Alopurinol STADA je indikovaný dospelým na zníženie tvorby urátu/kyseliny močovej pri stavoch, pri ktorých došlo k ukladaniu urátu/kyseliny močovej (napr. dnavá artritída, kožné tofy, nefrolitiáza) alebo kde je predvídateľné klinické riziko (napr. liečba malignity potenciálne vedúca k akútnej nefropatii spôsobenej kyselinou močovou).

Medzi hlavné klinické stavy, pri ktorých môže dochádzať k ukladaniu urátu/kyseliny močovej, patria:

• idiopatická dna

• litiáza spôsobená kyselinou močovou

• akútna nefropatia spôsobená kyselinou močovou

• neoplastické a myeloproliferatívne ochorenia s vysokou mierou bunkového obratu, pri ktorých

  sa vysoké hladiny urátu vyskytujú buď spontánne, alebo po cytotoxickej liečbe

• niektoré poruchy enzýmov vedúce k nadprodukcii urátu, napríklad:

  • hypoxantín-guanínfosforibozyltransferáza, vrátane Leschovho-Nyhanovho syndrómu

  • glukóza-6-fosfatáza, vrátane poruchy metabolizmu glykogénu

  • fosforibozylpyrofosfátsyntetáza

  • fosforibozylpyrofosfátamidotransferáza

  • adenínfosforibozyltransferáza

    Alopurinol STADA je indikovaný na liečbu obličkových kameňov z 2,8-dihydroxyadenínu (2,8-DHA)

    súvisiacich s nedostatočnou aktivitou adenínfosforibozyltransferázy.

    Alopurinol STADA je indikovaný na liečbu rekurentných zmiešaných kalcium-oxalátových

    obličkových kameňov za prítomnosti súbežnej hyperurikozúrie, ak zlyhali opatrenia zahŕňajúce príjem tekutín, diétne a podobné opatrenia.

    Deti a dospievajúci vo veku od 15 rokov

• sekundárna hyperurikémia rôzneho pôvodu

• nefropatia spôsobená kyselinou močovou v priebehu liečby leukémie

• dedičné poruchy deficitu enzýmov, Leschov-Nyhanov syndróm (čiastočný alebo celkový deficit

  hypoxantínguanínfosforibozyltransferázy) a deficit adenínfosforibozyltransferázy.

Dávkovanie

Dospelí

Liečba alopurinolom sa má začať nízkou dávkou, napr. 100 mg/deň, aby sa znížilo riziko výskytu nežiaducich reakcií; dávky sa zvyšujú iba vtedy, ak je následná hladina urátu v sére neuspokojivá.

Zvýšená opatrnosť je potrebná pri zníženej renálnej funkcii (pozri časť 4.2 Porucha funkcie obličiek). Odporúča sa nasledujúca dávkovacia schéma:

100 až 200 mg alopurinolu denne pri miernych stavoch
300 až 600 mg alopurinolu denne pri stredne závažných stavoch
700 až 900 mg alopurinolu denne pri závažných stavoch

Ak sa vyžaduje dávkovanie v mg/kg telesnej hmotnosti, má sa užiť dávka 2 až 10 mg/kg telesnej hmotnosti/deň.

Odporúčania týkajúce sa monitorovania

Dávka sa má upraviť na základe monitorovania koncentrácií urátov v sére a koncentrácií urátov/kyseliny močovej v moči v pravidelných intervaloch.

Osobitné populácie

Staršie osoby

Vzhľadom na absenciu špecifických údajov má byť použitá najnižšia dávka, ktorá vedie k uspokojivému zníženiu hladiny urátu. Osobitnú pozornosť je potrebné venovať odporúčaniam v časti 4.2 "Porucha funkcie obličiek“ a v časti 4.4.

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Je potrebné vyhnúť sa súbežnému užívaniu alopurinolu so 6-merkaptopurínom alebo azatioprínom,

pretože boli hlásené fatálne prípady (pozri časť 4.5).

