BRUKINSA 80 mg tvrdé kapsuly
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Interakcie s
Obmedzenia používania
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - BRUKINSA 80 mg
BRUKINSA v monoterapii je indikovaná na liečbu dospelých pacientov s Waldenströmovou makroglobulinémiou (WM), ktorí dostávali najmenej jednu predchádzajúcu liečbu, alebo v liečbe prvej línie u pacientov, u ktorých nie je vhodné použiť chemoimunoterapiu.
BRUKINSA v monoterapii je indikovaná na liečbu dospelých pacientov s lymfómom okrajovej zóny (marginal zone lymphoma, MZL), ktorí dostávali najmenej jednu predchádzajúcu liečbu na báze anti- CD20.
BRUKINSA v monoterapii je indikovaná na liečbu dospelých pacientov s chronickou lymfocytárnou leukémiou (chronic lymphocytic leukemia, CLL).
BRUKINSA v kombinácii s obinutuzumabom je indikovaná na liečbu dospelých pacientov s refraktérnym alebo recidivujúcim folikulárnym lymfómom (follicular lymphoma, FL), ktorí dostali najmenej dve predchádzajúce systémové liečby.
Liečba týmto liekom sa má začať a vykonávať pod dohľadom lekára so skúsenosťami s používaním protinádorových liekov.
Dávkovanie
Odporučená celková denná dávka zanubrutinibu je 320 mg. Denná dávka sa môže užívať jedenkrát denne (štyri 80 mg kapsuly) alebo sa môže rozdeliť na dve 160 mg dávky dvakrát denne (dve 80 mg kapsuly). V liečbe sa má pokračovať až do progresie ochorenia alebo do neprijateľnej toxicity.
BRUKINSA v kombinácii s obinutuzumabom
Zanubrutinib sa musí podať pred infúziou obinutuzumabu. Odporúčaná dávka je obinutuzumab 1 000 mg intravenózne v 1., 8. a 15. deň 1. cyklu a v 1. deň každého 28-dňového cyklu v 2. až 6. cykle. Podľa uváženia lekára sa môže obinutuzumab podávať v 1. deň v dávke 100 mg a v dávke 900 mg v 2. deň 1. cyklu namiesto 1 000 mg v 1. deň 1. cyklu. Môže sa predpísať udržiavacia liečba obinutuzumabom (jedna infúzia každé dva mesiace až do dvoch rokov). Ďalšie informácie o dávkovaní vrátane premedikácie pred každou infúziou nájdete v súhrne charakteristických vlastností obinutuzumabu.
Úpravy dávky v prípade nežiaducich reakcií
Odporúčané úpravy dávky zanubrutinibu v prípade nežiaducich reakcií 3. alebo vyššieho stupňa sú uvedené v tabuľke č. 1.
Tabuľka č. 1: Odporúčané úpravy dávky v prípade nežiaducich reakcií
| Nežiaduca reakcia | Výskyt nežiaducej reakcie | Úprava dávky(počiatočná dávka: 320 mg jedenkrátdenne alebo 160 mg dvakrát denne) |
|
Nehematologické toxicity≥ 3. stupňa Febrilná neutropénia ≥ 3. stupňa Trombocytopénia 3. stupňa s významným krvácaním Neutropénia 4. stupňa (trvajúca > 10 po sebe nasledujúcich dní) Trombocytopénia 4. stupňa (trvajúca > 10 po sebe nasledujúcich dní) |
Prvý |
Prerušte užívanie BRUKINSY Keď toxicita ustúpi na ≤ 1. stupeň alebo na východiskový stav pred liečbou: pokračujte s dávkou 320 mg jedenkrát dennealebo 160 mg dvakrát denne |
| Druhý |
Prerušte užívanie BRUKINSY Keď toxicita ustúpi na ≤ 1. stupeň alebo na východiskový stav pred liečbou: pokračujte s dávkou 160 mg jedenkrát denne alebo 80 mg dvakrát denne |
|
| Tretí | Prerušte užívanie BRUKINSYKeď toxicita ustúpi na ≤ 1. stupeň alebo na východiskový stav pred liečbou: pokračujte sdávkou 80 mg jedenkrát denne | |
| Štvrtý | Ukončite užívanie BRUKINSY |
Asymptomatická lymfocytóza sa nemá považovať za nežiaducu reakciu a daní pacienti majú pokračovať v užívaní BRUKINSY.
Informácie o úprave dávky obinutuzumabu v prípade nežiaducich reakcií nájdete v súhrne charakteristických vlastností obinutuzumabu.
Úpravy dávky pri súbežne podávanej liečbe
Úpravy dávky pri užívaní spolu s inhibítormi alebo induktormi CYP3A (pozri časti 5.2):
Tabuľka č. 2: Odporúčané úpravy dávky pri súbežnom užívaní spolu s inými liekmi
| CYP3A | Súbežne užívaný liek | Odporúčaná dávka |
| Inhibícia | Silný inhibítor CYP3A (napr. posakonazol, vorikonazol, ketokonazol, itrakonazol, klaritromycín, indinavir, lopinavir, ritonavir, telaprevir) | 80 mg jedenkrát denne |
| Inhibícia | Stredne silný inhibítor CYP3A (napr. erytromycín, ciprofloxacín, diltiazem, dronedarón, flukonazol, verapamil, aprepitant, imatinib, grapefruitový džús, plody pomarančovníka horkého) | 160 mg jedenkrát denne alebo 80 mg dvakrát denne |
| Indukcia |
Silný induktor CYP3A (napr. karbamazepín, fenytoín, rifampicín, ľubovník bodkovaný) Stredne silný induktor CYP3A (napr. bosentan, efavirenz, etravirín, modafinil, nafcilín) |
Nepoužívajte súbežne. Zvážte alternatívne látky s nižšou indukciou CYP3A. |
Vynechanie dávky
Nemá sa užiť dvojnásobná dávka, aby sa nahradila vynechaná dávka. V prípade, že sa dávka neužije v plánovanom čase, nasledujúca dávka sa má užiť podľa normálneho dávkovacieho režimu.
Osobitné skupiny pacientov
Starší pacienti
U starších pacientov (vo veku ≥ 65 rokov) sa nevyžaduje žiadna osobitná úprava dávky.
Porucha funkcie obličiek
U pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu (CrCl) ≥ 30 ml/min, odhad podľa Cockcroftovej-Gaultovej rovnice) sa neodporúča žiadna úprava dávkovania. Od pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek a s terminálnym štádiom ochorenia obličiek (n = 12) je dostupné obmedzené množstvo údajov. U pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (CrCl < 30 ml/min) alebo u pacientov na dialýze sa má sledovať, či sa u nich nevyskytujú nežiaduce reakcie (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie pečene
U pacientov s miernou (trieda A podľa Childa-Pugha) alebo stredne závažnou poruchou funkcie pečene (trieda B podľa Childa-Pugha) nie sú potrebné úpravy dávky. Pacienti s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie pečene boli liečení v klinických skúšaniach s BRUKINSOU. Odporúčaná dávka BRUKINSY u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (trieda C podľa Childa-Pugha) je 80 mg perorálne dvakrát denne. Bezpečnosť BRUKINSY nebola hodnotená u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene. Týto pacienti majú byť dôsledne monitorovan z hľadiska výskytu nežiaducich reakcií (pozri časť 5.2).
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť BRUKINSY u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Spôsob podávania
BRUKINSA je určená na perorálne použitie. Tvrdé kapsuly sa môžu užívať s jedlom alebo bez jedla. Pacientov je potrebné poučiť, aby kapsuly prehltli vcelku a zapili vodou a aby kapsuly neotvárali, nelámali ani nežuli.
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Krvácanie
U pacientov liečených BRUKINSOU sa vyskytli závažné a fatálne udalosti krvácania. U pacientov boli hlásené udalosti krvácania 3. alebo vyššieho stupňa vrátane intrakraniálneho a gastrointestinálneho krvácania, hematúrie a hemotoraxu (pozri časť 4.8). U pacientov
s hematologickými malignitami sa vyskytli udalosti krvácania akéhokoľvek stupňa vrátane purpury a petechie. Mechanizmus udalostí krvácania nie je dobre známy.
BRUKINSA môže zvýšiť riziko vzniku krvácania u pacientov užívajúcich antitrombocytovú alebo antikoagulačnú liečbu a má sa sledovať, či sa u pacientov nevyskytujú prejavy krvácania. Úprava dávky môže byť nevyhnutná pre nežiaduce reakcie 3. alebo vyššieho stupňa podľa odporúčania (pozri časť 4.2). Súbežne s BRUKINSOU sa nemá podávať warfarín ani iné antagonisty vitamínu K. U pacienti majú byť monitorovaní z hľadiska prejavov a príznakov krvácania a má sa monitorovať celkový krvný obraz. Majú sa zohľadniť prínosy a riziká antikoagulačnej alebo antitrombocytárnej liečby pri súbežnom podávaní s BRUKINSOU.
Má sa zvážiť pomer prínosu a rizika vysadenia zanubrutinibu na 3 až 7 dní pred chirurgickým zákrokom a po ňom v závislosti od typu chirurgického zákroku a rizika krvácania.
Infekcie
U pacientov liečených BRUKINSOU sa vyskytli fatálne a nefatálne infekcie (vrátane bakteriálnych, vírusových, plesňových infekcií alebo sepsy) a oportúnne infekcie (napr. infekcie herpes vírusom, kryptokokové infekcie, aspergillusové infekcie a infekcie pneumocystis jiroveci). U pacientov sa vyskytli infekcie 3. alebo vyššieho stupňa (pozri časť 4.8). Najčastejšou infekciou 3. alebo vyššieho stupňa bola pneumónia. Vyskytli sa aj infekcie v dôsledku reaktivovania vírusu hepatitídy typu B (HBV). Pred začatím liečby BRUKINSOU sa má u pacientov stanoviť stav HBV. U pacientov s pozitívnym výsledkom testu na HBV alebo s pozitívnym výsledkom sérologického vyšetrenia zameraného na hepatitídu typu B sa pred začatím liečby odporúča konzultácia so špecializovaným lekárom v oblasti ochorení pečene. Pacienti majú byť sledovaní a liečení v súlade s medicínskymi štandardmi, aby sa zabránilo reaktivovaniu hepatitídy typu B. U pacientov so zvýšeným rizikom vzniku infekcií zvážte profylaxiu podľa štandardnej starostlivosti. U pacientov je potrebné sledovať, či sa u nich nevyskytujú prejavy a príznaky infekcie, a náležite ich liečiť.
