Farmakoterapeutická skupina: Antidiabetiká, analógy glukagónu podobného peptidu-1 (GLP-1), ATC kód: A10BJ06

Mechanizmus účinku

Semaglutid je analóg GLP-1 s 94 % sekvenčnou homológiou s ľudským GLP-1. Semaglutid pôsobí ako agonista GLP-1 receptora, selektívne sa viaže a aktivuje GLP-1 receptor, cieľ natívneho GLP-1.

GLP-1 je fyziologický hormón, ktorý zohráva viacero úloh pri regulácii glukózy a chuti do

jedla, v kardiovaskulárnom systéme a v obličkách. Účinky na glukózu a na chuť do jedla sú špecificky sprostredkované receptormi GLP-1 v pankrease a mozgu.

Semaglutid znižuje glykémiu spôsobom závislým od glukózy stimuláciou sekrécie inzulínu a znížením sekrécie glukagónu, keď je glykémia vysoká. Mechanizmus znižovania glykémie zahŕňa aj mierne spomalenie vyprázdňovania žalúdka v skorej postprandiálnej fáze. Počas hypoglykémie semaglutid znižuje sekréciu inzulínu a nenarúša sekréciu glukagónu.

Semaglutid znižuje telesnú hmotnosť a množstvo telesného tuku prostredníctvom zníženia energetického príjmu vrátane celkového zníženia chuti do jedla. Okrem toho, semaglutid znižuje preferenciu jedla s vysokým obsahom tukov.

GLP-1 receptory sú tiež lokalizované v srdci, cievach, imunitnom systéme a obličkách. Mechanizmus účinku semaglutidu je pravdepodobne multifaktoriálny. Nepriame účinky sú v klinických štúdiách indikované priaznivým účinkom semaglutidu na plazmatické lipidy, zníženie systolického krvného tlaku a zníženie zápalu, ale pravdepodobne sú zahrnuté aj priame účinky.

V štúdiách na zvieratách semaglutid spomaľoval rozvoj aterosklerózy zabraňujúc progresii aortálneho plaku a redukoval zápal v plaku.

Klinické údaje ukázali, že semaglutid znížil albuminúriu u pacientov s ochorením obličiek. Farmakodynamické účinky

Všetky farmakodynamické hodnotenia boli vykonané po 12 týždňoch liečby (vrátane eskalácie dávky) v ustálenom stave pri podávaní semaglutidu 1 mg jedenkrát týždenne.

Glukóza nalačno a postprandiálna glukóza

Semaglutid znižuje koncentrácie glukózy nalačno a po jedle. U pacientov s diabetom 2. typu viedla liečba semaglutidom 1 mg k zníženiu hladín glukózy v zmysle absolútnej zmeny od začiatku (mmol/l) a relatívneho zníženia v porovnaní s placebom (%) u glukózy nalačno (1,6 mmol/l; zníženie o 22 %), glukózy 2 hodiny po jedle (4,1 mmol/l; zníženie o 37 %), priemernej koncentrácie glukózy za

24 hodín (1,7 mmol/l; zníženie o 22 %) a výkyvov postprandiálnej glukózy po 3 jedlách (0,6–1,1 mmol/l) v porovnaní s placebom. Semaglutid znížil glukózu nalačno po prvej dávke.

Funkcia beta buniek a sekrécia inzulínu

Semaglutid zlepšuje funkciu beta buniek. V porovnaní s placebom zlepšil semaglutid inzulínovú odpoveď prvej a druhej fázy 3-, a 2-násobne, v uvedenom poradí, a zvýšil maximálnu sekrečnú kapacitu beta buniek u pacientov s diabetom 2. typu. Okrem toho liečba semaglutidom zvýšila

v porovnaní s placebom koncentrácie inzulínu nalačno.

Sekrécia glukagónu

Semaglutid znižuje koncentrácie glukagónu nalačno a po jedle. U pacientov s diabetom 2. typu viedol semaglutid k nasledujúcim relatívnym zníženiam glukagónu v porovnaní s placebom: glukagón nalačno (8–21 %), postprandiálna glukagónová odpoveď (14–15 %) a priemerná koncentrácia glukagónu za 24 hodín (12 %).

Sekrécia inzulínu a glukagónu závislá od glukózy

Semaglutid znížil vysokú glykémiu stimuláciou sekrécie inzulínu a znížením sekrécie glukagónu spôsobom závislým od glukózy. Pri semaglutide je rýchlosť sekrécie inzulínu u pacientov s diabetom

2. typu porovnateľná so sekréciou u zdravých jedincov.

Počas indukovanej hypoglykémie semaglutid v porovnaní s placebom nezmenil opačné regulačné odpovede zvýšenia glukagónu a neovplyvnil zníženie C-peptidu u pacientov s diabetom 2. typu.

Vyprázdňovanie žalúdka

Semaglutid spôsobil malé oneskorenie začiatku vyprázdňovania žalúdka po jedle, čím znížil rýchlosť, ktorou sa glukóza po jedle objavuje v krvnom obehu.

Chuť do jedla, energetický príjem a výber jedla

Semaglutid v porovnaní s placebom znížil energetický príjem 3 po sebe nasledujúcich ad libitum jedál o 18–35 %. Bolo to podporené semaglutidom indukovanou supresiou chuti do jedla v stave nalačno, ako aj po jedle, zlepšenou kontrolou jedenia, menšou chuťou do jedla a relatívne nižšou preferenciou jedla s vysokým obsahom tuku.