Hypersenzitívny syndróm, Stevensov-Johnsonov syndróm (SJS) a toxická epidermálna nekrolýza (TEN)

Hypersenzitívne reakcie na alopurinol sa môžu prejavovať mnohými rôznymi spôsobmi vrátane makulopapulárneho exantému, hypersensívneho syndrómu (tiež známeho ako DRESS) a Stevensovho-Johnsonovho syndrómu (SJS)/toxickej epidermálnej nekrolýzy (TEN).

Tieto reakcie sú klinické diagnózy a sú určované podľa ich klinických prejavov. Ak sa takéto reakcie objavia kedykoľvek počas liečby, treba alopurinol okamžite vysadiť. V prípade hypersenzitívneho syndrómu a SJS/TEN nemá byť už alopurinol pacientovi znovu nasadený. Pri liečbe

hypersenzitívnych kožných reakcií môže byť prínosné podávanie kortikosteroidov (pozri časť 4.8 Nežiaduce účinky - Poruchy imunitného systému a Poruchy kože a podkožného tkaniva).

Alela HLA-B*5801

Bolo preukázané, že výskyt alely HLA-B*5801 je spojený s rizikom rozvoja syndrómu hypersenzitivity a SJS/TEN súvisiacich s alopurinolom. Frekvencia výskytu alely HLA-B*5801 sa značne líši u rôznych etnických skupín: u čínskej populácie národnosti Han je výskyt až 20 %, u

thajskej populácie 8-15 %, u kórejskej populácie okolo 12 % a u japonskej alebo európskej populácie 1-2 % . Pred začatím liečby alopurinolom sa má zvážiť skríning na prítomnosť alely HLA-B*5801 u pacientov z podskupín so známou vysokou prevalenciou tejto alely. Chronické ochorenie obličiek môže ďalej zvyšovať riziko u týchto pacientov. Ak nie je HLA-B*5801 genotypizácia u pacientov

čínskej národnosti Han, thajského alebo kórejského pôvodu dostupná, je potrebné pred začatím terapie prínosy liečby starostlivo vyhodnotiť a zvážiť, či prevážia možné vyššie riziká. Používanie

genotypizácie nie je zavedeným postupom u iných populácií pacientov. Pokiaľ je známe, že pacient je nositeľom alely HLA-B*5801 (obzvlášť u pacientov čínskej národnosti Han, thajského alebo

kórejského pôvodu), nemá sa liečba alopurinolom začínať, pokiaľ existujú iné vhodné terapeutické možnosti, a pokiaľ očakávaný prínos liečby neprevýši jej riziká. Je potrebné starostlivo sledovať možné prejavy syndrómu hypersenzitivity alebo SJS/TEN a informovať pacienta o nutnosti ihneď ukončiť liečbu, ak sa objavia prvé symptómy.

SJS/TEN sa napriek tomu môže vyskytnúť u pacientov, u ktorých bola zistená negativita HLA-B*5801, bez ohľadu na ich etnický pôvod.

Porucha funkcie obličiek alebo pečene

U pacientov s poruchou funkcie pečene alebo obličiek sa majú podávať znížené dávky. Pacienti liečení na hypertenziu alebo srdcovú nedostatočnosť, napríklad pacienti liečení diuretikami alebo inhibítormi ACE, môžu mať súčasne poruchu funkcie obličiek a alopurinol sa má u tejto populácie užívať s

opatrnosťou.

Odporúča sa upraviť existujúcu hyperurikémiu a/alebo hyperurikozúriu pomocou alopurinolu pred začiatkom cytotoxickej liečby. Je dôležité zabezpečiť dostatočnú hydratáciu na udržanie optimálnej diurézy a pokúsiť sa o alkalizáciu moču za účelom zvýšenia rozpustnosti močových urátov/kyseliny močovej.

Chronická renálna insuficiencia a súbežné užívanie diuretík, najmä tiazidového typu, bolo spojené so zvýšeným rizikom alopurinolom indukovaného rozvoja SJS/TEN a iných závažných hypersenzitívnych reakcií.

Asymptomatická hyperurikémia

Asymptomatická hyperurikémia sa sama o sebe vo všeobecnosti nepovažuje za indikáciu užívania

alopurinolu. Úprava príjmu tekutín a stravy spolu s liečbou primárnej príčiny môže stav napraviť.

