Yorvipath 168 mikrogramov/0,56 ml injekčný roztok v naplnenom pere

Yorvipath je substitučná liečba parathormónom (PTH) indikovaná na liečbu dospelých s chronickou hypoparatyreózou.

Liečbu majú začať a monitorovať lekári alebo kvalifikovaní zdravotnícki pracovníci so skúsenosťami s diagnostikou a liečbou pacientov s hypoparatyreózou.

Dávkovanie

Odporúčania týkajúce sa dávkovania lieku Yorvipath sa vzťahujú na mikrogramy PTH(1-34). Dávka sa má individuálne prispôsobiť na základe hladín kalcia v sére. Optimálnou dávkou po titrácii je minimálna dávka potrebná na prevenciu hypokalcémie. Ide o dávku, ktorá udržiava hladiny kalcia

v sére v rámci bežného rozsahu bez potreby suplementácie aktívnych foriem vitamínu D alebo kalcia okrem odporúčaného prísunu v rámci výživy pre bežnú populáciu (vo všeobecnosti menej ako 600 mg na deň). Pred začatím a počas liečby liekom Yorvipath bude potrebné upraviť dávky suplementácie aktívnych foriem vitamínu D a kalcia na základe hodnoty hladín kalcia v sére (pozri časť 4.4).

U pacientov, ktorým sa podáva maximálna dávka lieku Yorvipath vo výške 60 µg denne, u ktorých sa vyskytne pretrvávajúca hypokalcémia, môže byť potrebné súbežné podávanie terapeutického kalcia a/alebo aktívnych foriem vitamínu D.

Pred začatím liečby liekom Yorvipath

Hladiny 25(OH) vitamínu D v sére majú byť v normálnom rozsahu a hladiny kalcia v sére majú byť stabilné v normálnom rozsahu alebo mierne pod jeho úrovňou (1,95 – 2,64 mmol/l [7,8 – 10,6 mg/dl]) pri minimálne jednej laboratórnej hodnote v priebehu 2 týždňov pred podaním prvej dávky liečby.

Začatie liečby liekom Yorvipath

Odporúčaná počiatočná dávka je 18 µg raz denne s následnými úpravami dávky vo forme prírastkov

po 3 µg každých 7 dní (pozri obrázok 1). Rozsah dávky je 6 až 60 µg denne.

Pri začatí liečby liekom Yorvipath sa majú upraviť dávky suplementácie aktívneho vitamínu D alebo kalcia:

• Ak sa užíva aktívny vitamín D:

  • Ak sú hladiny kalcia v sére ≥ 2,07 mmol/l [≥ 8,3 mg/dl], užívanie aktívneho vitamínu D (kalcitriol alebo alfakalcidol) sa má ukončiť v deň podania prvej dávky lieku Yorvipath. Dávky suplementácie kalcia sa majú ponechať.

  • Ak sú hladiny kalcia v sére < 2,07 mmol/l [< 8,3 mg/dl], užívanie aktívneho vitamínu D sa má znížiť ≥ 50 % v deň podania prvej dávky lieku Yorvipath. Dávky suplementácie kalcia sa majú ponechať.

• Ak sa neužíva aktívny vitamín D:

  • Suplementácia kalcia sa má znížiť o minimálne 1 500 mg v deň podania prvej dávky lieku Yorvipath. V prípade užívania dávok elementálneho kalcia na úrovni ≤ 1 500 mg denne sa má suplementácia kalcia ukončiť úplne.

• Ak je suplementácia kalcia indikovaná na splnenie výživových potrieb, namiesto úplného ukončenia je možné zvážiť pokračovanie suplementácie výživového kalcia v dávkach na úrovni

≤ 600 mg denne.

Úprava dávky a udržiavacia dávka lieku Yorvipath

Počas titrácie sa musí sledovať koncentrácia kalcia v sére (pozri časť 4.4).

Dávka lieku Yorvipath sa môže zvyšovať v prírastkoch po 3 µg za predpokladu, že od predchádzajúcej zmeny dávky uplynulo minimálne 7 dní (pozri obrázok 1). Dávka sa nesmie zvyšovať častejšie ako každých 7 dní. Dávka lieku Yorvipath sa môže znižovať v prírastkoch po 3 µg nie častejšie ako každé 3 dni v rámci odpovede na hyperkalcémiu (pozri obrázok 1).