Lipidy nalačno a postprandiálne lipidy

Semaglutid v porovnaní s placebom znižoval koncentrácie triglyceridov a VLDL (lipoproteíny s veľmi nízkou hustotou) cholesterolu nalačno o 12 %, resp. 21 %, v uvedenom poradí. Postprandiálna odpoveď triglyceridov a VLDL cholesterolu na jedlo s vysokým obsahom tuku sa znížila o >40 %.

Srdcová elektrofyziológia (QTc)

Účinok semaglutidu na srdcovú repolarizáciu bol testovaný v skúšaní QTc. Semaglutid nepredlžoval intervaly QTc pri dávkach až do 1,5 mg v ustálenom stave.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Zlepšenie kontroly glykémie, zníženie kardiovaskulárnej morbidity a mortality, zníženie hmotnosti

a zníženie rizika progresie chronického ochorenia obličiek sú integrovanou súčasťou liečby diabetu

2. typu.

Účinnosť a bezpečnosť semaglutidu 0,5 mg a 1 mg jedenkrát týždenne boli hodnotené v šiestich randomizovaných kontrolovaných skúšaniach fázy 3a, ktoré zahŕňali 7 215 pacientov s diabetes mellitus 2. typu (4 107 liečených semaglutidom). Päť skúšaní (SUSTAIN 1–5) malo ako primárny cieľ

hodnotenie glykemickej účinnosti, zatiaľ čo jedno skúšanie (SUSTAIN 6) malo ako primárny cieľ kardiovaskulárny ukazovateľ.

Účinnosť a bezpečnosť semaglutidu 2 mg jedenkrát týždenne boli hodnotené v skúšaní fázy 3b (SUSTAIN FORTE), do ktorého bolo zaradených 961 pacientov.

Navyše bolo vykonané skúšanie fázy 3b (SUSTAIN 7) zahŕňajúce 1 201 pacientov na porovnanie účinnosti a bezpečnosti semaglutidu 0,5 mg a 1 mg jedenkrát týždenne s dulaglutidom 0,75 mg a 1,5 mg jedenkrát týždenne, v uvedenom poradí. Skúšanie fázy 3b (SUSTAIN 9) bolo vykonané na zistenie účinnosti a bezpečnosti semaglutidu ako doplnku k liečbe inhibítorom SGLT2.

Liečba semaglutidom preukázala ustálené, štatisticky superiórne a klinicky významné zníženie HbA1c a telesnej hmotnosti za 2 roky v porovnaní s placebom a aktívnou kontrolnou liečbou (sitagliptín, inzulín glargín, exenatid ER a dulaglutid).

Účinnosť semaglutidu nebola ovplyvnená vekom, pohlavím, rasou, etnickou príslušnosťou, začiatočným BMI, začiatočnou telesnou hmotnosťou (kg), trvaním diabetu ani úrovňou poruchy funkcie obličiek.

Výsledky sa zameriavajú na obdobie počas liečby u všetkých randomizovaných účastníkov (analýzy na základe opakovaných meraní zmiešaných modelov alebo viacnásobného pripočítania).

Navyše bolo vykonané skúšanie fázy 3b (SUSTAIN 11) na zistenie účinnosti semaglutidu v porovnaní s inzulínom aspartátom, oba ako doplnok k liečbe metformínom a optimalizovaným inzulínom glargínom (U100).

Uskutočnila sa fáza 3b skúšania s obličkovými ukazovateľmi (FLOW) zahŕňajúca 3 533 pacientov s cieľom preskúmať účinky semaglutidu 1 mg jedenkrát týždenne oproti placebu na progresiu poškodenia obličiek u pacientov s diabetom 2. typu a chronickým ochorením obličiek.

Na preskúmanie účinkov semaglutidu 1 mg jedenkrát týždenne v porovnaní s placebom u pacientov s diabetom 2. typu a periférnym arteriálnym ochorením sa uskutočnilo skúšanie funkčnej kapacity fázy 3b (STRIDE), ktoré zahŕňalo 792 pacientov.

Podrobné informácie sú uvedené nižšie.

SUSTAIN 1 – Monoterapia

V 30-týždňovom dvojito zaslepenom placebom kontrolovanom skúšaní 388 pacientov, neadekvátne kompenzovaných diétou a cvičením, bolo randomizovaných do skupín semaglutidu 0,5 mg alebo semaglutidu 1 mg jedenkrát týždenne alebo placeba.

Tabuľka 2 SUSTAIN 1: Výsledky v 30. týždni

ap <0,0001 (2-stranný) pre superioritu

SUSTAIN 2 – Semaglutid vs. sitagliptín obidva v kombinácii s 1–2 perorálnymi antidiabetikami (metformín a/alebo tiazolidíndióny)

V 56-týždňovom dvojito zaslepenom aktívne kontrolovanom skúšaní bolo 1 231 pacientov randomizovaných do skupín semaglutidu 0,5 mg jedenkrát týždenne, semaglutidu 1 mg jedenkrát týždenne alebo sitagliptínu 100 mg jedenkrát denne, všetci s kombináciou s metformínom (94 %) a/alebo tiazolidíndiónmi (6 %).