Cytopénie
U pacientov liečených BRUKINSOU boli na základe laboratórnych meraní hlásené cytopénie 3. alebo 4. stupňa vrátane neutropénie, trombocytopénie a anémie (pozri časť 4.2).
Ďalšie primárne malignity
U pacientov liečených BRUKINSOU sa vyskytli ďalšie primárne malignity vrátane karcinómov iných ako karcinómy kože. Najčastejšou ďalšou primárnou malignitou bol karcinóm kože (bazocelulárny karcinóm a spinocelulárny karcinóm kože). Pacienti majú byť poučení, aby používali ochranu pred slnečným žiarením.
Atriálna fibrilácia a flutter
U pacientov liečených BRUKINSOU sa vyskytli atriálna fibrilácia a atriálny flutter, a to najmä u pacientov so srdcovými rizikovými faktormi, s hypertenziou, akútnymi infekciami a starších pacientov (vo veku ≥ 65 rokov). Majú sa sledovať prejavy a príznaky atriálnej fibrilácie a atriálneho flutteru
a majú sa náležite liečiť.
Syndróm nádorového rozpadu
Syndróm nádorového rozpadu je menej často hlásený pri monoterapii zanubrutinibom, najmä u pacientov, ktorí sa liečili na chronickú lymfocytárnu leukémiu (CLL) (pozri časť 4.8). Majú sa zhodnotiť relevantné riziká (napr. vysoká nádorová záťaž alebo hladina kyseliny močovej v krvi) a majú sa vykonať potrebné bezpečnostné opatrenia. Pacienti majú byť dôsledne monitorovaní a náležite liečení.
Ženy vo fertilnom veku
Ženy vo fertilnom veku musia používať vysokoúčinnú antikoncepciu počas užívania Brukinsy (pozri časť 4.6).
BRUKINSA obsahuje sodík
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej dávke, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.
Zanubrutinib je primárne metabolizovaný enzýmom 3A cytochrómu P450 (CYP3A). Látky, ktoré môžu zvyšovať plazmatické koncentrácie zanubrutinibu
Súbežné používanie BRUKINSY spolu s liekmi, ktoré silno alebo stredne silno inhibujú CYP3A, môže zvýšiť expozíciu zanubrutinibu.
Silné inhibítory CYP3A
Súbežné podávanie viacerých dávok itrakonazolu (silný inhibítor CYP3A) u zdravých dobrovoľníkov zvýšilo hodnotu Cmax zanubrutinibu 2,6-násobne a hodnotu AUC 3,8-násobne. Súbežné podávanie viacerých dávok silných inhibítorov CYP3A vorikonazolu a klaritromycínu u pacientov s B-bunkovými malignitami viedlo k zvýšeniu expozície zanubrutinibu 3,30-násobne pri vorikonazole a 1,92-násobne pri klaritromycíne pre dávkovo normalizovanú AUC0-24h a 3,29-násobne pri vorikonazole a 2,01-násobne pri klaritromycíne pre dávkovo normalizovanú Cmax.
Ak sa musí podávať silný inhibítor CYP3A (napr. posakonazol, vorikonazol, ketokonazol, itrakonazol, klaritromycín, indinavir, lopinavir, ritonavir, telaprevir), znížte dávku BRUKINSY na 80 mg (jedna kapsula) počas obdobia podávania inhibítora. Pacienti majú byť dôsledne sledovaní z hľadiska toxicity a v prípade potreby sa má postupovať podľa pokynov týkajúcich sa úpravy dávky (pozri časť 4.2).
Stredne silné inhibítory CYP3A
Súbežné podávanie viacerých dávok stredne silných inhibítorov CYP3A flukonazolu a diltiazemu u pacientov s B-bunkovými malignitami viedlo k zvýšeniu expozície zanubrutinibu 1,88-násobne pri flukonazole a 1,62-násobne pri diltiazeme pre AUC0-24h a 1,81-násobne pri flukonazole a 1,62-násobne pri diltiazeme pre Cmax normalizovanú na dávku.
Ak sa musí podávať stredne silný inhibítor CYP3A (napr. erytromycín, ciprofloxacín, diltiazem, dronedarón, flukonazol, verapamil, aprepitant, imatinib, grapefruitový džús, plody pomarančovníka horkého), má sa znížiť dávka BRUKINSY na 160 mg (dve kapsuly) počas obdobia podávania inhibítora. Pacienti majú byť dôsledne sledovaní z hľadiska toxicity a v prípade potreby sa má postupovať podľa pokynov týkajúcich sa úpravy dávky (pozri časť 4.2).
Mierne inhibítory CYP3A
Podľa simulácií vykonávaných v stave nalačno mierne inhibítory CYP3A (napr. cyklosporín a fluvoxamín) môžu zvýšiť hodnotu AUC zanubrutinibu o < 1,5- násobok. Pri kombinácii s miernymi inhibítormi nie je potrebná žiadna úprava dávky. Pacienti majú byť dôsledne sledovaní z hľadiska toxicity a v prípade potreby sa má postupovať podľa pokynov týkajúcich sa úpravy dávky.
Látky, ktoré môžu znižovať plazmatické koncentrácie zanubrutinibu
Súbežné používanie zanubrutinibu spolu so silnými alebo stredne silnými induktormi CYP3A môže znížiť plazmatické koncentrácie zanubrutinibu.
Induktory CYP3A
Súbežné podávanie viacerých dávok rifampicínu (silný induktor CYP3A) znížilo hodnotu Cmax zanubrutinibu o 92 % a hodnotu AUC zanubrutinibu o 93 % u zdravých účastníkov. Je potrebné vyhnúť sa súbežnému podávaniu spolu so silnými induktormi CYP3A (napr. karbamazepín, fenytoín, rifampicín, ľubovník bodkovaný) a stredne silnými induktormi CYP3A (napr. bosentan, efavirenz, etravirín, modafinil, nafcilín) (pozri časť 4.2). Mierne induktory CYP3A sa môžu počas liečby BRUKINSOU používať s opatrnosťou.
Látky znižujúce žalúdočnú kyselinu
Pri súbežnom podávaní spolu s látkami znižujúcimi žalúdočnú kyselinu (inhibítory protónovej pumpy, antagonisty H2-receptora) sa nepozorovali žiadne klinicky významné rozdiely vo farmakokinetike zanubrutinibu.
Látky, ktorých plazmatické koncentrácie môže zmeniť zanubrutinib
Zanubrutinib je miernym induktorom CYP3A a CYP2C19. Súbežné podávanie zanubrutinibu môže znížiť plazmatické koncentrácie liekov, ktoré sú ich substrátmi.
Substráty CYP3A
Súbežné podávanie viacerých dávok zanubrutinibu znížilo hodnotu Cmax midazolamu (substrát CYP3A) o 30 % a hodnotu AUC midazolamu o 47 %. Odporúča sa opatrnosť pri podávaní liekov s úzkym terapeutickým indexom, ktoré sú metabolizované prostredníctvom CYP3A (napr. alfentanil, cyklosporín, dihydroergotamín, ergotamíne, fentanyl, pimozid, chinidín, sirolimus a takrolimus), pretože zanubrutinib môže znížiť plazmatické expozície týmto liekom.
Substráty CYP2C19
Súbežné podávanie viacerých dávok zanubrutinibu znížilo hodnotu Cmax omeprazolu (substrát CYP2C19) o 20 % a hodnotu AUC omeprazolu o 36 %. Odporúča sa opatrnosť pri podávaní liekov s úzkym terapeutickým indexom, ktoré sú metabolizované prostredníctvom CYP2C19 (napr. S-mefenytoín), pretože zanubrutinib môže znížiť plazmatické expozície týmto liekom.
Súbežné podávanie spolu so substrátmi/inhibítormi transportérov
Súbežné podávanie viacerých dávok zanubrutinibu zvýšilo hodnotu Cmax digoxínu (substrát P-gp)
o 34 % a hodnotu AUC digoxínu o 11 %. Pri súbežnom podávaní spolu so zanubrutinibom sa nepozorovali žiadne klinicky významné rozdiely vo farmakokinetike rosuvastatínu (substrát BCRP).
Odporúča sa opatrnosť pri súbežnom podávaní perorálnych substrátov P-gp s úzkym terapeutickým
indexom (napr. digoxín), pretože zanubrutinib môže zvýšiť ich koncentrácie.
Ženy vo fertilnom veku/antikoncepcia u žien
Na základe nálezov u zvierat môže BRUKINSA pri podávaní gravidným ženám spôsobiť poškodenie plodu (pozri časť 5.3). Ženy nesmú otehotnieť počas užívania BRUKINSY a počas 1 mesiaca od ukončenia liečby. Ženy vo fertilnom veku musia preto používať vysokoúčinnú antikoncepciu počas liečby BRUKINSOU a počas obdobia až jedného mesiaca po ukončení liečby. Momentálne nie je známe, či zanubrutinib môže znížiť účinnosť hormonálnej antikoncepcie, a preto musia ženy užívajúce hormonálnu antikoncepciu súbežne používať bariérovú metódu. U žien vo fertilnom veku sa pred začatím liečby odporúča vykonať tehotenský test.
Gravidita
BRUKINSA sa nemá užívať počas gravidity. Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití zanubrutinibu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).
Dojčenie
Nie je známe, či sa zanubrutinib alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka, a neboli vykonané žiadne predklinické štúdie. Nemožno vylúčiť riziko pre dojča. Dojčenie sa musí počas liečby Brukinsou ukončiť.
Fertilita
U potkanov nebol pozorovaný žiadny vplyv na samčiu alebo samičiu fertilitu, ale boli pozorované morfologické abnormality spermií a zvýšené straty po implantácii pri dávke 300 mg/kg/deň (pozri časť 5.3).
Brukinsa nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. U niektorých pacientov užívajúcich BRUKINSU bola hlásená únava, závrat a asténia. Treba to vziať do úvahy pri posudzovaní schopnosti pacienta viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.