Hladina kalcia v sére sa má odmerať 7 dní po podaní prvej dávky. Pre správne dávkovanie lieku Yorvipath a suplementáciu aktívneho vitamínu D a kalcia sa má postupovať podľa obrázka 1. Po akejkoľvek následnej zmene dávky lieku Yorvipath a suplementácie aktívneho vitamínu D alebo kalcia sa majú odmerať hladiny kalcia v sére v období 7 až 14 dní a pacientov je potrebné sledovať

z hľadiska klinických príznakov hypokalcémie alebo hyperkalcémie. Dávka lieku Yorvipath

a suplementácia aktívneho vitamínu D a/alebo kalcia sa má upravovať podľa obrázka 1. Úpravy dávky lieku Yorvipath a suplementácie aktívneho vitamínu D a kalcia sa majú uskutočniť v ten istý deň.

Udržiavacia dávka má byť dávka, ktorá dosiahne hladiny kalcia v sére v rámci normálneho rozsahu, bez potreby aktívneho vitamínu D alebo terapeutických dávok kalcia. Možnosťou môže byť pokračovanie v suplementácii kalcia dostatočnej na splnenie výživových potrieb (≤ 600 mg denne). Po dosiahnutí udržiavacej dávky sa majú odmerať hladiny kalcia a 25(OH) vitamínu D v sére podľa štandardnej starostlivosti. Na dosiahnutie normálnych hladín v sére môže byť potrebná suplementácia 25(OH) vitamínu D (neaktívny vitamín D).

Obrázok 1: Titrácia lieku Yorvipath a suplementácie aktívneho vitamínu D a kalcia Nízke hladiny kalcia v sére (< 2,07 mmol/l [< 8,3 mg/dl]):

Hladiny kalcia v sére normálne (≥ 2,07 až ≤ 2,64 mmol/l [≥ 8,3 až ≤ 10,6 mg/dl]):

Hladina kalcia v sére vysoká (≥ 2,65 až < 3,00 mmol/l [≥ 10,7 až < 12,0 mg/dl]):

Hladina kalcia v sére veľmi vysoká (≥ 3,00 mmol/l [≥ 12 mg/dl]):

Liečba sa má prerušiť na 2 až 3 dni a potom sa má znovu skontrolovať hladina kalcia v sére. Ak je následná hladina kalcia v sére na úrovni < 3,00 mmol/l [< 12 mg/dl], titrácia lieku Yorvipath

a suplementácia aktívneho vitamínu D a kalcia má pokračovať podľa príslušnej časti obrázka 1

použitím poslednej získanej hodnoty hladín kalcia v sére. Ak hladiny kalcia v sére zostávajú na úrovni

≥ 3,00 mmol/l [≥ 12 mg/dl], podávanie lieku Yorvipath sa má prerušiť na ďalšie 2 až 3 dni a potom sa majú znovu skontrolovať hladiny kalcia v sére. Pre viac informácií o hyperkalcémii pozri časť 4.4.

Vynechaná dávka

Ak sa dávka vynechá o menej ako 12 hodín, má sa podať čo najskôr. Ak sa dávka vynechá o viac ako

12 hodín, musí sa vynechať a nasledujúca dávka sa má podať podľa harmonogramu.

Prerušenie alebo ukončenie podávania lieku Yorvipath

Prerušeniu denného podávania sa má vyhnúť, aby sa minimalizovalo kolísanie hladín PTH v sére. Prerušenie alebo ukončenie liečby môže spôsobiť hypokalcémiu. Pri prerušení alebo ukončení liečby (viac ako 3 po sebe nasledujúce dávky) sa u pacientov majú sledovať prejavy a príznaky hypokalcémie a zvážte odmeranie hladín kalcia v sére. V prípade indikácie sa má obnoviť liečba podávaním suplementov kalcia a aktívneho vitamínu D. Po prerušení sa má čo najskôr obnoviť liečba

s predpísanou výškou dávky. Pri obnovovaní liečby po prerušení sa má odmerať hladina kalcia v sére a majú sa upraviť dávky lieku Yorvipath a suplementácie aktívneho vitamínu D a kalcia podľa obrázka 1.

Osobitné populácie

Staršie osoby

Na základe veku nie je potrebná úprava dávky (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie pečene

S liekom Yorvipath sa nevykonali žiadne štúdie u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene a u týchto pacientov sa má používať s opatrnosťou (pozri časť 4.4).