Tabuľka 3 SUSTAIN 2: Výsledky v 56. týždni

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

Čas od randomizácie (týždeň) Semaglutid 0,5 mg Semaglutid 1 mg Sitagliptín

HbA1c (%)

Zmena od východiskovej hodnoty

Telesná hmotnosť (kg)

Zmena od východiskovej hodnoty

ap <0,0001 (2-stranný) pre superioritu

,

,

,

,

,

,

.

,

,

,

,

,

,

,

, ,

,

,

,

, ,

,

,

,

,

,

Čas od randomizácie (týždeň)

Semaglutid 0,5 mg

Sitagliptín

Semaglutid 1 mg

Obrázok 1 Priemerná zmena HbA1c (%) a telesnej hmotnosti (kg) oproti východiskovej hodnote

do 56. týždňa

SUSTAIN 7 – Semaglutid vs. dulaglutid obidva v kombinácii s metformínom

V 40-týždňovom otvorenom skúšaní 1 201 pacientov na metformíne bolo randomizovaných 1:1:1:1 jedenkrát týždenne na semaglutid 0,5 mg, dulaglutid 0,75 mg, semaglutid 1 mg alebo dulaglutid

1,5 mg v uvedenom poradí. Toto skúšanie porovnávalo 0,5 mg semaglutidu s 0,75 mg dulaglutidu a

1 mg semaglutidu s 1,5 mg dulaglutidu.

Gastrointestinálne poruchy boli najčastejšími nežiaducimi udalosťami, a prejavili sa v podobnom pomere pacientov používajúcich semaglutid 0,5 mg (129 pacientov [43 %]), semaglutid 1 mg (133 [44 %]), a dulaglutid 1,5 mg (143 [48 %]); menej pacientov malo gastrointestinálne poruchy

s dulaglutidom 0,75 mg (100 [33 %]).

V 40. týždni zvýšenie pulzovej frekvencie pri semaglutid (0,5 mg a 1 mg) a pri dulaglutide (0,75 mg a 1,5 mg) bolo 2,4, 4,0 a 1,6, 2,1 úderov/min, v uvedenom poradí.

Tabuľka 4 SUSTAIN 7: Výsledky v 40. týždni

ap <0,0001 (2-stranný) pre superioritu

b semaglutid 0,5 mg vs dulaglutid 0,75 mg

HbA1c (%)

Zmena od východiskovej hodnoty

Telesná hmotnosť (kg)

Zmena od východiskovej hodnoty

c semaglutid 1 mg vs dulaglutid 1,5 mg

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

.

.

.

.

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

Čas od randomizácie (týždeň)

Semaglutid 0,5 mg Semaglutid 1 mg

Dulaglutid 0,75 mg Dulaglutid 1,5 mg

,

.

,

,

,

,

,

,

,

.

.

.

.

,

,

,

,

,

,

,

Čas od randomizácie (týždeň)

Semaglutid 0,5 mg Semaglutid 1 mg

Dulaglutid 0,75 mg Dulaglutid 1,5 mg

Obrázok 2 Priemerná zmena HbA1c (%) a telesnej hmotnosti (kg) oproti východiskovej hodnote

do 40. týždňa

SUSTAIN 3 – Semaglutid vs. exenatid ER obidva v kombinácii s metformínom alebo metformínom so sulfonylureou

V 56-týždňovom otvorenom skúšaní 813 pacientov liečených len metformínom (49 %), metformínom so sulfonylureou (45 %) alebo iným (6 %) bolo randomizovaných do skupiny semaglutidu 1 mg alebo exenatidu ER 2 mg jedenkrát týždenne.

Tabuľka 5 SUSTAIN 3: Výsledky v 56. týždni

ap < 0,0001 (2-stranný) pre superioritu

SUSTAIN 4 – Semaglutid vs. inzulín glargín obidva v kombinácii s 1–2 perorálnymi antidiabetikami (metformín alebo metformín a sulfonylurea)

V 30-týždňovom otvorenom porovnávacom skúšaní 1 089 pacientov bolo randomizovaných do skupín semaglutidu 0,5 mg jedenkrát týždenne, semaglutidu 1 mg jedenkrát týždenne alebo inzulínu glargínu jedenkrát denne na pozadí metformínu (48 %) alebo metformínu a sulfonylurey (51 %).

Tabuľka 6 SUSTAIN 4: Výsledky v 30. týždni

ap < 0,0001 (2-stranný) pre superioritu

SUSTAIN 5 – Semaglutid vs. placebo obidva v kombinácii s bazálnym inzulínom

V 30-týždňovom dvojito zaslepenom placebom kontrolovanom skúšaní 397 pacientov nedostatočne kontrolovaných bazálnym inzulínom s metformínom alebo bez neho bolo randomizovaných do skupín semaglutidu 0,5 mg jedenkrát týždenne, semaglutidu 1 mg jedenkrát týždenne alebo placeba.

Tabuľka 7 SUSTAIN 5: Výsledky v 30. týždni

ap < 0,0001 (2-stranný) pre superioritu

SUSTAIN FORTE – Semaglutid 2 mg vs. semaglutid 1 mg

V 40-týždňovom dvojito zaslepenom skúšaní 961 pacientov nedostatočne kontrolovaných metformínom so sulfonylureou alebo bez nej bolo randomizovaných na užívanie semaglutidu 2 mg jedenkrát týždenne alebo semaglutidu 1 mg jedenkrát týždenne.

