DIACORDIN 90 RETARD Tableta s predĺženým uvoľňovaním

Angína pektoris - aj chronická stabilná forma (námahová) aj vazospastická (tzv. Prinzmetalova varianta); esenciálna hypertenzia, v monoterapii alebo v kombinácii s ďalšími antihypertenzívami.

Dávkovanie

V obidvoch indikačných oblastiach je dávkovanie individuálne, podľa odpovede pacienta na liek - u

starších osôb treba rátať so zvýšenou odpoveďou na dávku.

Dospelým sa zvyčajne podáva dvakrát denne 1 - 2 tablety s predĺženým uvoľňovaním Diacordinu 90 retard.

Najvyššia denná dávka pre dospelých je 360 mg diltiazému (4 tablety s predĺženým uvoľňovaním

Diacordinu 90 retard).

Môže byť potrebné upraviť dávku Diacordinu 90 retard a/alebo antihypertenzíva, ktoré sa pridáva ako súbežná liečba.

U starších osôb a u pacientov s poruchou funkcie pečene či obličiek sa liečba začína čo najnižšími dávkami a postupne sa dávky zvyšujú podľa terapeutickej odpovede.

Diacordin 90 retard sa má užívať s opatrnosťou u pacientov s poruchou funkcie pečene alebo poruchou funkcie obličiek (pozri časť 4.4).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť u detí a dospievajúcich do 18 rokov nebola stanovená. Preto sa užívanie

Diacordinu 90 retard u detí a dospievajúcich neodporúča.

Spôsob podávania

Tablety s predĺženým uvoľňovaním Diacordin 90 retard sa prehĺtajú nerozhryznuté, zapíjajú sa vodou

alebo iným nealkoholickým nápojom.

• Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

• Syndróm chorého sínusu (sick sinus) s výnimkou, keď je prítomný funkčný ventrikulárny

  kardiostimulátor.

• Druhý alebo tretí stupeň AV blokády s výnimkou, keď je prítomný funkčný ventrikulárny

  kardiostimulátor.

• Ťažká bradykardia (menej ako 40 úderov za minútu).

• Zlyhanie ľavej srdcovej komory s pľúcnou kongesciou.

• Súbežné použitie infúzie dantrolénu (pozri časť 4.5).

• Kombinácia s ivabradínom (pozri časť 4.5).

• Súbežné užívanie s lomitapidom (pozri časť 4.5).

Dôkladné sledovanie je potrebné u pacientov so zníženou funkciou ľavej komory, s bradykardiou (riziko exacerbácie) alebo s prvým stupňom AV blokády zaznamenanej na elektrokardiograme (riziko exacerbácie a zriedkavo úplnej blokády).

U pacientov s existujúcim ochorením srdca, najmä zníženou funkciou ľavej komory, závažnou bradykardiou alebo závažnou hypotenziou, sa hlásili prípady akútneho zlyhania obličiek v dôsledku zníženej perfúzie obličiek. Odporúča sa starostlivé sledovanie funkcie obličiek.

Pred celkovou anestéziou musí byť anesteziológ informovaný o prebiehajúcej liečbe diltiazémom. Blokátory kalciového kanálu môžu v spojení s anestetikom zosilňovať depresiu srdcovej kontraktility, konduktivity a automaticity ako aj vaskulárnej dilatácie.

U starších pacientov a u pacientov s renálnou alebo pečeňovou insuficienciou sa môže objaviť zvýšenie plazmatickej koncentrácie diltiazému. Je potrebné starostlivo sledovať kontraindikácie

a upozornenia a na začiatku liečby týchto pacientov dôkladne monitorovať, najmä srdcovú frekvenciu.

Blokátory kalciového kanála, ako je diltiazém, sa môžu spájať so zmenami nálady vrátane depresie (pozri časti 4.5 Liekové a iné interakcie a 4.8 Nežiaduce účinky).

Podobne ako iné antagonisty kalciového kanála, diltiazém má inhibičný účinok na intestinálnu

motilitu. Preto sa musí u pacientov s rizikom rozvoja intestinálnej obštrukcie používať s opatrnosťou.

Pri foriách Diacordinu s predĺženým uvoľňovaním môžu zvyšky tablety prechádzať do stolice pacienta, avšak tieto zistenia nemajú žiadny klinický význam.