Súhrn profilu bezpečnosti
Monoterapia zanubrutinibom
Najčastejšie vyskytujúce sa nežiaduce reakcie (≥ 20 %) pri monoterapii zanubrutinibom boli infekcia horných dýchacích ciest§ (36 %), tvorba modrín§ (32 %), hemorágia/hematóm§ (30 %), neutropénia§ (30 %), muskuloskeletárna bolesť§ (27 %), vyrážka§ (25 %), pneumónia§ (24 %), hnačka (21 %)
a kašeľ§ (21 %) (tabuľka č. 3).
Najčastejšie nežiaduce reakcie 3. alebo vyššieho stupňa (> 3 %) pri monoterapii zanubrutinibom boli neutropénia§ (21 %), pneumónia§ (14 %), hypertenzia (8 %), trombocytopénia§ (6 %), anémia (6 %) a hemorágia/hematóm§ (4 %).
Z 1 550 pacientov liečených zanubrutinibom 4,8 % pacientov prerušilo liečbu pre nežiaduce reakcie. Najčastejšou nežiaducou reakciou vedúcou k prerušeniu liečby bola pneumónia§ (2,6 %). Nežiaduca reakcia vedúca k zníženiu dávky sa vyskytla u 5,0 % pacientov.
Zanubrutinib v kombinácii s obinutuzumabom
Najčastejšie sa vyskytujúce nežiaduce reakcie (≥ 20 %) zanubrutinibu v kombinácii
s obinutuzumabom boli trombocytopénia§ (37 %), neutropénia§ (31 %) a únava§ (27 %) (tabuľka č. 4).
Najčastejšími nežiaducimi reakciami 3. alebo vyššieho stupňa (> 3 %) zanubrutinibu v kombinácii
s obinutuzumabom boli neutropénia§ (25 %), trombocytopénia§ (16 %), pneumónia§ (15 %) a anémia (5 %).
Spomedzi 143 pacientov liečených zanubrutinibom v kombinácii s obinutuzumabom 4,9 % pacientov prerušilo liečbu z dôvodu nežiaducich reakcií. Najčastejšou nežiaducou reakciou vedúcou k ukončeniu liečby bola pneumónia§ (4,2 %). Nežiaduce reakcie vedúce k zníženiu dávky sa vyskytli u 7,0 % pacientov.
Zníženie počtu krvných doštičiek† (na základe laboratórnych hodnôt) sa pozorovalo u 65 % (všetky stupne) a 12 % (3. alebo 4. stupeň) pacientov, ktorí dostávali zanubrutinib v kombinácii
s obinutuzumabom, v porovnaní so 43 % (všetky stupne) a 11 % (3. alebo 4. stupeň) pacientov, ktorí dostávali obinutuzumab. Zníženie počtu krvných doštičiek všetkých stupňov a 3. alebo 4. stupňa bolo hlásené u 39 % a 7,8 % pacientov, ktorí dostávali monoterapiu zanubrutinibom.
Súhrn nežiaducich reakcií v tabuľke
Profil bezpečnosti vychádza zo zlúčených údajov od 1 550 pacientov s malignitami B-lymfocytov vrátane pacientov s chronickou lymfocytárnou leukémiou (N = 938), s Waldenströmovou makroglobulinémiou (N = 249), s lymfómom z plášťových buniek (N = 140), s lymfómom okrajovej zóny (N = 93), s folikulárnym lymfómom (N = 59) a s inými druhmi malignít B-lymfocytov (N = 71), ktorí boli liečení BRUKINSOU v klinických skúšaniach s mediánom trvania expozície 34,41 mesiaca.
Bezpečnostný profil zanubrutinibu v kombinácii s obinutuzumabom vychádza z údajov skúšania ROSEWOOD od 143 pacientov s FL liečených BRUKINSOU v kombinácii s obinutuzumabom s mediánom trvania expozície 12,35 mesiaca.
Nežiaduce reakcie u pacientov s malignitami B-lymfocytov liečených BRUKINSOU v monoterapii alebo v kombinácii s obinutuzumabom sú uvedené v tabuľke č. 3 a tabuľke č. 4 podľa triedy orgánových systémov a frekvencií. Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1 000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
Tabuľka č. 3: Nežiaduce reakcie monoterapie zanubrutinibom hlásené v klinických štúdiách u
pacientov s malignitami B-lymfocytov (n = 1 550)
| MedDRA SOC | Termíny podľa MedDRA | Všetky stupne* (%) | 3. alebo vyšší stupeň (%) |
| Infekcie a nákazy | Infekcia horných dýchacích ciest§ | Veľmi časté (36) | 2 |
| Pneumónia§# | Veľmi časté (24) | 14 | |
| Pneumónia | Veľmi časté (15) | 8 | |
| Infekcia dolných dýchacích ciest | Časté (5) | < 1 | |
| Infekcia močových ciest | Veľmi časté (14) | 2 | |
| Bronchitída | Časté (4) | < 1 | |
| Reaktivovanie hepatitídy typu | Menej časté (<1) | < 1 |
| MedDRA SOC | Termíny podľa MedDRA | Všetky stupne* (%) | 3. alebo vyšší stupeň (%) |
| B | |||
| Poruchy krvi a lymfatického systému | Neutropénia§ | Veľmi časté (30) | 21 |
| Febrilná neutropénia | Časté (2) | 2 | |
| Trombocytopénia§ | Veľmi časté (18) | 6 | |
| Anémia§ | Veľmi časté (16) | 6 | |
| Poruchy metabolizmu a výživy | Syndróm nádorového rozpadu§# | Menej časté (< 1) | < 1 |
| Poruchy nervového systému | Závrat§ | Veľmi časté (12) | < 1 |
| Poruchy srdca a srdcovej činnosti | Fibrilácia predsiení a flutter | Časté (5) | 2 |
| Poruchy ciev | Tvorba modrín§ | Veľmi časté (32) | < 1 |
| Kontúzia | Veľmi časté (20) | 0 | |
| Petechie | Časté (7) | < 1 | |
| Purpura | Časté (5) | < 1 | |
| Ekchymóza | Časté (3) | < 1 | |
| Hemorágia/hematóm§ # | Veľmi časté (30) | 3 | |
| Hematúria | Veľmi časté (11) | < 1 | |
| Epistaxia | Časté (8) | < 1 | |
| Gastrointestinálna hemorágia | Menej časté (<1) | < 1 | |
| Hypertenzia§ | Veľmi časté (17) | 8 | |
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka amediastína | Kašeľ§ | Veľmi časté (21) | < 1 |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | Hnačka | Veľmi časté (21) | 2 |
| Zápcha | Veľmi časté (14) | < 1 | |
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | Vyrážka§ | Veľmi časté (25) | < 1 |
| Pruritus | Časté (8) | < 1 | |
| Generalizovaná exfoliatívna dermatitída | Neznáme | Neznáme | |
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva | Bolesť svalov a kostí§ | Veľmi časté (27) | 2 |
| Artralgia | Veľmi časté (15) | < 1 | |
| Bolesť chrbta | Veľmi časté (12) | < 1 | |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | Únava§ | Veľmi časté (18) | 1 |
| Únava | Veľmi časté (14) | 1 | |
| Asténia | Časté (4) | < 1 | |
| Periférny edém | Časté (9) | < 1 | |
| Laboratórne afunkčné vyšetrenia† | Znížený počet neutrofilov†± | Veľmi časté (52) | 22 |
| Znížený počet krvných doštičiek†± | Veľmi časté (39) | 8 |
| MedDRA SOC | Termíny podľa MedDRA | Všetky stupne* (%) | 3. alebo vyšší stupeň (%) |
| Znížená hladina hemoglobínu†± | Veľmi časté (26) | 4 |
* Stupne boli hodnotené podľa verzie 4.03 jednotných terminologických kritérií pre nežiaduce udalosti Národného onkologického ústavu (National Cancer Institute, NCI-CTCAE).
† Na základe laboratórnych meraní.
± Percentá vychádzajúce z počtu pacientov s dostupným východiskovým a najmenej jedným po východiskovým hodnotením.§ Zahŕňa viacero termínov nežiaducich reakcií
# Zahŕňa udalosti s fatálnym výsledkom
Tabuľka č. 4: Nežiaduce reakcie zanubrutinibu v kombinácii s obinutuzumabom hlásené v skúšaní ROSEWOOD (BGB-3111-212) u pacientov s folikulárnym lymfómom (n = 143)
| MedDRA SOC | Termíny podľa MedDRA | ||
| Všetky stupne* (%) | ≥ 3. stupeň(%) | ||
| Infekcie a nákazy | Infekcia horných dýchacích ciest§ | Veľmi časté (14) | <1 |
| Pneumónia§# | Veľmi časté (20) | 15 | |
| Pneumónia | Veľmi časté (13) | 11 | |
| Infekcia dolných dýchacích ciest | Časté (4) | < 1 | |
| Infekcia močových ciest§ | Časté (10) | 2 | |
| Bronchitída | Časté (2) | 0 | |
| Poruchy krvi a lymfatického systému | Trombocytopénia§ | Veľmi časté (37) | 16 |
| Neutropénia§ | Veľmi časté (31) | 25 | |
| Amémia§ | Veľmi časté (12) | 5 | |
| Poruchy nervového systému | Závraty§ | Časté (4) | 0 |
| Poruchy srdcaa srdcovej činnosti | Fibrilácia predsiení a flutter§ | Časté (3) | 1 |
| Poruchy ciev | Hemorágia/hematóm§ | Veľmi časté (16) | < 1 |
| Epistaxia | Časté (5) | 0 | |
| Hematúria | Časté (<1) | 0 | |
| Tvorba modrín§ | Veľmi časté (15) | 0 | |
| Kontúzia | Veľmi časté (8) | 0 | |
| Petechie | Časté (6) | 0 | |
| Purpura | Časté (2) | 0 | |
| Ekchymóza | Časté (1) | 0 | |
| Hypertenzia§ | Časté (4) | < 1 | |
| Poruchy dýchacejsústavy, hrudníka a mediastína | Kašeľ§ | Veľmi časté (13) | 0 |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | Hnačka | Veľmi časté (19) | 3 |
| Zápcha | Veľmi časté (13) | 0 | |
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | Vyrážka§ | Veľmi časté (10) | 0 |
| Pruritus | Časté (7) | 0 | |
| Generalizovaná exfoliatívna | Neznáme | Neznáme | |
| MedDRA SOC | Termíny podľa MedDRA | ||
| Všetky stupne* (%) | ≥ 3. stupeň(%) | ||
| dermatitída | |||
| Poruchy kostroveja svalovej sústavya spojivového tkaniva | Bolesť svalov a kostí§ | Veľmi časté (18) | 2 |
| Bolesť chrbta | Veľmi časté (11) | < 1 | |
| Artralgia | Časté (4) | 0 | |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | Únava§ | Veľmi časté (27) | 1 |
| Únava | Veľmi časté (15) | 0 | |
| Asténia | Časté (12) | < 1 | |
| Periférny edém | Časté (2) | 0 | |
| Laboratórne a funkčné vyšetrenia†± | Znížený počet krvných doštičiek†± | Veľmi časté (63) | 12 |
| Znížený počet neutrofilov†± | Veľmi časté (48) | 18 | |
| Znížená hladina hemoglobínu†± | Veľmi časté (31) | < 1 | |
* Nežiaduce udalosti boli hodnotené podľa jednotných terminologických kritérií pre nežiaduce udalosti Národného onkologického ústavu (National Cancer Institute, NCI-CTCAE verzie 5.0)
† Na základe laboratórnych meraní.