Liečba semaglutidom 2 mg viedla k štatistický nadradenej redukcii hodnoty HbA1c po 40 týždňoch liečby v porovnaní so semaglutidom 1 mg.

Tabuľka 8 SUSTAIN FORTE: Výsledky v 40. týždni

ap < 0,001 (2-stranný) pre superioritu

bp < 0,05 (2-stranný) pre superioritu

SUSTAIN 9 – Semaglutid vs. placebo ako doplnok k inhibítoru SGLT2 ± metformín alebo SU

V 30-týždňovom dvojito zaslepenom placebom kontrolovanom skúšaní bolo 302 pacientov nedostatočne kontrolovaných inhibítorom SGLT2 s metformínom alebo bez neho alebo sulfonylureou randomizovaných do skupín 1 mg semaglutidu raz týždenne alebo placeba.

Tabuľka 9 SUSTAIN 9: Výsledky v 30. týždni

^ap < 0,0001 (2-stranný) pre superioritu, upravené vzhľadom na multiplicitu na základe hierarchického testovania hodnoty HbA1c a telesnej hmotnosti

SUSTAIN 11 - Semaglutid vs. inzulín aspartát ako doplnok k inzulínu glargínu + metformín

V 52-týždňovom otvorenom skúšaní bolo 1 748 jedincov s nedostatočne kontrolovaným T2D po 12-týždňovom úvodnom období na inzulíne glargíne a metformíne randomizovaných 1:1, aby dostávali buď semaglutid jedenkrát týždenne (0,5 mg alebo 1,0 mg) alebo inzulín aspartát trikrát denne.

Zahrnutá populácia mala priemerné trvanie diabetu 13,4 roka a priemerný HbA1c 8,6 %, s cieľovým HbA1c 6,5 – 7,5 %.

Liečba semaglutidom viedla k zníženiu HbA1c v 52. týždni (-1,5 % pre semaglutid oproti -1,2 % pre inzulín aspartát).

Počet ťažkých hypoglykemických epizód v oboch liečebných ramenách bol nízky (4 epizódy so semaglutidom vs. 7 epizód s inzulínom aspartátom).

Priemerná východisková telesná hmotnosť sa znížila so semaglutidom (-4,1 kg) a zvýšila sa s inzulínom aspartátom (+2,8 kg) a odhadovaný rozdiel v liečbe bol -6,99 kg (95 % CI -7,41 až -6,57) v

52. týždni.

Kombinácia so sulfonylureou ako monoterapiou

V skúšaní SUSTAIN 6 (pozri časť „Kardiovaskulárne ochorenie“) bolo na začiatku 123 pacientov na monoterapii so sulfonylureou. Začiatočné HbA1c bolo 8,2 %, 8,4 % a 8,4 % so semaglutidom 0,5 mg,

semaglutidom 1 mg, resp. s placebom, v uvedenom poradí. V 30. týždni bola zmena HbA1c -1,6 %, - 1,5 %, resp. 0,1 % so semaglutidom 0,5 mg, semaglutidom 1 mg, resp. s placebom, v uvedenom poradí.

Kombinácia s premixovaným inzulínom ±1–2 PAD

V skúšaní SUSTAIN 6 (pozri časť „Kardiovaskulárne ochorenie“) bolo na začiatku 867 pacientov na liečbe premixovaným inzulínom (s PAD alebo bez neho/bez nich). Začiatočné HbA1c bolo 8,8 %, 8,9 % a 8,9 % so semaglutidom 0,5 mg, semaglutidom 1 mg, resp. s placebom, v uvedenom poradí.

V 30. týždni bola zmena HbA1c -1,3 %, -1,8 %, resp. -0,4 % u semaglutidu 0,5 mg, semaglutidu 1 mg,

resp. placeba, v uvedenom poradí.

Kardiovaskulárne ochorenie

V 104-týždňovom dvojito zaslepenom skúšaní (SUSTAIN 6) 3 297 pacientov s diabetom 2. typu s vysokým kardiovaskulárnym rizikom randomizovaných buď do skupiny semaglutidu 0,5 mg jedenkrát týždenne, semaglutidu 1 mg jedenkrát týždenne alebo odpovedajúcich na placebo ako

prídavku k štandardnej starostlivosti pozorovaných počas 2 rokov. Celkovo skúšanie dokončilo 98 %

pacientov a zdravotný stav bol na konci skúšania známy u 99,6 % pacientov.

Skúmaná populácia bola rozdelená podľa veku nasledovne: 1 598 pacientov (48,5 %) ≥65 rokov,

321 (9,7 %) ≥75 rokov a 20 (0,6 %) ≥85 rokov. 2 358 pacientov malo normálnu funkciu alebo miernu poruchu funkcie obličiek, 832 stredne závažnú poruchu funkcie obličiek a 107 závažnú poruchu funkcie obličiek alebo finálne štádium ochorenia obličiek. V skúšaní bolo 61 % mužov, priemerný vek bol 65 rokov a priemerný BMI bol 33 kg/m². Priemerná doba trvania diabetu bola 13,9 roka.