Pacientov s latentným alebo manifestným diabetes mellitus je nutné starostlivo sledovať kvôli

zvýšeniu hladiny glukózy v krvi.

Použitie diltiazému môže vyvolať bronchospazmus vrátane zhoršenia astmy, najmä u pacientov s

preexistujúcou bronchiálnou hyperreaktivitou. Prípady boli hlásené aj po zvýšení dávky. Pacienti majú byť počas liečby diltiazémom sledovaní z hľadiska prejavov a príznakov poškodenia dýchania.

Opatrnosť je potrebná pri súbežnom podávaní priamych perorálnych antikoagulancií (direct oral anticoagulants, DOACs) s diltiazemom, ktorý je stredne silným inhibítorom CYP3A4 a slabým inhibítorom P-gp, a to najmä u pacientov s vysokým rizikom krvácania (pozri časť 5).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť podania diltiazému deťom a dospievajúcim do 18 rokov sa nestanovila.

Diacordin 90 retard obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.

Kontraindikované súbežné používanie

Dantrolén (infúzia)

Pri súbežnom podaní intravenózneho verapamilu a dantrolénu bola u zvierat pravidelne pozorovaná letálna ventrikulárna fibrilácia. Kombinácia kalciového antagonistu a dantrolénu je preto potenciálne nebezpečná (pozri časť 4.3).

Ivabradín

Súbežné použitie s ivabradínom je kontraindikované, vzhľadom na to, že diltiazém má aditívny účinok

k ivabradínu, týkajúci sa zníženia tepovej frekvencie (pozri časť 4.3).

Lomitapid

Diltiazém (stredne silný inhibítor CYP3A4) môže zvýšiť plazmatické koncentrácie lomitapidu prostredníctvom inhibície CYP3A4, čo vedie k zvýšenému riziku zvýšenia hladiny pečeňových enzýmov (pozri časť 4.3).

Súbežné používanie vyžadujúce opatrnosť

Lítium

Riziko zvýšenia neurotoxicity vyvolanej lítiom

Nitrátové deriváty

Zvýšené hypotenzné účinky a slabosť (aditívne vazodilatačné účinky). U všetkých pacientov liečených kalciovými antagonistami treba predpisovať nitrátové deriváty len v postupne sa zvyšujúcich dávkach.

Teofylín

Zvýšenie hladiny teofylínu v krvnom obehu.

Alfa antagonisty

Zvýšené antihypertenzné účinky.

Súbežná liečba alfa-antagonistami môže spôsobiť alebo zhoršiť hypotenziu. O kombinácii diltiazému s alfa-antagonistom možno uvažovať len v prípade dôkladného monitorovania krvného tlaku.

Amiodarón, digoxín

Zvýšené riziko bradykardie.

Pri kombinácii týchto liečiv s diltiazémom sa vyžaduje opatrnosť, najmä u starších pacientov a pri užívaní vysokých dávok diltiazémium-chloridu.

Betablokátory

Možnosť porúch srdcového rytmu (výrazná bradykardia, sínusové zastavenie), poruchy sino-atriálneho

a atrioventrikulárneho vedenia a zlyhanie srdca (synergický účinok).

Takáto kombinácia sa môže použiť len pri dôkladnom klinickom a EKG monitorovaní, najmä na

začiatku liečby.

Pri súbežnom používaní diltiazému s betablokátormi bolo hlásené zvýšené riziko depresie (pozri časť 4.8 Nežiaduce účinky).

Iné antiarytmiká

Pretože diltiazém má antiarytmické vlastnosti, jeho súbežné predpisovanie s inými antiarytmikami sa neodporúča (aditívne riziko zvýšených srdcových nežiaducich účinkov). Táto kombinácia sa môže

použiť len pri dôkladnom klinickom a EKG monitorovaní.

Karbamazepín

Zvýšená hladina karbamazepínu v krvnom obehu.

Odporúča sa stanoviť plazmatickú koncentráciu karbamazepínu a v prípade potreby upraviť dávku.

Rifampicín

Po začatí liečby rifampicínom je riziko poklesu plazmatickej hladiny diltiazému. Po začatí alebo po

ukončení liečby rifampicínom je potrebné pacienta dôkladne monitorovať.