§ Zahŕňa viacero termínov nežiaducich reakcií. # Zahŕňa udalosti s fatálnym výsledkom.
± Percentá vychádzajúce z počtu pacientov s dostupným východiskovým a najmenej jedným po východiskovým hodnotením.Iné osobitné skupiny pacientov
Starší pacienti
Spomedzi 1 550 pacientov liečených BRUKINSOU v monoterapii bolo 61,3 % vo veku
najmenej 65 rokov. Výskyt nežiaducich udalostí 3. alebo vyššieho stupňa bol mierne vyšší u starších pacientov liečených zanubrutinibom (69,6 % pacientov vo veku ≥ 65 oproti 62,7 % pacientov vo veku < 65 rokov). Pri porovnaní pacientov vo veku ≥ 65 rokov s mladšími pacientmi neboli pozorované žiadne klinicky významné rozdiely v bezpečnosti.
Zo 143 pacientov liečených BRUKINSOU v kombinácii s obinutuzumabom bolo 42,0 % vo veku
65 rokov alebo starších. Výskyt nežiaducich udalostí 3. alebo vyššieho stupňa bol mierne vyšší
u starších pacientov liečených zanubrutinibom v kombinácii s obinutuzumabom (70,0 % pacientov vo veku ≥ 65 oproti 62,7 % pacientov vo veku < 65 rokov). Medzi pacientmi vo veku ≥ 65 rokov
a mladšími neboli pozorované žiadne klinicky relevantné rozdiely v bezpečnosti. Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Farmakologické vlastnosti - BRUKINSA 80 mg
Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká, inhibítory Brutonovej tyrozínkinázy, ATC kód: L01EL03. Mechanizmus účinku
Zanubrutinib je inhibítor Brutonovej tyrozínkinázy (BTK). Zanubrutinib tvorí kovalentnú väzbu s cysteínovým zvyškom v aktívnom mieste BTK, ktorá vedie k inhibícii aktivity BTK. BTK je signálnou molekulou dráh B-lymfocytárneho antigénového receptora (BCR) a cytokínového receptora. V B-lymfocytoch vedie signalizácia BTK k aktivovaniu dráh potrebných na proliferáciu, prenos, chemotaxiu a adhéziu B-lymfocytov.
Farmakodynamické účinky
Obsadenosť BTK v PBMC a biopsiách lymfatických uzlín
U pacientov s malignitami B-lymfocytov sa medián obsadenosti BTK v rovnovážnom stave v mononukleárnych bunkách z periférnej krvi (peripheral blood mononuclear cells, PBMC) pri celkovej dennej dávke 320 mg udržiaval na úrovni 100 % počas 24 hodín. Medián obsadenosti BTK
v rovnovážnom stave v lymfatických uzlinách po odporúčanej dávke bol na úrovni 94 % až 100 %.
Vplyv na interval QT/QTc a elektrofyziológiu srdca
Pri odporúčaných dávkach (320 mg jedenkrát denne alebo 160 mg dvakrát denne) nebol interval QTc klinicky relevantne ovplyvnený. Pri jednorazovej dávke 1,5-násobku maximálnej odporúčanej dávky (480 mg) zanubrutinib nepredĺžil interval QT v klinicky relevantnom rozsahu (t. j. ≥ 10 ms).
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Pacienti s Waldenströmovou makroglobulinémiou (WM)
Bezpečnosť a účinnosť BRUKINSY pri WM sa hodnotili v randomizovanej, nezaslepenej, multicentrickej štúdii porovnávajúcej zanubrutinib a ibrutinib (štúdia ASPEN, BGB-3111-302)
u pacientov, ktorí v minulosti neužívali inhibítor BTK. Pacienti spĺňajúci podmienky boli vo veku najmenej 18 rokov s klinickou a definitívnou histologickou diagnózou recidivujúcej/refraktérnej WM alebo dovtedy neliečení, keď ich ošetrujúci lekár považoval za nevhodných pre štandardné režimy chemoimunoterapie. Pacienti museli spĺňať najmenej jedno kritérium liečby spomedzi kritérií konsenzuálneho panela zo siedmeho medzinárodného pracovného seminára o Waldenströmovej makroglobulinémii (International Workshop on Waldenström’s Macroglobulinemia, IWWM) a museli mať merateľné ochorenie definované sérovou hladinou IgM > 0,5 g/dl. Pacienti s mutáciou
MYD88 (MYD88MUT) boli zaradení do 1. kohorty (N = 201) a boli randomizovaní v pomere 1 : 1 na užívanie 160 mg zanubrutinibu dvakrát denne (skupina A) alebo na užívanie 420 mg ibrutinibu jedenkrát denne (skupina B) až do progresie ochorenia alebo do výskytu neprijateľnej toxicity.
Účastníci, u ktorých sa zistil divoký typ MYD88 (MYD88WT) pomocou sekvenovania génu (odhaduje sa, že bol prítomný približne u 10 % zaradených účastníkov), boli zaradení do 2. kohorty (N = 28) a dostávali 160 mg zanubrutinibu dvakrát denne v tretej, nerandomizovanej skupine štúdie (skupina C).
V 1. kohorte (MYD88MUT), bol medián veku 70 rokov (rozmedzie 38 až 90 rokov),
pričom 71 % a 60 % pacientov liečených ibrutinibom a zanubrutinibom v uvedenom poradí bolo vo veku > 65 rokov. 33 % pacientov v skupine užívajúcej zanubrutinib a 22 % v skupine užívajúcej ibrutinib bolo vo veku > 75 rokov, 67 % bolo mužov a 91 % bolo belochov. Pri vstupe do
štúdie 44 % pacientov v skupine užívajúcej ibrutinib a 46 % pacientov v skupine užívajúcej zanubrutinib malo vysoké skóre podľa medzinárodného prognostického bodovacieho systému (International Prognostic Scoring System, IPSS). Stošesťdesiatštyri pacientov malo recidivujúce alebo refraktérne ochorenie. Medián počtu predchádzajúcich liečob bol 1 (rozmedzie 1 až 8).
Primárny ukazovateľ sa meral na základe miery úplnej odpovede (complete response, CR) alebo veľmi dobrej čiastočnej odpovede (very good partial response, VGPR) hodnotenej nezávislou hodnotiacou komisiou (independent review committee, IRC) s prispôsobením kritérií pre odpovede podľa aktualizácií zo šiesteho seminára IWWM. K sekundárnym cieľovým ukazovateľom pre 1. kohortu patria miera významnej odpovede (major response rate, MRR), dĺžka trvania odpovede, miera CR alebo VGPR zistená skúšajúcim a prežívanie bez progresie ochorenia (progression-free survival, PFS).
Testovanie zamerané na nadradenosť primárneho ukazovateľa miery VGPR alebo CR si vyžadovalo testovanie v súbore na analýzu recidívy/refraktérnosti pred testovaním v súbore na analýzu s ITT. Medián ďalšieho sledovania bol 19,4 mesiacov. Spomedzi pacientov s recidivujúcim/refraktérnym ochorením 19,8 % a 28,9 % dosiahlo VGPR alebo CR v skupine užívajúcej ibrutinib a v skupine užívajúcej zanubrutinib v uvedenom poradí. Primárny ukazovateľ účinnosti nebol významný v súbore na analýzu recidívy/refraktérnosti (2-stranná p = 0,1160). V tabuľke č. 5 sú zhrnuté odpovede, ktoré posúdila IRC pri súbore na analýzu recidívy/refraktérnosti a súboru všetkých randomizovaných pacientov (intent to treat, ITT). Odpovede boli pri zanubrutinibe pozorované vo všetkých podskupinách vrátane pacientov s MYD88WT (2. kohorta), ktorí mali mieru VGPR alebo CR 26,9 % a MRR 50 %.
Tabuľka č. 5: Primárna analýza odpovede ochorenia hodnotenej nezávislou hodnotiacou komisiou (štúdia ASPEN)
| Kategória odpovede | Recidivujúce/ Refraktérne ochorenie | ITT | ||
| Ibrutinib N = 81 | Zanubrutinib N = 83 | Ibrutinib N = 99 | Zanubrutinib N = 102 | |
| Medián doby ďalšieho | 18,79 | 18,73 | 19,38 | 19,47 |
| sledovania, mesiace | (0,5; 30,0) | (0,4; 28,7) | (0,5; 31,1) | (0,4; 31,2) |
| (rozmedzie) | ||||
| CR | 0 (0,0) | 0 (0,0) | 0 (0,0) | 0 (0,0) |
| VGPR | 16 (19,8) | 24 (28,9) | 19 (19,2) | 29 (28,4) |
| PR | 49 (60,5) | 41 (49,4) | 58 (58,6) | 50 (49,0) |
| Miera VGPR alebo CR, n(%) | 16 (19,8) | 24 (28,9) | 19 (19,2) | 29 (28,4) |
| 95 % IS a | (11,7; 30,1) | (19,5; 39,9) | (12,0; 28,3) | (19,9; 38,2) |
| Rozdiel rizika (%) b | 10,7 | 10,2 | ||
| 95 % IS a | (-2,5; 23,9) | (-1,5; 22,0) | ||
| Hodnota p c | 0,1160 | |||
| MRR (PR alebo lepšia), n(%) | 65 (80,2) | 65 (78,3) | 77 (77,8) | 79 (77,5) |
| 95 % IS a | (69,9; 88,3) | (67,9; 86,6) | (68,3; 85,5) | (68,1; 85,1) |
| Rozdiel rizika (%) b | -3,5 | -0,5 | ||
| 95 % IS | (-16,0; 9,0) | (-12,2; 11,1) | ||
| Dĺžka trvania významnejodpovede | ||||
| Miera bez výskytu udalostí | 85,6 | 87,0 | 87,9 | 85,2 |
| po 18 mesiacoch, % (95 % IS) | (73,1; 92,6) | (72,5; 94,1) | (77,0; 93,8) | (71,7; 92,6) |
| d | ||||
Percentá vychádzajú z N.