Primárny cieľový ukazovateľ bol čas od randomizácie do prvého výskytu významných nežiaducich kardiovaskulárnych udalostí (MACE): kardiovaskulárne úmrtie, nefatálny infarkt myokardu alebo nefatálna cievna mozgová príhoda

Celkový počet primárnych komponentných cieľových ukazovateľov MACE bol 254 vrátane 108 (6,6 %) pri semaglutide a 146 (8,9 %) pri placebe. Výsledky primárnych a sekundárnych kardiovaskulárnych cieľových ukazovateľov nájdete na obrázku 4. Liečba semaglutidom viedla k zníženiu rizika o 26 % v primárnom kompozitnom cieľovom ukazovateli–úmrtie

kvôli kardiovaskulárnej príčine, nefatálnemu infarktu myokardu alebo nefatálnej cievnej mozgovej príhode. Celkový počet úmrtí kvôli kardiovaskulárnej príčine bol 90, kvôli nefatálnemu infarktu myokardu bol 111a kvôli nefatálnej cievnej mozgovej príhode bol 71 z čoho bolo 44 (2,7 %), 47 (2,9 %) a 27 (1,6 %) v uvedenom poradí, pri semaglutide (obrázok 4). Zníženie rizika v primárnom kompozitnom ukazovateli bolo spôsobené hlavne poklesom výskytu nefatálnej cievnej mozgovej príhody (39 %) a nefatálneho infarktu myokardu (26 %) (obrázok 3).

Pacienti s udalosťou (%)

HR: 0,74

95% CI 0,58: 0,95

Placebo

Čas od randomizácie (týždeň)

Semaglutid Placebo

Všetky príčiny úmrtia

Obrázok 3 Kaplan-Meierov graf času do prvého výskytu kompozitného ukazovateľa: kardiovaskulárne úmrtie, nefatálny infarkt myokardu alebo nefatálna cievna mozgová príhoda (SUSTAIN 6)

Obrázok 4: Pruhový graf: analýza času do prvého prejavu kompozitného ukazovateľa, jeho komponenty a všetky príčiny úmrtia (SUSTAIN 6)

Vyskytlo sa 158 prípadov novej alebo zhoršujúcej sa nefropatie. Pomer rizík [95 % CI] pre čas do nefropatie (nový nástup perzistentnej makroalbuminúrie, perzistentné zdvojnásobenie kreatinínu v sére, potreba kontinuálnej renálnej substitučnej terapie a úmrtie kvôli ochoreniu obličiek) bol 0,64 [0,46; 0,88] v dôsledku nového nástupu perzistentnej makroalbuminúrie.

V 52-týždennej dvojito zaslepenej štúdii (STRIDE, NCT04560998) bolo 792 pacientov s diabetes mellitus 2. typu a periférnym artériovým ochorením (PAO) s intermitentnou klaudikáciou v štádiu IIa podľa Fontainea randomizovaných buď na semaglutid 1 mg raz týždenne alebo na placebo navyše k štandardnej liečbe. Primárnym koncovým ukazovateľom bola zmena maximálnej prejdenej

vzdialenosti na bežiacom páse s konštantnou záťažou od začiatku skúšania do 52. týždňa. Potvrdzujúcimi sekundárnymi cieľmi bolo zistenie zmeny v dotazníku kvality života pri vaskulárnych ochoreniach – Vascular Quality of Life Questionnaire-6 (VascuQoL-6) od začiatku skúšania do 52. týždňa a zmena prejdenej vzdialenosti bez bolesti od začiatku skúšania do 52. týždňa. VascuQoL-6 je dotazník, ktorý zahŕňa oblasti bolesti, sociálneho a emocionálneho dopadu a obmedzení aktivity.

Skóre sa pohybuje od 6 do 24, pričom vyššie skóre naznačuje lepší zdravotný stav. Priemerný vek študovanej populácie bol 67 rokov a 75,4 % pacientov boli muži. Priemerný BMI bol 29,6 kg/m² a priemerné trvanie diabetu bolo 13,3 roka.

V štúdii STRIDE viedla liečba semaglutidom 1 mg raz týždenne k štatisticky významnému zlepšeniu výsledkov funkčnej kapacity (maximálna prejdená vzdialenosť, prejdená vzdialenosť bez bolesti) a symptómov a dopadov intermitentnej klaudikácie hlásených pacientmi (celkové skóre VascuQoL-6) v

52. týždni v porovnaní s placebom. 13 % relatívne zlepšenie predstavuje medián zmeny maximálnej prejdenej vzdialenosti 26 metrov na bežiacom páse s konštantnou záťažou [12 – 41] 95 % CI (Tabuľka 10).

Tabuľka 10: Výsledky funkčnej kapacity a celkové skóre VascuQoL-6 zo STRIDE

HL = Hodges-Lehmannov odhad posunu lokality (medián všetkých párových rozdielov medzi semaglutidom a placebom); CI

= interval spoľahlivosti; PAD = periférne artériové ochorenie.

a Populácia so zámerom liečiť zahŕňa všetkých randomizovaných pacientov. Chýbajúce údaje v 52. týždni z dôvodu úmrtia alebo fyzickej neschopnosti vykonávať vyšetrenia na bežiacom páse boli spracované pomocou kompozitnej stratégie.