Akútny záchvat dny

Liečba alopurinolom sa nemá začať, kým akútny záchvat dny úplne neodznie, pretože by to mohlo vyvolať ďalšie záchvaty.

V počiatočných fázach liečby alopurinolom môže dôjsť k vyvolaniu záchvatu dnavej artritídy rovnako

ako pri liečbe urikozurikami. Z tohto dôvodu je vhodné podávať profylaxiu vo forme vhodného

antiflogistika alebo kolchicínu po dobu aspoň jedného mesiaca. Podrobnosti o vhodnom dávkovaní a preventívnych opatreniach a upozorneniach je nutné vyhľadať v literatúre.

Pokiaľ u pacientov liečených alopurinolom dôjde k akútnemu záchvatu, má sa pokračovať v liečbe rovnakými dávkami a zároveň liečiť akútny záchvat vhodným antiflogistikom.

Ukladanie xantínu

Pri stavoch, keď je miera tvorby urátov výrazne zvýšená (napr. malígne ochorenie a jeho liečba, Leschov-Nyhanov syndróm), môže v zriedkavých prípadoch absolútna koncentrácia xantínu v moči vzrásť natoľko, že umožní ukladanie v močovom trakte. Toto riziko je možné minimalizovať

dostatočnou hydratáciou, aby sa dosiahlo optimálne nariedenie moču. Vplyv na obličkové kamene tvorené kyselinou močovou

Zodpovedajúca liečba alopurinolom povedie k rozpusteniu veľkých kameňov obličkovej panvičky tvorených kyselinou močovou s veľmi malou pravdepodobnosťou upchatia močovodu.

Poruchy štítnej žľazy

U pacientov dlhodobo liečených alopurinolom (5,8 %) v dlhodobej otvorenej predĺženej štúdii boli pozorované zvýšené hladiny TSH (> 5,5 μIU/ml). Pri podávaní alopurinolu pacientom so zmenenou funkciou štítnej žľazy je potrebná opatrnosť.

Pomocné látky

Tento liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.

Navyše pre Alopurinol STADA 300 mg tablety

Tento liek obsahuje farbivo pomarančovo žltá. Môže spôsobiť alergické reakcie

6-merkaptopurín a azatioprin

Azatioprin je metabolizovaný na 6-merkaptopurín, ktorý je inaktivovaný pôsobením xantínoxidázy. Ak sa 6-merkaptopurín alebo azatioprin podáva súbežne s alopurinolom, inhibítorom xantínoxidázy, inhibícia xantínoxidázy predĺži ich účinok. Koncentrácie 6-merkaptopurínu alebo azatioprínu v sére môžu dosiahnuť toxické hladiny vedúce k život ohrozujúcej pancytopénii a myelosupresii, ak sa tieto lieky podávajú súbežne s alopurinolom. Preto je potrebné vyhnúť sa súbežnému užívaniu alopurinolu so 6-merkaptopurínom alebo azatioprínom. Ak je súbežné podávanie so 6-merkaptopurínom alebo

azatioprínom klinicky potrebné, dávkovanie sa má znížiť na jednu štvrtinu (25 %) zvyčajnej dávky 6-merkaptopurínu alebo azatioprínu a má sa zabezpečiť časté hematologické monitorovanie (pozri časť 4.4).

Pacientom sa má odporučiť, aby hlásili akékoľvek prejavy alebo príznaky supresie kostnej drene (nevysvetliteľné modriny alebo krvácanie, bolesť hrdla, horúčka).

Vidarabín (adenínarabinozid)

Dôkazy nasvedčujú, že plazmatický polčas vidarabínu je za prítomnosti alopurinolu predĺžený. Ak sa tieto dve liečivá podávajú súbežne, je potrebný zvýšený dohľad, aby sa rozpoznali zosilnené toxické účinky.

Salicyláty a urikozuriká

Oxypurinol, hlavný metabolit alopurinolu, ktorý je sám o sebe terapeuticky účinný, je vylučovaný

obličkami podobným spôsobom ako uráty. Z tohto dôvodu môžu liečivá s urikozurickou aktivitou, ako

je probenecid alebo vysoké dávky salicylátu, zrýchliť vylučovanie oxypurinolu. To môže znížiť terapeutickú účinnosť alopurinolu, avšak význam tohto javu musí byť posúdený prípad od prípadu.