H2 antihistaminiká (cimetidín, ranitidín)

Zvýšenie koncentrácie diltiazému v plazme. Pacienti, ktorí sa práve liečia diltiazémom, musia byť

dôkladne monitorovaní na začiatku, či pri ukončení liečby H2 antihistaminikami. Môže byť potrebná

úprava dennej dávky diltiazému.

Cyklosporín

Zvýšenie hladiny cyklosporínu v krvnom obehu.

Odporúča sa znížiť dávku cyklosporínu, monitorovať renálnu funkciu, stanoviť hladinu cyklosporínu

v krvnom obehu a dávku treba upraviť počas kombinovanej liečby a po jej ukončení.

Fenytoín

Pri súbežnom podávaní s fenytoínom môže diltiazém zvyšovať plazmatickú koncentráciu fenytoínu.

Odporúča sa, aby sa plazmatická koncentrácia fenytoínu sledovala.

RTG kontrastné látky

U pacientov liečených diltiazémom sa môžu zosilniť kardiovaskulárne účinky (napr. hypotenzia) intravenózneho bolusu iónovej RTG kontrastnej látky. Preto treba venovať špeciálnu pozornosť pacientom, ktorí súčasne dostávajú diltiazém a RTG kontrastnú látku.

Všeobecné informácie, ktoré treba vziať do úvahy

Vzhľadom na potenciál aditívneho účinku je potrebná opatrnosť a starostlivá titrácia dávky u tých

pacientov, ktorí dostávajú Diacordin súbežne s inými liečivami, o ktorých je známe, že majú vplyv na

kontraktilitu srdca a/alebo vedenie vzruchov.

Antiagregačné lieky (napr. klopidogrel, tiklopidín, kyselina acetylsalicylová, prasugrel)

Vo farmakodynamickej štúdii bolo preukázané, že diltiazém inhibuje agregáciu krvných doštičiek. Aj keď klinický význam tohto zistenia nie je známy, je potrebné zvážiť potenciálne aditívne účinky pri

použití diltiazému s antiagregačnými liekmi.

Diltiazém sa metabolizuje prostredníctvom CYP3A4. V prípadoch súbežného podávania so silnejším inhibítorom CYP3A4 sa zaznamenalo stredne veľké (menej ako dvojnásobok) zvýšenie plazmatickej koncentrácie diltiazému. Grapefruitový džús môže zvýšiť expozíciu diltiazému (1,2-násobok).

Pacienti, ktorí konzumujú grapefruitový džús, musia byť sledovaní kvôli nežiaducim účinkom

diltiazému. Pri podozrení, že vzniká interakcia, pacienti nemajú konzumovať grapefruitový džús.

Diltiazém je taktiež inhibítorom izoformy CYP3A4. Súbežné podávanie s inými substrátmi CYP3A4 môže spôsobiť zvýšenie plazmatickej koncentrácie obidvoch súbežne užívaných liečiv. Súbežné podávanie diltiazému s induktorom CYP3A4 môže spôsobiť pokles plazmatickej koncentrácie diltiazému.

Benzodiazepíny (midazolam, triazolam)

Diltiazém významne zvyšuje plazmatickú koncentráciu midazolamu a triazolamu a predlžuje ich biologický polčas. U pacientov užívajúcich diltiazém treba osobitne dávať pozor pri predpisovaní krátkodobo účinkujúcich benzodiazepínov metabolizujúcich sa cestou CYP3A4.

Kortikosteroidy (metylprednizolón)

Inhibícia metabolizmu metylprednizolónu (CYP3A4) a inhibícia p-glykoproteínu. Po začatí liečby metylprednizolónom musí byť pacient sledovaný. Môže byť potrebná úprava dávky metylprednizolónu.

Statíny

Diltiazém je inhibítorom CYP3A4 a preukázal významný nárast AUC niektorých statínov. Pri

súbežnom používaní diltiazému, sa vzhľadom na statíny metabolizované CYP3A4, môže zvýšiť riziko myopatie a rabdomyolýzy. Ak je to možné, spolu s diltiazémom sa má používať statín, ktorý sa

nemetabolizuje CYP3A4, inak sa vyžaduje dôkladné sledovanie prejavov a príznakov potenciálnej statínovej toxicity.

Cilostazol

Inhibícia metabolizmu cilostazolu (CYP3A4). Preukázalo sa, že diltiazém zvyšuje expozíciu cilostazolu a zvyšuje jeho farmakologický účinok.