Chýbajúce údaje pri návštevách po začiatku liečby z iných dôvodov boli imputované pomocou viacnásobnej imputácie v rámci skupín definovaných randomizovanou liečbou a stavom dokončenia liečby v 52. týždni.

b Východisková hodnota bola definovaná ako priemer meraní prejdenej vzdialenosti vykonaných pri východiskovej návšteve (týždeň 0).

c 95 % CI boli odhadnuté Hodges-Lehmannovou metódou.

* p < 0,05 (obojstranné) pre superioritu semaglutidu oproti placebu získanú z Wilcoxonovho rankového súčtového testu, upraveného o multiplicitu.

d Významná zmena maximálnej prejdenej vzdialenosti v rámci pacienta v 52. týždni je definovaná ako zlepšenie o najmenej 1,2 (20 %) v porovnaní s východiskovou prejdenou vzdialenosťou. Tieto odhady boli získané z analýzy založenej na kotvách na zlepšení o 1 kategóriu na škále PGI-S (Patient Global Impression of Severity). Binárny koncový bod bol analyzovaný pomocou logistického regresného modelu s randomizovanou liečbou ako fixným faktorom.

Obličkové ukazovatele

V dvojito zaslepenom skúšaní obličkových ukazovateľov (FLOW) sa zúčastnilo 3 533 pacientov s diabetes mellitus 2. typu a chronickým ochorením obličiek s eGFR 50-75 ml/min/1,73 m² a UACR

>300 a <5000 mg/g alebo eGFR 25 -<50 ml/min/1,73 m² a UACR >100 a <5000 mg/g, ktorí boli randomizovaní buď na semaglutid 1 mg jedenkrát týždenne alebo zodpovedajúcemu placebu navyše k štandardnej starostlivosti.

Skúšanie bolo predčasne zastavené z dôvodu účinnosti po plánovanej predbežnej analýze na základe odporúčania nezávislého výboru pre monitorovanie údajov. Medián doby sledovania bol 40,9 mesiaca. Priemerný vek populácie bol 66,6 rokov a 69,7 % boli muži. Priemerná východisková hodnota BMI bola 32,0 kg/m². Priemerné trvanie diabetu na začiatku liečby bolo 17,4 roka a priemerná ^{východisková hodnota HbA}1c ^{bola 7,8 % (61,5 mmol/mol). Priemerná východisková hodnota eGFR} bola 47 ml/min/1,73 m² a medián UACR bol 568 mg/g. Na začiatku bolo asi 95 % pacientov liečených inhibítormi renín-angiotenzín-aldosterónového systému a 16 % inhibítormi SGLT2.

Semaglutid bol lepší ako placebo navyše k štandardnej starostlivosti v prevencii primárneho zloženého výsledku pretrvávajúceho ≥50 % zníženia eGFR, nástupu pretrvávajúceho eGFR <15 ml/min/1,73 m², začatia chronickej substitučnej liečby obličiek, obličkového úmrtia alebo kardiovaskulárneho úmrtia s ^{pomerom rizika 0,76 [0,66; 0,88]}95% IS^{, čo zodpovedá relatívnemu zníženiu rizika progresie ochorenia} obličiek o 24 % (pozri Obrázok 5). Jednotlivé zložky primárneho kompozitu prispeli k liečebnému účinku, ale vyskytlo sa málo obličkových úmrtí (pozri Obrázok 6).

Semaglutid preukázal superioritu oproti placebu navyše k štandardnej starostlivosti pri znižovaní ročnej miery zmeny eGFR s odhadovaným rozdielom v liečbe 1,16 (ml/min/1,73 m²/rok) [0,86; ^1,47]95% IS^{. Liečba semaglutidom zlepšila celkové prežívanie s významným znížením mortality zo} všetkých príčin (pozri Obrázok 6).

Pacienti s udalosťou (%)

HR: 0,76

95% IS [0,66 – 0,88]

Placebo

Čas od randomizácie (mesiace)

Obrázok 5 Kumulatívna incidencia funkcie času do prvého výskytu zlúčeného cieľového parametra: nástup trvalého ≥50 % zníženia eGFR, nástup pretrvávajúceho eGFR <15 ml/min/1,73 m², začatie chronickej substitučnej liečby obličiek, obličkové úmrtie alebo kardiovaskulárne úmrtie (FLOW)

V prospech

Sema 1,0 mg

V prospech

placeba

0.2 0.5 1 2 5

Obrázok 6 Pruhový graf: analýzy času do prvého výskytu zlúčeného cieľového parametra a jeho komponentov, prvého výskytu MACE a jeho komponentov a úmrtí zo všetkých príčin (FLOW)

Telesná hmotnosť

Po roku liečby dosiahol úbytok telesnej hmotnosti ≥5 % a ≥10 % väčší počet účastníkov so semaglutidom 0,5 mg (46 % a 13 %) a 1 mg (52–62 % a 21–24 %) v porovnaní s aktívnymi komparátormi sitagliptínom (18 % a 3 %) a exenatidom ER (17 % a 4 %).

V 40-týždňovom skúšaní oproti dulaglutidu sa dosiahol úbytok telesnej hmotnosti ≥5 % a ≥10 %

u viac účastníkov, ktorí používali semaglutid 0,5 mg (44 % a 14 %) v porovnaní s dulaglutidom

0,75 mg (23 % a 3 %) a pri používaní semaglutidu 1 mg (až 63 % a 27 %) v porovnaní s dulaglutidom

1,5 mg (30 % a 8 %).