Porucha funkcie obličiek

Nie je potrebná úprava dávky u pacientov s odhadovanou rýchlosťou glomerulárnej filtrácie (eGFR) na úrovni ≥ 30 ml/min. Pri používaní u pacientov s eGFR < 45 ml/min sa hladiny kalcia v sére majú merať častejšie (pozri časť 4.4). S liekom Yorvipath sa nevykonali žiadne štúdie u pacientov

s hypoparatyreózou a závažnou poruchou funkcie obličiek (eGFR < 30 ml/min) (pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť lieku Yorvipath u detí vo veku menej ako 18 rokov neboli doteraz stanovené.

K dispozícii nie sú žiadne údaje. Spôsob podávania

Yorvipath sa musí podávať ako subkutánna injekcia do brucha alebo prednej časti stehna. Miesto podania injekcie sa má denne meniť medzi štyrmi možnými miestami: brucho (ľavá alebo pravá časť) a predná časť stehna (ľavého alebo pravého).

Dávky > 30 µg denne (postupne podávané injekcie)

Všetky dávky vo výške > 30 µg denne sa majú podávať ako dve jednorazové dávky injekčne podané postupne do rôznych miest podania injekcie (tabuľka 1). Pre druhé denné injekčné podanie sa odporúča použiť rôzne perá Yorvipath, dokonca aj v prípade, že dve perá majú tlačidlo s rovnakou farbou (rovnaká sila).

Tabuľka 1: Odporúčaný režim pre dávku Yorvipath > 30 µg/deň

*Yorvipath 294 mikrogramov/0,98 ml slúži na podanie dávok 15, 18 alebo 21 µg PTH(1-34) (s oranžovým tlačidlom)

**Yorvipath 420 mikrogramov/1,4 ml slúži na podanie dávok 24, 27 alebo 30 µg PTH(1-34) (s bordovým tlačidlom)

• Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1

• Pacienti s pseudohypoparatyreózou

Hyperkalcémia

S liekom Yorvipath boli hlásené závažné udalosti hyperkalcémie (pozri časť 4.8). Riziko je najvyššie na začiatku podávania alebo pri zvyšovaní dávky. Počas liečby sa má merať hladina kalcia v sére (pozri časť 4.2) a u pacientov sa majú sledovať prejavy a príznaky hyperkalcémie. V prípade výskytu závažnej hyperkalcémie sa má nasadiť liečba podľa klinických usmernení a má sa zvážiť úprava dávky lieku Yorvipath (pozri časť 4.2).

Hypokalcémia

S liekom Yorvipath boli hlásené závažné udalosti hypokalcémie (pozri časť 4.8). Riziko je najvyššie pri náhlom prerušení liečby, vyskytnúť sa však môže kedykoľvek. Počas liečby sa majú merať hladiny kalcia v sére a u pacientov sa majú sledovať prejavy a príznaky hypokalcémie. V prípade výskytu závažnej hypokalcémie má liečba postupovať podľa klinických usmernení, má sa zvážiť úprava dávky lieku Yorvipath a má sa zvážiť úprava bežných dávok alebo dávok v prípade potreby suplementácie aktívneho vitamínu D a/alebo kalcia (pozri časť 4.2).

Súbežné používanie so srdcovými glykozidmi

Hyperkalcémia z akejkoľvek príčiny môže spôsobiť náchylnosť na digitalisovú toxicitu. U pacientov, ktorí používajú Yorvipath súbežne so srdcovými glykozidmi (napr. digoxín alebo digitoxín), sa majú sledovať hladiny kalcia v sére a hladiny srdcového glykozidu. U pacientov sa majú sledovať prejavy a príznaky digitalisovej toxicity (pozri časť 4.5).

Závažné ochorenie obličiek alebo pečene

Nevykonali sa žiadne štúdie u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek a závažnou poruchou funkcie pečene. V týchto populáciách pacientov používajte liek opatrne. Pacienti s eGFR < 45 ml/min môžu byť náchylnejší k hyperkalcemickým reakciám a prechodnému poklesu eGFR, najmä na začiatku liečby. V prípade začatia liečby u týchto pacientov sa odporúča pozorne sledovať hladiny kalcia v sére.