| a 2-stranný Clopperov-Pearsonov 95 % interval spoľahlivosti. |
| b Spoločný rozdiel rizika podľa Mantela-Haenszela s 95 % intervalom spoľahlivosti vypočítaný podľa normálnej aproximácie a Satovej štandardnej chyby stratifikovaných na základe stratifikačných faktorov podľa IRT (kategórieCXCR4 WT a UNK sú skombinované) a podľa vekovej skupiny (≤ 65 rokov a > 65 rokov). Ibrutinib predstavuje referenčnú skupinu. |
c Na základe testu CMH stratifikovaného na základe stratifikačných faktorov podľa IRT (kategórie CXCR4 WT a UNK sú skombinované) a podľa vekovej skupiny (≤ 65 rokov a > 65 rokov)
d Miery bez výskytu udalostí sú odhadnuté metódou podľa Kaplana-Meiera s 95% IS odhadovaným podľa Greenwoodho vzorca.
Na základe aktualizovanej uzávierky pre údaje bola miera prežívania bez progresie ochorenia bez výskytu udalostí na základe hodnotenia skúšajúcim 77,6 % oproti 84,9 % po 30 mesiacoch (ibrutinib v porovnaní so zanubrutinibom), pričom odhadovaná celková miera rizika
bola 0,734 (95 % IS: 0,380; 1.415).
Pacienti s lymfómom okrajovej zóny (MZL)
Účinnosť zanubrutinibu sa hodnotila v otvorenom, multicentrickom, jednoramennom skúšaní fázy 2 u 68 pacientov s MZL, ktorí dostávali najmenej jednu predchádzajúcu liečbu na báze anti-CD20 (štúdia MAGNOLIA, BGB-3111-214). Dvadsaťšesť (38,2 %) pacientov malo extranodálnu MZL, 26 (38,2 %) malo nodálnu MZL, 12 (17,6 %) malo splenickú MZL a u 4 (6 %) pacientov bol podtyp
neznámy. Zanubrutinib sa podával perorálne v dávke 160 mg dvakrát denne až do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity. Medián veku pacientov bol 70 rokov (rozsah: 37 až 95) a 53 % pacientov boli muži. Medián času od prvej diagnózy bol 61,5 mesiaca (rozsah: 2,0 až 353,6). Medián počtu predchádzajúcich liečob bol 2 (rozsah: 1 až 6), pričom 27,9 % pacientov podstúpilo najmenej 3 línie systémovej liečby; 98,5 % (n = 67) pacientov predtým užívalo chemoterapiu na báze rituximabu
a 85,3 % (n = 58) pacientov predtým užívalo liečbu alkylačnými látkami; 5,9 % pacientov (n = 4) predtým podstúpilo transplantáciu kmeňových buniek. Šesťdesiattri (92,6 %) malo východiskovú výkonnosť podľa ECOG 0 alebo 1. Dvadsaťdva (32,4 %) pacientov malo pri zaradení do štúdie refraktérne ochorenie. Odpoveď nádoru sa v oboch štúdiách hodnotila podľa Luganskej klasifikácie z roku 2014 a primárnym ukazovateľom účinnosti bola celková miera odpovede podľa hodnotenia nezávislej hodnotiacej komisie (IRC) (tabuľka č. 6).
Tabuľka č. 6: Výsledky účinnosti u pacientov s MZL podľa nezávislej hodnotiacej komisie (štúdia MAGNOLIA)
| Štúdia BGB-3111-214 (N = 66)a | |
| ORR (95 % IS) | 68 % (55,6; 79,1) |
| CR | 26 % |
| PR | 42 % |
| Medián DoR v mesiacoch (95 % IS) | NE (25,0; NE) |
| Miera udalostí bez DOR b po 24 mesiacoch, % (95 % IS) | 72,9 (54,4; 84,9) |
| Medián ďalšieho sledovania v rámci klinickej štúdie v mesiacoch (min., max.) | 28,04 (1,64; 32,89) |
a Dvaja pacienti v štúdii BGB-3111-214 neboli hodnotiteľní z hľadiska účinnosti z dôvodu centrálneho potvrdenia transformácie MZL na difúzny veľkobunkový lymfóm B-lymfocytov.
b Miery bez výskytu udalostí sú odhadnuté metódou podľa Kaplana-Meiera s 95 % IS odhadovaným podľa Greenwoodovho vzorca.
ORR: celková miera odpovede, CR: úplná odpoveď, PR: čiastočná odpoveď, DoR: trvanie odpovede, IS: interval spoľahlivosti, NE: nie je možné odhadnúť
V štúdii BGB-3111-214 bol medián času do odpovede 2,79 mesiacov (rozsah: 1,7 až 11,1 mesiacov). Po uplynutí mediánu ďalšieho sledovania v rámci klinickej štúdie 28,04 mesiacov (rozmedzie: 1,64 až 32,89 mesiacov) medián trvania odpovede (DOR) na základe hodnotenia IRC nebol dosiahnutý (95 % IS 25,0 mesiacov až NE), a celkovo u 72,9 % (95 % IS 54,4 až 84,9) odpovedajúcich účastníkov sa odhadovalo, že nedošlo k výskytu udalosti po 24 mesiacoch od počiatočnej odpovede.
Celkové miery odpovedí podľa jednotlivých podtypov MZL (extranodálna, nodálna a splenická) boli podobné.
Pacienti s chronickou lymfocytárnou leukémiou (CLL)
Účinnosť BRUKINSY u pacientov s CLL sa hodnotila v randomizovaných kontrolovaných skúšaniach.
Štúdia SEQUOIA (BGB-3111-304): 3. fáza medzinárodného, nezaslepeného, randomizovaného klinického skúšania zanubrutinibu v porovnaní s bendamustínom plus rituximabom (BR) u pacientov s predtým neliečenou CLL
Štúdia SEQUOIA (BGB-3111-304) je 3. fáza randomizovaného, multicentrického, nezaslepeného, aktívne kontrolovaného skúšania zanubrutinibu v monoterapii a bendamustínu v kombinácii s rituximabom u 479 pacientov s predtým neliečenou CLL bez 17p delécie (del(17p)) (skupina A a B; 1. kohorta). Skupina C (2. kohorta) je multicentrické, jedno-ramenné skúšanie zanubrutinibu v monoterapii u 110 pacientov s predtým neliečenou CLL s centrálne potvrdenou del(17p).
Do obidvoch kohort boli zaradení pacienti vo veku od 65 rokov, ako aj pacienti vo veku od 18 do
65 rokov, ktorí neboli vhodní pre chemoimunoterapiu fludarabínom, cyklofosfamidom a rituximabom (FCR).
Demografické a východiskové charakteristiky boli pri porovnaní skupiny A (zanubrutinib) so skupinou B (BR) 1 kohorty celkovo vyrovnané. V obidvoch skupinách bol medián veku 70,0 rokov, pričom bol mierne vyšší podiel pacientov vo veku ≥ 75 rokov (26,1 %) v skupine A v porovnaní so skupinou B (22,3 %) a o niečo nižší podiel pacientov vo veku 65 – 75 rokov (55,2 %) v skupine A v porovnaní so skupinou B (58,4 %). V 1. kohorte 92,7 % pacientov malo východiskové skóre výkonnosti podľa ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 alebo 1 (93,7 % v skupine A a 91,6 % v skupine B). V 2. kohorte (skupina C so zanubrutinibom) 87,3 % pacientov malo východiskové skóre výkonnosti podľa ECOG 0 alebo 1.
Demografické a východiskové charakteristiky boli pri porovnaní skupiny A (zanubrutinib) v
1. kohorte so skupinou C (zanubrutinib) v 2. kohorte takisto celkovo vyrovnané.
V 1. kohorte bola randomizácia stratifikovaná podľa veku (< 65 rokov oproti veku ≥ 65 rokov), podľa Binetovho stupňa (C verzus A alebo B), podľa stavu mutácie premenlivej oblasti ťažkých reťazcov imunoglobulínu (IGHV) (mutovaný verzus nemutovaný) a podľa geografickej oblasti (Severná Amerika verzus Európa verzus Ázia-Tichomorie). Celkovo bolo randomizovaných 479 pacientov (súbor pacientov s úmyslom liečiť sa [ITT] na analýzu), 241 z nich pre užívanie kontinuálnej monoterapie zanubrutinibom a 238 pre absolvovanie 6 cyklov liečby bendamustínom a rituximabom (BR).
V 1. kohorte pacienti v skupine A užívajúcej zanubrutinib užívali 160 mg dvakrát denne až do progresie ochorenia alebo do výskytu neprijateľnej toxicity. V skupine B pacienti užívali bendamustín v dávke 90 mg/m2/deň v prvé 2 dni každého cyklu počas 6 cyklov a rituximab v dávke 375 mg/m2 v
-
cykle a v dávke 500 mg/m2 v 2. až 6. cykle. Každý liečebný cyklus pozostával približne z 28 dní. V
-
kohorte (skupina C) pacienti užívali zanubrutinib v dávke 160 mg dvakrát denne až do progresie ochorenia alebo do výskytu neprijateľnej toxicity.
V 1. kohorte primárnym ukazovateľom bolo prežívanie bez progresie ochorenia (PFS) na základe hodnotenia nezávislou centrálnou hodnotiacou komisiou (IRC). K sekundárnym ukazovateľom patrila celková miera odpovede na základe hodnotenia IRC.