Chlórpropamid

Ak sa alopurinol podáva súbežne s chlórpropamidom pri poruche funkcie obličiek, môže existovať zvýšené riziko predĺženej hypoglykemickej aktivity, pretože alopurinol a chlórpropamid môžu vzájomne súťažiť o vylučovanie v renálnom tubule.

Kumarínové antikoagulanciá

Existujú zriedkavé hlásenia o zvýšenom účinku warfarínu a iných kumarínových antikoagulancií pri súbežnom podávaní s alopurinolom, z toho dôvodu musia byť všetci pacienti liečení

antikoagulanciami pod starostlivým dohľadom.

Fenytoín

Alopurinol môže inhibovať oxidáciu fenytoínu v tele, klinický význam však nebol dokázaný.

Teofylín

Bola hlásená inhibícia metabolizmu teofylínu. Mechanizmus interakcie môže byť vysvetlený tým, že biotransformácia teofylínu u človeka prebieha za účasti xantínoxidázy. U pacientov, u ktorých sa

začína liečba alopurinolom alebo sa zvyšuje jeho dávka, sa majú monitorovať hladiny teofylínu. Ampicilín/amoxicilín

Najvyšší počet kožných vyrážok bol hlásený u pacientov, ktorým bol súbežne podávaný ampicilín alebo amoxicilín s alopurinolom v porovnaní s pacientmi, ktorí tieto lieky neužívali súbežne. Príčina tejto hlásenej súvislosti nebola zistená. Ak je to možné, pacientom užívajúcim alopurinol sa odporúča alternatíva k ampicilínu alebo amoxicilínu.

Cytostatiká

Pri súbežnom podávaní alopurinolu a cytostatík,(napr. cyklofosfamid, doxorubicín, bleomycín, prokarbazín, alkylhalogenidy) dochádza ku krvným dyskráziám častejšie, než keď sú tieto liečivá podávané samostatne.

Preto má byť v pravidelných intervaloch monitorovaný krvný obraz.

Cyklosporín

Hlásenia naznačujú, že Počas súbežnej liečby alopurinolom môže dôjsť k zvýšeniu plazmatickej

koncentrácie cyklosporínu.

Pri súbežnom podávaním týchto liečiv je potrebné zvážiť možnosť zosilnenej toxicity cyklosporínu. Didanozín

U zdravých dobrovoľníkov a HIV pacientov, ktorým bol podávaný didanozín, boli hodnoty Cmax a

AUC didanozínu v plazme približne dvojnásobné pri súbežnej liečbe alopurinolom (300 mg denne)

bez ovplyvnenia terminálneho polčasu. Preto pri súbežnom užívaní didanozínu s alopurinolom, môže byť potrebné znížiť dávky didanozínu.

Diuretiká

Boli hlásené interakcie medzi alopurinolom a furosemidom, ktoré viedli k zvýšeniu koncentrácie urátu v sére a plazmatickú koncentráciu oxypurinolu.

Zvýšené riziko hypersenzitivity bolo hlásené pri podávaní alopurinolu s diuretikami, najmä tiazidovými, obzvlášť pri poruche funkcie obličiek.

Inhibítory angiotenzín-konvertujúceho enzýmu (angiotensin converting enzyme, ACE)

Zvýšené riziko hypersenzitivity bolo hlásené pri podávaní ACE inhibítorov s alopurinolom, najmä pri

poruche funkcie obličiek.

Hydroxid hlinitý

Ak sa súbežne s alopurinolom užíva hydroxid hlinitý, účinok môže byť o niečo slabší. Medzi užitím oboch liečiv má byť interval aspoň 3 hodiny.

Gravidita

Neexistujú dostatočné dôkazy o bezpečnosti používania alopurinolu počas gravidity u ľudí, aj keď sa používa už mnoho rokov bez akýchkoľvek zjavných nepriaznivých následkov. Štúdie reprodukčnej toxicity na zvieratách preukázali teratogénny účinok v jednej štúdii (pozri časť 5.3).

