzanetantu v ustálenom stave (Vss) je 137 l, čo poukazuje na rozsiahlu extravaskulárnu distribúciu. V klinických štúdiách s pozitrónovou emisnou tomografiou (PET) bola preukázaná expozícia elinzanetantu v ľudskom mozgu.
Biotransformácia
Elinzanetant sa primárne metabolizuje prostredníctvom CYP3A4 na 3 aktívne metabolity (M30/34 [13,7 %], M27 [7,6 %], M18/21 [4,9 %]). Elinzanetant sa v malom rozsahu metabolizuje aj prostredníctvom CYP3A5 a UGT. Aktívne metabolity vykazujú podobnú účinnosť na ľudské receptory NK‑1 a NK‑3 ako elinzanetant a prispievajú < 50 % podielom k celkovému farmakologickému účinku. Pomer týchto metabolitov k pôvodnej látke v plazme je približne 0,39.
Eliminácia
Elinzanetant sa eliminuje hlavne metabolizáciou. Klírens elinzanetantu po jednorazovej intravenóznej dávke je 8,77 l/h. Po perorálnom podaní elinzanetantu sa približne 90 % dávky vylúči stolicou (hlavne vo forme metabolitov) a menej ako 1 % sa vylúči močom. Polčas rozpadu elinzanetantu u žien s VMS po opakovanom podaní je približne 45 hodín a u zdravých dobrovoľníčok po jednorázovej dávke približne 11,2 až 33,8 hodín.
Transportér
Elinzanetant je in vitro substrátom pre transportný P‑glykoproteín (P‑gp). Vzhľadom na vysokú permeabilitu elinzanetantu cez membrány a jeho hlavnú elimináciu prostredníctvom metabolizácie sa neočakávajú žiadne klinicky významné interakcie s induktormi a inhibítormi P‑gp.
Porucha funkcie pečene
V klinickej farmakokinetickej štúdii po podaní viacerých dávok 120 mg elinzanetantu pacientom
s chronickou poruchou funkcie pečene triedy A podľa Childa‑Pugha (mierna) sa priemerná hodnota Cmax elinzanetantu zvýšila 1,2‑násobne a hodnota AUC(0‑24) elinzanetantu sa zvýšila 1,5‑násobne
v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi s normálnou funkciou pečene. U pacientov s chronickou poruchou funkcie pečene triedy B podľa Childa‑Pugha (stredne závažná) sa priemerné hodnoty Cmax a AUC(0‑24) elinzanetantu zvýšili 2,3‑násobne.
Elinzanetant sa neskúmal u pacientov s chronickou poruchou funkcie pečene triedy C podľa Childa‑Pugha (závažná).
Porucha funkcie obličiek
V klinickej farmakokinetickej štúdii po podaní jednorazovej dávky 120 mg elinzanetantu pacientkam so stredne závažnou (eGFR 30 − 59 ml/min/1,73 m2) poruchou funkcie obličiek sa priemerná hodnota Cmax, unbound elinzanetantu zvýšila 2,3‑násobne a hodnota AUCunbound elinzanetantu sa zvýšila 2,2‑násobne. U pacientov so závažnou (eGFR menej ako 30 ml/min/1,73 m2) poruchou funkcie obličiek sa priemerné hodnoty Cmax, unbound a AUCunbound elinzanetantu zvýšili 1,9‑násobne.
Elinzanetant sa neskúmal u pacientok s ochorením obličiek v konečnom štádiu (eGFR < 15 ml/min/1,73 m2).
Vplyv veku, rasy a telesnej hmotnosti
Neexistuje žiadny klinicky relevantný vplyv veku (22 až 75 rokov), rasy (biela, čierna alebo afroamerická, ázijská) a telesnej hmotnosti (45 až 129 kg) na farmakokinetiku elinzanetantu.
Potenciál inhibície a indukcie vo vzťahu k enzýmom a transportérom
Štúdie in vitro naznačili, že pri maximálnych koncentráciách v čreve je elinzanetant inhibítorom CYP3A4 a transportérov P-glykoproteínu (P-gp) a BCRP. Pri maximálnych koncentráciách v portálnej žile je elinzanetant inhibítorom OATP1B1 a 1B3. Pri maximálnych systémových koncentráciách je elinzanetant priamym a časovo závislým inhibítorom CYP3A4 a inhibítorom transportérov P-gp, BCRP, OATP1B3 a MATE1. Elinzanetant nie je induktorom cez AhR, CAR alebo PXR pri klinicky relevantných koncentráciách.
Klinické štúdie skúmali inhibičný potenciál elinzanetantu voči CYP3A4 (jednorazové a opakované dávky elinzanetantu) a transportérom P-gp (dabigatran-etexilátu) a BCRP, OATP1B1 a 1B3 (rosuvastatínu). Pri použití indexového substrátu midazolamu je elinzanetant slabým inhibítorom CYP3A4 (Cmax sa zvýšila 1,1 až 1,5-násobne a AUC sa zvýšila 1,4 až 1,8-násobne). Elinzanetant neovplyvnil FK dabigatran-etexilátu, ktorý sa použil ako referenčný substrát P-gp. Elinzanetant zvýšil FK rosuvastatínu (substrát BCRP, OATP1B1 a 1B3) 1,2 až 1,3-násobne.
Nebola vykonaná žiadna špeciálna klinická štúdia DDI voči MATE1. Avšak v klinickej štúdii so supraterapeutickými dávkami 600 mg nebol pozorovaný žiadny vplyv na klírens kreatinínu. Celkovo to naznačuje, že pozorovaný potenciál interakcie in vitro nie je klinicky relevantný.
V štúdii OASIS 4 bolo odobraté obmedzené množstvo vzoriek krvi a skúmali sa koncentrácie tamoxifénu a jeho metabolitov (N-demetyltamoxifén, 4-hydroxytamoxifén a endoxifén). Pri súbežnom podávaní s elinzanetantom nebol pozorovaný žiadny vplyv na plazmatické koncentrácie tamoxifénu a jeho metabolitov v ustálenom stave.
Farmaceutické informácie - Lynkuet 60 mg
Obsah kapsuly
all-rac-α-tokoferol (E 307) kaprilyl(kapronyl)makrogol-glycerol glycerol-monokaprylokaprát monoglycerol-monooleát (E 471)
polysorbát 80 (E 433) Obal kapsuly
želatína
zmes čiastočne dehydratovaného roztoku sorbitolu (E 420) a glycerolu (E 422) červený oxid železitý (E 172)
žltý oxid železitý (E 172)
triacylglyceroly so stredne dlhým reťazcom
53 % roztok fosfatidylcholínu v triacylglyceroloch so stredne dlhým reťazcom oxid titaničitý (E 171)
Potlačová farba
makrogol 400 (E 1521) polyvinylacetát-ftalát propylénglykol (E 1520) oxid titaničitý (E 171)
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na skladovanie. Uchovávajte v pôvodnom blistri na ochranu pred vlhkosťou.
PVC/PCTFE-hliníkový/PET/papierový blister obsahujúci 12 mäkkých kapsúl (6 × 2 ako jednotlivé dávky).
Jedno balenie obsahuje 24 alebo 60 mäkkých kapsúl.
Jedno viacnásobné balenie obsahuje 180 (3 balenia po 60) mäkkých kapsúl. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.