Priame perorálne antikoagulanciá (DOACs)

Diltiazem, ktorý je stredne silným inhibítorom CYP3A4 a slabým inhibítorom P-gp, môže pri

súbežnom podávaní zvýšiť plazmatické koncentrácie priamych perorálnych antikoagulancií (DOACs). Počas súbežnej liečby s DOACs je potrebná opatrnosť. Pacientov je potrebné monitorovať, najmä tých so zvýšeným rizikom krvácania.

Predĺženie intervalu QT

Diltiazem môže viesť k predĺženiu intervalu QT, ak sa podáva súbežne s liekmi, ktoré sú známe tým, že predlžujú interval QT, alebo majú potenciál tento interval predĺžiť. Počas súbežnej liečby je

potrebná opatrnosť a vhodné monitorovanie. Súbežné podávanie diltiazemu s liekmi, o ktorých je

známe, že predlžujú interval QT, má byť založené na starostlivom posúdení potenciálnych prínosov a rizík liečby.

Kolchicín

Kolchicín je substrátom CYP3A aj efluxného transportéra P-glykoproteínu (P-gp). Diltiazem je známy inhibíciou CYP3A aj P-gp. Pri súbežnom podávaní diltiazemu a kolchicínu môže inhibícia P-gp

a/alebo CYP3A diltiazemom viesť k zvýšenej expozícii kolchicínu. Kombinované používanie sa neodporúča.

Gravidita

O použití diltiazému u gravidných žien je iba obmedzené množstvo údajov. Štúdie na niektorých druhoch zvierat (potkan, myš, králik) preukázali reprodukčnú toxicitu. Z týchto dôvodov sa neodporúča liek užívať počas gravidity, ani u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú účinnú antikoncepciu.

Dojčenie

Diltiazém sa v nízkej koncentrácii vylučuje do materského mlieka. Z týchto dôvodov sa má vyhnúť užívaniu tohto lieku počas dojčenia.

Ak sa použitie Diacordinu považuje z medicínskeho hľadiska za nevyhnutné, je potrebné zaviesť alternatívny spôsob výživy dieťaťa.

Fertilita

Nie sú dostupné žiadne údaje o vplyve diltiazému na plodnosť.

Prípadný výskyt nauzey, zvýšenej únavy a závratu na začiatku liečby môže viesť k ovplyvneniu

činností vyžadujúcich zvýšenú pozornosť, ako je motorická koordinácia a rýchle rozhodovanie (napr. vedenie vozidiel, obsluha strojov, práca vo výškach a pod.).

Nežiaduce účinky sa najčastejšie objavia na začiatku liečby alebo pri zvýšení dávok.

V nasledujúcej tabuľke sú zhrnuté nežiaduce účinky diltiazému rozdelené do skupín podľa

terminológie MedDRA spolu s ich frekvenciou: veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); menej

časté (≥1/1 000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (frekvencia sa nedá odhadnúť z dostupných údajov):

1 nežiaduce reakcie zaznamenané po uvedení lieku na trh vychádzajú zo spontánnych hlásení a preto ich frekvencia nie je známa.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Príznaky

Klinické účinky akútneho predávkovania môžu zahŕňať výraznú hypotenziu, ktorá môže prejsť do kolapsu a akútneho poškodenia obličiek, sinusovú bradykardiu s izorytmickou disociáciou alebo bez nej, sinusové zastavenie, poruchy atrioventrikulárneho vedenia a zastavenie srdca.

Nekardiogénny pľúcny edém bol zriedkavo hlásený ako dôsledok predávkovania diltiazemom, pričom sa môže objaviť s oneskoreným nástupom (24 až 48 hodín po požití) a môže si vyžadovať ventilačnú podporu. Včasné resuscitačné opatrenia (vrátane zvýšené podanie tekutín) s cieľom udržať perfúziu a srdečný výdaj, môžu predstavovať spúšťajúci faktor jeho rozvoja.

Liečba

Liečba v nemocnici pozostáva z výplachu žalúdka a/alebo osmotickej diurézy.

Poruchy vedenia sa môžu liečiť dočasnou stimuláciou srdca. Navrhovaná korekčná liečba: atropín, vazopresorické lieky, lieky s inotropným účinkom, glukagón a infúzia kalciumglukagonátu.

Diltiazém nie je možné odstrániť dialýzou.