Významný a pretrvávajúci pokles telesnej hmotnosti od začiatku do 104. týždňa bol pozorovaný

pri semaglutide 0,5 mg a 1 mg oproti placebu 0,5 mg a 1 mg, po pridaní k štandardnej starostlivosti (-3,6 kg a -4,9 kg oproti -0,7 kg a -0,5 kg, v uvedenom poradí) v SUSTAIN 6.

V skúšaní obličkových ukazovateľov FLOW viedla liečba semaglutidom 1 mg k udržateľnému zníženiu telesnej hmotnosti v 104. týždni v porovnaní s placebom navyše k štandardnej starostlivosti (-5,6 kg pre semaglutid a 1,4 kg pre placebo).

Krvný tlak

Významné zníženia priemerného systolického krvného tlaku sa pozorovali vtedy, keď sa semaglutid 0,5 mg (3,5–5,1 mmHg) a 1 mg (5,4–7,3 mmHg) používal v kombinácii s perorálnymi antidiabetikami alebo bazálnym inzulínom. Čo sa týka diastolického krvného tlaku neboli žiadne významné rozdiely medzi semaglutidom a komparátormi. Pozorované zníženia systolického krvného tlaku pri semaglutide v dávke 2 mg a v dávke 1 mg v 40. týždni boli 5,3 mmHg a 4,5 mmHg v uvedenom poradí.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre Ozempic v jednej alebo vo viacerých vekových podskupinách pediatrickej populácie s diabetom 2. typu (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

V porovnaní s natívnym GLP-1 má semaglutid predĺžený polčas premeny približne 1 týždeň, čo ho robí vhodným na subkutánne podávanie jedenkrát týždenne. Hlavným mechanizmom predĺženia je väzba na albumín, čo vedie k zníženiu renálneho klírensu a ochrane pred metabolickou degradáciou. Okrem toho je semaglutid stabilizovaný proti degradácii enzýmom DPP-4.

Absorpcia

Maximálna koncentrácia sa dosiahla 1 až 3 dni po dávke. Expozícia v ustálenom stave sa dosiahla po 4–5 týždňoch podávania jedenkrát týždenne. Pacienti s diabetom 2. typu mali priemerné koncentrácie v ustálenom stave po subkutánnom podaní 0,5 mg a 1 mg semaglutidu približne 16 nmol/l, resp.

30 nmol/l v uvedenom poradí. V skúšaní porovnávajúcom semaglutid 1 mg a 2 mg boli priemerné koncentrácie v ustálenom stave 27 nmol/l a 54 nmol/l v uvedenom poradí. Expozícia semaglutidu

u dávok 0,5 mg, 1 mg a 2 mg vzrastala spôsobom úmerným dávke. Podobná expozícia sa dosiahla pri subkutánnom podaní semaglutidu do brucha, stehna alebo nadlaktia. Absolútna biologická dostupnosť subkutánneho semaglutidu bola 89 %.

Distribúcia

Pacienti s diabetom 2. typu mali priemerný objem distribúcie semaglutidu po subkutánnom podaní približne 12,5 l. Semaglutid sa vo veľkej miere viazal na albumín v plazme (>99 %).

Biotransformácia

Pred vylúčením sa semaglutid vo veľkej miere metabolizuje proteolytickým štiepením kostry peptidu a sekvenčnou beta-oxidáciou mastnej kyseliny bočného reťazca. Predpokladá sa, že na metabolizme semaglutidu sa podieľa enzým neutrálna endopeptidáza (NEP).

Eliminácia

V skúšaní s jednou subkutánnou dávkou rádioaktívne označeného semaglutidu sa zistilo, že primárne cesty vylučovania materiálu súvisiaceho so semaglutidom boli močom a stolicou. Približne 2/3 materiálu súvisiaceho so semaglutidom sa vylúčili močom a približne 1/3 stolicou. Približne 3 % dávky sa vylúčili močom ako intaktný semaglutid. Pacienti s diabetom 2. typu mali klírens semaglutidu približne 0,05 l/h. Pri polčase eliminácie približne 1 týždeň bude semaglutid prítomný

v krvnom obehu približne 5 týždňov po poslednej dávke. Špecifická populácia

Staršie osoby

Podľa údajov zo skúšaní fázy 3a zahŕňajúcich pacientov vo veku 20–86 rokov, vek nemá žiadny vplyv na farmakokinetiku semaglutidu.

Pohlavie, rasa a etnická príslušnosť

Pohlavie, rasa (biela, čierna alebo afro-americká, aziatská) a etnická príslušnosť (hispánska alebo latinsko-americká, nehispánska alebo nelatinsko-americká) nemajú žiadny vplyv na farmakokinetiku semaglutidu.

Telesná hmotnosť

Telesná hmotnosť má vplyv na expozíciu semaglutidu. Vyššia telesná hmotnosť vedie k nižšej expozícii; rozdiel 20 % medzi telesnými hmotnosťami jedincov bude viesť k približnému rozdielu 16 % v expozícii. Dávky semaglutidu 0,5 mg a 1 mg poskytujú adekvátnu systémovú expozíciu

v rozsahu telesnej hmotnosti 40–198 kg.