Počas gravidity sa má alopurinol užívať iba vtedy, ak nie je bezpečnejšia alternatíva, alebo ak choroba

sama o sebe prináša riziko pre matku alebo nenarodené dieťa. Dojčenie

Alopurinol a jeho metabolit oxypurinol sa vylučujú do ľudského mlieka. V materskom mlieku žien užívajúcich alopurinol v dávke 300 mg/deň sa preukázali koncentrácie alopurinolu 1,4 mg/l a oxypurinolu 53,7 mg/l. Neexistujú však žiadne údaje týkajúce sa účinkov alopurinolu alebo jeho metabolitu na dojčené dieťa. Užívanie alopurinolu v období dojčenia sa neodporúča.

Fertilita

Nie sú k dispozícii dostatočné klinické údaje o účinku alopurinolu na fertilitu.

Alopurinol STADA má mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Keďže u pacientov užívajúcich alopurinol boli hlásené nežiaduce reakcie, ako je somnolencia, vertigo

a ataxia, pacienti majú byť opatrní predtým, ako budú viesť vozidlo, obsluhovať stroje alebo sa

zúčastňovať na nebezpečných činnostiach, kým si nie sú dostatočne istí, že alopurinol nepriaznivo neovplyvňuje ich výkonnosť.

Pre tento liek neexistuje žiadna moderná klinická dokumentácia, ktorá by mohla slúžiť ako podpora na stanovenie frekvencie nežiaducich účinkov. Výskyt nežiaducich účinkov sa môže líšiť v závislosti od podávanej dávky a tiež pri podávaní v kombinácii s inými liečivami.

Kategórie frekvencie, ktoré sú nižšie priradené k nežiaducim účinkom, sú odhadnuté: pre väčšinu

nežiaducich reakcií nie sú k dispozícii vhodné údaje na výpočet incidencie. Nežiaduce reakcie zistené počas sledovania po uvedení lieku na trh sa považovali za zriedkavé alebo veľmi zriedkavé. Na

klasifikáciu frekvencie sa použili nasledujúce konvencie:

veľmi časté (≥ 1/10)

časté (≥ 1/100 až < 1/10)

menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100) zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) veľmi zriedkavé (< 1/10 000)

neznáme (frekvencia sa nedá odhadnúť z dostupných údajov)

Nežiaduce účinky v súvislosti s alopurinolom sú u celkovej liečenej populácie zriedkavé a väčšinou menej závažné. Incidencia je vyššia za prítomnosti poruchy funkcie obličiek a/alebo pečene.

Tabuľka 1 Tabuľkový prehľad nežiaducich účinkov

1. Veľmi zriedkavo bola hlásená trombocytopénia, agranulocytóza a aplastická anémia, najmä u osôb s poruchou funkcie obličiek a/alebo pečene, čo potvrdzuje potrebu osobitnej starostlivosti o túto skupinu pacientov.

2. V rôznych kombináciách sa môže objaviť oneskorená multiorgánová hypersenzitívna reakcia (známa ako hypersenzitívny syndróm alebo syndróm DRESS) s horúčkou, vyrážkou, vaskulitídou, lymfadenopatiou, pseudolymfómom, artralgiou, leukopéniou, eozinofíliou, hepato-splenomegáliou, abnormálnymi

   pečeňovými testami a fenoménom miznúcich žlčovodov (deštrukcia a miznutie intrahepatálnych žlčovodov). Iné orgány môžu byť tiež zasiahnuté (napr. pečeň, pľúca, obličky, pankreas, myokard a hrubé črevo). V prípade výskytu týchto reakcií, čo môže byť kedykoľvek v priebehu liečby, je nutné alopurinol okamžite a trvale vysadiť.

   Pacientom s hypersenzitívnym syndrómom a SJS/TEN nemá byť alopurinol znovu nasadený. Pri rozvoji hypersenzitívnych kožných reakcií môže byť prínosné podávanie kortikosteroidov. U generalizovaných hypersenzitívnych reakciách bolo zvyčajne prítomné postihnutie obličiek a/alebo pečene, najmä ak išlo o fatálne prípady.