V 1. kohorte bol medián dĺžky trvania ďalšieho sledovania PFS 25,0 mesiacov (rozmedzie: 0,0 až 41,4). Miera PFS po 24 mesiacoch bola 85,5 % (95 % IS: 80,1; 89,6) v prípade zanubrutinibu a 69,5 % (95 % IS: 62,4; 75,5) v prípade BR. V 2. kohorte bol medián dĺžky trvania ďalšieho sledovania PFS 27,9 mesiacov (rozmedzie: 1,0 až 38,8) a miera PFS po 24 mesiacoch bola 88,9 % (95 % IS: 81,3;
93,6). Celková miera odpovede (ORR) hodnotená IRC v 2. kohorte bola 90,0 % (95 % IS: 82,8; 94,9). Medián dĺžky času, ktorý uplynul po najmenej čiastočnú odpoveď, podľa hodnotenia IRC bol
2,89 mesiacov (rozmedzie: 1,8; 14,2) a 2,86 mesiacov (rozmedzie: 1,9; 13,9) v skupine užívajúcej zanubrutinib 1. kohorty a 2. kohorty v uvedenom poradí.
Výsledky účinnosti u 1. kohorty sú uvedené v tabuľke č. 7. Kaplanove-Meierove krivky PFS v obidvoch skupinách v 1. kohorte sú zobrazené v grafe č. 1.
Tabuľka č. 7: Výsledky účinnosti v štúdii SEQUOIA
| 1. kohorta*Pacienti bez Del(17p) | ||
| Ukazovateľ | Zanubrutinib(N = 241) | Bendamustíne + rituximab(N = 238) |
| Prežívanie bez progresie† | ||
| Počet udalostí, n (%) | 36 (14,9) | 71 (29,8) |
| Progresia ochorenia, n (%) | 27 (11,2) | 59 (24,8) |
| Úmrtie, n (%) | 9 (3,7) | 12 (5,0) |
| Medián (95 % IS), mesiace a | NE (NE, NE) | 33,7 (28,1; NE) |
| Pomer rizika (95 % IS) b | 0,42 (0,28; 0,63) | |
| P hodnota c | <0,0001 | |
| Celková miera odpovede† %(95 % IS) | 94,6 %(91,0; 97,1) | 85,3 %(80,1; 89,5) |
Celková miera odpovede: CR+CRi+nPR+PR+PR-L, CR: complete response = úplná odpoveď, CRi: complete response with incomplete haematopoietic recovery = úplná odpoveď s neúplnou hematopoetickou remisiou, nPR: nodular partial response = nodulárna čiastočná odpoveď, PR: partial response = čiastočná odpoveď, PR: partial response with lymphocytoma = čiastočná odpoveď s lymfocytómom, IS: interval spoľahlivosti, NE: neodhadnuteľné, medián času ďalšieho sledovania PFS bol 25,0 mesiacov (95 % IS: 24,6; 25,2).
* Súbor účastníkov s ITT na analýzu
† Hodnotené nezávislou centrálnou hodnotiacou komisiou.
a Na základe odhadov podľa Kaplana-Meiera.
b Na základe Coxovho modelu regresie použitím bendamustínu + rituximabu ako referenčnej skupiny.
c Na základe stratifikovaného testu log-rank.
Pri aktualizovanej ad hoc analýze s mediánom ďalšieho sledovania PFS 33,5 mesiacov PFS hodnotená skúšajúcim zostalo konzistentné s primárnou analýzou pri HR 0,33 (95 % IS: 0,22 až 0,48; deskriptívna hodnota P < 0,0001) v skupine užívajúcej zanubrutinib v porovnaní so skupinou užívajúcou BR. Medián PFS nebol dosiahnutý v skupine užívajúcej zanubrutinib a v skupine užívajúcej BR bol medián 39,2 mesiacov. Po 36 mesiacoch od randomizácie sa odhadovalo, že 83,6 % pacientov liečených zanubrutinibom a 55,1 % pacientov liečených BR je bez progresie ochorenia a žijúcich. Pri mediáne ďalšieho sledovania 35,8 mesiacov medián celkového prežívania (OS) nebol dosiahnutý v žiadnej skupine; odhadovaná miera OS po 36 mesiacoch bola 90,9 % (95 % IS: 86,3 až 94,0) v skupine užívajúcej zanubrutinib a 89,5 % (95 % IS: 84,2 až 93,1) v skupine užívajúcej BR v uvedenom poradí.
Graf č. 1: Kaplanova-Meierova krivka PFS podľa hodnotenia IRC v 1. kohorte v rámci štúdie
SEQUOIA (populácia s ITT)
Štúdia ALPINE (BGB-3111-305): 3. fáza randomizovaného klinického skúšania zanubrutinibu v porovnaní s ibrutinibom u pacientov s recidivujúcou/refraktérnou (R/R) CLL
Štúdia ALPINE (BGB-3111-305) je 3. fáza randomizovaného, multicentrického, nezaslepeného, aktívne kontrolovaného skúšania. Do skúšania bolo zaradených 652 pacientov s recidivujúcou alebo refraktérnou CLL po najmenej jednej predchádzajúcej systémovej liečbe. Pacienti boli randomizovaní pre užívanie zanubrutinibu v perorálnej dávke 160 mg dvakrát denne alebo pre užívanie ibrutinibu v perorálnej dávke 420 mg jedenkrát denne nepretržite až do progresie ochorenia alebo do výskytu neprijateľnej toxicity.
Randomizácia bola stratifikovaná podľa veku (< 65 rokov oproti veku ≥ 65 rokov), podľa geografickej oblasti (Čína oproti ostatným krajinám), podľa stavu refraktérnosti (áno alebo nie) a podľa stavu mutácie del(17p)/TP53 (prítomná alebo neprítomná).
Východiskové demografické charakteristiky a charakteristiky ochorenia boli pri porovnaní liečebných ramien celkovo vyrovnané v súbore účastníkov s ITT na analýzu a u prvých 415 randomizovaných pacientov.
V súbore účastníkov s ITT na analýzu medián veku bol 67,0 rokov v skupine užívajúcej zanubrutinib a 68,0 rokov v skupine užívajúcej ibrutinib. Väčšina pacientov v obidvoch skupinách mala PS podľa ECOG 0 alebo 1 (97,9 % v skupine užívajúcej zanubrutinib; 96,0 % v skupine užívajúcej ibrutinib).
Podobné demografické a východiskové charakteristiky boli pozorované u prvých
415 randomizovaných pacientov. Medián počtu predchádzajúcich línií systémovej liečby je 1,0 v prípade skupiny užívajúcej zanubrutinib (rozmedzie 1 až 6) a 1,0 v prípade skupiny užívajúcej ibrutinib (rozmedzie 1 až 8) v súbore účastníkov s ITT na analýzu aj u prvých 415 randomizovaných pacientov.
Pacienti predtým liečení inhibítorom BTK boli vylúčení z klinickej štúdie 305 a k dispozícii sú obmedzené údaje o zanubrutinibe po predchádzajúcej liečbe inhibítorom BCL 2.
Z celkovo 652 pacientov 327 bola pridelená monoterapia zanubrutinibom, 325 bola pridelená monoterapia ibrutinibom. Hodnotenie účinnosti vychádza z vopred špecifikovanej predbežnej analýzy u prvých 415 randomizovaných pacientov populácie s ITT. Z tohto počtu 207 bolo randomizovaných pre monoterapiu zanubrutinibom, 208 pre monoterapiu ibrutinibom. Výsledky účinnosti sú uvedené
v tabuľke č. 8.
Primárnym ukazovateľom bola celková miera odpovede (ORR, definovaná ako najmenej čiastočná odpoveď).
Pri vopred špecifikovanej predbežnej analýze ORR u prvých 415 randomizovaných pacientov zanubrutinib preukázal non-inferioritu (1-stranná p <0.0001) a superioritu (2-stranná p = 0,0006) oproti ibrutinibu v primárnom ukazovateli ORR špecifikovanom protokolom podľa hodnotenia skúšajúcim. Pri odpovedi definovanej IRC sa takisto preukázala non-inferiorita zanubrutinibu oproti ibrutinibu (1-stranná p < 0,0001). Pri záverečnej analýze ORR je ORR podľa hodnotenia skúšajúcim naďalej vyššia (79,5 % verzus 71,1 %) v skupine užívajúcej zanubrutinib oproti skupine užívajúcej ibrutinib (deskriptívna p = 0,0133); ORR definovaná IRC bola takisto významne vyššia v skupine užívajúcej zanubrutinib oproti skupine užívajúcej ibrutinib, čo preukázalo superioritu (80,4 % verzus 72,9 % v uvedenom poradí; 2-stranná p = 0,0264).
Tabuľka č. 8: Výsledky účinnosti v štúdii ALPINE (záverečná analýza u všetkých 415 randomizovaných pacientov) podľa hodnotenia skúšajúcim (primárny ukazovateľ definovaný protokolom) a IRC
| Hodnotené skúšajúcim (primárny ukazovateľdefinovaný protokolom) | Hodnotené IRC | |||
| Ukazovateľ | Zanubrutinib (N = 207) | Ibrutinib (N = 208) | Zanubrutinib (N = 207) | Ibrutinib (N = 208) |
| Celková miera odpovede§n (%) | 162 (78,3) | 130 (62,5) | 158 (76,3) | 134 (64,4) |
| (95 % IS) | (72,0; 83,7) | (55,5; 69,1) | (69,9; 81,9) | (57,5; 70.9) |
| Pomer rizika a (95 % IS) | 1,25 (1,10; 1,41) | 1,17 (1,04; 1,33) | ||
| Non-inferiorita b | 1-stranná p-hodnota <0,0001 | 1-stranná p-hodnota <0,0001 | ||
| Superiorita c | 2-stranná p-hodnota 0,0006 | 2-stranná p-hodnota 0,0121 | ||
| Dĺžka trvania odpovede d: miera stavu bez výskytu udalosti po 12 mesiacoch% (95 % IS) | 89,8(78,1; 95,4) | 77,9(64,7; 86,7) | 90,3(82,3; 94,8) | 78,0(66,1; 86,2) |
Celková miera odpovede: CR + CRi + nPR + PR, CR: complete response = úplná odpoveď, CRi: complete response with incomplete haematopoietic recovery = úplná odpoveď s neúplnou hematopoetickou remisiou, nPR: nodular partial response = nodulárna čiastočná odpoveď, PR: partial response = čiastočná odpoveď, IS: interval spoľahlivosti
Medián trvania odpovede podľa hodnotenia skúšajúcim nebol dosiahnutý v skupine užívajúcej zanubrutinib pri záverečnej analýze, medián ďalšieho sledovania v rámci štúdie bol 15,31 mesiacov (rozmedzie: 0,1; 23,1) v skupine užívajúcej zanubrutinib a 15,43 mesiacov (rozmedzie: 0,1; 26,0) v skupine užívajúcej ibrutinib.