Porucha funkcie obličiek

Porucha funkcie obličiek neovplyvnila farmakokinetiku semaglutidu klinicky významným spôsobom. To sa preukázalo s jednou dávkou semaglutidu 0,5 mg u pacientov s rôznymi stupňami poruchy funkcie obličiek (mierna, stredná, závažná alebo pacienti na dialýze) v porovnaní s účastníkmi

s normálnou funkciou obličiek. Tiež sa to preukázalo u účastníkov s diabetom 2. typu a s poruchou funkcie obličiek na základe údajov zo štúdií fázy 3a, aj keď skúsenosti s pacientmi v konečnej fáze ochorenia obličiek sú obmedzené.

Porucha funkcie pečene

Porucha funkcie pečene nemala žiadny vplyv na expozíciu semaglutidu. Farmakokinetika semaglutidu sa hodnotila u pacientov s rôznymi stupňami poruchy funkcie pečene (mierna, stredná, závažná)

v porovnaní s účastníkmi s normálnou funkciou pečene v skúšaní s jednou dávkou semaglutidu

0,5 mg.

Pediatrická populácia

Semaglutid sa neskúmal u pediatrických pacientov.

Imunogenicita

K tvorbe protilátok proti semaglutidu pri liečbe semaglutidom v dávke 1 mg a 2,4 mg dochádzalo zriedka (pozri časť 4.8) a odpoveď pravdepodobne nemala vplyv na farmakokinetiku semaglutidu.

dihydrát hydrogenfosforečnanu sodného propylénglykol

fenol

kyselina chlorovodíková (na úpravu pH) hydroxid sodný (na úpravu pH)

voda na injekcie

Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

Pred prvým použitím

Ozempic 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg a 2 mg

3 roky

Po prvom otvorení

Čas použiteľnosti počas používania

Ozempic 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg and 2 mg (4-dávkové perá)

6 týždňov

Ozempic 0,5 mg and 1 mg (8-dávkové perá)

8 týždňov

Uchovávajte pri teplote do 30 °C alebo v chladničke (2 °C až 8 °C). Ozempic neuchovávajte v mrazničke. Keď pero nepoužívate, ponechajte kryt na pere na ochranu pred svetlom.

Uchovávajte v chladničke (2 °C až 8 °C). Neuchovávajte v blízkosti chladiacej jednotky. Ozempic neuchovávajte v mrazničke.

Na pere ponechajte kryt na ochranu pred svetlom.

Podmienky na uchovávanie po prvom otvorení lieku, pozri časť 6.3.

1,5 ml alebo 3 ml sklenená náplň (sklo typu I) zavretá na jednom konci gumovým piestom (chlórbutyl) a na druhom konci hliníkovým krytom so vsadeným laminátovým gumovým uzáverom (brómbutyl/polyizoprén). Náplň je v jednorazovom naplnenom pere, ktoré je vyrobené

z polypropylénu, polyoxymetylénu, polykarbonátu a akrylonitrilbutadiénstyrénu.

Veľkosti balenia:

Ozempic 0,25 mg injekčný roztok

Každé naplnené pero obsahuje 1,5 ml roztoku, podáva 4 dávky po 0,25 mg.

1 naplnené pero a 4 jednorazové ihly NovoFine Plus

Ozempic 0,5 mg injekčný roztok

1,5 ml: Každé naplnené pero obsahuje 1,5 ml roztoku, podáva 4 dávky po 0,5 mg.

1 naplnené pero a 4 jednorazové ihly NovoFine Plus

3 naplnené perá a 12 jednorazových ihiel NovoFine Plus

3 ml: Každé naplnené pero obsahuje 3 ml roztoku, podáva 4 dávky po 0,5 mg.

1 naplnené pero a 4 jednorazové ihly NovoFine Plus

3 naplnené perá a 12 jednorazových ihiel NovoFine Plus

3 ml: Každé naplnené pero obsahuje 3 ml roztoku, podáva 8 dávok po 0,5 mg.

1 naplnené pero a 8 jednorazových ihiel NovoFine Plus

Ozempic 1 mg injekčný roztok

Každé naplnené pero obsahuje 3 ml roztoku, podáva 4 dávky po 1 mg.

1 naplnené pero a 4 jednorazové ihly NovoFine Plus

3 naplnené perá a 12 jednorazových ihiel NovoFine Plus

Každé naplnené pero obsahuje 3 ml roztoku, podáva 8 dávok po 1 mg.

1 naplnené pero a 8 jednorazových ihiel NovoFine Plus

Ozempic 2 mg injekčný roztok

Každé naplnené pero obsahuje 3 ml roztoku, podáva 4 dávky po 2 mg.

1 naplnené pero a 4 jednorazové ihly NovoFine Plus

3 naplnené perá a 12 jednorazových ihiel NovoFine Plus Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

a iné zaobchádzanie s liekom

Pacient má byť upozornený, aby ihlu po každom podaní injekcie zlikvidoval a aby pero uchovával bez nasadenej ihly. To môže zabrániť upchatiu ihiel, kontaminácii, infekcii, vytekaniu roztoku

a nepresnému dávkovaniu.

Pero je určené na použitie len pre jednu osobu.

Ozempic sa nemá používať, ak nie je číry a bezfarebný alebo takmer bezfarebný. Ozempic sa nemá používať, ak bol zmrazený.

Ozempic je možné podať pomocou jednorazových ihiel 30G, 31G a 32G s maximálnou dĺžkou 8 mm. Všetok nepoužitý liek a iný odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.