Použitie u pacientov so zvýšeným rizikom osteosarkómu

S liekom Yorvipath sa nevykonali žiadne štúdie a má sa používať s opatrnosťou u pacientov:

• s malignitami skeletu a kostnými metastázami,

• ktorí práve podstupujú alebo niekedy podstúpili rádioterapiu kostí,

• s nevysvetlenými zvýšeniami alkalickej fosfatázy špecifickej pre kosť,

• s metabolickými ochoreniami kostí, ktorým hrozí zvýšené základné riziko osteosarkómu (napr. Pagetova choroba kostí).

Použitie u pacientov s osteoporózou

U pacientov so zvýšeným rizikom fraktúr v dôsledku krehkosti kostí má skríning a sledovanie osteoporózy prebiehať v súlade s miestnou klinickou praxou (pozri časť 4.8).

Obsah sodíka

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej dávke, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie.

Srdcové glykozidy (napríklad digoxín alebo digitoxín) majú úzky terapeutický index a sú ovplyvnené kalciom. Počas užívania lieku Yorvipath sa u pacientov majú sledovať prejavy a príznaky digitalisovej toxicity a srdcové glykozidy.

Ďalšie lieky môžu mať vplyv na hladinu kalcia v sére a môžu ovplyvniť terapeutickú odpoveď na Yorvipath, okrem iného vrátane bifosfonátov, denosumabu, romosozumabu, tiazidu, slučkových diuretík, systémových kortikosteroidov a lítia. Pri súbežnej liečbe týmito liekmi sa u pacientov majú sledovať zmeny hladiny kalcia v sére.

Gravidita

Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov o použití lieku Yorvipath u gravidných žien. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame účinky z hľadiska reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3). Riziko u gravidnej ženy alebo vyvíjajúceho sa plodu však nemôže byť vylúčené. Rozhodnutie začať alebo ukončiť liečbu liekom Yorvipath počas gravidity má brať do úvahy možné riziká a prínosy pre gravidnú ženu. U gravidných žien s hypoparatyreózou vrátane tých, ktoré sú liečené liekom Yorvipath, sa odporúča pozorne sledovať hladiny kalcia v sére matky.

Dojčenie

Nie je známe, či sa palopegteriparatid vylučuje do ľudského mlieka. Pretože palopegteriparatid sa nevstrebáva perorálne, je nepravdepodobné, že by negatívne ovplyvňoval dojčené dieťa. Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo či ukončiť liečbu liekom Yorvipath sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu. V prípade, že žena s hypoparatyreózou dojčí, vrátane žien liečených liekom Yorvipath, sa odporúča pozorne sledovať hladiny kalcia v sére matky.

Fertilita

Neuskutočnili sa žiadne štúdie na zistenie účinkov palopegteriparatidu na ľudskú fertilitu. Údaje zo štúdií na zvieratách nenaznačujú, že by podávanie palopegteriparatidu poškodzovalo fertilitu (pozri časť 5.3).

Yorvipath nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. U niektorých pacientov však boli pozorované závraty, presynkopa, synkopa a/alebo ortostatická hypotenzia. Títo pacienti sa až do vymiznutia príznakov musia vyhnúť vedeniu vozidiel alebo obsluhovaniu strojov.

Zhrnutie bezpečnostného profilu

Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie v klinických skúšaniach s palopegteriparatidom boli reakcie v mieste podania injekcie (21,6 %), bolesť hlavy (18,7 %) a parestézia (13,7 %). Najzávažnejšou nežiaducou reakciou hlásenou v klinických skúšaniach bola hyperkalcémia (1,40 %).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

V tabuľke 2 sú uvedené nežiaduce reakcie pre pacientov liečených palopegteriparatidom, ktoré boli zistené vo všetkých placebom kontrolovaných štúdiách vo fáze 2 a fáze 3 v triede orgánových systémov MedDRA. Nežiaduce reakcie uvedené v tabuľke nižšie sú zoradené podľa triedy orgánových systémov a kategórií frekvencie a definované pomocou nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < /1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov). V každej skupine frekvencií sú nežiaduce reakcie zoradené podľa klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 2: Frekvencia nežiaducich reakcií palopegteriparatidu

a Čo sa týka týchto nežiaducich reakcií, prvý výskyt bol takmer výhradne v období prvých 3 mesiacov liečby (obdobie titrácie).

b Medzi reakcie v mieste podania injekcie patria reakcia v mieste podania injekcie, erytém v mieste podania injekcie, podliatina v mieste podania injekcie, bolesť v mieste podania injekcie, krvácanie v mieste podania injekcie, vyrážka v mieste podania injekcie a opuch v mieste podania injekcie.