§ Hypotéza preverujúca noninferioritu ORR pri predbežnej analýze vychádza z prvých 415 randomizovaných pacientov iba s
1-strannou úrovňou významnosti 0.005.
a Pomer odpovede: odhadovaný pomer celkovej miery odpovede v skupine užívajúcej zanubrutinib vydelený celkovou mierou odpovede v skupine užívajúcej ibrutinib.
b Stratifikovaný test oproti nulovému pomeru odpovede 0,8558.
c Stratifikovaný Cochranov-Mantelov-Haenszelov test.
d Odhad podľa Kaplana-Meiera.
Medián času, ktorý uplynul po odpoveď, podľa hodnotenia skúšajúcim pri predbežnej analýzy ORR u prvých 415 randomizovaných pacientov bol 5,59 mesiacov (rozmedzie: 2,7; 14,1) v skupine užívajúcej zanubrutinib a 5,65 mesiacov (rozmedzie: 2,8; 16,7) v skupine užívajúcej ibrutinib.
Výsledky hodnotené IRC boli konzistentné (5,55 mesiacov verzus 5,63 mesiacov v skupine užívajúcej zanubrutinib a v skupine užívajúcej ibrutinib v uvedenom poradí). Pri záverečnej analýze ORR u všetkých 652 randomizovaných pacientov medián dĺžky času po odpoveď zostal nezmenený (5,59 mesiacov verzus 5,65 mesiacov podľa hodnotenia skúšajúcim a 5,52 mesiacov verzus 5,62 mesiacov podľa hodnotenia IRC v skupine užívajúcej zanubrutinib a v skupine užívajúcej ibrutinib v uvedenom poradí).
U pacientov s mutáciou del(17p) u prvých 415 randomizovaných pacientov ORR hodnotená skúšajúcim bola 83,3 % (95 % IS 62,5; 95,3; 20 z 24 pacientov) v skupine užívajúcej zanubrutinib a
53,8 % (95 % IS 33,4; 73,4; 14 z 26 pacientov) v skupine užívajúcej ibrutinib. Na základe hodnotenia
IRC ORR bola 79,2 % (95 % IS 57,8; 92,9; 19 z 24 pacientov) v skupine užívajúcej zanubrutinib a
61,5 % (95 % IS 40,6; 79,8; 16 z 26 pacientov) v skupine užívajúcej ibrutinib. Pri záverečnej analýze ORR u všetkých 652 randomizovaných pacientov ORR hodnotená skúšajúcim bola 86,7 % (95 % IS 73,2; 94,9; 39 zo 45 pacientov s mutáciou del(17p)) v skupine užívajúcej zanubrutinib a 56,0 % (95 % IS 41,3; 70,0; 28 z 50 pacientov s mutáciou del(17p)) v skupine užívajúcej ibrutinib. Na základe hodnotenia IRC ORR bola 86,7 % (95 % IS 73,2; 94,9; 39 z 45 pacientov s mutáciou del(17p)) v
skupine užívajúcej zanubrutinib a 64,0 % (95 % IS 49,2; 77,1; 32 z 50 pacientov s mutáciou del(17p)) v skupine užívajúcej ibrutinib.
Vo vopred stanovenom čase záverečnej analýzy PFS (dátum uzávierky 8. augusta 2022) bolo zaradených spolu 652 pacientov. Medián času ďalšieho sledovania PFS bol 28,1 mesiacov na základe hodnotenia skúšajúcim a 30,7 mesiacov na základe hodnotenia IRC. Preukázala sa superiorita zanubrutinibu pri PFS v porovnaní s ibrutinibom na základe hodnotenia skúšajúcim aj IRC. Výsledky účinnosti pri PFS sú uvedené v tabuľke 9 a graf Kaplana-Meiera pre PFS na základe hodnotenia IRC sa nachádza na graf č. 2.
Tabuľka 9: Výsledky účinnosti v štúdii ALPINE (vopred stanovená záverečná analýza PFS u všetkých 652 randomizovaných pacientov) na základe hodnotenia skúšajúcim a IRC (dátum uzávierky 8. augusta 2022)
| Ukazovateľ | Hodnotené skúšajúcim | Nezávisle hodnotené* | ||
| Zanubrutinib (N = 327) | Ibrutinib (N = 325) | Zanubrutinib (N = 327) | Ibrutinib (N = 325) | |
| Prežívanie bezprogresie | ||||
| Udalosti, n (%) | 87 (26,6) | 118 (36,3) | 88 (26,9) | 120 (36,9) |
| Pomer rizikaa (95 % IS) | 0,65 (0,49; 0,86) | 0,65 (0,49; 0,86) | ||
| 2-stranná hodnotapb | 0,0024 | 0,0024 | ||
* Nezávislým centrálnym hodnotiacim výborom.
a Na základe stratifikovaného Coxovho regresného modelu s ibrutinibom ako referenčnou skupinou.
b Na základe stratifikovaného log-rank testu.
Regulované
Počet rizikových účastníkovMesiace od randomizácie
Pravdepodobnosť prežívania bez progresie
ochorenia
Graf č. 2: Kaplanov-Meierov graf prežívania bez progresie ochorenia na základe nezávislej centrálnej kontroly (ITT) (dátum uzávierky 8. augusta 2022)
U pacientov s mutáciou del(17p)/TP53 bol pomer rizika pre prežívanie bez progresie ochorenia na základe hodnotenia skúšajúcim 0,53 (95 % IS 0,31, 0,88). Na základe nezávislej kontroly bol pomer rizika 0,52 (95 % IS 0,30, 0,88) (graf č. 3).
Regulované
Počet rizikových účastníkovMesiace od randomizácie
Pravdepodobnosť prežívania bez progresie
ochorenia
Graf č 3: Kaplanov-Meierov graf prežívania bez progresie ochorenia na základe nezávislej centrálnej kontroly u pacientov s mutáciou Del 17P alebo TP53 (ITT) (dátum uzávierky 8. augusta 2022)
Pri odhadovanom mediáne ďalšieho sledovania 32,8 mesiacov sa v žiadnej skupine nedosiahol medián celkového prežívania, pričom u 17 % pacientov sa vyskytla udalosť.
Pacienti s folikulárnym lymfómom (FL)
Účinnosť zanubrutinibu v kombinácii s obinutuzumabom v porovnaní s obinutuzumabom sa hodnotila v skúšaní ROSEWOOD (BGB-3111-212), randomizovanom, nezaslepenom, multicentrickom skúšaní fázy 2. Celkovo bolo zaradených 217 pacientov s recidivujúcim (definovaným progresiou ochorenia
po ukončení poslednej terapie) alebo refraktérnym (definovaným ako nedosiahnutie CR alebo PR na poslednú terapiu) folikulárnym lymfómom (FL) 1. – 3a. stupňa, ktorí predtým dostali najmenej dve predchádzajúce systémové liečby vrátane protilátky anti-CD20 a vhodnej kombinovanej liečby na báze alkylačných látok. Pacienti boli randomizovaní v pomere 2 : 1 buď aby užívali zanubrutinib 160 mg perorálne dvakrát denne až do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity v kombinácii s obinutuzumabom 1 000 mg intravenózne (skupina A), alebo samotný obinutuzumab (skupina B).
Obinutuzumab sa podával v 1., 8. a 15. deň prvého cyklu, potom v 1. deň 2. – 6. cyklu. Každý cyklus trval 28 dní. Pacienti dostávali voliteľne udržiavaciu dávku obinutuzumabu, jednu infúziu každý druhý cyklus, maximálne 20 dávok.
Pacienti randomizovaní do skupiny s obinutuzumabom mohli prejsť na kombináciu zanubrutinib plus obinutuzumab v prípade progresívneho ochorenia alebo absencie odpovede (definovanej ako stabilné ochorenie ako najlepšia odpoveď) po 12 cykloch.
Randomizácia bola stratifikovaná podľa počtu predchádzajúcich línií liečby (2 až 3 verzus > 3), stavu refraktérnosti na rituximab (áno verzus nie) a geografickej oblasti (Čína verzus iné krajiny/regióny).
Východiskové demografické údaje a charakteristiky ochorenia boli u 217 randomizovaných pacientov v skupine s kombináciou zanubrutinibu a v skupine s monoterapiou obinutuzumabom vo všeobecnosti vyvážené. Medián veku bol 64 rokov (rozpätie: 31 až 88), 49,8 % tvorili muži a 64,1 % belosi.
Väčšina (97,2 %) pacientov mala východiskový výkonnostný stav podľa ECOG 0 alebo 1.
Pri skríningu bola väčšina pacientov v štádiu III alebo IV podľa Ann Arbor (179 pacientov [82,5 %]).
Osemdesiatosem pacientov (40,6 %) malo rozsiahle ochorenie (definované ako > 1 cieľová lézia s priemerom > 5 cm vo východiskovom stave). Sto dvadsaťtri pacientov (56,7 %) splnilo kritériá GELF.
Medián počtu predchádzajúcich línií protinádorovej liečby bol 3 (rozsah: 2 až 11 línií). Všetkých 217 pacientov dostalo > 2 predchádzajúce línie liečby, ktoré zahŕňali liečbu rituximabom (ako monoterapiu alebo v kombinácii s chemoterapiou), a 59 z 217 pacientov (27,2 %) dostalo > 3 predchádzajúce línie liečby. Z 217 pacientov bolo 114 (52,5 %) refraktérnych na rituximab (definované ako zlyhanie odpovede na akúkoľvek predchádzajúcu liečbu obsahujúcu rituximab alebo progresia ochorenia počas takejto liečby [monoterapia alebo kombinácia s chemoterapiou] alebo progresia v priebehu 6 mesiacov od poslednej dávky rituximabu v rámci indukčnej alebo udržiavacej liečby). Dvanásť (5,5 %) pacientov dostalo predtým obinutuzumab.
Z celkového počtu 217 pacientov bolo 145 randomizovaných do skupiny s kombináciou zanubrutinibu a 72 do skupiny s monoterapiou obinutuzumabom. Medián času ďalšieho sledovania je uvedený
v tabuľke 10. Medián trvania expozície zanubrutinibu bol 12,4 mesiacov, pričom zber údajov sa ukončil 31. decembra 2024.