3. Po biopsii pri generalizovanej lymfadenopatii bola veľmi zriedkavo pozorovaná angioimunoblastová lymfadenopatia. Zdá sa, že je reverzibilná po vysadení alopurinolu.

4. V začiatočných klinických štúdiách boli hlásené nauzea a vracanie. Ďalšie hlásenia naznačujú, že tieto reakcie nie sú významným problémom, a je možné im predchádzať užívaním alopurinolu po jedle.

5. Bola hlásená hepatálna dysfunkcia bez jasného dôkazu generalizovanej hypersenzitivity vo väčšej miere.

6. Kožné reakcie sú najčastejšími reakciami a môžu sa objaviť kedykoľvek počas liečby. Môžu sa prejaviť ako svrbivá, makulopapulárna, niekedy šupinatejúca alebo purpurová vyrážka a zriedkavo ako exfoliatívne kožné reakcie, ako je Stevensov-Johnsonov syndróm a toxická epidermálna nekrolýza (SJS/TEN). V prípade výskytu takýchto reakcií má byť alopurinol OKAMŽITE vysadený. Najvyššie riziko výskytu SJS a TEN alebo ďalších hypersenzitívnych reakcií je počas prvých týždňov liečby. Najlepšie výsledky pri zvládaní takýchto reakcií sa dosahujú pri včasnej diagnóze a okamžitom vysadení všetkých podozrivých

   liečiv. Po uzdravení z miernych reakcií možno alopurinol znovu nasadiť, ak je to potrebné, a to v nízkej dávke (napr. 50 mg/deň), ktorú možno postupne zvyšovať. Bolo preukázané, že výskyt alely HLA-B*5801 je spojený s rizikom rozvoja syndrómu hypersenzitivity a SJS/TEN súvisiacich s alopurinolom. Použitie genotypingu ako skríningovej metódy na rozhodovanie o liečbe alopurinolom nebolo stanovené. Ak sa opäť objaví vyrážka, musí byť alopurinol vysadený TRVALE, pretože by mohlo dôjsť k závažnejšej hypersenzitivite (pozri časť 4.8 Poruchy imunitného systému). Ak nie je možné vylúčiť SJS/TEN alebo iné závažné hypersenzitívne reakcie, neužívajte alopurinol vzhľadom na potenciál závažných alebo dokonca fatálnych reakcií. Klinická diagnóza SJS/TEN alebo iných závažných hypersenzitívnych reakcií je

   základom pre ďalšie rozhodovanie.

7. Bolo hlásené, že angioedém sa vyskytuje s prejavmi a príznakmi generalizovanej hypersenzitívnej reakcie

   na alopurinol alebo bez nich.

8. Bolo hlásené, že horúčka sa vyskytuje s prejavmi a príznakmi generalizovanej hypersenzitívnej reakcie na

   alopurinol alebo bez nich (pozri časť 4.8 Poruchy imunitného systému).

9. Výskyt zvýšenej hladiny tyreotropného hormónu (TSH) v relevantných štúdiách nepreukázal žiadny vplyv na hladiny voľného T4 alebo hladiny TSH naznačujúce subklinický hypotyroidizmus.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Príznaky a prejavy

Bolo hlásené užitie až 22,5 g alopurinolu bez nežiaducich účinkov. U pacientov, ktorí užili 20 g alopurinolu boli hlásené príznaky a prejavy zahŕňajúce nauzeu, vracanie, hnačku a točenie hlavy. Po všeobecných podporných opatreniach došlo k uzdraveniu.

Liečba

Masívna absorpcia alopurinolu môže viesť k značnej inhibícii aktivity xantínoxidázy, čo nemá žiadne nežiaduce účinky, pokiaľ neovplyvňuje súbežne podávané lieky, najmä 6-merkaptopurín a/alebo

azatioprín. Dostatočná hydratácia na udržanie optimálnej diurézy podporuje vylučovanie alopurinolu a

jeho metabolitov. Ak je to potrebné, možno použiť hemodialýzu.