c Závrat zahŕňa závrat a posturálny závrat.

d Medzi príznaky vazodilatácie patria posturálny závrat, bolesť hlavy, palpitácie, syndróm posturálnej ortostatickej tachykardie, ortostatická hypotenzia, znížený ortostatický krvný tlak a synkopa. Príznaky vazodilatácie (ako boli stanovené v klinických skúšaniach) sa vyskytli častejšie v prvých 3 mesiacoch liečby a predstavovali podskupinu celkových udalostí hlásených ako nežiaduce reakcie. Počas prvých 3 mesiacov v štúdii TCP-304 sa vyskytli celkovo 3 udalosti (u 2 pacientov) považované za súvisiace s palopegteriparatidom: posturálny závrat (n = 1) a bolesť hlavy a palpitácie (n = 1).

e Tieto prejavy a príznaky potenciálne súvisia s hyperkalcémiou, ako bolo pozorované v klinických skúšaniach.

f Tieto prejavy a príznaky potenciálne súvisia s hypokalcémiou, ako bolo pozorované v klinických skúšaniach.

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Hyperkalcémia

S liekom Yorvipath boli hlásené závažné udalosti hyperkalcémie. Výskyt hyperkalcémie bol vyšší u pacientov liečených liekom Yorvipath v porovnaní s placebom. Počas obdobia zaslepenia bola

hlásená symptomatická hyperkalcémia u 8,6 % pacientov liečených liekom Yorvipath. Všetky prípady sa vyskytli počas obdobia prvých 3 mesiacov po začatí liečby liekom Yorvipath.

Imunogenita

Pacienti si môžu vytvárať protilátky voči palopegteriparatidu. Podiel pacientov, ktorí mali pozitívny test na viažuce protilátky kedykoľvek počas liečby bol nízky, pričom 0,7 % z nich malo nízky titer, nemali neutralizačné protilátky proti PTH a 5 % pacientov malo nízky titer a protilátky proti PEG po nasadení liečby. U 2,2 % pacientov liečených palopegteriparatidom s existujúcimi protilátkami proti

PEG bol zistený prechodný vplyv na farmakokinetiku (zvýšenie klírensu celkového PTH a mPEG, zníženie koncentrácií PTH) so znížením hladín kalcia v sére. Terapeutický účinok bol však zachovaný vhodnou úpravou dávky palopegteriparatidu podľa algoritmu titrácie skúšania.

Reakcie v mieste podania injekcie

Najčastejšími nežiaducimi reakciami v klinických skúšaniach boli reakcie v mieste podania injekcie (medián nástupu bol 2,5 dňa, výskyt 21,6 %). Najčastejšími reakciami v mieste podania injekcie boli lokalizovaný erytém (všetky s veľkosťou < 5 cm, väčšina s veľkosťou 0 až < 2 cm), mierny alebo stredne závažný (stupeň 1 alebo 2) s mediánom trvania 72 hodín. Všetky reakcie v mieste podania injekcie boli vyriešené bez liečby. Žiadna z nich nebola závažná a nespôsobila ukončenie podávania lieku.

Vazodilatačné príznaky

S liekom Yorvipath boli hlásené vazodilatačné príznaky. Tieto príznaky sú väčšinou prechodné

a vymiznú bez liečby. Žiadny z nich nebol závažný a nespôsobil ukončenie podávania lieku. Ak sa vyskytnú tieto príznaky, odporúča sa podávanie dávky pred spaním v ľahu.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

V prípade predávkovania má pacienta pozorne sledovať zdravotnícky pracovník.

Predávkovanie môže spôsobiť hyperkalcémiu, jej prejavy môžu zahŕňať dehydratáciu, srdcové palpitácie, zmeny na EKG, hypotenziu, nevoľnosť, vracanie, závraty, svalovú slabosť a zmätenosť. Závažná hyperkalcémia si môže vyžadovať zdravotnícku starostlivosť a pozorné sledovanie (pozri časť 4.4).

Jeden prípad náhodného predávkovania približne 3-násobkom predpísanej dávky, ktorý trval viac ako 7 po sebe nasledujúcich dní, mal za následok hladinu kalcia v sére až 16,1 mg/dl, pacient bol symptomatický a vyžadoval si lekársky zásah. Po prerušení podávania palopegteriparatidu, kalcia

a aktívneho vitamínu D sa pacient zotavil a pokračoval so správnou dávkou.