Zo 72 pacientov randomizovaných v skupine s monoterapiou obinutuzumabom 36 prešlo na kombinovanú liečbu.
Primárnym ukazovateľom účinnosti bola celková miera odpovede (definovaná ako čiastočná odpoveď alebo úplná odpoveď) stanovená nezávislým centrálnym hodnotením pomocou Luganskej klasifikácie pre NHL. Hlavné sekundárne ukazovatele zahŕňali trvanie odpovede (DOR), prežívanie bez progresie (PFS) a celkové prežívanie (OS). Výsledky účinnosti sú zhrnuté v tabuľke č. 10 a na obrázku č. 4.
Tabuľka č. 10: Výsledky účinnosti podľa nezávislého centrálneho hodnotenia (ITT) (skúšanie ROSEWOOD)
| Zanubrutinib + Obinutuzumab (N = 145)n (%) | Obinutuzumab (N = 72)n (%) | Zanubrutinib + Obinutuzumab (N = 145)n (%) | Obinutuzumab (N = 72)n (%) | |
| Dátum ukončenia zberu údajov | 31. december 2024 | 25. jún 2022 | ||
| Medián času ďalšieho sledovania(mesiace) | 36,83 | 31,52 | 20,21 | 20,40 |
| Celková miera odpovede, n (%)(95 % ISa) | 102 (70,3)(62,2; 77,6) | 32 (44,4)(32,7; 56,6) | 100 (69,0)(60,8; 76,4) | 33 (45,8)(34,0; 58,0) |
| p-hodnotab | 0,0003 | 0,0012 | ||
| CR | 61 (42,1) | 14 (19,4) | 57 (39,3) | 14 (19,4) |
| PR | 41 (28,3) | 18 (25,0) | 43 (29,7) | 19 (26,4) |
| Trvanie odpovede (mesiace) | ||||
| Medián (95 % IS)c | 32,9 (19,6; 43,1) | 14,0 (9,2; 26,5) | NE (25,3; NE) | 14 (9,2; 25,1) |
| Prežívanie bez progresie ochorenia (v mesiacoch) | ||||
| Medián (95 % IS)c | 22,1 (16,1; 34,0) | 10,3 (6,5; 13,8) | 28,0 (16,1; NE) | 10,4 (6,5; 13,8) |
Celková miera odpovede: CR + PR, CR: kompletná odpoveď, PR: parciálna odpoveď
a Odhadnuté pomocou Clopperovej-Pearsonovej metódy.
b Cochranova-Mantelova-Haenszelova metóda stratifikovaná podľa stavu refraktérnosti na rituximab, počtu predchádzajúcich línií liečby a geografického regiónu na IRT.
c Mediány odhadnuté pomocou Kaplanovej-Meierovej metódy; 95 % IS odhadnuté Brookmeyerovou a Crowleyho metódou.
d Miery DOR odhadnuté pomocou Kaplanovej-Meierovej metódy; 95 % IS odhadnuté pomocou Greenwoodovho vzorca. DOR nebola kontrolovaná na chybu typu I a CI sú nominálneho charakteru.
Pravdepodobnosť prežívania bez progresie
Obrázok č. 4: Kaplan-Meierov graf prežívania bez progresie podľa nezávislého centrálneho hodnotenia (ITT)
Skupina A, zanubrutinib + obinutuzumab; skupina B, obinutuzumab
Celkové prežívanie
K 31. decembru 2024, 51 pacientov (35,2 %) v kombinovanej skupine a 33 pacientov (45,8 %)
v skupine s monoterapiou obinutuzumabom zomrelo. Po 18 mesiacoch bola celková miera prežívania 84,1 % (95 % IS: 76,6; 89,3) v kombinovanej skupine a 71,5 % (95 % IS: 59,0; 80,8) v skupine
s monoterapiou obinutuzumabom. Analýza OS môže byť ovplyvnená 36 pacientmi (50,0 %), ktorí prešli zo skupiny monoterapie obinutuzumabom do skupiny kombinovanej liečby.
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s BRUKINSOU vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre liečbu lymfoplazmocytového lymfómu a pre liečbu zrelých B-bunkových neoplaziem (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri
časť 4.2.).
Maximálna plazmatická koncentrácia zanubrutinibu (Cmax) a plocha pod krivkou plazmatickej koncentrácie lieku v priebehu času (AUC) sa zvyšujú úmerne v rozmedzí dávok od 40 mg do 320 mg (0,13-násobok až 1-násobok odporúčanej celkovej dennej dávky). Po opakovanom podaní počas jedného týždňa sa pozorovala obmedzená systémová akumulácia zanubrutinibu.
Geometrický priemer (% CV) dennej hodnoty AUC zanubrutinibu v ustálenom stave je 2 099 (42 %) ng·h/ml po dávke 160 mg dvakrát denne a 1 917 (59 %) ng·h/ml po dávke 320 mg jedenkrát denne. Geometrický priemer (% CV) hodnoty Cmax zanubrutinibu v ustálenom stave je 299 (56 %) ng/ml po dávke 160 mg dvakrát denne a 533 (55 %) ng/ml po dávke 320 mg jedenkrát denne.
Absorpcia
Medián hodnoty tmax zanubrutinibu je 2 hodiny. Neboli pozorované žiadne klinicky významné rozdiely v hodnotách AUC alebo Cmax zanubrutinibu po podaní jedla s vysokým obsahom tuku
(približne 1 000 kalórií s 50 % celkovým kalorickým obsahom tuku) zdravým účastníkom. Distribúcia
Geometrický priemer (% CV) zdanlivého distribučného objemu zanubrutinibu v ustálenom stave počas terminálnej fázy (Vz/F) bol 522 I (71 %). Väzba zanubrutinibu na plazmatické proteíny je približne 94 % a pomer v krvi a plazme bol 0,7 – 0,8.
Metabolizmus
Zanubrutinib je primárne metabolizovaný cytochrómom P450(CYP)3A. Eliminácia
Priemerný polčas (t½) zanubrutinibu je približne 2 až 4 hodiny po jednorazovej perorálnej 160 mg alebo 320 mg dávke zanubrutinibu. Geometrický priemer (% CV) zdanlivého klírensu (CL/F) perorálneho zanubrutinibu v terminálnej fáze bol 128 (61 %) l/h. Po podaní jednorazovej rádioaktívne značenej dávky 320 mg zanubrutinibu zdravým účastníkom sa približne 87 % dávky vylúčilo v stolici (38 % v nezmenenom stave) a 8 % v moči (menej ako 1 % v nezmenenom stave).
Špeciálne populácie
Starší pacienti
Vek (19 až 90 rokov, priemerný vek 65 ± 12,5 roka) nemal žiadny klinicky významný vplyv na farmakokinetiku zanubrutinibu na základe populačnej FK analýzy (N = 1291).
Pohlavie
Pohlavie (872 mužov a 419 žien) nemalo žiadny klinicky významný vplyv na farmakokinetiku
zanubrutinibu na základe populačnej FK analýzy.
Rasa
Rasa (964 belochov, 237 Ázijčanov, 30 černochov a 25 v kategórii Iná) nemala žiadny klinicky významný vplyv na farmakokinetiku zanubrutinibu na základe populačnej FK analýzy.
Telesná hmotnosť
Telesná hmotnosť (36 až 149 kg, priemerná hmotnosť 76,5 ± 16,9 kg) nemala žiadny klinicky významný vplyv na farmakokinetiku zanubrutinibu na základe populačnej FK analýzy (N = 1291).
Porucha funkcie obličiek
Zanubrutinib podlieha minimálnej eliminácii obličkami. Na základe populačnej FK analýzy mierna a stredne závažná porucha funkcie obličiek (klírens kreatinínu [CrCl] ≥ 30 ml/min odhadom podľa Cockcroftovej-Gaultovej rovnice) nemali žiadny vplyv na expozíciu zanubrutinibu. Analýza
vychádzala z počtu 362 pacientov s normálnou funkciou obličiek, 523 pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek, 303 pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek, 11 pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek a jedného pacienta s ESRD. Nie sú známe vplyvy závažnej poruchy funkcie obličiek (CrCl < 30 ml/min) a dialýzy na farmakokinetiku zanubrutinibu.
Porucha funkcie pečene
Celková hodnota AUC zanubrutinibu sa zvýšila o 11 % u účastníkov s miernou poruchou funkcie pečene (trieda A podľa Childa-Pugha), o 21 % u účastníkov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene (trieda B podľa Childa-Pugha) a o 60 % u účastníkov so závažnou poruchou funkcie pečene (trieda C podľa Childa-Pugha) oproti účastníkom s normálnou funkciou pečene. Hodnota AUC pre nenaviazaný zanubrutinib sa zvýšila o 23 % u účastníkov s miernou poruchou funkcie pečene (trieda A podľa Childa-Pugha), o 43 % u účastníkov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene (trieda B podľa Childa-Pugha) a o 194 % u účastníkov so závažnou poruchou funkcie pečene (trieda C podľa Childa-Pugha) oproti účastníkom s normálnou funkciou pečene. Bola pozorovaná významná korelácia medzi skóre podľa Childa-Pugha, východiskovou hladinou albumínu v sére, východiskovou hladinou bilirubínu v sére a východiskovým protrombínovým časom a hodnotou AUC pre nenaviazaný zanubrutinib.
Štúdie in vitro
Enzýmy CYP
Zanubrutinib je slabým induktorom CYP2B6 a CYP2C8. Zanubrutinib nie je induktorom CYP1A2.
Súbežné podávanie spolu so substrátmi/inhibítormi transportérov
Zanubrutinib je pravdepodobne substrátom P-gp. Zanubrutinib nie je substrátom ani inhibítorom OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1 ani OATP1B3.
Farmakodynamické interakcie
Štúdia in vitro preukázala, že potenciálna farmakodynamická interakcia medzi zanubrutinibom a rituximabom je nízka a je nepravdepodobné, že by zanubrutinib interferoval s účinkom cytotoxicity závislej od protilátok (antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC) vyvolaným protilátkami proti CD20.
Štúdie in vitro, ex vivo a štúdie vykonané na zvieratách preukázali, že zanubrutinib nemal žiadne alebo len minimálne účinky na aktiváciu krvných doštičiek, expresiu glykoproteínu a tvorbu trombu.
